CN102702114B - 一种硝基乳清酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种硝基乳清酸的制备方法，属于化学合成领域。本发明的方法是对现有制备硝基乳清酸方法的改进，其特征在于在50-80℃的温度下，在特定的有机溶剂和催化剂存在下，通过6-甲基脲嘧啶（I）的硝化反应和后续的5-硝基-6-甲基脲嘧啶（II）的氧化反应获得硝基乳清酸(III)。其中，所述的有机溶剂选自氯仿、二氯乙烷、二氯甲烷、正戊烷、正己烷或正庚烷其中至少一种；所述的催化剂为一种酸，优选为浓硫酸。采用本发明的方法能够使得这一反应在50-80℃的温度下平稳进行，极大的降低了生产工艺中的危险性，在安全性方面具有很大的优势。而且产物纯度很高，从而降低了纯化成本，提高了该工艺的收益率。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，特别涉及一种制备硝基乳清酸的方法。属于化学合成领域。
背景技术
硝基乳清酸为合成双嘧达莫的关键中间体，双嘧达莫为合成Persantin和Aggrenox的前体。
现有技术中已知几种制备硝基乳清酸的方法：
硝基乳清酸可以由乳清酸的硝化反应制备，初期的报道（M.Bachstez,Ber.dtsch.chem.Ges.63,1930,1000和H.Biltz,Ann 456,1924,165）显示这一反应收率较低,虽然勃林格殷格翰公司罗尔夫等（CN 101812023）对这一反应进行了优化，将反应收率提高到了90%，但是由于原料成本较高，目前这一方法并未在工业上大规模使用。
F.G.Fshcher等（Ann.572,1951,217）报道了由4-甲基-2-硫脲嘧啶作为起始原料制备硝基乳清酸钾盐，收率约为50-55%。
硝基乳清酸也可以由6-甲基脲嘧啶的硝化反应和后续的5-硝基-6-甲基脲嘧啶的氧化反应制备（R.Behrend,Ann.251,1889,238和H.Biltz,Ann.413,1916,110和Takehiko,US5389641,24）,这是目前大规模生产硝基乳清酸的工业方法。
这一工业方法由于硝酸与6-甲基脲嘧啶先硝化成5-硝基-6-甲基脲嘧啶，再缓慢升温至110℃5-硝基-6-甲基脲嘧啶进行氧化反应，反应过程中放出大量的热量，如果不能很好地控制温度，反应体系会有剧烈爆炸的危险。
发明内容
本发明的目的在于克服当前大规模制备硝基乳清酸所产生的问题，提出了一种制备硝基乳清酸的改良方法，从而提高了采用该方法进行大规模生产的安全性。
本发明的一种硝基乳清酸的制备方法，其特征在于通过6-甲基脲嘧啶（I）的硝化反应和后续的5-硝基-6-甲基脲嘧啶（II）的氧化反应获得硝基乳清酸（III），
所述的硝化反应是在50-80℃的温度下，在特定的有机溶剂和催化剂存在下，用浓硝酸（发烟硝酸）将6-甲基脲嘧啶（I）硝化为5-硝基-6-甲基脲嘧啶（II）；
所述的氧化反应是在50-80℃的温度下，在特定的有机溶剂和催化剂存在下，将5-硝基-6-甲基脲嘧啶（II）氧化为硝基乳清酸（III）；
其中，所述的有机溶剂选自氯仿、二氯乙烷、二氯甲烷、正戊烷、正己烷或正庚烷其中至少一种；
其中，所述的催化剂为一种酸。
其中，该特定溶剂的存在的目的是通过该溶剂的冷凝回流以及时移除反应所放的热量，从而避免反应体系发生爆炸的危险。
在本发明中，优选的，所述的6-甲基脲嘧啶的硝化反应和后续的氧化反应是在同一体系中同时进行的。
在本发明中，优选的，6-甲基脲嘧啶的硝化反应和后续的氧化反应是在55℃的温度下进行的。
在本发明中，优选的，在6-甲基脲嘧啶的硝化反应和后续的氧化反应中，浓硝酸是逐滴加入到含有6-甲基脲嘧啶和特定有机溶剂以及催化剂的混合物中的，滴加完毕后，在50-80℃的温度下回流搅拌30-60小时，反应完成后停止加热，向体系内加入水，保持体系温度不超过35℃，分层，水层冷却至1-5℃，在此温度保持3小时后抽滤，干燥，得到产物。
在本发明中，优选的，6-甲基脲嘧啶与浓硝酸的摩尔比为1∶5-14，更优选的6-甲基脲嘧啶与浓硝酸的摩尔比为1∶12。
在本发明中，优选的，所述的催化剂为浓硫酸。
优选的，浓硫酸和发烟硝酸的摩尔比为1∶3至1∶40，更优选地，浓硫酸和浓硝酸的比例为1∶7.7。
在本发明中，优选的，6-甲基脲嘧啶与浓硫酸的摩尔比为1∶0.3-3。
在本发明中，优选的，6-甲基脲嘧啶与特定有机溶剂与的摩尔比为1∶1-30，更优选的，6-甲基脲嘧啶与有机溶剂的摩尔比为1∶17.7。
采用本发明的改良方法解决了当前大规模生产工艺中的相关问题。
最重要的是，本发明解决了反应体系爆沸甚至爆炸的风险，这是由于本发明改变了6-甲基脲嘧啶硝化反应和后续的氧化反应中6-甲基脲嘧啶和硝酸的加料方式以及反应体系中浓硫酸和特定有机溶剂的存在，使得这一反应可以在50-80℃的温度下平稳进行，极大的降低了生产工艺中的危险性，在安全性方面具有很大的优势。
产物的产率（75-85%）与现有技术相近，但纯度很高，降低了纯化成本，提高了该工艺的收益率。
此外本方法在反应完成后，硝基乳清酸可以以游离酸形式分离出来，从而避免了额外的处理步骤。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
实施例1硝基乳清酸的制备
将1.8kg（18.18mol）浓硫酸（98%）与17kg(142.9mol)氯仿混合搅拌，然后一次性加入1.5kg(11.6mol)6-甲基脲嘧啶，升温至50℃。控制温度在50-55℃，向此混合物滴入9kg(140mol)的浓硝酸（98%），滴加完毕后，在此温度下回流搅拌30小时（HPLC检测至反应完全）。
反应完成后停止加热，向体系内加入3kg水，保持体系温度不超过35℃，分层，氯仿层可直接进行回收再利用。
水层冷却至1-5℃，在此温度保持3小时后抽滤，干燥，得到产物。
产量：1.96kg（84.1%）；
纯度：97.6%（HPLC）。
实施例2硝基乳清酸的制备
将1.8kg（18.18mol）浓硫酸（98%）与17kg(142.9mol)氯仿混合搅拌，然后一次性加入1.5kg(11.6mol)6-甲基脲嘧啶，升温至50℃。控制温度在50-55℃，向此混合物滴入4.5kg(70mol)的浓硝酸（98%），滴加完毕后，在此温度下回流搅拌30小时（HPLC检测至反应完全）。
反应完成后停止加热，向体系内加入3kg水，保持体系温度不超过35℃，分层，氯仿层可直接进行回收再利用。
水层冷却至1-5℃，在此温度保持3小时后抽滤，干燥，得到产物。
产量：1.31kg（56%）；
纯度：97.0%（HPLC）。
实施例3硝基乳清酸的制备
将1.8kg（18.18mol）浓硫酸（98%）与17kg(142.9mol)氯仿混合搅拌，然后一次性加入1.5kg(11.6mol)6-甲基脲嘧啶，升温至50℃。控制温度在50-55℃，向此混合物滴入10.5kg(163mol)的浓硝酸（98%），滴加完毕后，在此温度下回流搅拌30小时（HPLC检测至反应完全）。
反应完成后停止加热，向体系内加入3kg水，保持体系温度不超过35℃，分层，氯仿层可直接进行回收再利用。
水层冷却至1-5℃，在此温度保持3小时后抽滤，干燥，得到产物。
产量：1.86kg（80.1%）；
纯度：97.7%（HPLC）。
实施例4硝基乳清酸的制备
将0.36kg（3.636mol）浓硫酸（98%）与17kg(142.9mol)氯仿混合搅拌，然后一次性加入1.5kg(11.6mol)6-甲基脲嘧啶，升温至50℃。控制温度在50-55℃，向此混合物滴入9kg(140mol)的浓硝酸（98%），滴加完毕后，在此温度下回流搅拌56小时（HPLC检测至反应完全）。
反应完成后停止加热，向体系内加入3kg水，保持体系温度不超过35℃，分层，氯仿层可直接进行回收再利用。
水层冷却至1-5℃，在此温度保持3小时后抽滤，干燥，得到产物。
产量：1.77kg（76.2%）；
纯度：96.3%（HPLC）。
实施例5硝基乳清酸的制备
将0.347kg（3.50mol）浓硫酸（98%）与12.6kg(174mol)正戊烷混合搅拌，然后一次性加入1.5kg(11.6mol)6-甲基脲嘧啶，升温至50℃。控制温度在50-55℃，向此混合物滴入9kg(140mol)的浓硝酸（98%），滴加完毕后，在此温度下回流搅拌30小时（HPLC检测至反应完全）。
反应完成后停止加热，向体系内加入3kg水，保持体系温度不超过35℃，分层，正戊烷层可直接进行回收再利用。
水层冷却至1-5℃，在此温度保持3小时后抽滤，干燥，得到产物。
产量：1.93kg（83.2%）；
纯度：97.3%（HPLC）。
实施例6硝基乳清酸的制备
将1.8kg（18.18mol）浓硫酸（98%）与14.2kg(143.5mol)二氯乙烷混合搅拌，然后一次性加入1.5kg(11.6mol)6-甲基脲嘧啶，升温至70℃。控制温度在65-75℃，向此混合物滴入9kg(140mol)浓硝酸（98%），滴加完毕后，在此温度下回流搅拌30小时（HPLC检测至反应完全）。
反应完成后停止加热，向体系内加入3kg水，保持体系温度不超过35℃，分层，二氯乙烷层可直接进行回收再利用。
水层冷却至1-5℃，在此温度保持3小时后抽滤，干燥，得到产物。
产量：1.97kg（85%）；
纯度：98%（HPLC）。
实施例7硝基乳清酸的制备
将1.8kg（18.18mol）浓硫酸（98%）与14.3kg(166mol)正己烷混合搅拌，然后一次性加入1.5kg(11.6mol)6-甲基脲嘧啶，升温至65℃。控制温度在65-70℃，向此混合物滴入9kg(140mol)浓硝酸（98%），滴加完毕后，在此温度下回流搅拌30小时（HPLC检测至反应完全）。
反应完成后停止加热，向体系内加入3kg水，保持体系温度不超过35℃，分层，正己烷混层可直接进行回收再利用。
水层冷却至1-5℃，在此温度保持3小时后抽滤，干燥，得到产物。
产量：2.01kg（86%）；
纯度：96.5%（HPLC）。
Claims (6)
1.一种硝基乳清酸的制备方法，其特征在于通过6-甲基脲嘧啶(I)的硝化反应和后续的5-硝基-6-甲基脲嘧啶(II)的氧化反应获得硝基乳清酸(III)，
所述的硝化反应是在50-80℃的温度下，在特定的有机溶剂和浓硫酸存在下，用浓硝酸将6-甲基脲嘧啶(I)硝化为5-硝基-6-甲基脲嘧啶(II)；其中，6-甲基脲嘧啶与浓硝酸的摩尔比为1:5-14，6-甲基脲嘧啶与浓硫酸的摩尔比为1:0.3-3，且浓硫酸和浓硝酸的摩尔比为1:3至1:40；
所述的氧化反应是在50-80℃的温度下，在特定的有机溶剂和催化剂存在下，将5-硝基-6-甲基脲嘧啶(II)氧化为硝基乳清酸(III)；
其中，6-甲基脲嘧啶的硝化反应和后续的氧化反应是在同一体系中同时进行的，在6-甲基脲嘧啶的硝化反应和后续的氧化反应中，浓硝酸是逐滴加入到含有6-甲基脲嘧啶和特定有机溶剂以及催化剂的混合物中的，滴加完毕后，在50-80℃的温度下回流搅拌30-60小时，反应完成后停止加热，向体系内加入水，保持体系温度不超过35℃，分层，水层冷却至1-5℃，在此温度保持3小时后抽滤，干燥，得到产物；
其中，所述的有机溶剂选自氯仿、二氯乙烷、二氯甲烷、正戊烷、正己烷或正庚烷其中至少一种。
2.按照权利要求1所述的方法，其特征在于6-甲基脲嘧啶的硝化反应和后续的氧化反应是在55℃的温度下进行的。
3.按照权利要求1所述的方法，其特征在于6-甲基脲嘧啶与浓硝酸的摩尔比为1:12。
4.按照权利要求1所述的方法，其特征在于浓硫酸和浓硝酸的摩尔比为1：7.7。
5.按照权利要求1所述的方法，其特征在于6-甲基脲嘧啶与有机溶剂的摩尔比为1:1-30。
6.按照权利要求5所述的方法，其特征在于6-甲基脲嘧啶与有机溶剂的摩尔比为1:17.7。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C53 | Correction of patent for invention or patent application | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Bao Rusheng Inventor after: Jiang Fuguo Inventor after: Dai Weie Inventor after: Zhao Chenliang Inventor after: Li Jin Inventor after: Xu Jianyong Inventor before: Jiang Fuguo Inventor before: Dai Weie Inventor before: Zhao Chenliang Inventor before: Li Jin Inventor before: Xu Jianyong |
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| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: JIANG FUGUO DAI WEIE ZHAO CHENLIANG LI JIN XU JIANYONG TO: BAO RUSHENG JIANG FUGUO DAI WEIE ZHAO CHENLIANG LI JIN XU JIANYONG |
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| CP02 | Change in the address of a patent holder |
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