[go: up one dir, main page]

KR0140884B1 - 지속적으로 작용하는 히루딘 유도체 - Google Patents

지속적으로 작용하는 히루딘 유도체

Info

Publication number
KR0140884B1
KR0140884B1 KR1019890007560A KR890007560A KR0140884B1 KR 0140884 B1 KR0140884 B1 KR 0140884B1 KR 1019890007560 A KR1019890007560 A KR 1019890007560A KR 890007560 A KR890007560 A KR 890007560A KR 0140884 B1 KR0140884 B1 KR 0140884B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
hirudin
lys
carrier
derivative according
derivative
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
KR1019890007560A
Other languages
English (en)
Other versions
KR910001041A (ko
Inventor
크라우세 페터
하베르만 파울
크라머 마르틴
오 베르 마이어 라이너
사우버 클라우스
트리삐에르 도미니크
Original Assignee
하인리히 벡커, 베른하르트 베크
훽스트 아크티엔게젤샤프트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6355879&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR0140884(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 하인리히 벡커, 베른하르트 베크, 훽스트 아크티엔게젤샤프트 filed Critical 하인리히 벡커, 베른하르트 베크
Publication of KR910001041A publication Critical patent/KR910001041A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR0140884B1 publication Critical patent/KR0140884B1/ko
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K17/00—Carrier-bound or immobilised peptides; Preparation thereof
    • C07K17/02—Peptides being immobilised on, or in, an organic carrier
    • C07K17/10—Peptides being immobilised on, or in, an organic carrier the carrier being a carbohydrate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/81—Protease inhibitors
    • C07K14/815—Protease inhibitors from leeches, e.g. hirudin, eglin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

내용 없음

Description

지속적으로 작용하는 히루딘 유도체
본 발명은 지속적으로 작용하는 히루딘 유도체, 이의 제조방법 및 이의 용도에 관한 것이다.
히루딘은 예를 들어, EP-A 제142,680호, 제158,564호, 제158,986호, 제168,342호, 제171,024호, 제193,175호, 제200,655호, 제209,061호, 제227,938호, 독일연방공화국 특허 제3,445,517 A1호, 독일연방공화국 특허원 제3,805,540.6호 및 문헌[Chang, FEBS, vol. 164(1983) 307]에 기술되어 있다. 그중에서도, 창(Chang)은 C-말단의 단축화가 히루딘의 항혈전성 작용에 크게 손상을 입힌다는 것을 입증하였다. 항응고 치료를 위한 히루딘의 중요성도 또한 문헌[참조 : P.Walsmann 및 F. Markwardt; Pharmazie, 36 (1981) 653]에 적절히 기술되어 있다.
따라서, 히루딘은 특히 트롬빈을 억제하지만 약리학적으로 불활성이다. 즉, 지금까지 바람직하지 못한 부작용이 감지되지 않았다.
그러나, 동물 또는 사람 체내에서 히루딘의 비교적 짧은 지속 시간[참조 : Richter et al., Haematol. 115(1988) 64; Markwardt et al., Pharmazie 43 (1988) 202]은 혈정증 예방약으로서의 의학적 용도를 위해서 불리하다고 간주될 수 있다.
그러므로, 본 발명은 반감기기 더 길거나 이의 제거가 낮은 신규한 히루딘 유도체를 찾아내는 것을 목적으로 한다.
이 목적은, 놀랍게도 히루딘 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 담체로 부터 형성된 히루딘 유도체에 의해 이루어졌다.
적합한 히루딘의 예는, 상기에 인용된 참고문헌에 기록되어 있는 화합물, 특히 예를 들어 하기 서열과 같은, EP-A 제171,027호, 제158,986호, 제209,061호 및 독일연방공화국 특허원 제 3,805, 540.6호에 기술되어 있는 화합물이다.
Figure kpo00001
Figure kpo00002
이러한 히루딘은 당해 기술의 숙련가들에게 일반적으로 공지된 펩타이드 화합방법[참조 : 예를 들어, Houben-weyl, Mothoden der Organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry), vol. 15/2]에 의해 제조할 수 있는데, 바람직하게는 고체상 합성방법[참조 : B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 85, 2149(1963), 또는 R.C.Sheppard. Int.J.Peptide Protein Res. 21, 118(1983] 또는 등가의 공지의 방법으로 제조할 수 있다. 또다른 방법으로는, 상기 히루딘을 당해 기술의 숙련가들에게 공지된 유전적 조작방법에 의해 수득할 수 있다.
추가로, 유전공학 방법에 의해 변형된 하기의 히루딘도 적합하다. 유리하게는, 예를 들어 서열중의 3개의 천연 리신중 2개를 천연 아미노산, 바람직하게는 Arg 또는 Asn으로 대체시킨 경우가 있었다. 또한, 특정 N-말단(바람직하게는 Lys) 또는 C-말단(바람직하게는 Met) 연장부에 의해 변형된 히루딘도 있다. N-말단 연장부의 경우, 서열화 동안에 존재하는 리신을 다른 천연 아미노산, 바람직하게는 Asn 또는 Arg로 대체시킨다.
담체로서는 가용성 담체, 틀히 다당류, 예를 들어, 덱스트란(MW 20000-75000dt), 바람직하게는 덱스트란(MW 70000dt), 레반, 헤파린(mw 6000 내지 2000dt) 또는 저분자량 헤파린(MW 6000dt), 폴리에틸렌 글리콜(MW 1500 내지 15000dt) 또는 젤라틴 부분 가수분해물(예를 들어, 디이소시아네이트 (폴리젤린,
Figure kpo00003
해마셀)와 가교결합된 젤라틴 부분 가수분해물), 또는 불용성 담체, 예를 들어, 세파로즈[예, CH-세파로즈 4B(Pharmacia사로부터 구입)], 아가로즈, 셀룰로즈, 하이드록시메타크릴레이트와 같은 것들이 사용되며, 이 모든 것들은 공지된 방법에 의해 활성화되어 왔지만, 특히는 덱스트란, 헤파린 및 저분자량 헤파린이다.
히루딘 유도체에 있어서 담체에 대한 히루딘의 비율은 매우 다양할 수 있다. 이는 담체의 특성 및 반응 조건에 따라 좌우된다.
본 발명은 또한 히루딘을 0℃ 내지 25℃, 바람직하게는 4℃의 온도에서 활성담체와 반응시킴을 포함하는, 히루딘 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 히루딘 유도체는 연장된 반감기에 의해 특별히 구별되는 중요한 억제제이며, 따라서, 예를 들면, 열전증 예방에서와 같이 광범위하게 사용될 수 있다.
따라서, 히루딘 및 히루딘 유도체는 유리하게는 예를 들어, 심장 판막(예를 들어, 플라스틱으로 제조된), 인공혈관, 생적합성 의학 장치 또는 필터의 카테터(catheter), 또는 세라믹과 같은 물질 및 막, 또는 일상적인 혈투석 장치의 표면-피복용으로 사용된다. 관련 혈액 성분의 측정 및 검출시 야기되는 문제점은 조사할 혈액이 예비처리되어야 한다는 것이다. 이것은 이러한 시험의 타당성에 대한 문제점을 수반할 수 있다. 히루딘으로 피복시킨 시험관은 숙련가에게 새로운 기능성을 열어준다.
또한, 히루딘 및 히루딘 유도체는 특히 활성 물질의 서방성을 위해 사용되는, 예를 들어 삼투적 미니펌프, 생분해될 수 있는 마세캡슐, 로드(rod) 및 리포좀 생성물과 같은 이식물에 응용 되어왔다.
본 발명에 따른 히루딘 유도체는 히루딘을, 놀랍게도 히루딘 활성을 지연시키는 고분자량 담체 물질과 반응될 수 있다는 것을 보여준다. 히루딘의 약리역학적 행위는 유리한 방식으로 변형된다. 히루딘 및 덱스트란-히루딘이 비교실험에서 래트내에 주사되고 트롬빔 억제 검정을 사용하여 형장농도를 측정하는 경우, 트롬빈 억제는 약 10배 더 낮은 덱스트란-히루딘 양의 투여 1시간 후에 측정가능하다.
또 하나의 장점은, 놀랍게도 반감기의 증가이다. 덱스트란-히루딘의 경우 6 내지 7시간인 반면 히루딘은 1 내지 2시간이다[참조 : Markwardt et al. Pharmazie 43(1988) 202].
독일연방공화국 특허원 제3,805,540.6호에 기재된 이소히루딘('Leu-Thr-히루딘')을 사용하는 하기 실시예는 본 발명을 이에 한정하려는 것이 아니라 설명하려는 것이다. 당해 기술의 숙련가는 모든 공지된 히루딘을 사용된 뿐만 아니라, 상기 기술된 히루딘에 상당하는 방식으로 담체와 반응시킬 수 있다는 것을 알게 될 것이다. 이에 관련하여, 각각의 반응에 대한 조건이 변형될 수 있다.
[실시예 1]
(히루딘의 제조)
히루딘은 예를 들어, 독일연방공화국 특허원 제P3,805,540.6호(HOE 88/F 043)에 기술된 바와 같이 히루딘을 분비하는 효모 세포내에서 합성한다. 히루딘은 계속해서 HP20 컬럼 크로마토그래피에 의해 농축시킨다(독일연반공화국 특허원 제 P3,738,541.0호; HOE 87/F 337). 투석 및 연속적인 트롬빈-세파로즈 상에서의 친화성 크로마토그래피[참조 : Walsmann, P.: Pharmazie 36(1981) 860-861]를 한 후 역상 HPLC로 최종 정제한다.
그러나, 합성은 유전적 조작 또는 펩타이드 화학의 다른 공지된 방법을 사용할 수도 있다.
[실시예 2]
(히루딘의 투여 및 연속한 투롬빈 억제 검정)
제충이 약 300g 인 암컷 및 수컷 위스타 래트를 에틸 우레탄(1.5g/kg, 복강내)으로 마취시킨다. 생리식염수에 용해시킨, 히루딘 유도체 또는 확실한 'Leu-Thr-히루딘' 1000AT-U/kg을 래트의 정맥내로 투여한다. 카테터를 혈액 샘플링을 위해 동물의 경동맥내로 주입시킨다. 동물로부터 혈액을 채취하여 항-트롬빈 활성의 측정을 위해 시트레이트로 처리한다. 이런 식으로 처리된 혈액 0.1ml를 트리스 HCl 완충액(0.1mol/l; pH 7.4) 0.2ml와 혼합하고 37℃에서 예비분양한다. 트롬빈 용액(10MOH-U/m) 0.1ml를 가한 후 응고시간을 쉬니트거 및 그로스 응고측정계(Schnitger and Gross coagulometer)를 사용하여 측정한다. 이 실험과 병행하여, 대조 혈장을 사용한 측정 플럿을 작성하여, 이로부터 특정 혈장 히루딘 또는 혈장 히루딘 유도체 농도를 판독한다.
[실시예 3]
(덱스트란-히루딘)
덱스트란(MW 70000dt) 상에 'Leu-Thr-히루딘'의 커플링은 파리키, 제이.(Parikh, J) 등의 방법[참조 : Meth. Enzymol. 34(1974) 77]에 의해 수행한다.
이 목적을 위하여, 덱스트란은 4℃에서 메타-페리오데이트로 처리하여 활성화시킨후 투석 및 동결건조시킨다. 다음 활성화된 덱스트란 2g을 실온에서 0.1mol/l 인산나트륨 완충액(pH 8.8) 285ml중에 용해하고 이 용액을 4℃까지 냉각시킨 후, 히루딘20mg을 가하고 혼합물을 4℃에서 14시간 동안 배양한다. 다음 75ml를 제거하고 동결건조한다. 저분자량 완충염을 겔 여과(
Figure kpo00004
세타덱스 G-25, 1cmx100cm)하여 제거한 후, 용액을 다시 동결건조시킨다. 반응은 3개의 리신중 적어도 하나 및 활성화된 덱스트란 사이에서 일어난다.
형성된 쉬프(Schiff) 염기를 환원시키기 위해, NaBH4, 75mg을 배양된 용액 75ml에 가하고, 용액을 4℃에서 40분 동안 교반시키며 계속해서 4℃에서 24시간 동안 물에 대해 투석한다(막 : Servapor Dialysis Tubing; 직경 10mm, Serva Feinbiochemica GmbH Heidelberg 사로부터 입수). 그 다음 세파덱스 G-25 상에서 겔 여과하고 동결건조시킨다. 덱스트란-히루딘을 실시예 1에 따른 트롬빈-세파로즈 친화성 크로마토그래피를 사용하여 정제한다. 덱스트란-히루딘 활성은 그리스바흐(Griesbach) 등의 방법[참조 : Thromb. Res. 37 (1985) 347-350]을 사용하여 측정한다. 이것은 크로모자임 TH의 트롬빈-촉매된 분해의 억제 측정을 수반한다. 몰 기준으로 측정된 활성은 히루딘에 대한 것에 상응한다. 이런 방법으로 정제된 덱스트란-히루딘을 실시예 2에서와 같이 위스타 래트에 정맥내 투여한다. 검출가능한 농도가 1시간 후 쥐의 혈장에서 발견된다. 이것은 다만 약 10배 높은 투여량의 히루딘과의 비교 실험에서 설명될 수 있다. 혈장내 히루딘 농도가 추가로 따르는 겨우, 물질 제거에 대한 반감기가 6 내지 7시간인 것으로 밝혀진다. 이것은 히루딘(1 내지 3시간)과 비교해서 뚜렷하게 증가된 것이다. 사용된 실험 동물은 이들의 건강에 대한 역효과는 나타내지 않는다.
[실시예 4]
세파로즈-히루딘
히루딘 8mg을 pH 8.0dptj 0.1M NaHCO3및 0.5M NaCl 2ml중에 용해된다. 활성화된 CH-세파로즈 4B(pharmacia) 400mg을 제조업자의 지시에 따라 팽윤시킨다.
단백질 용액을 담체에 가하고 23℃에서 1.5시간 동안 정치시킨다. 부도물을 흡입 여과시키고 잔여 결합 그룹을 불활성화시키기 위해 1시간 동안 pH 8.0의 0.1M TRIS중에서 정치시킨다. 담체를 계속해서 제조업자의 지시에 따라 세척한다.
단백질 커플링 수율은 5%이다. 생물할적 활성은 실시예 2에서와 같이 시험관내에서 측정한다. 세파로즈-히루딘을 처리된 혈장으로부터 분리하고, 1 내지 1.5M NaCl 용액으로 세척한 후 다시 억제 분석에 사용한다. 측정된 활성은 1차 측정시 오차의 한계내에 있다.

Claims (12)

  1. (2회 정정) 히루딘 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 가용성 담체에 공유결합시킴으로써 형성된 히루딘 유도체.
  2. 제1항에 있어서, 담체가 다당류인 히루딘 유도체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 담체가 덱스트란 또는 헤파린인 히루딘 유도체.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 담체가 저분자량 헤파린인 히루딘 유도체.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 히루딘이
    Figure kpo00005
    인 히루딘 유도체.
  6. 제5항에 있어서, 히루딘내의 Lys 26 및 Lys 또는 Lys 35 및 Lys 46 또는 Lys 26 및 Lys 46이 각 경우에 천연 아미노산으로 대체된 히루딘 유도체.
  7. 제5항에 있어서, 히루딘내의 Lys 26이 Asn으로 대체되고 Lys 35 또는 Lys 46이 Arg로 대체된 히루딘 유도체.
  8. 제5항에 있어서, 히루딘이 N-말단 연장되고 Lys 26, Lys 35 및 Lys 46이 다른 천연 아미노산으로 대체된 히루딘 유도체.
  9. 제5항에 있어서, 히루딘이 하나의 천연 아미노산에 의해 C-말단 연장된 히루딘 유도체.
  10. 히루딘 0℃ 내지 25℃의 온도에서 활성화된 담체와 반응시킴을 포함하는 히루딘 유도체.
  11. (2회 정정) 제1항에서 청구된 히루딘 유도체를 포함하는 트롬빈 억제제로서 유용한 약제학적 조성물.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 담체가 폴리에틸렌글리콜(MW 1500 내지 15000dt) 또는 젤라틴 부분 가수분해물인 히루딘 유도체.
KR1019890007560A 1988-06-04 1989-06-02 지속적으로 작용하는 히루딘 유도체 Expired - Lifetime KR0140884B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3819079A DE3819079A1 (de) 1988-06-04 1988-06-04 Hirudin-derivate mit verzoegerter wirkung
DEP3819079.6 1988-06-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR910001041A KR910001041A (ko) 1991-01-30
KR0140884B1 true KR0140884B1 (ko) 1998-06-15

Family

ID=6355879

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019890007560A Expired - Lifetime KR0140884B1 (ko) 1988-06-04 1989-06-02 지속적으로 작용하는 히루딘 유도체

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5538946A (ko)
EP (1) EP0345616B1 (ko)
JP (1) JP2804514B2 (ko)
KR (1) KR0140884B1 (ko)
AT (1) ATE130315T1 (ko)
AU (1) AU625215B2 (ko)
CA (1) CA1340197C (ko)
CY (1) CY2025A (ko)
DE (2) DE3819079A1 (ko)
DK (1) DK175103B1 (ko)
ES (1) ES2080732T3 (ko)
FI (1) FI98703C (ko)
GR (1) GR3018364T3 (ko)
HK (1) HK1006024A1 (ko)
HU (1) HU204851B (ko)
IE (1) IE72201B1 (ko)
IL (1) IL90507A0 (ko)
NO (1) NO177312C (ko)
NZ (1) NZ229402A (ko)
PT (1) PT90743B (ko)
ZA (1) ZA894180B (ko)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2000887A1 (en) * 1988-11-01 1990-05-01 Cecilia S.L. Ku Thromboresistant materials and methods for making same
EP0502962B1 (de) * 1989-12-01 1996-03-13 BASF Aktiengesellschaft Hirudin-Muteine und deren Polyalkylenglykolkonjugate
JP2975632B2 (ja) * 1990-03-30 1999-11-10 生化学工業株式会社 グリコサミノグリカン修飾プロテイン
GB2247239A (en) * 1990-08-22 1992-02-26 Ciba Geigy Ag Hirudin conjugates with polyoxyethylene
DE4041185A1 (de) * 1990-12-21 1992-06-25 Knoll Ag Verwendung von hirudin und dessen muteinen zur kombinationsbehandlung von tumoren
DE4437502A1 (de) * 1993-12-02 1995-06-08 Basf Ag Hirudin-Konjugate aus Hirudin und lipophilen Verbindungen
DE4342154A1 (de) * 1993-12-10 1995-06-14 Behringwerke Ag Amidinophenylalaninderivate, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und diese enthaltende Mittel als Antikoagulantien
DE4404168A1 (de) * 1994-02-10 1995-08-17 Hoechst Ag Hirudinderivate und Verfahren zu deren Herstellung
DE19533817C2 (de) * 1995-09-13 1999-12-09 Max Planck Gesellschaft Komplex-gebundene Hemmstoffe aktivierbarer Stoffwechselenzyme als molekulare Marker zur Diagnostik und Therapieüberwachung
US6562781B1 (en) 1995-11-30 2003-05-13 Hamilton Civic Hospitals Research Development Inc. Glycosaminoglycan-antithrombin III/heparin cofactor II conjugates
US6491965B1 (en) 1995-11-30 2002-12-10 Hamilton Civic Hospitals Research Development, Inc. Medical device comprising glycosaminoglycan-antithrombin III/heparin cofactor II conjugates
US7045585B2 (en) 1995-11-30 2006-05-16 Hamilton Civic Hospital Research Development Inc. Methods of coating a device using anti-thrombin heparin
US5856452A (en) 1996-12-16 1999-01-05 Sembiosys Genetics Inc. Oil bodies and associated proteins as affinity matrices
DE19915862A1 (de) * 1999-04-08 2000-10-12 Max Planck Gesellschaft Verwendung von molekulargewichtserweitertem Hirudin als Antikoagulans bei der extrakorporalen Nierenersatztherapie
US6809076B2 (en) * 2000-03-20 2004-10-26 Abbott Gmbh & Co. Kg Use of anticoagulant agents in the extracorporeal treatment of blood
US6818392B2 (en) 2000-12-06 2004-11-16 Abbott Laboratories Monoclonal antibodies to human immunodeficiency virus and uses thereof

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1979000638A1 (en) * 1978-02-17 1979-09-06 Thin Conductive Coating Oester A method of producing thrombosis-resistant surfaces
DE2930542A1 (de) * 1979-07-27 1981-02-12 Hoechst Ag Neue insulinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
CA1341417C (fr) * 1984-03-27 2003-01-21 Paul Tolstoshev Vecteurs d'expression de l'hirudine, cellules transformees et procede de preparation de l'hirudine
US4666884A (en) * 1984-04-10 1987-05-19 New England Deaconess Hospital Method of inhibiting binding of von Willebrand factor to human platelets and inducing interaction of platelets with vessel walls
DE3438296A1 (de) * 1984-04-18 1985-11-07 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue polypeptide mit blutgerinnungshemmender wirkung, verfahren zu deren herstellung bzw. gewinnung, deren verwendung und diese enthaltende mittel
EP0168342B1 (de) * 1984-06-14 1991-07-03 Ciba-Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Thrombin-Inhibitoren
DE3429430A1 (de) * 1984-08-10 1986-02-20 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Gentechnologisches verfahren zur herstellung von hirudin und mittel zur durchfuehrung dieses verfahrens
DE3500268A1 (de) * 1985-01-05 1986-07-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Praeparate mit verzoegerter wirkung, verfahren zu deren herstellung sowie entsprechende mittel zur human- bzw. veterinaermedizinischen anwendung
DE3506992A1 (de) * 1985-02-27 1986-08-28 Plantorgan Werk Heinrich G.E. Christensen, KG, 2903 Bad Zwischenahn Modifizierte hirudine, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische mittel, die diese wirkstoffe enthalten
FR2593518B1 (fr) * 1985-05-02 1989-09-08 Transgene Sa Vecteurs d'expression et de secretion de l'hirudine par les levures transformees
DE3689525D1 (de) * 1985-07-17 1994-02-24 Hoechst Ag Neue Polypeptide mit blutgerinnungshemmender Wirkung, Verfahren zu deren Herstellung bzw. Gewinnung, deren Verwendung und diese enthaltende Mittel.
DE3541856A1 (de) * 1985-11-27 1987-06-04 Hoechst Ag Eukaryotische fusionsproteine, ihre herstellung und verwendung sowie mittel zur durchfuehrung des verfahrens

Also Published As

Publication number Publication date
CY2025A (en) 1998-02-20
EP0345616A3 (de) 1991-03-20
JPH0267300A (ja) 1990-03-07
HU204851B (en) 1992-02-28
HK1006024A1 (en) 1999-02-05
IE891815L (en) 1989-12-04
DK270789D0 (da) 1989-06-02
NO892267D0 (no) 1989-06-02
FI892686A0 (fi) 1989-06-01
PT90743A (pt) 1989-12-29
HUT51298A (en) 1990-04-28
NO177312B (no) 1995-05-15
AU3595589A (en) 1989-12-07
CA1340197C (en) 1998-12-15
FI892686L (fi) 1989-12-05
IE72201B1 (en) 1997-04-09
EP0345616A2 (de) 1989-12-13
ATE130315T1 (de) 1995-12-15
US5538946A (en) 1996-07-23
DE3819079A1 (de) 1989-12-07
DK270789A (da) 1989-12-05
PT90743B (pt) 1994-10-31
AU625215B2 (en) 1992-07-02
FI98703B (fi) 1997-04-30
DE58909493D1 (de) 1995-12-21
ES2080732T3 (es) 1996-02-16
EP0345616B1 (de) 1995-11-15
DK175103B1 (da) 2004-06-01
FI98703C (fi) 1997-08-11
ZA894180B (en) 1990-02-28
IL90507A0 (en) 1990-01-18
GR3018364T3 (en) 1996-03-31
NO892267L (no) 1989-12-05
NZ229402A (en) 1992-05-26
KR910001041A (ko) 1991-01-30
NO177312C (no) 1995-08-23
JP2804514B2 (ja) 1998-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0140884B1 (ko) 지속적으로 작용하는 히루딘 유도체
US5256559A (en) Methods and compositions for inhibiting platelet aggregation
JP4519324B2 (ja) 共有結合で架橋されたインスリンダイマー
FI120348B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen trombiini-inhibiittorin valmistamiseksi
EP0333356A2 (en) Hirudin peptides
JPH10503477A (ja) 第Ｘａ因子インヒビター
JP2000501082A (ja) グリコサミノグリカン―アンチトロンビンｉｉｉ／ヘパリン補因子ｉｉ結合体
AU623882B2 (en) Methods and compositions for inhibiting platelet aggregation
EP0155786B1 (en) New peptide, and production and use thereof
WO1990003391A1 (en) Hirudin peptides
US4657891A (en) Diuretic peptide, and production and use thereof
FI104232B (fi) Hirudiinijohdannaisten käyttö trombiini-inhibiittoreina
US5786330A (en) Peptide compounds which are therapeutically active in the cascade of blood coagulation, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
JPH02238879A (ja) Ｎ―ポリオシル―ポリペプチド
JPH04305532A (ja) 血小板のコラーゲンへの付着をブロックする方法
HUT73187A (en) Trifunctional antithrombin and antiplatelet peptides
NZ245679A (en) Hirudin peptide derivatives which are therapeutically active in the blood coagulation cascade and compositions thereof
CA2362258A1 (en) Peptides inhibiting vascular endothelial cell migration
Shenoy Development of heparin antagonists for clinical use: the design, synthesis, and testing of multiple-helix heparin-binding peptides
JP2002506432A (ja) トロンビンを阻害するペプチド

Legal Events

Date Code Title Description
PA0109 Patent application

Patent event code: PA01091R01D

Comment text: Patent Application

Patent event date: 19890602

PG1501 Laying open of application
A201 Request for examination
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 19940527

Comment text: Request for Examination of Application

Patent event code: PA02011R01I

Patent event date: 19890602

Comment text: Patent Application

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 19970828

Patent event code: PE09021S01D

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

Patent event code: PE07011S01D

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event date: 19980112

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 19980316

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 19980316

End annual number: 3

Start annual number: 1

PG1601 Publication of registration
PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20010217

Start annual number: 4

End annual number: 4

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20020227

Start annual number: 5

End annual number: 5

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20030304

Start annual number: 6

End annual number: 6

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20040226

Start annual number: 7

End annual number: 7

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20050217

Start annual number: 8

End annual number: 8

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20060220

Start annual number: 9

End annual number: 9

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20070313

Start annual number: 10

End annual number: 10

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20080310

Start annual number: 11

End annual number: 11

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20090311

Start annual number: 12

End annual number: 12

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20100310

Start annual number: 13

End annual number: 13

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20110210

Start annual number: 14

End annual number: 14

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120221

Year of fee payment: 15

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20120221

Start annual number: 15

End annual number: 15

EXPY Expiration of term
PC1801 Expiration of term

Termination date: 20131022

Termination category: Expiration of duration