JPS62164687A - セフアロスポリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はセファロスポリン誘導体の製造に使用する之め
の中間体に関する◎ 発ｌｌ１１を達成するための手段 我々の同時係属欧州特許出ＩＡ第８５５０５６６２２（
公開番号第１（５４９４４）号明細誓には、式１： 〔式中Ｘは硫黄、酸素、メチレン又はスルフィニル（Ｒ
又は８立体配置）であり； Ｒ１は各々場合により５位で弗素、塩素、又は臭素で置
換された２−アミノチアゾール−４−イル又は２−アミ
ノオキデシ−ルー４−イルであるか、又はＲ１は５−ア
ミノイソチアゾール−３−イル、５−アミノ−１，２，
４−チアゾアゾール−３−イル、３−アミノピラゾール
−５−イル、３−アミノピラゾール−４−イル、２−７
ミノーピリミゾンー５−イル、２−アミノビリＦ−６−
イル、４−アミノ−ビリミゾンーチ ２−イル、２−アミノ−１，５，４−＼アゾアゾールー
５−イル又は５−アミノ−１−メチル−１，２，４−）
リアゾール−３−イルで６す；Ｒ５，はクロロメチレン
又は式＝　Ｎ、　Ｏ，ＲＩの基であり、その際Ｒ２は水
素、（１−６ｃ）アルキル、（！１−８０）シクロ−ア
ルキル、（１−３０）アルキル（３−６０）シクロアル
キル、（３−６０）シクロアルキル（１−５Ｃ）アルキ
ル、（３−６０）アルケニル（ｗＩＩ合によりカルｅ−
＋シでｆｌ美されテイル）、（５−８０）−シクロアル
ケニル、Ｃ５−６０）アルキニル、（２−５０）アルキ
ルカルバモイル、フェニルカルバモイル、ベンジルカル
バモイル、（１−４Ｃ）フルキルカルバモイル（１−４
Ｇ）−フルキル、ジ（１−４ｃ）アルキルカルバモイル
（１−４Ｃ）ア””、（１−４Ｃ）　ハａアルキルカル
バモイル（１−４Ｃ）フルキル、トリフェニルメチル、
（１−３０）ハロアルキル、（２−６０）ヒドロキシア
ルキル、（１−４Ｃ’）アルコキシ（２−４Ｃ）アルキ
ル、（１−４Ｃ’）アルキルチオ（２−４ｃ）アルキル
、（１−４Ｃ）フルカンスルフィニル−（１−４Ｃ）ア
ルキル、（１−４Ｃ）アルカンスルホニル（１−４Ｃ）
アルキル、（２−６０）アミノアルキル、（１−４Ｃ）
アルキル−アミノ（１−６０）アルキル、（２−８０）
シアルキルアミノ（２−６ｃ）アルキル、（１−５０）
シクロアルキル、５−アミノ−６−カルメキシデ四ピル
、２−（アミジノチオ）エチル、２−（Ｎ−アミノアミ
ジノチオ）エチル、テトラヒトｃ２Ｖｐランー２−イル
、チェタン−３−イル、２−オキソピロリジニに又１ｌ
−１２−オキソテトラヒドロ−フラン−３−イルである
か、又はＲＩは式＝（ＣＨｓ）ｎ−Ｒａ（式中ｎは１〜
４であり、Ｒ６はピペリジノ、ビロリゾノ、モルホリノ
、ぎペラジノ、又はＮ−メチルビペラジノであり、Ｒ６
の１ｌＩＩ璃各、々場合Ｋ１１）（１−４Ｃ）アルキル
、フェニル又ハベンゾルくよってａｍされている）であ
るか、又は−ＲＲは式−（ＣＨａ）ｍ−Ｗ−Ｒフ（式中
ｍは０〜３であり、Ｗは硫黄又は直接結合であり及びＲ
，はフェニル又はビリジニオ（１−４Ｃ）フルキレンで
あるか、又はＲ，はピリジル、イミダゾリル、１．３．
４−チアゾアゾリル、テトラゾリル％　　１−（１−４
Ｃ）アルキルテトラゾリル、チアゾリル、インチアゾリ
ル又はイソキサゾリルであり、そのｖＡＷとの結合は炭
素又は帯電してない窒素を介しており、Ｒ？の＋１は各
々場合によＩ）可能な場合には（１−４Ｃ’）アルキル
、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、ニ
トロ、（２−５０）アルコキシカルぜニル、シアノ又は
スルホかも選択し九基１個又は２個によって（ｌ！ｍさ
れてＡる）であるか又は−ＲＲは式−（ＣＨｇ）ｎ−Ｃ
ｏ−Ｒｓ　（式中ｎは１〜４であり、Ｒｓｓ（１−４Ｃ
）アルキル、フェニル又はペンシルである）であるか、
又は−Ｒ＠は式−ＣＯＲ９又は−（ＣＨａ）ｎ−ＯＣＯ
−Ｒ９（式中ｎは１〜４であり、Ｒ９は水素、（１−４
Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）ハロアルキル、フェニル又
ハヘンゾルである）であるか、又は−Ｒａは式−〇−Ｃ
Ｈ。

−Ｒｌｏ　（式中Ｇはカルボニル又は直＃結合であり、
Ｒｌｏは７タルイミドである）であるか、又は−Ｒｓは
式−ＮＲｘｘＲｘｓＲｌｓ　（式中Ｒ１１％　Ｒ１１及
びａｘｓは（１−４Ｃ）アルキルでるるか又はＲＵが（
１−４Ｃ）−アルキルでめ？、Ｒｘａ及びＲ１３が結合
して（３−６Ｃ）炭素１式ｉ１を形成するか又はＲ１ｍ
５１２及びＲ１３が結合して１−アゾニア−４−アゾビ
シクロ（２，２，２）オクタン又は１−７ゾニアー３．
５．７−）リアシトリシクロＣ５，５，１，１３・７〕
デカンを形成する）であるか、又は−Ｒ，は式■ （式中ｐは１〜２であり、Ｒ１４及びＲ１δは水素又は
（１−４Ｃ）アルキルでるる）でるるか、又は−Ｒ詣は
式−Ｐ（０）Ｒ１６Ｒ１？　（式中Ｒ１６はヒトｏ＊シ
、（１−４Ｃ）ア””’、（２−８ｃ）ジアルキルアミ
ノ、フェノキシ、フェニルアミノ又は前記Ｒ６と同じも
のの１つでろＤ、Ｒ４７は（１−４Ｃ）アルキル、（１
−４ｃ）アルコキシ（２−８０）−シアル中ルアミノ、
フェノキシ、フェニルアミノ、ピペリジノ、ピロリジノ
、モルホリノ、ピペリジノ又はＮ−メチルピペリジノで
ある）であるか、又は−Ｒ２は式−ＣＨ２Ｆ（０）Ｒ１
８Ｒ１Ｇ　（式中Ｒ１ｇ及びＲｌＧはヒドロキシ又は（
１−４Ｃ）アルコキシである）であるか、又は−拘は式
−ＣＨ（ＳＲＲａ）ＣＯＯＲａｚ　（式中Ｒ，ｏは（１
−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ省１は水素又は（１−６Ｃ
）アルキルである）であるか、又は−Ｒ■は式ｍ　　Ｒ
ｓｓ −Ｃ−（ＣＨｇ）　−ＣＯＲｓ４　　　　ｍｍ Ｒ，＋Ｓ （式中ｍは０〜６であり、Ｒａｓは水素、（１−５０’
）アルキル又はメチルチオであり、Ｒ２３は水素、（１
−！ｌ０）−アルキル、（Ｃｓ−Ｃ〒）−シクロアルキ
ル、シアノ、カルボキシ、（２−５０）カルボキシアル
キル又はメタンスルホニルアミノ、又は場合によりアミ
ノ又はヒドロキシにより壇喫されたフェニルであるか又
はＦＬａａ及びＲ２３が結合してそれらが結合している
炭素と一緒に（３−７０）炭素１式ｌを形成し、Ｒ１４
ばヒドロキシ、アミノ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１
−４Ｃ）アルキルアミノ、フェニルアミノ又は前記式Ｒ
６又は式ＮＨＯＲａ　ａであり１ソＯｉｌｔ　Ｒ１６Ｆ
ｉ　Ｒｓが７エ二ルをコ育する場合には水素、（１−４
Ｃ）アルキル、７Ｚニル又はベンシルであり他に記載の
な＾限りこのフェニルは場合くよりハロゲノ、ヒドロキ
シ、アミン、カルボキシ、ニトロ、カルバモイル、シア
ノ及びアミツメチルから選択し乏基１藤又は２ｍによっ
て置美されて＾る）であり； Ｒ３は水素又はメトキシであり； Ｒ４は水素、（１−４Ｃ）フル、＋ル、ハロ（１−４Ｃ
）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−
４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、カルボキシ（
１−４）アルキル、アミン（１−４ｃ）アルキル、シア
ノ（１−ａ　ｃ）アルキル、（１””４Ｃ）アルカノイ
ルアミン（１−４Ｃ）アルキル、アリル、フルフリル、
ベンジル又はピリゾル（１−４Ｃ）アルキルであり　　
； Ｒ５は炭素を介して結合して＾る芳香族腹素１式嘴糸で
あり、式■〜式ＬＩ： Ｒａ。

ｆｆ　　　　　　　　　　　　　　　Ｖ■　　　　　　
　　　　　　　　　■ Ｖｌ　　　　　　　　　　　　　［ Ｘ　　　　　　　　　　　　　　Ｘｌ Ｘ１ｌ　　　　　　　　　　　　　　ＸＩｘ■Ｘｖ ＸｖＩｘ■ ｘｖ’ｌ　　　　　　　　　　　　　ＸＩＸＸ　　　　
　　　　　　　　ＸＸ　ＩＸＸｆｆ　　　　　　　　　
　　　ＸＸｍＲ２） ＸＸｘＶ　　　　　　　　　　　ＸＸＶＲ２゜ ＸＸｖＩ　　　　　　　　　　　ＸＸＶＦＩｘｘｖｉ　
　　　　　　　　　　　ＸＸ［ＸＸＸ　　　　　　　　
　　　　ＸＸＸ　ＩＸＸＸＩＩ　　　　　　　　　　　
ＸＸＸＩＩ［ＸＸＸＩｖＸＸＸｖ ＸＸＸＶＩ　　　　　　　　　　ｘｘｘｖａｘｘｘｖｉ
　　　　　　　　　　　　ｘｘｘｒｙ。

Ｘｉ、　　　　　　　　　　　　　　ＸＬＩ２ａ ＸＬＩＩ　　　　　　　　　　　　　　　ＸＬＩＩＩＲ
，フ ＸＬＩＶ　　　　　　　　　　　　　　ＸＬＶ（ベンゼ
ン虐を通して結合つ　　（ベンゼンｋＩＪ金通して結合
）ＸＬＶＩ　　　　　　　　　　　　　ＸＩＪ（二；＝
単結合又は二重結合） ＸＬ、壇　　　　　　　　　　　ＸＬ［Ｒ雪８ Ｌ　　　　　　　　　　　　　　Ｉ、１０１つであり、
これらの各環基は、場合により任意に１個又は数個の炭
素原子上で、ハａｆン、（１−６０）アルキル、カルボ
キシ、（２−６０）アルコキシカルビニル、Ｃ２−６Ｃ
）−フルコキシカル〆ニル（１−４Ｃ）アルキル、（１
−６Ｃ）アルコキシ、Ｃｌ−６Ｃ：）フルキルチオ、シ
アノ、（２−４Ｃ）シアノアルキル、アミノ、（１−６
０）アルキルアミノ、（２−８０）シアルキルアミノ、
ベンジルアミノ（場合によりそのベンゼン環でニトロに
より置換されている）、テニルアミノ、了りルアずノ、
（１−６０）アミノアルΦルアミノ、（１−６Ｃ’）ア
ルコキシ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−６Ｃ）ヒ
ドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシ、メルカプト、カ
ル／中上イル、（２−６０）−アルキルカルバそイル、
（５−ＩＱＣ）’／フルキルカルバモイル、フェニルチ
オ及ヒヘテロアリールチオ（ヘテロアリールは酸Ａ、４
１１及び誠黄から１択したヘテロ原子１．２又は５個ｔ
−富む５員又は６員環である）から選択した置笑分１個
、２個又は３個によって置喚されており； 式中Ｙは酸素、硫黄又はＮＲ２，であり；２は窒素又は
ＣＨであす； Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥのうちの１つは十ＮＲ２フであり、５
ａりのものは窒素であり； 及び式ｆｆ、ＸＶＩ又はＸ［のＩＩＩ系は場合により炭
素−炭素結合で５〜７負の飽和炭素１代理と縮合してお
り； Ｒａ）は窒素結合してお０、（１−６Ｃ’）アルｄＰｋ
、（１−５Ｃ）−フル＊ル（２−６ｃ）アルケニル、（
２−６０）アルケニル、（２−８Ｇ）アルコキシアルキ
ル、カルボキシ（１−６Ｃ）アルキル、（（１−６０）
アルコキシアルキル（１−６０）アルキル、カルバモイ
ル−（１−６０）アルキル、カルボキシアミノ−カルビ
ニル（１−６Ｃ）アルキル、（（１−ｔ５Ｃ）アルコキ
シ〕カル♂ニルアミノーカルバニル（１−６０）アルキ
ル、（：（２−８Ｃ’）−フルカッイルコメチル、ベン
ゾイルメチル、（１−６Ｃ）ヒドロキシアルキル、（１
−６０）−７／Ｌ／　＄　ｋアミノ、又はフェニル（１
〜６０）フルキル又は７エエル（各々場合によりハコダ
ン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ニトロ、カルバ
モイル、シアノ、トリフルオルメチル及ヒアミノメチル
から選択した一７Ａｉ１個又は２個によって置換されて
いる）であり； Ｒ２６は水素、（１−６ｃ）アルキル、フェニル又はベ
ンジルであり； Ｒｉｓハシアノ（５−６０）シクロアルケニル、又ハフ
ェニル（場合によりへａデノ、ニトロ、アミノ、（１−
４ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカノイル−アミ
ノ、ハＩ＝１（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、カル
ボキシ、（２−６Ｃ）アルコキシーカル〆ニル、カルバ
モイル、モノー又ハシ（１−４Ｃ）アルキルカルバモイ
ル、シアノ、メシル、ビニル及びスルホから選択した４
１詞又は２個くより置換されている）であるか；又はＲ
＠ｅは（２−６Ｃ）アルケニルであり、その際場合によ
りハａ）ｆン、シアノ、カルバそイル、モノ−又はゾ（
１−４Ｃアルキル）カルバモイル、ビペリゾノヵルボニ
ル又はモルホリノカルビニル、シアノ（１−４，０）ア
ルキル、２−ウレイドエチル、２−チオウレイｒエチル
、２−（チオアセチル−アミノ）エチル、スルファモイ
ル、２−アミノ−２−カルボキシエチル、アセチルアミ
ノメチル、フタルイミドメチル、４，５−ジヒドロイミ
ダゾール−２−イルメチル、５，４，５．６−チトラヒ
ドローピリミゾンー２−イルメチル、２−（１゜２．５
．６−テトラヒドロ−２，６−シオキソゾリーーフーイ
ル）エチル、２−ヒドロキシ−イミノゾロビル（シン又
はアンチ）又は２−〔（１−４Ｃ）アルコキシイｔノ〕
−プロピル（シン又はアンチ）によって置換されており
、又は−Ｒ２，は式−（ＣＨｓ）ａ−ＮＲ窃９Ｒ３ｏＲ
３１（式中Ｒ２９、Ｉｔａｏ及びＲ３１は（１−４Ｃ）
　フル＊ルｒ４ル）であるか、又は−Ｒ２ｓは式−（Ｃ
ＨＩ）ｑ−Ｒ３１１であり、そのｄｑは０〜２であり、
−Ｒ３１１はピリシン、ピリダゾン、ビリミシン、ピラ
ゾン、１，２゜５．６−シヒドロー５，６−ジオキソ−
１，２，４−トリアゾン、２−（（１−４Ｃ）アルキル
）−１，２，５，６−ジヒドロ−５，６−ゾオキソー１
．２．４−）リアシン、１−［（１−４Ｃ）アルキル〕
−テトラゾール、７ラン、チオフェン、ピロール、１−
（（１−４ｃ）アルキル〕ぎロール、オキサゾール、チ
アゾール、イミダゾール％　　１−［（１−ａｃ）アル
キルコイミダゾール、インキサブール、イソチアゾール
、ピラゾール、１，２．５−チアジアゾール、１−（（
１−４ｃ）−アルキル〕ピラゾール、ベンズフラン、ベ
ンズチオフェン、インドール、オキシインタール、１−
Ｃ（１−４Ｃ）アルキルコインドール、ベンゾキサゾー
ル、ベンズチアゾール、ベンズイミダゾール、１”（（
１−４Ｃ）アルキル〕−ベンズイミダゾール、３゜４−
ジヒドロ−４−オキソ−２旦−ペンゾ〔ｅ〕オキサジン
であり、これら膿系は各々炭素を介して（ＣＨＩ）ｑと
結合しており、各ｔｎ系は場合によりハロダン、アミノ
、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）−ハロアルキル
、（５−６Ｃ）シクロアルキル、Ｃ２−６０）アルケニ
ル、カルボキシ、（２−６Ｃ）アルコキシカルざニル、
（１−６０）アルコキシ、シアノ、（２−６Ｃ）シアノ
アルケニル、カルバモイル、モノー又ハ／（１−４Ｃ）
フルキルカルバモイル、ｌ−４Ｃ）アルカノイルアミノ
、グアニジノ、ヒドロキシ、＝トａ、アミノによって置
換されてお９； 磁索を含有する＠系としては化学的に可能であるなら七
〇Ｎ−オキシド； 又はＲ４が水素である場合には、Ｒ５は式Ｌｌであり、
その１ＭＲａａは２−グアニジノ−チアゾール−４−イ
ルメチル、ヒドロキシベンゾイル−メチル、２−チェニ
ル、２−イミダゾリルメチル又はシンナミル（ｔａ合に
よりハロｒン、（１−６０）アルキル、ヒトａｓシ、（
１−４ｃ）アルコキシ、カルボキシ、（２−６Ｃ）アル
コ＊　シフ）　ｋ　＄ニル、ニトロ又はカルバモイＡ／
によってｔｆｔ喫されている）であり、 Ｒ４が水成以外のものである場合・：ｃは、Ｒ６は式Ｌ
ｌｌ： の基でもあり、その、際式中環Ｊはピ１１ジン、ピリミ
シン、オキサゾール、チアゾール、インオキサゾール、
インチアゾール又（はイミダゾールであり、これらに各
々に可能な場合には、場合によりベンゼン、シクロペン
タン又はシクロヘキサン憬が融合しており； Ｒ３３は水素、アミノ、（１−６０）アルキル、Ｃ５−
６Ｃ’）シクロアルキル、（５−６Ｃ）アルケニル、（
２−８Ｃ）アルコキシアルキル、−（ＣＨｓ　）ｔ、−
ＣＯＯＲ３ｓ、−（ＣＨ，）、−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ
２）、−ＮＨＣＯ−Ｒ３６又は−（ＣＨｓ）　ｔ、８（
０）、−Ｒｓａであり、七の祿ｔは１〜６であり、Ｒ３
５は水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、８は０．１
又は２であり、Ｒ３６は（１−６Ｃ）アルキル又は（１
−６０）アルコキシであるか、又はＲ３５は（３−８Ｃ
）アルカノイルメチル、ベンゾイル−メチル、（１−６
０）第一ヒドロキシアルキル、（１−６０）第一アミノ
アルキル、（１−、＋ＩＣ）アルキルアミノ（１−６０
）アルキル、ゾ（１−４ｃ）−フルキルアミノ（１−６
０）フル＊ル、カルバモイル（１−４Ｃ）アルキル、モ
ノ−又はゾ（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル（１−４
Ｃ）−アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ
）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）ア
ルコキシ（２−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル
、（１−６０）アルキルアミノ、フェニル（１−６０）
−アルキル又はフェニル（１−６０）アルコキシ又ハ式
％式％） Ｒ３９又はその互変異性体であり、その５Ｒ３ｙ、Ｒ１
８及び１３９は水嵩又は（１−４Ｃ）アルキルであり； ”１１４は水素又は、ハロゲノ、アミノ、ニトロ、（１
−６０）アルキル、カル♂キシ、Ｃ２−６Ｃ）フルコキ
シカルボニル、（１−６０）フルコキシ、シアノ、カル
バモイル、（１−６０）ハロアルキル、（１−６０）　
７３’　Ｐ７ｋｄｐル、（１−６Ｃ）アミノアルキル、
（２−４Ｃ）アミノアルキルチオ（１−４Ｃ）アルキル
、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（２−４Ｃ）アル
カノイルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、（２−６０）ア
ルカノイルオキシ（１−４Ｃ）アルキル、ペンシル、ベ
ンゾイルオキシ及びヘテロアリールチオから選択しｈａ
ｍ分１個又は２個であり、 その＠Ｒ３３がフェニルを含む場合には、そのフエニｋ
ｕｔａ合によりへローン、ニトロ、（１−６０）アルキ
ル、ヒドロキシ、（１−、ａｃ）アルコキシ、カル？キ
シ、（２−６０）アルコキシアルキル、カルバモイル、
スルファモイル、スルホ、モノ−又はゾ（１−４Ｃりフ
ルキルカルバモイル、又はモノ−又はシー（１−４Ｃ）
アルキルスルファモイルにより置換されそオ９、Ｒ３４
がヘテロアリールチオを含む場合にはこのヘテロアリー
ル環はｅ素、窒素及び硫黄から選択したヘテロ原子１．
２又は３個を含有する５員又は６員壌である〕のセファ
ロスポリン誘導体及び各々装薬的に認容性の鴎イオン及
び南イオンを生じる酸及びｔ１基を用いて生成されるそ
の塩が記載されている。

ｍ開式■及び本明−書を通してセフ−３−エム１の記載
の立体化学及びその１位における場合による変形は絶対
配置であると解すべきである。従ってＲ６が＃！＆！ｇ
級礒素を有するので、式Ｉの化会ｇｌＪは一般に第四級
窒素及びカルボキシ：４ｔ−富む両性イオンの形で存在
しうると解すべきである。式ｉの化合物がその他に酸性
又は塩基性ｌｔ慣分ｔ″含有する場合には、化合田のニ
１１の両性イオン形の可能性が生じうると解すべきであ
る。代わりに外因性陰イオン又は陽イオンが前記の様に
裏薬的にｇｆｆ−注の塩基付加又は酸性ｒｊａｋｘ′ｔ
−形成する友めにきＭされても艮＾。

ところで、Ｒ４が（１−４Ｃ）アルキル基、特にエチル
基である式１の化せｗｔ’＊遣する祿に皺造の間に単離
することのできる′時定のＷ規中間化合’１ｌｌＦｔ−
経て実施することがＭ利であることが判明した・ 本発明によれば、式ＬＩＩ［ 〔式中Ｘは硫黄、＆Ｉｌ素、メチレン又はスルフィニル
（Ｒ又はＳ立体配位）であり、Ｒ３は水素又はメトキシ
であ！’、Ｒａ４は水素又はカルボキシル保護作用を有
する基であり、Ｒ５１は（１−４Ｃ）アルキル基譜にエ
チル基である〕の化合物及びその酸−及び塩基付７１０
壇が得られる。

式■の有利な化合物は、Ｘが１ｊ！黄であり、Ｒ３及び
Ｒ６４が両方とも水素である様なものでるろ。

従って式ＬＩＩＩＩ７）時Ｋｌｒ利な化合物は化合物７
−アミノ−５−エチルアイツメチルセフ−６−ニムー４
−カルざン戚である。

更に式１の化合物を製造する際にその他の工程としてＣ
５’位で置輿されたアζノ基が好適な保−基によって保
護されている中間化合物を使用することが有利であると
判明し九。この種の１４された化合物も新規である。

本発明によれば、更に式Ｌ■： ＣＯＯＲ５４ 〔式中Ｘ、Ｒ３及びＲ６４は前記のものを表わし、Ｒ４
は水素、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−４Ｃ）アル
キル、ヒトａ＊シ（１−４Ｃ）ア”　”’、（１−４Ｃ
）アル：ｒ＄シ（１−４Ｃ）アルキル、カル？命シ（１
−４Ｃ）アルキル、アミノｌ−４ｃ）アルキル、シアノ
（１−４Ｃ）アルキル、（１−４ｃ）アルカノイルアミ
ノ（１−４Ｃ）アルキル、アリル、フルフリル、ペンシ
ル又はピリゾル（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ５ｓは
アξノ＃Ｍ−基である〕の化合物及びその酸−及び塩基
性２１ｏ項が得られる０本明細書に記載された化合物中
の任意の位伎に存在する保護基に関しては、この櫨の保
護基は一般に当該基の保ｄに好適な文献に記載されて−
るか又は熟練した化学者に公刊の１ｆ：意の基から選択
することができ、常法（より導入することができる。

保＠基は該当する保＠基を除去するために好適であると
して文献く記載されているか又は熟線化学者に公もの任
意の常法によって除去することができ、この様な方法は
分子中のその他の場所で基の防害を最小（して保護作用
を有する基を除去するように選択する＠ 保護基の詳細な例を便宜上下記に記載するが、その澱「
低級」は適用する基が有利には炭素原子１〜４個七Ｍす
ることを表わす。しかしながらこれらの例に限定される
ものではなし。保護基金除去するための方法の−細な例
を下記（記載するが、同様くこれらに限定されるもので
はない。保護基の使用及び脱保護法も特に記載されてな
いがこれらも勿論本発明の範囲である。

カルボキシル保護基の列には直鎖又は分枝状０（１−１
２Ｃ）アルキルＨＥ（例えばイソゾロビル、ｔ−エチル
）；ハロ低級アルキル基（例えば２−ヨー−エチル、２
．２．２−トリクロルエチル）；低級アルコキシ低級ア
ルキル基（例えばメトキシメチル、エトキシメチル、イ
ソブトキシメチル）；低級脂肪族アシルオキシ低Ｍフル
＊ル基〆（例えばアセトキシメチル、プロピオニルオキ
シメチル、ブチリルオキシメチル、ピパロイルオキシメ
チル）；低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル
基（例えば１−メトキシカルボニルオキシエチル、１−
エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール低級アル
キルｆｉ（Ｎえばｐ−メトキシベンジル、〇−ニトロペ
ンシル、ｐ−ニトロペンシル、ベンズヒドリル及びフタ
リシル）；トリ（低級アルキル）シリル基（例えばトリ
メチルシリル及びｔ−プチルゾメチルシリル）　；　）
　ＩＪ　（低級アルキル）シリル低級アルキル基（例え
ばトリメチルシリルエチル）；及び（２−６０）アルケ
ニル、Ｉ（ｆＩｌえばビニルエチル）が包含される。

カルボキシル保噛基を除去するために特に好４な方法は
、例えば酸−１項基−又は酵素−接嘘加水分解である。

アミノ保護基の例には、アリール低級アルキル基（例え
ばベンジル及び置換されたペンシル、例えばｐ−メトキ
シベンジル及び２，４−ツメトキシペ／ゾル及びトリフ
ェニルメチル）；シーｐ−アユシルメチル及びフリルメ
チル基；アシル（例えば低級アルコキシカルボニル及び
了り−ル低級アルコキシカルざニル％Ｊ＆、ハｔ、−デ
トキシカルｆニル及びペンシルオキシカル？ニル）；ト
リ低級アルキルシリル（例えばトリメチル゛シリル及び
ｔ−ジチルジメチルシリル）；低級アルキリデン（例え
ばメチリデン）；ペンゾリデン及び置笑され九ペンツリ
デン基；及び７タルイミド基が包ゴされる。

Ｅ　Ｌ　ＩＶ　１７）　特別な化合物は、Ｒ４ｄ！（１
−４ｃ）アルキル基将にエチル基である様なものであ、
る。

式Ｌ■の符に有利な化合物は、（５′−アミノ保護され
に形の７−アミノ−６−エチルアミノメチルセフ−５−
エム−４−カルボン酸である。

式Ｌｌ［Ｉ及びＬＩＶの化合物は前記の様に欧州階許出
ａｓ　５５０５６６２．２　＊＃１．ａｘにｄｄ械され
ている５１な式Ｉの化合物のａＳに使用する友めの待に
好ｉｍな中間体であるが、それらの使用は７−アシルア
ミノ基及び好適なＮ−蓋美３−７ミノメチル基を有する
任倉の燗１以化合物の製造に及ぶものである。このよう
な方法で前記化合物ｔ−製造する場合には、この種の化
合物の製造に式Ｌｌ［及びＬＩＶの化合物を使用するこ
−とも、本発明のも５１つの１礒である。

式Ｉの化合物中の所望の基Ｒ５は例えば式Ｌ■の化合物
と式Ｒａ　−Ｒ４ＣＣ式中Ｒ４Ｃは変臭可能な基でめる
〕の化合物とを反応させることによって導入することが
できる。

所望の７位のアシルアミ７基は公知方法により例えば式
■の化合物が所望されるｔＩＡ会には、式ＬＶＣ式中Ｒ
１及びＲｓ’／Ｗ前記のものｆ：表わす）又はその反応
性−導体との反応によって導入することができる。

式■の化合？金喪遺するための特別な方法は、式Ｌ　Ｉ
Ｖの化合物に７位の４を導入し、引続き３−アミノメテ
ル基の脱保護（ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ　）及び基Ｒ
５の導入を行なうことである。

式Ｌｍの化合物は例えば式ＬＶＩＣ式中Ｘ、Ｒ，、Ｒｆ
５１及びＲ５４に前記のものを表わし％　ＲＩ５３はア
ミノ保護作用を有する基、例えば前記のものの１つ、特
にｔ−ブトキシカルボニル基を表ワス〕の化合物の７−
アミノ基の脱保護によって製造することができる。従っ
て前記工１呈は本発明のも５１つのＩＪ様である。

式ＬＷの化合物は、同兄ば式ＬＶＭの化合物と好４なア
ルデヒドとを虐元剤（例えばシアノ硼化水素ナトリウム
）の存在で反応させることによって製造することができ
る。例えばＲ５’Ｌがエチルである場合には好適なアル
デヒドはアセトアルデヒドである〇 式Ｌ　ＩＶの化合物は例えば式Ｌｌ［の化合物又は基Ｒ
δ１の代わりに（１−４Ｃ）アルキル基以外のものであ
る桶Ｒ４をイする相応する化合＊（この化合Ｗは式Ｌｍ
の化合物用に記、依したものと全く同じ方法により！！
！！造することができる）全所望のアミノ保＃ｌ４Ｒａ
ａを導入することのできる試薬と反応させることによっ
てｉＪＩ！！造することができる。この（の試薬は公知
であり、文献に記載されて＾る。例えば１’Ｌａｓがｔ
−ブトキシカルざニル基である場合は、好ａな試薬は式
（上ＢｕＯＣＯ）ａｏの無水物又は相応する酸塩化物ｔ
ＢｕＯＣＯＣＡである。従って式ＩＪの化合物ｆＩ：＊
造するためのこの撞の方法は本発明のもう１つの悪様で
ある。

式Ｌｊｌ及びＬ　ＩＶの化合物の塩は式Ｌｌｌｌ又はＬ
ＩＶの化盆ｖｌＪｔ−好４な酸又は塩基と反応させるこ
とによって製造することができる。

実権列 仄に夷鬼例につき本発明を樺祝するが、本発明にこれン
このみ眼定されるものではないＯＮｍｒスペクトルは内
部傾準としてテトラメチルシラン（デルタ＝０）にｊＡ
シてデルタで記、戒する（ｍ＝一層頂、ｍ＝：＋−二瀘
項、ｔ＝三省項、ｑり四厘項、ｍ＝多皿項、ｂｒ＝広幅
）；成界強［９０ＭＨｚ、Ｊ社刀ツブリング定数。

例　１ ７−アミノ−３−エチルアミノメチルセフ−７−ｉ−ブ
トキシカルぜニルアミノ−３−エチルアミノメチル−セ
フ−３−エムー４−カルダン虐（６６ｒｎ９）をトリフ
ルオル酢酸３信３と−４に２Ｑ間攬袢し〜その際反応は
高圧液体クロマトゲラフィー（ＨＰＬＣ）によって・瀘
視する。

欠応混合吻を蒸発し、疼空下に乾燥し、残渣をエーテル
で摩砕して固体（７１す）が得られ之ｐ　ｎｍｒ　ＤＭ
ＳＯｄ６　／　ＣＤ３ＣＯＯＤ中：　１．２０　（ｔ　
、　３Ｈ）；２．８８５−５−０６（，２Ｈ）；３．６
６（ｓ　＝　２　Ｈ）　＃　３−７４　（ｄ−Ｉ　Ｈ）
　ｐ　５−９２　（ｄ、　Ｉ　Ｈ）　；　５．０５　（
ｄ　、　Ｉ　Ｈ）　；　５．１０　（ｄ　ｔＩＨ）。

出発材料７−１−ブトキシカルざニルアミノ−６−エチ
ルアミノメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸は次の
様にして＃造し之ニー６−７ミノメチルー７−（ｔ−ブ
トキシカルざニルアミノセフー６−エムー４−カルざン
酸（純度約７１％で９８７４Ｉｐ、祠物質７００雫に相
当）？迅速に攪拌し之Ｅｔ、Ｎ溶液（２１５Ｉν、０．
２９４　Ｍ）に室温で添加し友：完全には痔解しなかつ
ｔ０晶合′ｍ金３０分間攪拌し、久いでＮａＣＮＢＨ３
（１５２１９）金回え、久＾でアセトアルデヒド（０，
１１９Ｍ、　　９３．７＝ダ）ｔ−メタノール中の溶液
として４Ｃ分に痙って注入ポンプで加え友。混合物ｔ−
１時間型温で攪拌し九が、その後ＨＰＬ、ＯＫより多く
の出発材料がまだ浅っていることが判明し九。アセトア
ルデヒドを更に０．０１８１ｊｔ−ｉＩｇ２０秒ｉｃｇ
つ”（１回テＩｒＪＬｆＦ−＠引続き５０分後のＨＰＬ
Ｃにより比較的少なめ出発豐質の存在が判明し＊ｏ／ｊ
Ｉｔ合ｖｌＪを蒸発して泡にし、欠いて酢酸でｐ）１２
〜６に調整し九水５０ｍｇＶｃ４かし、２５％Ｖ　／　
Ｖまでの水／アセトニトリルを用いる１頃丹尋噛削金用
＾てＨＰ　−２０おりラムで中位の圧力クロマトグラフ
ィー（ｍｅｄｉ−ｕｍ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ　ｃｈｒｏｍ
ａｔ　ｏｇｒａｐｈｙ　）によＦ）　ｔｉｔ　＊　Ｌ。

た・生成ｗＪｅ１５〜１５％のアセトニトリルで溶出し
た。

アセトニトリルを蒸発により除去し、生成物を凍結乾燥
すると、若干の出発物質で汚染された３１０すが得られ
＆ａ　Ｎｍｒ　ＤＭＳＯｄ、　／　ＣＤ３ＣＯＯＤ中１
．５９（ｓ、９ａ）；１．１９（ｔ、３Ｈ）；２．９５
（（１，２Ｈ）１．５６（ｄ、ＩＨ）；５．７７　（ａ
　、　Ｉ　Ｈ）　；　３．４５　（ｄ、　Ｉ　Ｈ）　；
３．５６（ｄ、ＩＨ）；４．９０（ｄ、ＩＨ）；５．５
９　（ｂｒ、　ｄ　、　１Ｈ）。

例　　２ 方法Ａ ７−アミノ−３−エチルアミノメチルセフ−３−エム−
４−カルポンベ（例えば前記例１と同様にして＃造し７
ｔ）１．８２．Ｖを水（２０ｍ）に溶かし、水（１０ｍ
ｊ）中のＮａＨＣＯ３（１−７１）ｔｍえりｏ　（ｔｓ
ｕｃｃｏ　）ｇｏ　（１−８５９）をジオキサン（２０
／ｕ）中の溶液で加え、混合吻ｔ−室已で一反ｍ押した
。反応は不完全であると覗祭された（　ＨＰＬＣによｉ
、２＠目の（ｔＢｕＯｃｏ　）　２０（５００雫）ｔ−
加え、反応を４時間続行した。

混合物を水で希釈し、エーテルで洗浄し九（Ｘ２）。水
相を０℃に冷却し、−を酢酸で４．５にＡ４１し友。生
成物は白色粉末として沈殿した（１１：収奪４Ｃ％）　
；　ｎｍｒ　ＤＭＳＯｄ６／　ＴＦＡｄ　／ＣＤ３Ｃ０
０Ｄ中：１−０５（ｔｅ３Ｈ）；１−４２（ｓ−９Ｈ）
；！ｉ、１８（ｑ−２’）；３−４７Ｃｓ＊２ａ　）　
＃　４−２及び４．４　（２ｄ　、　２ＨＪ＝１６．８
Ｈ４）　ｓ　５．１４　（ｄ　＊　Ｉ　Ｈ−Ｊ　＝４−
８　Ｈｚ　）　ｚ５．２０（ｄ、ＩＨ，Ｊｗ４．８Ｈｚ
）。

方法Ｂ 水浴で２０℃に渫つ友ゾクロルメタン（２４Ｃｄ）中の
７−アミノ−３−エチルアミンメチルセフ−３−エム−
４−カルはン＊ｐ−）ルエンスルホン酸塩（例えば下記
例３１ａ）の方法により装造することができる）（＃＆
度４７．６％で４３．１９ｇ＝両注イオンとして０．０
８モル）のスラリーにトリエチルアミンＣ５５，６９プ
、０．２４モル）を５分間に痙って加えた。欠いでジク
ロルメタン（１６０ｍｇ）中の（ｔＢｕＯｃｏ）ａｏ　
（５４．８８９．０．１６４ル）Ｏ溶ｇ１．ヲ同ｉＫｓ
分間に撹って加え友。反応をＨＰＬＣＩｃより監視した
＠２５＃ｄに完了し７ｔｏ水１００Ｔｎｔ）を加え、２
０分間Ｗｔｌ￥し念後に、相が宝前しｔら分備し友。有
機相を水（１００１１１４）で洗浄し、水相金倉し、０
℃に冷却して氷酢酸（約１２４）で徐々に１盛して−４
，５にした。Ｏ’Ｏで１時間１件しｔ後に無定形固体を
濾別し、エーテル（２４Ｃａｊ）で洗浄し入れかえ、エ
ーテル（２４ＣＭ）でスラリーにし、真空乾燥嚢中ｐａ
ｏ、上で、乾燥する前に５分間吸引く譲して所望の生成
物３０．７４　ｌｉが得られた。

列　３ ７−７ミ／−５−エチルアミノメチルセフ−６−エム−
４−カルボン酸（５１１磯度７０％）Ｒ７に、ｃ５１！
Ｉｔ）に溶かし、ｐ−トルエン−スルホン酸−水ＭＪＷ
（２，５９１／　）を室温で加えた。イソ−プロパツー
ル（２０１Ｊ）を攪拌しなから余々に加え、混合Ｗｔ−
０″Ｃ（冷却した。２時間侵沈澱した結晶状の襟題塩（
２，９＃　）を濾過にょ９渠め、水冷イソプロパツール
で十分（洗浄した。

％Ｊ　５　（ａ）を７−アミノ−３−エチルアミノメチ
ルセフ−３−エム−４−カルボンａ０．１１＆Ｕナフタ
レン−２−スルホンｄ（１当凌）をｌＬｑて、ａ返しテ
ｍ１ｌｌｉｊｉ　Ｏ，０７１ｄｉ得ラう７ｔ＠手続補正
書（自発） 昭和６２年１月８日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式ＬIII： ▲数式、化学式、表等があります▼ＬIII 〔式中Ｘは硫黄、酸素、メチレン又はスル フィニル（Ｒ又はＳ立体配位）であり、Ｒ＿３は水素又
   はメトキシであり、Ｒ＿５＿４は水素又はカルボキシル
   保護基であり、Ｒ＿５＿１は（１−４Ｃ）アルキル基で
   ある〕の化合物及びその酸付加塩及び塩基付加塩。 ２、式中のＲ＿１はエチル基である、特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ３、７−アミノ−３−Ｎ−エチルアミノメチルセフ−３
   −エム−４−カルボン酸である、特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ４、式ＬIV： ▲数式、化学式、表等があります▼ＬIV 〔式中Ｘは硫黄、酸素、メチレン又はスル フィニル（Ｒ又はＳ立体配置）であり、Ｒ＿３は水素又
   はメトキシであり、Ｒ＿５＿４は水素又はカルボキシル
   保護基であり、Ｒ＿４は水素、（１−４Ｃ）アルキル、
   ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）ア
   ルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル
   、カルボキシ（１−４）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）
   アルキル、シアノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）
   アルカノイルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、アリル、フ
   ルフリル、ベンジル又はピリジル（１−４Ｃ）アルキル
   であり、Ｒ＿５＿２はアミノ保護基である〕の化合物及
   びその酸付加塩及び塩基付加塩。 ５、式中のＲ＿４は（１〜４Ｃ）アルキル基である、一
   般式ＬIVの化合物である、特許請求の範囲第４項記載の
   化合物。 ６、式中のＲ＿４はエチル基である一般式ＬIVの化合物
   である、特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ７、アミノ保護基５２は低級アルコキシカルボニル基で
   ある一般式ＬIVの化合物である、特許請求の範囲第４項
   から第６項までのいずれか１項に記載の化合物。