JPS58222092A - ３−メチレンセフアム化合物またはその塩類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は３−メチレンセファム化合物またはその塩類
の製造法に関する。さらに詳しくは、この発明は抗菌活
性を有する３−セフェム化合物、例えばヨーロッパ特許
公開第９６７１号に開示されたような、７−（２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−セフェム−４−カルボン酸（シン
異性体）またはその塩類の製造中間体として有用な３−
メチレンセファム化合物の新規製造法に関する。

この発明によれば、一般式 １式中　Ｒ１はアミノ捷たは保護されたアミン基、Ｒ２
はカルボキシまだは保護されたカルボキシ基を意味する
１で示される３−メチレンセファム化合物またはその塩
類は、一般式 Ｒ３はノ・ロゲン捷だは適当な置換基によって置換され
ていてもよい複素環チオ基を意味する］で示される化合
物捷たはその塩類を、金属と酸のアンモニウム塩との組
合わせによって還元することにより製造することができ
る。

電解還元法（特公昭５１−５３９６’ｊ３；以下「先行
技術Ａ」と呼ぶ）、または、接触還元捷たけ金属と酸と
の組合わせを用いる化学的還元（特開昭４７−２０１８
８号；以下［先行技術Ｂ　ｊと呼ふ）、または金属と酸
との組合わせを用いる化学的還元（特開昭５０−１０５
６．８２号：以下「先行技術Ｃ」と呼ぶ）によって、化
合物［１１１から化合物［Ｉ］を製造することは公知で
ある。

しかしながら、これらの公知の製造法の場合、収率が低
く［先行技術Ａの実施例１ｏでは、７−（ＬＨ−テトラ
ゾール−１−イルアセトアミド）−３−（５−メチル−
１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸のナトリウム塩から７−
（１，Ｈ−テトラゾ−＃−１−１／Ｌ＝７−ｔＦ７Ｅ　
）’）−３−だｌ／　＞　（！　　　　　、　ｌ＋、、
ｊファム−４−カルボン酸のナトリウム塩が約ｌＯ％の
収率で得られ、先行技術Ｂの実施例１１および１２では
７−（２−チェニルアセトアミド）−３−（１−メチル
−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸のナトリウム塩から７−（２−
チェニルアセドアいる］、多量の３−メチル−３−セフ
ェム化合物が目的化合物［Ｉ］の純度を低下させる副生
成物として生成している。

従って、目的化合物［Ｉ］を高収率、かつ高純度で製造
する方法が提供されることは極めて望ましいことであり
、この発明によってその目的が達成された。

目的化合物［１１および原料化合物間の好ましい塩類は
慣用の無毒性塩であり、例えば、ナトリウム塩、カリウ
ム塩等のアルカリ金属塩および例えば、カルシウム塩、
マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩のような金属塩
；アンモニウム塩；例えば、トリメチルアミン塩、トリ
エチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘ
キシルアミン塩、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミ
ン塩等の有機塩基塩；例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、
酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ケイ皮酸塩、Ｐ−クロ
ロケイ皮酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエ
ンスルホン酸塩等の有機酸塩；例えは、塩酸塩、臭化水
素酸塩、ヨク化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸
塩；アミノ酸（例えば、アルギニン、アスパラギン酸、
グルタミン酸等）との塩等があげられる。

この明細書の前記記載および以下の記載におけるこの発
明の種々の定義の適当な例と説明とを以下詳細に述べる
。

この明細書では特に指示がなければ、「低級」とは炭素
原子１〜６個を有する基を意味し、［−高級」とは伏素
原子７〜１８個を有する基を意味する。

適当な「保護されたアミノ基」には、セファロスポリン
化合物およびペニシリン化合物で７位または６位のアミ
７基の保護基として使用される慣用の適当な保護基によ
って置換されたアミノ基が含まれ、好ましい［保護され
たアミ７基、１０例としてはアシルアミノ；ベンジルア
ミノ、トリチルアミノ等のフェニル（低級）アルキルア
ミノ等が挙けられる。

［アジルア、ミノ」の適当な「アシル部分」としては脂
肪族アシル基、および芳香族環を含むアシル基すなわち
芳香族アシル基まだは複素環を含むアシル基すなわち複
素環アシル基が挙げられる。

ｎｆｊ記アシアシル捷しい例を次に例示する。

例Ｌ　（ｒｆ　、ホルミル、アセチル、プロピオニル、
ブチリル、バレリル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、ス
テアロイル等の低級捷だは高級アルカノイル、例工ば、
メトキシカルボニル ボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ−ペンチルオキシ
カルボニル、ヘプチルオキシカルボニル等の低級または
高級アルコキシカルボニル；例えば、メクンスルポニル
、エクンスルホニル等の低級または高級アルカンスルホ
ニル等のような脂肪族アシル。

例エバ、ヘンジイル、トルオイル、ナフトイル等のアロ
イル；例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニ
ル等のフェニル（［１．）アルカノイルのよりなアル（
低級）アルヵノイ・　；例えば、フェノキシカルボニル ニルアセチル、フェノキシプロピオニル等のフェノキシ
（低級）アルカノイルのようなアリールオキシ（低１ｆ
＆）アルカノイル；例えば、フェニルグリオキシロイノ
ペナフチルグリオキシロイル等のアリールグリオキシロ
イル；例えば、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスル
ホニル等のアレーンスルホニル等のような芳香族アシル
。

例工ば、テノイル、フロイル、ニコチノイル等の複素環
カルボニル；例えば、チェニルアセチル、チアゾリルア
セチル、テトラゾリルアセチル等の複素環（低級）アル
カノイル；例えば、チアゾリルグリオキシロイル、チェ
ニルグリオキシ。イ／ｌ／等の複素環グリオキシロイル
等のような複素環アシル；この場合前記「複素環カルボ
ニル」、［複　　　　　　　′亨素環（低級）アルカノ
イル−１および「複素環グリオキシロイル」の複素環部
分は、さらに詳しくは、酸素原子、イオウ原子、窒素原
子等のようなヘテロ原子を少なくとも１個含む飽和また
は不飽和、単環式または多環式複素環基を意味する。

１−２中、とくに好ましい複素環基としては、例えば、
ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピ
リジルおよびそのＮ−オキシド、ジヒドロピリジル、ピ
リミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル
（例えば、ｊＨ−１．２。

４−トリアゾリル、ＩＨ−１．２．３−トリアゾリル、
２Ｈ−１．２．３−トリアゾリル等）、テトラゾリル（
例えば、ｌＨ〜テトラゾリノへ　２Ｈ−テトラゾリル等
）等の窒素原子１〜４個を含む不飽和３〜８員環（さら
に好捷しくは５捷たは６員環）の単環式複素環基；例え
ば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピ
ペラジニル等の窒素原子１〜４個を含む飽和３〜８員環
（さらに好ましくは５″！．たは６員環）の単環式複素
環基；例えば、インドリノベインインドリル、イントリ
ジニル、ペンズイミグゾリル、キノリル、イソキノリル
、イミダゾリル、ベンゾトリアゾリル等の窒素原子１〜
４個を含む不飽和縮合複素環基；例えば、オキサシリル
、イソオキサシリル、オキサジアゾリル（例えば、１，
　２．　４−オキサジアゾリル、１，　３．　４−オキ
サジアゾリル、１，２．５−オキサジアゾリル等）等の
酸素原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含む不飽和
３〜８員環（さらに好ましくは５捷たけ６員環）の単環
式複素環基；例えば、モルホリニル、シトノニル等の酸
素原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含む飽和３〜
８員環（さらに好ましくは５または６員環）の単環式複
素環基；例えば、ベンズオキサシリル、ベンズオキサジ
アゾリル等の酸素原子１〜２個および窒素原子１〜３個
を含む不飽和縮合複素環基；例えば、チアゾリル、イン
チアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，　２．　３
−チアジアゾリル、１，２．４−チアジアゾリル、ｌ，
　３．　４−チアジアゾリル、ｌ，　２．　５−チアジ
アゾリル等）、ジヒドロチアジニル等のイオウ原子１〜
２個および窒素原子１〜３個を含む不飽和３〜８員環（
さらに好ましくは５または６員環）の単環式複素環基；
例えば、チアゾリジニル等のイオウ原子１〜２個および
窒素原子１〜３個を含む飽和３〜８員環（さらに好捷し
くけ５捷だは６員環）の単環式複素環基；例えば、チェ
ニル、ジヒドロジチイニル等のイオウ原子１〜２個を含
む不飽和３〜８員環（さらに好ましくは５″ｉｆ、たは
６損環）の中履式複素環基；例えば、ベンゾチアゾリル
、ベンゾチアジアゾリル等のイオウ原子１〜２個および
窒素原子１〜３個を含む不飽和縮合複素環基：例えば、
フリル等の酸素原子１個を含む不飽和３〜８員環（さら
に好ましくは５または６員環）の中履式複素環基；例え
ば、ジヒドロオキサチイニル等の酸素原子１個およびイ
オウ原子１〜２個を含む不飽和３〜８員環（さらに好ま
しくは５まだは６例環）の単環式複素環基；例えば、ベ
ンゾチェニル、ペンゾジチイニル等のイオウ原子１〜２
個を含む不飽和縮合複素環基；例えばベンゾオキサチイ
ニル等の酸素原子１個およびイオウ原子１〜２個を含む
不飽和縮合複素環基等のような複素環基か挙げられる。

前記定義のアシル部分は１〜１０個の、同一または異な
る適当な置換基によって置換さねていてもよく、置換基
の例としては、例え１／Ｊ′、メチル、エチル等の低級
アルキル：例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等
の低級アルコキシ、例えば、メチルチオ、エチルチオ等
の低級アルギルチオ；例えば、メヂルアミ７等の低級ア
ルギルアミ／；例ｔｆｆ、シクロペンチル、シクロへキ
シル等のシクロ（低級）アルギル；例えば、シクロへギ
ルニル、シクロへキサジェニル等のシクロ（低級）アル
ケニル；ヒドロキシ、例ｔば、クロロ、ブロモ等のハロ
ゲン；アミノ；前述の保護されたアミノ：シアノ；二１
・ロ；カルボキシ；後に述へる保護されたカルボキシ：
スルホ ミノ；オキソ；例えば、アミンメチル、アミノエチル等
のアミン（低級）アルキル等が好捷しい置換基として挙
げられる。

適当な「保護されたカルボキシ基」には、セファロスポ
リン化合物およびペニシリン化合物の場合に４位また／
ｉ．３位のカルボキシ基のカルボキシ保護基として通常
使用される慣用の保護基によって置換されたカルボキシ
基が含まれ、例えば、エステル化されたカルボキシ基が
挙げられる。

前記エステルの好捷しい例は、例えば、メチルエステル
、エチルエステル、フロビルエステル、イソプロピルエ
ステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブ
チルエステル、ペンチルエステル、ｔ−ペンチルエステ
ル、ヘキシルエステル等の低級アルキルエステル；例え
ば、１−シフ１　　　　　　　ロプロピルエチルエステ
ル等の低級シクロアルキル（４Ｊ［）アルキルエステル
、例ｔばビニルエステル、アリルエステル等の低級アル
クニルエステル；例ｔば、エチニルエステル、プロピニ
ルエステル等の低級アルキニルエステル；例えば、メト
キシメチルエステル、エトキシメチルエステル、イソプ
ロポキシメチルエステル、１−メトキシエチルエステル
、ｌ−エトキシエチルエステル等の低級アルコキシ（低
級）アルキルエステル；例えば、メチルチオメチルエス
テル、エチルチオメチルエステル、エチルチオエチルエ
ステル、イソプロピルチオメチルエステル等の低級アル
キルチオ（低級）アルキルエステル；例えば、２＝ヨー
化エチルエステル、２，２．２　−　トＩＪ　クロロエ
チルエステル等のモノ（またけジまたはトリ）ハロ（低
級）アルキルエステル；例えば、アセトキシメチルエス
テル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオ
キシメチルエステル、バレリルオキシメチルエステル、
ピパロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオキシ
メチルエステル、２−アセトキシエチルエステル、２−
−１０ピオニルオキシエチルエステル等の低級アルカノ
イルオキシ（低級）アルキルエステル；例えば、メシル
メチルエステル、２−メシルエチルエステル等の低級ア
ルカンスルホニル（低級）アルキルエステル；例えば、
ニトロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ等のような適当な
置換基によって任意に置換されていてもよいモノ（捷た
はジまたはトリ）フェニル（低級）アルキルエステル〔
例えば、ベンジルエステル、４−メトキシベンジルエス
テル、４−ニトロベンジルエステル、フロビルエステル
、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビス（
メトキジフェニル）メチルエステル、３．４−ジメトキ
シベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−シーｔ
−ブチルベンジルエステル等］のようなアル（ＫＲ）ア
ルキルエステル；例えば、フェニルエステル、トリルエ
ステル、ｔ−ブチルフェニルエステル、キシリルエステ
ル、メシチルエステル、クメニルエステル、４−タロロ
フェニルエステル、４−メトキシフェニルエステル等の
、ハロゲン、アルキル、低級アルコキシ等の適当な置換
基によって任意に置換されていてもよいフェニルエステ
ルのようなアリールエステル；シリルエステル［例えば
、トリ（低級）アルキルシリルエステル等］等のような
エステルである。

適当な「ハロゲン」には塩素、臭素、ヨク素等が含捷れ
る。

［−複素環チオ基−１の適当な「複素環１部分は、酸素
原子、イオウ原子、窒素原子等のようなペテロ原子を少
なくとも１個含む飽和または不飽和、中環式捷たは多環
式複素環基を意味する。とくに好捷しいゆ素環基として
は、窒素原子１・〜４個を含む不飽和３〜８員環（さら
に好ましくは５または６員環）の単環式複素環基、例え
ば、ピ（ｍｌ　ＩＪル、ピロリニル、イミダゾリル、ピ
ラゾリル、ピリジルおよびそのＮ−オキシド、ジヒドロ
ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、
トリアゾリル、（例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾ
リル、ＬＨ−１，２，３−トリアジニルへ　２　Ｈ−１
，２，３−トリアゾリル等）、テトラゾリル（例えば、
■Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル等）、トリア
ジニル（例えば、２，５−ジヒドロ−１，２，４−トリ
アジニル、１，２．４−トリアジニル等）等；窒素原子
１〜４個を含む飽和３〜８員環（さらに好ましくは５捷
たは６員環）の単環式複素環基、例えば、ピロリジニル
、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル等；窒
素原子１〜４個を含む不飽和縮合複素環基、例えば、イ
ンドＩＪ　、υ、イソインドリル、イントリジニル、ベ
ンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、イミダゾ
リル、べ　　　　　　　′ｌ）ンゾトリアゾリル等；酸
素原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含む不飽和３
〜８員環（さらに好捷しくは５捷だは６員環）の単環式
複素環基、例えば、オキサシリル、インオキサシリル、
オキサジアゾリル（例えば、１，２．４−オキサジアゾ
リル、１，３．４−オキサジアゾリル、ｌ、　２．５−
オキサジアゾリル等）等；酸素原子１〜２個および窒素
原子１〜３個を含む飽和３〜８員環（さらに好ましくは
５〜６員環）の単環式複素環基、例えば、モルホリニル
、シトノニル等；酸素Ｍ子１〜２個および窒素原子】〜
３個を含む不飽和縮合複素環基、例えば、ベンズオキサ
シリル、ベンズオキサジアゾリル等；イオウ原子１〜２
個および窒素原子１〜３個を含む不飽和３〜８員環（さ
らに好ましくは５捷たは６員環）の単環式複素環基、例
えば、チアゾリル、インチアゾリル、チアジアゾリル（
例えば］、　２．３−チアジアゾリル、１．２．４−チ
アジアゾリル、］、　３．４−チアジアゾリル、１．２
．５−チアジアゾリル等ジヒドロチアジニル等；イオウ
原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含む飽和３〜８
員環（さらに好ましくは５または６員環）のＱｉ環式少
素環基、例えば、チアゾリジニル等；イオウ原子１〜２
個を含む不飽和３〜８員環（さらに好ましくは５または
６員環）の単環式複素環基、伝えば、チェニル、ジヒド
ロジチイニル等；イオク原子１〜２個および窒素原子１
〜３個を含む不飽和縮合複素環基、例えば、ベンゾチア
ゾリル、ベンゾチアジアゾリル等；酸素原子１個を含む
不飽和３〜８員環（さらに好ましくは５または６員環）
の単環式複素環基、例えば、フリル等；酸素原子１個お
よびイオウ原子１〜２個を含む不飽和３〜８員環（さら
に好捷しくは５まだは６員環）の単環式複素環基、例え
ば、ジヒドロオキサチイニル等；イオク原子１〜２個を
含む不飽和縮合複素環基、例えば、ベンゾチェニル、ペ
ンゾジチイニル等；酸素原子１個およびイオウ原子１〜
２個を含む不飽和縮合複素環基、例えば、ベンズオキサ
チイニル等のような複素環基が例として挙げられる。

上記複素環基は任意に１個以上の適当な置換基を有して
いてもよく、置換基としては、例えば、メチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、プチル、イソブチル、ペン
チル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル等の
低級アルキル；例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロ
ピルチオ等の低級アルキルチオ；例えば、ビニル、アリ
ル、ブテニル等の低級アルケニル；カルボキシ；例えば
、カルボキシメチル シプロピル等のカルボキシ（低級）アルキル；例えば、
ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロ
ピル等のヒドロキシ（低級）アルキル：例えば、アミノ
メチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル
等のアミノ（低級）アルキル：例えば、アシルアミノメ
チル、アシルアミノエチル、アシルアミノプロピル、ア
シルアミノブチル（これらの基のアシル部分は前と同じ
意味）等の保護されたアミ７Ｇ低級）アルキル等のよう
な置換基が好ましい例として挙げられる。

この発明の目的化合物［Ｉ］の製造法を以下詳細に説明
する。

製造法 目的化合物＋１１またはその塩類は、化合物［１１］ま
たけその塩類を、金属と酸のアンモニウム塩との組合わ
せにより還元することによって製造するこ吉ができる。

好捷しい金属としては亜鉛、スズ、鉄等が挙げられる。

好寸しい酸のアンモニウム塩としては、例えば、塩化ア
ンモニウム、臭化アンモニウム等ノハロゲン化アンモニ
クム、炭酸アンモニウム、酢酸アンモニウム等が挙げら
れる。

この反応は通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒
、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルポルムアミド、水、クロロ
ホルム、アセトニトリル、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド等のような溶媒中で行なわれる。これら
の溶媒は混合して使用してもよい。上記溶媒中、とくに
好ましい溶媒はＮ，Ｎ　−ジメチルホルムアミドである
。この反応はチオ尿素の存在下に行なうとしばしば好都
合である。

。、、）ヮよおい、１□１．イ，。［□］ヵ、ヤニ。イ
　　　　”“。

で使用される場合、原料化合物［ｎｌの遊離カルボキシ
基をこの還元反応前に保護しておくことが望捷しく、例
えは、原料化合物［■］を例えば、ビス（トリメチルシ
リル）アセトアミド、トリメチルシリルアセトアミド、
Ｎ，Ｎ’−ビス（トリメチルシリル）尿素等のシリル化
合物のようなエステル化剤によってこの反応前に処理し
ておくと好都合である。

反応温度は特に限定されず、反応は好ましくは冷却下な
いしは室温で行なわれる。

この発明を実施例および参考例に従って以下に説明する
。

実施例１ ７−アミノ−３−（′１ーメチルーＩＨーテトラゾール
−５−イル）チオメチル−３−　セフェム−４−カルボ
ン酸（６．５６ｙ；純度８８．９％）およびトリメチル
シリルアセトアミド（１０．８ｇＩ）をＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（２６ｍｅ）に室温で溶解し、溶液を氷
水で冷却した。塩化アンモニウム（１６．１ｙ）および
亜鉛末（１０．８Ｐ）を加えた後、混合物を水冷下に４
０分間撹拌した。

反応混合物を濾過し、残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（１５＋＋＋ｅ）で洗浄した。Ｐ液と洗液と．を
合わせて、ジイソプロピルエーテル（５０ｎ＋ｅ）、酢
酸（１＋＋＋ｆｌりおよびｎ−ヘキサン（７ｎ＋ｅ）と
混合し、水冷下に放置して２層に分離さ亡た６＋．層を
除き、残った層に水（３０ｍ／）を加え、次いて濃塩酸
によりｐＨ３．７に調整した。沈殿物をＰ収して冷水（
３ｍ＋？）で洗浄し、減圧下に乾燥して、７−アミノ−
３−メチレンセファム−４−カルボン酸（純度ニア９．
８％）を８５．５％の収率で得た。

１、　Ｒ．　（　ヌジョール）：　３２００　　２００
０，　　１７７０．　　１６２０（ショルダー）、　　
１５４０（ショルダー）、　　１４６０。

１２２０、　　１１４０ｃｒｎ−１ Ｎ．Ｍ．Ｒ．　（ＮａＨＣＯ３＋Ｄ，、Ｏ，δ）　：　
３．３７，　　３．７２（ｄ，　ｄ。

２Ｈ，　Ｊ＝１４Ｈｚ）、　　５．００（ＬＨ，　ｓ）
、　　５．２８（ＩＨ，　ｓ）。

５、３３（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、　　５．３５（Ｉ
Ｈ，ｓ）。

５、　４２（　ＩＨ，　ｄ，　Ｊ−３Ｈｚ　）実施例２ ７−アミノ−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−
５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
の代りに、７−アミノ−３−（５−メチル−１．　３．
　４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸を使用し、トリメチルシリルア
セトアミドの代りに、Ｎ、Ｎ′−ビス（トリメチルシリ
ル）尿素を使用し、実施例１と同様に処理して　７−ア
ミノ−３−メチレンセファム−４−カルボン酸ヲ得だ。

実施例３ ７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ベンス゛ヒドリルエステルＯｙ）をＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（６０＋＋＋（りに溶解した。混合
物を＝ｌＯ°Ｃに冷却して、これに亜鉛末（２．２９，
ｐ）を加え、塩化アンモニウム（３．２２Ｐ）の水（１
０＋＋＋（り溶液を−１０〜−３°Ｃで撹拌下に滴下し
、さらに同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物を水
（２００ｍｌ？）と酢酸エチル（２００＋ｎｅ）との混
合物中に注ぎ、不溶物を戸別した。有機層を分離し、塩
化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧濃縮した。残渣にｐ−トルエンスルホ
ン酸（５、０ｙ）の酢酸エチル（２００ｍ（り溶液を加
えた。

混合物を水冷下に撹拌し、析出した沈殿を戸数して酢酸
エチルで洗浄した後乾燥して、７−アミノ−３−メチレ
ンセファム−４−カルシボン酸ベンス゛ヒドリルエステ
ルのｐ−トルエンスルホン酸塩（■２．７ｙ）を得だ。

実施例４ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５＋＋＋ｆ？）にチ
オ尿素（０、７　３　ｆｉｌ−）および塩化アンモニウ
ム（０５１ｙ）の水（１＋＋＋ｅ）溶液を加え、混合物
を５°Ｃで撹拌した。

この混合物に、７−ア三ノー３−り四ロメチルー３ーセ
フェムー４ーカルボン酸ベンズヒドリルエステル（２．
０１を加えた。混合物を一１０°Ｃに冷却して、亜鉛末
（０．６ｙ）を加えた。混合物をーｌＯ〜−８°Ｃで３
０分間撹拌した後、酢酸エチル（２００ｍｅ）と塩化ナ
トリクム水溶液（１００ｍｅ　）との混合物中に注き、
不溶物を戸別した。有機層を分離し、塩化ナトリウム飽
和水溶液で洗浄した後、濃縮し、残渣を酢酸エチル（８
０＋＋＋ｌｌりに　　　　　　　゛・芒溶解した。この
溶液にｐ−　トルエンスルホン酸（１、０ｙ）の酢酸エ
チル（　１　５　ｍｅ　）溶液を加えた。

混合物を水冷下に撹拌した。析出しだ沈殿を許収し、酢
酸エチルで洗浄した後、乾燥して、７−−ｙミノ−３−
メチレンセファム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テルのｐ−）ルエンスルホン酸塩（２．２ｙ）を得た。

融点１６１〜１６３°Ｃ０１、Ｒ．（ヌジョール）：　
　１７８０．　　１７４０砿−１Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６，δ）：　２．２８（３Ｈ，ｓ）、　　３．５
０（２Ｈ，ＡＢｑ．、Ｊ−１４Ｈｚ）、　　５．０２（
ＬＨ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）。

ａ　　　　　　　　　　５．３２（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ＝
５Ｈｚ）、　　５．４０（２Ｈ，　ｓ）、　　５．５８
（ＩＨ，ｓ）、　　６．８８（ＬＨ，ｓ）、　　７．３
８（ＩＯＨ，ｍ）。

８、８　（２Ｈ，　ｍ） 実施例５ ７−アミノ−３−（５−メチル−１．　３．　４−チア
ジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４
−カルシボン酸ベンス゛ヒドリルエステルＯｙ）のＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｅ）溶液に塩化アン
モニウム（１．０ｙ）およびチオ尿素（０．５ｙ）を加
え、次いで混合物を５°Ｃに冷却した。

この混合物に亜鉛末（１．３１を加え、混合物を５℃で
１時間撹拌した。反′応混合物を酢酸エチル（１６０ｍ
ｌ？）と塩化ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍｉりと
の混合物中−に注き、不溶物を戸別した。有機層を分離
し、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、１５ｍｅまで濃縮した。残渣にｐ
−）ルエンスルホン酸（０．６ｙ）の酢酸エチル（１０
ｙ＋ｆ？）溶液を加えた。

析出した沈殿をＰ収し、乾燥して７−アミノ−３−メチ
レンセファム−４−カルボン酸ベンス゛ヒドリルエステ
ルのｐ−トルエンスルホン酸塩（１．Ｏｙ）を得だ。

実施例６ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｆりに、チオ尿
素（０．７６ｙ）、亜鉛末（０．５１および塩化アンモ
ニウム（０．６７ｙ）の水（　３　ｍｅ　）溶液を加え
た。この混合物に７−７エニルアセトアミドー３−クロ
ロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルエステル（　２．　６　７　９　＞ヲ−１５°Ｃに冷
却しながら撹拌下に加え、混合物をー１５〜−１０℃で
１時間撹拌した後、濾過しだ。ｐ液に酢酸エチル（１０
０ｍ（）および水（１００ｍｅ）を加乏−１有機層を分
離して取った。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧濃縮した。残ン〆ｔをジイソプロピルエ
ーテル中で粉砕シて、７−７エニルアセトアミドー３−
メチレンセファム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テル２、２．！／）を得た。

１、　Ｒ．　（　ヌジョール）：　　３３００，　　１
７６０，　　１７２０，　　１６４０。

１５０５ｃｍ’ Ｎ．　Ｍ．　Ｒ．　（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：　３．３
−３．７（４Ｈ，ｍ）。

５、１８−ｓ７（ｓＨ＋ｍ）＋　　６．８５（ＬＨ，ｓ
）、　　９．０７（　Ｉ　Ｈ，ｄ　＋　Ｊ−８　Ｈ　ｚ
　）実施例７ ７−（５−ベンズアミド−５−ベンズヒドリルオキシカ
ルボニルパレルア”、ド）−３−ヒドロキシメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（
　８．　１　ｐ　）の塩化メチレン（５０ｍｅ　）溶液
に、五塩化リンを−２　０　’Ｃに冷却しながら加え、
これに同じ温度で撹拌下にピリジン（０、９５ｐ）を滴
下した。

混合物を−２０〜−ｌＯｏＣで３０分間撹拌し、次いて
水（　５　０　ｍｅ　）を加えた。有機層を分１１１１
ｆＬ、炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ６．０に調整し
た。

さらに有機層を分離し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗
浄した後、減圧濃縮して、７−（５−ペンス゛アミドー
５ーベンス゛ヒドリルオギシ力ルボニルパレルアミＩ’
）　−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸ベンス゛ヒドリルエステルヲｔｊ％た。このようにし
て得られた化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３
０＋＋＋ｅ）に溶解し、−１０℃に冷却した。この混合
物に塩化アシモニクム（１、４ｐ）の水（　３　ｍｅ　
）溶液、チオ尿素（１．９ｙ）および亜鉛末（１．６ｙ
）を加え、混合物を−１５〜−１０°Ｃで１時間撹拌し
た。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍｅ）と塩化ナト
リウム飽和水溶液（２００ｍ＋’）との混合物中に注ぎ
、混合物を濾過した。Ｆ液から有機層を分離し、塩化ナ
トリクム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後　　　　　　”ＬＩＪ減圧濃縮した。残渣をアセトン
（３０ｍｅ）に溶解し、このようにして得られた溶液を
ジイソプロピルエーテル（２５０ｍｌ？）に加えた。析
出しだ沈殿を１収し、乾燥して、？−（５−ベンズアミ
ド−５−ベンス゛ヒドリルオキシカルボニルバレルアミ
）’　）　−３−メチレンセファム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリルエステル（６．７ｙ−）ｔ［＊。

１、　Ｒ．　（ヌジョール）：３２７０，　　１？７５
，　　１７３０．　　１６４５ｃｍ’Ｎ．　Ｍ．　Ｒ．
　（　ＤＭＳＯ　−　ａ６，δ）：　１．３−２．６　
（６Ｈ，　ｍ）＋３、、１８（２Ｈ，　ｍ）、　　４．
６３（坤，　ｍ）＋　　４．　９−５．　７（５Ｈ。

’：　　　　　　　　　　ｍ）、　　６．８３（ＩＨ，
ｓ）、　　６．８８（ＩＨＩ８）、　　７．４（２３Ｈ
。

ｍ）＋７．９３（２Ｈ，ｍ）、　　８．８３（２Ｈ，ｍ
）実施例８ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６００ｍｅ）にチオ尿
素＜　２９．　４　ｙ＞および塩化アンモニタ・ム（２
５、８ｙ）の水（６４ｍｅ）溶液を加え、混合物を０℃
に冷却した。この混合物に亜鉛末（１８．３ｙ）を加え
た。混合物をー１５℃に冷却してこれに、７−ア三ノー
３−タロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステル（ＳＯ．Ｏｙ；純度９５．５％）を
加え、次いで混合物を−１５〜−１０℃で１時間撹拌し
た後、酢酸エチル（３．５ｅ）と塩化ナトリウム水溶Ｍ
（２ｉとの混合物中に注いだ。不溶物を戸別した。有機
層を分離し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、
約７　０　０　ｍｅ捷で濃縮した。濃縮液にｐ−　　ト
ルエンスルホン酸（　４　０．　４　ｙ）の酢酸エチル
（　３００ｍｅ　）溶液を加えた。混合物を冷蔵庫中に
放置して、７−アミノ−３−メチレンセファム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステルのｐ−トルエンスルホ
ン酸塩（１０５．０８４；’）（純度：８３．３ヂ・）
を８６、０％の収率で得た。

参考例１ 五塩化リン（１ｙ）を塩化メチレン（２０ｍ／）中に懸
濁し、−５℃に冷却した。この懸濁液，にピリジン（　
０．　３　１　ｍｅ　）を滴下し、混合物を水冷下に２
０分間撹拌した。反応混合物を一３０°Ｃに冷却し、こ
れに７−フェニルアセトアミド−３−メチレンセファム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（２ｙ）を加
えた。この混合物を−２０〜−１０°Ｃで１時間撹拌し
た。混合物にメタノール（５ｍｅ）を−３０°Ｃで加え
、〜１０℃で１時間撹打した。反応混合物に冷水（３０
ｍｌりを加えた。

有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液およ０・塩
化ナトリクム水〆液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル（５０ｍｅ　）に
溶解した。この溶液にｐ−）ルエンスルホン酸（ｏ、７
ｙ）の酢酸エチル溶液を加えた。

析出しだ沈殿をＰ収し、酢酸エチルで洗浄した後、乾燥
して、７−アミノ−３−メチレンセファム−４−カルシ
ボン酸ベンス゛ヒドリルエステルルエンスルホン酸！（
　１．３ｙ）を４だ。

参考例２ 五塩化リン（３．０ｙ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に
懸濁し、これにピリジン（１．２ｙ）を水冷下に撹拌し
ながら滴下し、さらに−５℃で２０分間撹拌した。混合
物を一３０℃に冷却してこれに、７−（５−ベンズアミ
ド−５−ベンズヒドリルオキシカルボニルバレルアミド
）−３−メチレンセファム−４−カルシボン酸ベンス゛
ヒドリルエステル５０ｙ）を加えた。混合物を−２０〜
−１０℃で１時間撹拌した後、−３０°Ｃに冷却した。

この混合物にメタノール（　１　０　ｔｎｅ　）を−挙
に加オー、混合物を−２０〜−ｌＯｏＣで１時間撹拌し
た。反応混合物に水（　５　０　ｍｅ　）を加えた。有
機層を分離してこれに塩化ナトリウム水溶液（　５　０
　ｍｅ　）を加えた。

混合溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ６．５に調
整した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（２０ｍｅ　）に溶解
し、この溶液にｐ−トルエンスルホン酸（１．５Ｐ）の
酢酸エチル（２０ｍｅ）溶液を加えた。析出した沈殿を
ｆｐ収し、酢酸エチルで洗浄後、乾燥シて、７−アミノ
−３−メチレンセファム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルエステルのｐ−トルエンスルホン酸塩（　１．　５　
９　）　ヲ得り。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｌ）一般式 ［式中　Ｒ１はアミンまたは保護されたアミノ基、Ｒ２
   はカルボキシまたは保護されたカルボキシ基、Ｒ３はハ
   ロゲンまたは適当な置換基によって置換されていてもよ
   い゛複素環チオ基をそれぞれ意味する］で示される化合
   物またはその塩類を、金属と酸のアンモニウム塩との組
   合わせによって還元することを特徴とする、一般式 〔式中　Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前と同じ意味〕で示
   される３−メチレンセファム化合物捷たはその塩類の製
   造法。 ２）金属が亜鉛である特許請求の範囲第１項記載の製造
   法。 ３）酸のアンモニウム塩がハロゲン化アンモニウムであ
   る特許請求の範囲第２項記載の製造法。 ４）ハロゲン化アンモニウムカ塩化アンモニウムである
   特許請求の範囲第３項記載の製造法。 ５）反応をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下に行
   なう特許請求の範囲第４項記載の製造法。 ６）反応をチオ尿素の存在下に行なう特許請求の範囲第
   ５項記載の製造法。