JPS61500302A - 生体材料 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 生　体　材　料 技術分野 本発明は生物学的環境において用いる新規な種類の材料に関するものである。特 に、この材料は、例えば外科ドレッシング（ｓｕｒｇｉｃａｌ　ｄｒｅｓｓｉｎ ｇ）として、またはヘルニア、心臓弁、心臓の穴または他の欠陥を回復するため に人体の治療に用いることができる。ある場合には、本発明によって得られた材 料は透析および他の濾過処理に用いることができる。

発明の開示 本発明の材料はグルタルアルデヒド　タンニング処理軸１ｕｔａｒａｌｄｅｈｙ ｄｅ　ｔａｎｎｉｎｇ）を受ける動物壁側胸膜のシートからなる。また、本発明 は上記材料を外科組織移植として、または患者に施すドレッシングとして使用す ることができる。

また、本発明は動物壁側胸膜のシートにグルタルアルデヒド　タンニング処理を 施すことからなる生体適合性材料を製造する方法に関する。

材料はグルタルアルデヒド　タンニング処理前または後に照射することができる 。例えば、０．２〜５．０メガラドの照射を与えることができる。

最大有用性として、生体材料（ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌ）は次のようにする必要 がある： １、たな貯蔵できるようにする。

２、広範囲にわたる大きさまたは形状で利用できるようにする。

３、殺菌するようにする。

４、非抗原性にする。

５、環境要求として生物分解性または非生物分解性状態で利用できるようにする 。

６、環境要求として上皮または内皮生長を支持するようにする。

本発明により壁側胸膜を処理することによって、上記要件に適合する生体材料を 製造することができる。

胸膜は胸腔（ｔｈｏｒａｃｉｃ　ｃａｖｉｔｙ）および肺の薄い膜状内膜（ｍｅ ｍｂｒａｎｏｕｓ　ｌｉｎｉｎｇ）である。胸腔をおおう胸膜は壁側胸膜と称さ れ、肺をおおう胸膜を内蔵（ｖｉｓｃｅｒａｌ）と称される。

本発明においては中皮細胞の単一層でおおったゆるい結合組織からなる壁側胸膜 を使用する。結合組織において見出される他の成分はマクロファージ、血管、リ ンパ管、神経線維および脂肪細胞である。

ある環境において、人間の胸膜を利用することができるが、しかし一般に、壁側 胸膜は牛、羊および豚の如き動物の新鮮な屠殺死体から得られる。この方法にお いて、６０ｃｍ　Ｘ　６０ｃｍ正方形のような大きさの胸膜のシートを得ること ができる。特定用途において、胸膜は胎児子うしから得ることができる。

図面の簡単な説明　゛ 次に、本発明において生成した材料の臨床使用の例を添付図面を用いて詳細に説 明する： 第１図は本発明によって作ったタンニングした（ｔａｎｎｅｄ）牛胸膜のシート の壁側がわを示している。

第２図は同じ材料の内蔵がわを示している。

第３図はタンニングした牛胸膜の１部分を示す顕微鏡写真である。

第４図は最初の犬の６ケ月移植後に回収した心膜斑を示している。

第５図は他の犬の３ケ月内移植後に回収した心膜斑を示している。

第６および７図は他の犬の３ケ月内移植後に回収した左心房斑および肺外側流斑 （ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ｏｕｔｆｌｏｗ　ｐａｔｃｈ）を示している。

第８図は他の犬の３ケ月内移植後に回収した肺外側流斑を示している。

第９図は肺動脈および第７図の肺外側流斑の結合にわたる顕微鏡写真を示してい る。

第１０図は左心房および心房斑の結合にわたる部分を示す顕微鏡写真を示してい る。

発明を実施する好適例 本発明により生体材料を製造する代表的な方法において屠殺場から新しく得た壁 側胸膜のシートをその滑らかな（内蔵）表面を覆うガーゼの単一層と広げる。

胸膜を食塩水中に入れて研究室に送り、ここですべて過剰の組織を伸ばし、かつ きれいにして５０〜１５０ミクロン厚さの均一な膜を得る。この事は、胸膜をき れいな条件下でコルクまたは他の適当な材料のボ、−ド上で伸ばし、この材料の 縁をピン留めし、余分の組織を外科器具で除去し、次いでエーテル、クロロホル ムまたは他の脂肪溶剤または分散剤で処理して達成させる。

１次いで、ボード上にピン留で支持している伸ばし、かつきれいにした胸膜を食 塩水中で洗浄し、タンニング溶液の浴中に浸す。一般に、タンニング溶液は０． ５〜５重量％の濃度を有するｐＨ２〜８の範囲のグルタルアルデヒドを緩衝する ことができ、胸膜を必要とする最終構造および結合性（ｉｎｔａｇｒｉｔｙ）に 影響されるが１５分〜７２時間の範囲で変えうる時間にわたって浸漬することが できる。この処理によって生成物の非抗原性を与え、かつ殺菌する。また付加強 さを付与する。

浸透性、強さおよび生物分解性の如き材料の特性はタンニング処理（濃度、ｐＨ および持続時間）を制御することによって、および次の処理によって著しく変え ることができる。。弱い生物分解性材料はトリプシンの如き酵素で処理する前ま たは後において適当にタンニング処理することによって；または照射、スパイク による機械的な穿孔、レーザー　ビームまたは電子ビ−ム　エツチングによる穿 孔によって得ることができる。他方において、材料に十分なグルタルアルデヒド 処理を施す。この場合、最大強さおよび非生物分解性は、例えば脈管系における 斑（ｐａｔｃｈｅｓ）　、ヘルニア欠損修復のために、または腓回復（ｔｅｎｄ ｏｎ　ｒｅｐａｉｒ）のために必要とされる。

材料は照射によるグルタルアルデヒド処理により、またある場合には二酸化エチ レン処理により殺菌することができる。

タンニング処理したおよび殺菌した材料は５０％アルコール溶液中に貯蔵するこ とができる。あるいは、また使用前に生理的食塩水で再構成することができる。

あるいは、また生理的プラズマと同様にするためにリン酸塩緩衝食塩水に貯蔵す ることができる。

次の実験的手順は、本発明において生成した生体材料の利用を評価するために行 った。

麻酔した３匹の羊に、皮膚を切取って１０ｃｍ　Ｘ　１０ｃｍの傷を付けた。こ れらの傷にアルコール中に貯蔵した２゜５％グルタルアルデヒド処理した牛胸膜 を縫合して傷をおおった。胸膜それ自体をその場に縫い付けた。次いで、動物を ３ケ月間にわたり調べ、この間に材料は満足な外科ドレッシングとして作用した 。この場合、収縮せず、傷あとが残らず、かつ感染も生じなかった。

また材料は融合または退化せず、胸膜をタンニングおよび／まはは照射処理しな いで生物分解性が高まる場合でも、極めて良好な結果が得られた。

けるタンニング処理した牛胸膜の評価 内移植処理を５匹の犬について行った。この場合、アルカ１ＪＰ１１７．４に緩 衝し、７２時間にわたり２．５％グルタルアルデヒドにおいてタンニング処理し た中壁側胸膜をタンニングして作った埋設材料を用いた。この材料を第１〜３図 に示す。第１図は壁側がわを示しており：第２図はタンニング後の内蔵がわを示 しており、および第３図はコラーゲン線維の内部構造が重なり合った材料の内蔵 表面上をおおう中皮細胞を示す顕微鏡写真を示している。

処理する雑種（ｍ１ｘｅｄ　ｂｒｅｅｄｓ）のすべての犬の体重は１４〜２５ｋ ｇであった。これらの犬は０．０５ｍｇ／　ｋｇのチオベントン　ナトリウムお よび０．１　ｍｇ／　ｋｇのアセチルプロマシンを皮下的に前投薬した。普通麻 酔をチオベントン　ナトリウムまたはメンヘキシタール　ナトリウムで誘導し、 亜酸化窒素、ハロタンおよび酸素の混合物で維持した。

麻酔した犬を横向き状態に置き、準備し、殺菌した布で包み、第４左肋間隙を介 して左トランスコスタル（ｔｒａｎｓｃｏｓｔａｌ）開胸を行った。５匹の犬の すべてに、６膜欠損および左心房付属体切断を行った。欠損をタンニングした胸 膜の斑で修復した。胸膜を欠損に血液と心筋層とが接触する内蔵表面で６７０プ ロレン（ｐｒｏＩｅ−ｎｅ）で縫い合せた。３匹の犬においては、肺搏流出路（ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ｏｕｔ４１ｏｗ　ｔｒａｃｔ）を長さ方向に切開し、胸膜 のガラセラ）　（ｇｕｓｓｅｔ）を血液と接触する内蔵表面と縫い合せた。処理 の終りに、傷は層内に閉鎖し、胸部をドレーンした（ｄｒａｉｎｅｄ）　。

５匹の犬のすべてが処理の後まで生存していた。５匹のうち４匹の犬を３ケ月目 に電気的に殺し、残りの１匹の犬を６ケ月目に殺した。すべての胸膜斑を種々の 部位から回収し、ダマタルアルデヒド中に固定し、次いで組織学的に調べた。

上述する処理の概略を次表に示す： 実験の結果は次の通りである： おるにつれて周囲の心房材料と縮むのを確かめた。縮まなかった１つの心房斑は 滑らかで、かつつやのある血液触媒表面を有していた。外部表面、は比較的に密 着していなかった。組織学的に、コラーゲン構築は保持されていた。血液接触表 面は「内皮状」細胞を示して肺搏流出路ガウセットはすべて同一にした。これら はいかなる拡張（ｄ　ｉ　ｆａｔ　１ｏｎ）または収縮も明らかに示さなかった 。また、血液中接触表面は滑らかで、つやを有していた。組織学的に、コラーゲ ン構築は流れ表面における「内皮状」細胞によって保護されていた。

心膜斑 心膜斑はすべて同一にした。６膜の静止に対するちゅうは良好であった。周囲の 肺組織に対して壁側表面に幾分付着を有していた。内蔵心膜表面は非常に滑らか で、かつ心筋層に付着しなかった。

上述する結果を第４〜１０図に基づいて説明する。第４図は犬Ｎα１において６ ケ月移植後の心膜斑を示している。第５図は犬Ｎα３の左心室心外膜の反射を断 ち切る心膜斑を示している。第６図は大Ｎｏ、４において３ケ月移植後の左心房 斑を示しており、および第７図は同じ犬からの肺搏流出路を示している。第８図 は犬Ｎα５の３ケ月における肺搏流出路を示している。

第９図は犬Ｎα４からの肺動脈（Ｐａ）および肺流出斑（Ｐｌ）の結合を示して いる。「内皮状」細胞は肺動脈から胸膜炎上に延長して見ることができる。第１ ０図は左心房から移植の組織への滑らかな転移を示している犬Ｎα４の左肩（Ａ ｔ）と胸膜斑（ＰＩ）との結合における外観を示している。

上記結果は、タンニングした牛胸膜が好ましい生物学的パッチング（ｐａｔｃｈ ｉｎｇ）材料および好ましい血液接触材料であることを示している。

普通麻酔状態のそれぞれ３００ｇの体重を有する５匹の雄のフードラド　ウィス ター　ネズミ（ｈｏｏｄｅｄ　ｗｉｓｔａ−ｎｒａｄｃ）の左外側壁上に、２　 ”ｃ＋ｎ直径の全厚さの皮膚欠損を形成した。タンニングした牛胸膜を傷の大き さにカットし、その上に殺菌した布でかぶせて傷に接触する内蔵表面とで露出屠 肉（ｅｘｐｏｓｅｄ　ｐａｎｎｉｃｕｌｕｓ　ｃａｒｎｏｓｕｓ。

をおおった。傷をパラフィンガーゼで保護し、胸をギブス包帯で包囲した。処理 中、すべてのネズミは生存させ、１５日間にわたって観察した。ギブス包帯を４ 〜１５日目に取去った。この実験において、牛胸膜は７２時間にわたり２．５％ グルタルアルデヒド（重量／容積）中でタンニングし、アルカリｐＨに緩衝した 。

ギブス包帯を除去した時に、タンニングした牛胸膜外科ドレッシングの測定を行 った。

これらの試験結果を次の表に示す２ ４〜１１日の間に５匹のうち３匹のネズミは寸法が減少し、１匹は僅かに縮んだ 。１匹のネズミは「ドレッシング」を失い、評価できなかった。

包帯を除去して２４時間のうちに、ドレッシングを脱水し、ネズミをきれいにし た。また、上記試験結果は、タンニングした牛胸膜が生体外科ドレッシング（ｂ ｉｏ−ｓｕｒｇｉｃａｌ　ｄｒｅｓｓｉ口ｇ）として満足に使用できることを示 上述する結果は、本発明により得られた材料が血液接触表面を与える埋設物また は移植片としての使用を包含する人体の欠損を修復する外科治療に広く適用する ことができる。

国際調査報告 ＾ＮＩＩＥＸ　Ｔｏ　ＴＨＥ　ＩＮＴＥＡＩＩＡＴＩＯＮＡＬ　５ＥＡＲＣＨＲ ＥＰＯＲＴ　０Ｎ１１１ＴＥＲＩＩＡ丁１ＯＮＡＬ　ＡＰＰＬＩＣＡＴＩＯＮ　 Ｎｏ、ＰＣＴ／ＡＵ　８４／Ｃ１０２０６Ｇｌｌ　２０６３６７５　ＤＥ　３０ ０８５４２　ＦＲ２４６９９２７ＪＰ５６０７５１５２ＥＰ　５２２８８　ＤＥ 　３０４２８６０　ＪＰ　５７１６８９２０ＥＮＤ　ＯＦ　ＡＮＮＥＸ

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．グルタルアルデヒドタンニング処理を施した動物壁側胸膜のシートからなる ことを特徴とする生体材料。
2. ２．胸膜を牛胸膜とした請求の範囲第１項記載の生体材料。
3. ３．動物壁側胸膜のシートにグルタルアルデヒドタンニング処理を施すことを特 徴とする外科グラフトまたはドレッシングとして使用するのに適当な生体材料の 製造方法。
4. ４．胸膜を牛胸膜とする請求の範囲第３項記載の方法。
5. ５．胸膜を伸ばし、余分の組織をきれいに整えてタンニング処理前に実質的に均 一な厚さの膜を形成する請求の範囲第３または４項記載の方法。
6. ６．胸膜を０．５〜５重量％の濃度を有するｐＨ２〜８の範囲の緩衝グルタルア ルデヒド中でタンニング処理し、１５分〜７２時間の範囲内の時間にわたって浸 漬する請求の範囲第３，４または５項記載の方法。
7. ７．患者に適用する外科グラフトとしてまたはドレッシングとして請求の範囲第 １または２項において請求する材料を使用することを特徴とする患者の治療方法 。
8. ８．患者に適用する外科グラフトとしてまたはドレッシングとして請求の範囲第 ３〜７項のいづれか一つの項において請求する方法により製造した材料を使用す ることを特徴とする患者の治療方法。
9. ９．胸膜の内蔵表面に血液接触表面を与える請求の範囲第７または８項記載の方 法。