JPS61158961A - 抗腫瘍剤 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明は、殺生物活性ｔ−有することが認められた複素
多環アルカノール誘導体に関する。更に詳しくは、本発
明は、複素多環系を含有するアミノアルカノール誘導体
、それらの合成法、それらの新規中間体、それらの医薬
調合物、および殺生物剤、特に抗腫瘍剤尼してのそれら
の使用に関する。 ２−アミノ−２−メチル−１，６−プロパンジオールお
よびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン基を含有
するニトラクリン（ｎ１ｔｒａｃｒｉｎｅ ）（１−ニ
トロ−９−（（５−ジメチルアミノゾロピル）アミノ）
アクリジン）の２つの同族体が、若干のネズミスクリー
ニング系において抗腫瘍活性１に有することが報告され
ている〔アルッナイミツテル・フオルシュンク／ドラッ
グ・リサーチ（ＡｒＺＩＩＩ９１ｍ−ＦＯｒ８０ｈ、／
Ｄｒｕｇ Ｒ＠Ｂ−） ３２１ ％１０１３（１９８
２）］。 本発明者等は、〜殺生物活性を有する新しい種類の複素
多環芳香族アルカノール誘導体を今や見出した。 従って、第１の態様において、本発明は、式（１）％式
％（１） 〔式中、Ａｒは、環原子１５から１７個までを有する６
、６．６．５四環芳香族環系であって、５員環は異種原
子１個金含有し、随意に１または２個の置換基により置
換されていてもよく、該置換基は一緒になるときには全
部で４個を超えない炭素原子を含有し、そして等しいか
または異ったものであり、そしてハロゲン；シアノ；各
々が随意にヒドロキシまたは０１〜．アルコキシにより
置換されていてもよい０１〜４アルキルまたはｃｌ−＋
４アルコキシ；ハａ）ｆノ置換０１〜２アルキルまたは
Ｃ１〜２アルコキシ；そのｎが整数０．１または２であ
りそしてＲ２が随意にヒドロキシまたハ０１〜２アルコ
キシにより置換されていてもよい基８（０）ｎＲ”から
選択され：あるいは、Ａｒは、５個を超えない炭素原子
ｔ−Ｗし、そのＨｒＪおよびＲ４が等しいかまたは異っ
たものであり、そして各々が０１−３アルキル基である
基ＮＲ３Ｒ４により随意に置換されていてもよく、ある
いはＮＲ３Ｒ４は随意に１または２個の追加異種原子を
含有してもよい５員または６員複素環を形成し； Ｒ１は、８個を超えない炭素原子を含有し、そして次式 Ｒ５Ｒ９ （式中、ｍは０または１であり： Ｒ５およびＲ６は等しいかまたは異ったものであり、そ
して各々はヒドロキシにより随意に置換されていてもよ
いＣ１−Ｉ５アルキルであり；Ｒ７およびＲ８は等しい
かまたは異ったものであり、そして各々は水素または０
１〜３アルキルであり；Ｒ９は水素、メチルまたはヒド
ロキシメチルであり ； Ｒ１０，Ｒ１１およびＨＩＪは等しいかまたは異ったも
のであり、そして各々は水素またはメチルであり；Ｒ１
３は水素、メチル、ヒドロキシまたはヒドロキシメチル
である）の基である〕の化合物、あるいはそれらのモノ
メチルまた線モノエチルエーテル、全部で２９個を超え
ない炭素原子を含有する該エーテル金包含する式（１）
の化合物；それらのエステル；それらの塩を提供する。 異種原子は、好ましくは駿素、硫黄または窒素である。 それが窒素であるとぎ、このものは水素、メチル、また
はエチル；好ましくはメチルまたはエチルにより置換さ
れる。 本発明の範囲内の芳香族環系は次のものを包含する： 〔２は異種原子である〕 〔２は異種原子である〕 〔２は異種原子である〕 本発明の１つの好ましい群の化合物は、Ａｒが１５から
１７個までの環原子を有する環系のものである。 適当には、Ａｒは次の環系の１つから選択される： 〔式中、２は異種原子である〕。 式（１１の１つの特に好ましい群の化合物は、Ａｒカ次
のものから選択されるものである：それら環系は、次の
命名ｔ−有する： ｚ ＝ ＮＨ １１一旦−ベンゾＣ＆）カルバゾール ５一旦一ベンゾ〔ヱ〕カルバゾール ７一旦−ベンゾ〔！〕カルバゾール Ｚ ＝ Ｑ ベンゾ〔！〕ナフト（２，１−１１）７ランベンゾ〔！
〕ナツト〔２，６−庄〕フランベンゾ〔工〕ナフト（１
，２−庄）フランｚ ＝ ８ ベンゾ〔μ〕ナフト（２，１−ｄ）チオフェンベンゾ〔
ｂ〕ナフト［２，５−ｔＬ）チオフェンベンゾ［１））
ナンド［１，２−ｄ］チオフェン好ましくは、ＣＨ２Ｎ
ＨＲＩ側鎖は、下記に示す位置の１つにおいて結合する
。 適当には、Ａｒは次のものから選択される：（式中、Ｚ
＝ Ｑ、８１ＮＭｅまたはＮＦ！ｔ ）〔式中、Ｒ＝
Ｍｅまたはｚｔ ） 〔式中、２＝８または０〕 （式中、ｚ＝ｓ、０、ＮＭｅまたはＨｉｔ ）。 式（１）の更に好ましい群の化合物はＡｒが次式のもの
である： 〔式中、ｚ＝８．０１ ＮＭｅまたはＨｚｔ ”）。 好ましくは、Ａｒは７旦−ベンゾ〔旦〕カルバゾールー
１０−イルまたはベンゾ〔工〕ナフト〔２，１−生〕フ
ランー５−イルである。 適当には、芳香族環は未置換であり、あるいは置換基１
個のみｔ−ｉする。好ましくは、芳香族環は未置換であ
る。 適当には、ＡｒＣＨ，ＮＨＲＩ 、あるいはそれらのモ
ノメチルまたはモノエチルエーテルは、全部で２８個を
超えない炭素原子を含有する。 適当には、ｍは０である。 適当には Ｒ１は次式 〔式中、Ｒ１４はＣ１１２０！ｉ 、 Ｃ１１（ＣＨ５
）０１！またはａｍ２ｃＨ２０Ｈであり； Ｒは水素、０１〜３アルキルまたはＣＨ，ＯＨであり；
１Ｓ Ｒ１６は水素またはメチルである〕の基である。 適当Ｋ１１Ｃ１Ｒ１４ハＣＨ２０ＨまたはＣＨ（ＣＨ，
）ＯＨである。適当には ＲＩＩＳは水素、メチル、エ
チｖ’Ｊたは（：Ｈ２０Ｈである。 好ましくは、Ｒ１は次式 ％式％） 〔式中 Ｒ１６は水素またはメチルであり、そしてＲ１
？は水素、メチルまたはエチル、最も好ましくはメチル
である〕の基である。 式＋１１の範囲内の特定化合物は、次のものを包含する
： ２−（（９−ベンゾ〔ユ〕ナンド〔２，１−生〕チオフ
ェンー５−イルメチル）アミノコ−２−メチル−１，６
−プロパンジオール、 ２−〔（ベンゾ〔と〕ナツト〔２，６−生〕フラン−６
−イルメチル）７ミ／：ｌ−２−メチル−１゜６−プロ
パンジオール、 ２−〔（ベンゾ〔！〕ナンド〔１，２−生〕フランー５
−イルメチル）アミンツー２−メチル−１゜６−プロパ
ンジオール、 ２−〔（ベンゾ〔！〕す７）［：２．１−生〕７ランー
５−イルメチル）アミノコ−２−メチル−１゜６−プロ
パンジオール、 ２−メチル−２−Ｃ（（７−メチル−７Ｈ−ベンゾ〔旦
〕カルバゾールー１０−イル）メチル）アミノ）−１，
３−プロパンジオール、 ２−（（ベンゾＣｔｌ〕ナフト（２，５４）チオ７エン
ー６−イルメチル）アミノ）−２−メチル−１，６−プ
ロパンジオール、 ２−（５−エチル−（ベンゾ〔！〕カルバゾール−７−
イルメチル）アミノ）−２−メチル−１゜６−プロパン
ジオール、 ２−（ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，６−生〕フランー１１
−イルメチル）アミン）−２−メチル−１゜６−プロパ
ンジオール、 ２−（ベンゾ〔ｂ〕ナンド〔２，３−庄〕チオフェンー
８−イルメチル）アミノ）−２−メチル−１，６−プロ
パンジオール、 ２−（（５−エチル）−ベンゾ〔竺〕カルバゾール−６
−イルメチル）アミン）−２−メチル−１゜６−プロパ
ンジオール、 ２−（（ベンゾ〔互〕ナフト〔２，６−見〕チオフェン
−７−イルメチル）アミノン−２−メチル−１，６−プ
ロパンジオール、 ２−（（フェナンス口（９，１０−（］］チオフェンー
１−イルメチルアミノ）−２−メチル−１゜６−プロパ
ンジオール、 ２−メチル−２−〔（フェナンス口（９，１０−！〕フ
ランー２−イルメチル）アミン）−１，３−プロパンジ
オール、 ２−〔（ベンゾ〔ユ〕ナフト〔１，２−見〕チオフェン
ー５−イルメチル）アミン〕−２−メチルー１，３−プ
ロパンジオール、 ２−メチル−２−〔（フェナンス口〔４，３一旦〕フラ
ンー２−イルメチル）アミノ）−１，３１−プロパンジ
オール、 ２−［（フェナンス口（１，２−１））チオフェン−２
−イルメチル）アミンツー２−メチル−１゜６−プロパ
ンジオール、 ２−メチル−２−〔（フェナンス口〔１，２−！〕フラ
ンー２−イルメチル）アミノ）−１，３−プロパンジオ
ール、 ２−メチル−２−〔（フェナンス口［４，３−１））チ
オフェン−７−イルメチル）アミノ）−１，３−プロパ
ンジオール、 ２−（（フェナンス口ＣＩ、２−１）］］チオフェンー
４−イルメチルアミンツー２−メチル−１゜６−７°ロ
バ／ジオール、 ２−〔（フェナンス口〔１，２−と〕〕フランー４−イ
ルメチルアミンツー２−メチル−１，６−プロパンジオ
ール、 ２−〔ベンゾ〔豆〕ナフト〔２，６−庄〕フラン−７−
イルメチル）アミノコ−２−メチル−１゜６−プロパン
ジオール、 ならびにそれらのモノメチルまたはモノエチルエーテル
、エステルおよび酸付加塩。 式（１）の化合物のそれら特定の例のうち、好ましい化
合物は、２−メチル−２−（（７−メチル−７旦−ベン
ゾ（Ｑ〕カルバゾール−１０−イル）メチル〕アミノー
１，６−プロパンジオールおよび２−（（ベンゾ〔具〕
ナフト−〔２，１−主〕フランー５−イルメチル）アミ
ノ）−２−メチル−１，６−プロパンジオール、ならび
にそれらのモノメチルまたはモノエチルエーテル、エス
テルおよび酸付加塩を包含する。 本発明の範囲内に包含される塩は、式（１）の化合物な
らびにそれらのエーテルおよびエステルの塩である。 式（Ｉ）の化合物のエステルおよび医薬的に有用でない
塩は、式（Ｉｌの化合物およびそれらの医薬的に有用な
頃の製造および精製における有用な中間体であり、従っ
て本発明の範囲内に入る。従って、本発明において有用
な式（１）の化合物の頃は、無機段たとえば塩酸、臭化
水素酸、硫酸およびリン酸、ならびに有機酸たとえはイ
セチオン酸（２−ヒドロキシエチルスルホン［Ｌ マレ
イン酸、マロン酸、コハク酸、サリチル酸、酒石酸、乳
酸、クエ７ｍ％ギ酸、ラクトビオン酸、パントテン酸、
メタンスルホン酸、エタンスルホ／酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−）ルエンスルホン酸、ナフタレン−２−スル
ホン酸およびアスコルビン酸、ならびにアミノ陵たとえ
ばグリシンに由来するものを包含するが、それらに限定
されない。薬理学的および医薬的に受容しうる塩、特に
非経口投与に適当な触媒中に可溶のもの、たとえば塩酸
塩、メタンスルホン酸塩およびイセチオン酸塩が好まし
い。 式（１）の化合物のエステルは、エステル形成に適当で
あるとこの技術分野において熟練している者に知られて
いる酸に由来し、そして便宜には０１−６アルカン酸ま
たはアルカン酸誘導体、たとえば酢酸、プロピオン酸、
旦−酪酸およびユ註−酪酸に由来するものである。エス
テルは、式（Ｉ）の化合物中に含まれるヒドロキシ基の
全部またはいくつかのみに形成しうる。 式（Ｉ）の化合物、およびそれらのエーテル、エステル
、ならびにそれらの塩は、類似構造の化合物の製造のた
めのこの技術分野において知られている任意の方法によ
り製造しうる。即ち、式（１１の化合物は、たとえば下
記に限定する方法のいずれかにより製造し５る。 １）化合物ＡｒｃＨ＝ ＮＲ” ｆｉｌ） Ｃ式中、Ａ
ｒ オヨヒＲ１は上記に限定した如くである〕、または
それらの適当に保護された誘導体の還元、必要な場合に
は引続く脱保護。 そのような反応のための条件および試薬は、こ ）の
技術分野において熟練している者にはよく知られており
、そして芳香環系を還元しない任意のそのような条件／
試薬が使用できる。（ＩＩ）またはそれらの適当に保護
された誘導体の変換は、還元剤と、もしも必要ならば引
続く脱保護とにより行いうる。 還元は、金属ヒドリドたとえばリチウムアルミニウムヒ
ドリド、ナトリウムポロヒドリド、ナトリウムシアノポ
ロヒドリド、または接触水素化、便宜には金属触媒たと
えばパラジウムまたは白金の存在における水素、あるい
はマーチ（Ｊ、 Ｍａｒｃｈ）２版、８１９〜８２０頁
、マグロ−・ヒル（ＭａＧｒａｖ Ｈｌｌｌ ） 、ニ
ューヨーク、１９７７〕された如き均等の試薬により便
宜に行いうる。還元は、還元剤と相容性の不溶性溶媒ま
たは溶媒混合物中の溶液におけるＡｒ −ＣＢ ＝＝＝
ＮＲ１で、極端でない温度、たとえば０°から８０℃
までの間、便宜には室温において適当に行われる。 リチウムアルミニウムヒドリＦおよび類似の試薬の場合
、適当な溶媒は、随意の炭化水弁溶媒（たとえばトルエ
ン、ベンゼンまたはへキサン）の存在における、エーテ
ル（たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルお
よび１，２−ジメトキシエタｙ）を包含する。 ナトリウムポロヒドリドおよび類似の試薬の場合、適当
な溶媒は、随意の炭化水素共溶媒（たとえばトルエン、
ベンゼンまたはへキサン）、あるいは他のエーテル共溶
媒（たとえばジエチルエーテルまたはテトラヒドロ７ラ
ン）の存在における、アルコール（たとえばエタノール
、メタノールまたはイソゾロパノール）ｔ−包含する。 ナトリウムシアノがロヒドリドおよび類似の試薬の場合
、溶媒はナトリウムポロヒドリドにつき記載されたもの
を包含し、そして還元はハツ≠／ス（Ｒ，Ｈｕｔｃｈｉ
ｎｓ ）等により略述〔オルガニックａｎｄ Ｐｒｏｃ
ｅｄｕｒｅｓ ） ｌ ｌ、２０１（１９７９））され
た如く、酸、便宜には氷酢醸またはエタノール性塩酸の
存在において便宜に行われる。 接触水素化の場合、適当な溶媒は、随意の炭化水素共溶
媒（たとえばトルエンまたはベンゼン）またはエーテル
共溶媒（たとえばジエチルエーテルまたはテトラヒドロ
フラン）の存在における、そして随意の酸（たとえは氷
酢酸またはエタノール性塩酸）または氷酢酸の存在にお
けるアルコール（たとえばメタノールおよびエタノール
）を包含する。 化合物ＡｒＣＨ＝ ＮＲＩの保護誘導体は、リチウムア
ルミニウムヒドリドが還元剤として使用されるとき、便
宜に使用される。便宜な保護基、たとえばべ／ジル、テ
トラヒドロぎラニルおよびインプロピリデンエーテルは
、使用する還元剤と相容性であり、そして非分解条件下
に容易に除去される。 化合物Ａｒ（’Ｈ＝ ＮＲ１は単離せず、ＡｒおよびＲ
工が（１）において限定した如くである化合物ＡｒｃＨ
Ｑを化合物Ｎｕ２Ｒ１と反応させ、かく形成された式Ａ
ｒＣ１１＝ ＮＲＩの化合物をその場で還元するのが、
しばしば便宜である。化合物ＡｒＣＨＯとＮＲ１Ｒ２と
の反応は、この技術分野において熟練している者にはよ
く知られている条件および試薬を使用して、たとえば、
酸たとえばスルホン酸、即ち■−トルエンスルホン酸の
存在において、適当な不活性溶媒たとえば芳香族炭化水
素、適当にはトルエン中、水の共沸除去でまた適当に行
われ、引続き適当な溶媒、適当にはエタノールまたはメ
タノール中、還元剤で処理される。別途に、適当な溶媒
中、平衡条件下に形成されたＡｒＣＨ＝ ＮＲＩは、適
当な還元剤、好ましくはナトリウムシアノボロヒドリド
で、その場において還元できる。 化合物ムｒｃＨｏは保護アルデヒド、たとえばアセクー
ルの形でありえ、それは反応条件下にアルデヒド官能全
遊離する。別途に、化合物ＡｒＣＨＯは、たとえはライ
ヒエ（Ａ、 Ｒｅ１ｃｈｓ ）等の方法〔ヘミツシｚ−
ベリヒテ（ｃｈｅｍ−Ｂｅｒ、 ） 、９６．８８（１
９６０）に従い、適当な多環芳香族炭化水素をたとえば
５ｎＣ１，とＣｌ２ＣＨＯＣＨｓまたは均等の試薬との
間の反応により生成されるホルミル化剤と反応させるこ
とにより、あるいはこの技術分野にお ゛いて知ら
れている他の標準ホルミル化試薬／方法、たとえばガラ
ターマン−コツホ反応（ｏａｔｔｅｒｍａｎ−Ｋｏｃｈ
ｒｅａｃｔｉｏｎ ） （Ｃｏ ／ ＨＣ１／ Ａｌ
Ｃｌ３ ／ ＣｕＣ１）、ガラターフッ反応（Ｇａｔｔ
ｅｒｍａｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ ）（ＨＣＮ ／ ＨＣ
１／ ｚｎｃ１２）およびビルスマイヤー反応（Ｖｉｌ
ａｍｅｉｅｒ ｒｅａｃｔｉｏｎ ） （ＰＯＣｌ３／
ＰｈＮ（Ｍｅ）ＣＨＯ）または（ＰＯ（ｊ、３／ Ｍ８
２ＮＣＩＩＩＯ） （？−チ（、Ｔ、 Ｍａｒｃｈ）、
上掲書、４９４〜４９７頁〕で合成できる。 化合物ＡｒＣＨｏはまた、適当な官能基により置換され
ている適当な芳香族複素多環化合物から製造しえ、そし
てこの官能基はこの技術分野において熟練している者に
社よく知られている方法によりアルデヒド基に変換され
る。適当な官能基性ＣＨＢｒ 、、、ＣＨ３、ソｏ Ｒ
”９ カ第１１−Ｅ ｒ、ｌ第２ 級Ｃ１−６アルキル
基であるＣ０Ｒ１＊、Ｃｏｏ）Ｉまたはその誘導体たと
えはエステル、アミドまたは酸クロライド、あるいはＣ
Ｎｔ−包含する。 芳香族複素多環化合物が置換基金担っている場合、Ａｒ
ＣＨＯは環上の置換基の性質に依存し、有機化学の技術
分野におい℃知られ℃いる各種の方法により製造し５る
。たとえば、もしも置換基がハロゲンであるならば、出
発物質はハロダン化剤（たとえばＣ１２、Ｂ ｒ ２ま
たは８０□Ｃｌ２）での芳香族複素多環化合物の直接処
理により、あるいはプントマイヤー反応〔ホジンン（Ｈ
，Ｈ，ＨｏｃＬｇｓｏｎ）、ケミカルｅレビュー（Ｃｈ
ｅｍ、 Ｒｅｄ； ） 、４０．２５１（１９４７））
のような経路により間接的に製造しうる。もしも置換基
がアルキルであるならば、芳香族複素多環化合物は、フ
リーデル−クラフト反応条件下に適当な試薬と反応しう
る〔第１〜６巻、インターサイエンス（工ｎｔｅｒａｃ
ｉｅｎｃｅ ）、ニューヨーク、ニューヨーク州、１９
６３〜１９６５）。 式ＮＨ，Ｒ１の化合物はまた、この技術分野において知
られている方法により、たとえば ＨＬが上記に限定し
た如くであるとき Ｎｏ２Ｒ１ｌｌ Ｃ式中Ｒ１８（式
中 Ｒ６からＲ日まで、およびｍは上記に限定した如く
である）の基である〕を適当なアルデヒド、便宜にはア
セトアルデヒドまたはホルムアルデヒドと反応させ〔パ
ンデルビルト（Ｂ、 Ｍ。 Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ ）およびハス（ＨｏＢ、Ｈａｅ
ｓ ） 、インダストリアル・エンジニアリング・アン
ド・ケミストリー（工ｎｄ、”ｇ−Ｃｈｅ”Ｌ ） ５
２．３４ （１９４０）における如く〕、引続いて、便
宜には、適当な溶媒便宜には氷酢酸中、水素および金属
触媒（たとえは白金含有触媒）による還元〔マーチ（ｙ
ｏＭａｒｃｈ）、上掲誉、１１２５〜１１２６頁に略述
された如く〕還元することにより製造しうる。 ２）そのＡｒおよびＲ１が上記に限定された如くであり
そしてヒドロキシ基が随意に直換されていてもよい化合
物Ａｒ、ＣＯ，ＮＨＲｌの還元、必要な場合引続くヒド
ロキシ基の脱保護。還元は、不活性溶媒たとえばエーテ
ル、即ちテトラヒドロフラン中、＠１端でない温度、た
とえばＯｏかも１００℃までの間、そして便宜にはエー
テルの還流温度において、芳香族環系を還元しないこの
型の還元を行うための知られている標準還元剤〔マーチ
（Ｊ−Ｍａｒｃｈ）、上掲書、１１２２頁に略述された
如き〕、たとえばリチウムアルミニウムヒドリドのよう
なヒドリド試薬で行いうる。 化合物Ａｒ、ＣＯ，１ＪＨＲ１は、適当な酸（Ａｒｃｏ
ＯＨ）またはそれらの適当な反応性酸誘導体〔マーチ（
Ｊ、 Ｍａｒｃｈ ） 、上掲書、３８２〜３９０ｇに
略述された如き〕、たとえば酸ハライド金、不活性溶媒
中、ヒドロキシ基が、たとえば化合物ＮＨ２Ｒ１がジオ
ールであるときインプロピリデン基により、随意に保護
されていてもよいアミンＮｕ２Ｒ１と反応させることに
より形成し５る。かく形成された化合物Ａｒ、ＣＯ，Ｎ
ＨＲｌは、適当にはその場で還元され、そしてもしも必
要ならば脱保護されて、式（Ｉｌの化合物を与える。式
ＡｒＣ０ＯＨの化合物は、この技術分野において熟練し
ている者にはよく知られている方法により製造し５る。 ）６）化合物ＡｒＣＨ２Ｌ
（式中、Ａｒは上記に限定した如くであり、セしてＬ
は除去される基である〕と上記に限定した如き化合物Ｎ
Ｈ２Ｒ１との反応。適当な除去される基はマーチ（Ｊ、
Ｍａｒｃｈ ） （上掲書、６２５〜３６１頁〕によ
り限定された如きものであり、そしてハロゲンたとえば
塩素または臭素、およびスルホン酸誘導体たとえばＰ−
）ルエンスルホネートを包含する。反応は、適当な溶媒
たとえば双極性アプロチック溶媒またはアルコール中、
極端でない温度、たとえば５０〜１００’で適当に行わ
れる。式ＡｒＣＨ２Ｌの化合物は、この技術分野におい
て熟練している者にはよく知られている方法により製造
しうる。 従って、本発明の更に他の態様として、同族化合物の製
造のための知られている任意の方法、特に上記１）から
６）までに限定した方法からなる式（Ｉｌの化合物の製
造法が提供される。 更に他の態様において、本発明は、ここに限定した如き
新規化学中間体ＡｒＣＨ＝ ＮＲ１、Ａｒ−Ｃｏ、 Ｎ
ＨＫ’ または ｋｒｃＨ，Ｌを提供する。１個もし
くはそれ以上のヒドロキシ基がたとえばベンジル、トリ
チルまたはイソプロピリデン基により保護されている式
（１）の化合物はまた、本発明の有事発明の化合物は殺
生物活性【有し、たとえば哺乳動物に対し有害であるあ
る橿の生細胞、たとえば病原生物および腫瘍に対し毒性
である。 病原生物に対するこの毒性は、たとえば次のものの１棟
もしくはそれ以上に対する活性により実大Ｉの化合物の
抗嘘瘍活性は、多数の認められたスクリーニングで、お
よび主にアサイテイック（ａｓｃｉｔｉｃ） Ｐ ５８
８ ／ Ｏリューケミア（ｌｅｕｋａｅｍｉａ）に対す
る油性により式（１）の好ましい化合物は、抗魔瘍后性
金有するものである。ｐ３８８１０を包含する腹水Ｉ座
瘍に対する活性は、哺乳動物（たとえば腹水腫瘍を担っ
たマウス）における腫瘍細胞数の減少、および非処理鹿
瘍也持対照群と比較して生存期間におけるそれらの結果
として生じる増加により証拠づけられる。抗腫瘍活性は
、非処理対照腫瘍担持動物の腫瘍と比較して、本発明の
化合物での哺乳動物の処理に引続く固形腫瘍の大きさに
おける測定しうる減少により、更に証拠づけられる。式
（１）の化合物は、ネズミ属腫瘍、たとえばリンパ球白
血病Ｐ ３８ Ｂ１０、リンパ球白血病Ｌ１２１０、メ
ラニン性メラノーマＢ１６、ｐｓｉ ５−ｒストサイト
−？ （ｍａｓｔｕｃｙｔｏｍａ） 、ＭＤＡＹ／Ｄ２
フイデロサルコーマ（ｆｉｂｒｏｓａｒｃｏｍａ）、コ
ロン（ｃｏｌｏｎ） ３８アデノカルシノーマ（ａｄｅ
ｎｏｃａｒ−ｃｉｎｏｍａ）、Ｍ５０７６ラブドミオサ
ルコーマ（ｒｈａｂｄｏｍｙｔ＞ｓａｒｃｏｍａ）およ
びルイス肺カルシノー？ （Ｌｅｗｉｓ ｌｕｎｇ′ｅ
ａｒｃｉｎｏｍａ）に対し活性である。 それら腫瘍ｇ、験の１つもしくはそれ以上における活性
は、人における抗腫瘍活性の指標になると報告されてい
るしゴールソン（Ａ、 Ｇｏｌｄｉｎ ）等、メンオズ
・イン・キャンサー・リサーチ（Ｍｅｔｈｏｄｓｉｎ
Ｃａｎｃｅｒ Ｒ５５ｅａｒｃｈ） 、デビタジュニア
（Ｖ、 Ｔ。 Ｄｅｖｉｔａ Ｊｒ、）およびプツシ−Ｌ （Ｈ，Ｂｕ
ｓｈ ）編、１６．１６５、アカデミツク・プレス（Ａ
ｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ） 、ニューヨーク州、１９
７９）。 次の臨床的に有用な薬剤に抵抗性となしたＰ３８８１０
のサプラインがある；シトミンアラビノシド、ドキソル
ビシン、サイクロホスファミド、Ｌ−フェニルアラニン
マスタード、メトトレキセート、５−フルオロウラシル
、アクチノマイシンＤ１シスープラチンおよびビス−ク
ロロエチルニトロン尿素。本発明の化合物は、上記Ｐ３
８８１０についての方法を使用して、それら医薬抵抗性
麿瘍に対し強力な活性を示す。 式（１）の化合物はまた、師、卵巣、胸、腎、メラノー
マの初期培養中の人腫瘍細胞、未知の初期ノ胃、膵臓、
メゾテリオーマ、ミエローマおよび（または）結腸癌に
対し活性であることが見出された〔ここで使用する１癌
（ｃａｎｃｅｒ） ’なる語は九特に指示しない限り“
悪性腫瘍（ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｔｕｍｎｒ）”あるい
はより一般的に１腫瘍（ｔｕｍｏｒ）’と同義語ととら
れるべきである〕。これは、医薬による７ｍ瘍＃ｌ紹コ
ロニー形成、即ち腫瘍細肥複襄の阻害が人における臨床
抗纏瘍活性と相関することが示されている手法である〔
７オン・ホック（Ｄ、Ｄ、ＶｏｎＰｈａｒｍａｃｏＬｕ
ｇｙ） 、６．２６５（１９８０）；サルモン（８，８
ａ１ｍｏｎ）およびフォノ・ホック（Ｄ、Ｄ、Ｖｏｎ抗
腫瘍活性を有することが認められた式■の化合物は、イ
ンビトロにおいてＤＮＡで挿入し〔この性質はウィルソ
ン（Ｗ、Ｄ、 Ｗｉｌｓｏｎ）等、ニューフレック・ア
シッズ・リサーチ（ＮｕｃＬｅｉｃ Ａｃ１ｄｓＲｅＳ
ｅａＴ（ｈ）、４．２６９７（１９５４）の方法を使用
し粘度測定法により決定される〕、そして・・ンシュ（
Ｃ，Ｈａｎｓｃｈ）およびレオ（Ａ、 Ｌｅａ）のぜス
チチュエント・コンスタンツ・フォア・コリレジョン・
ウィリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ ＷｉＬｅｙ＆
５ｕｎｓ）、ニューヨーク、１９７９中の方法により計
算して、−２，０から＋２．５マでの間にあるｌｏｇ
Ｐを肩する。 上記した如く、本発明の化合物は、腫瘍の治療のために
有用である。従って、本発明は更に、哺乳動物を包含す
る動物、特に人間における腫瘍の治療方法を提供し、そ
れは式（Ｉ）の化合物の臨床的有用量を、医薬的に有用
な形において、１日１回または数回もしくは他の適当な
スケジュールで、経口、腸内、非経口投与し、または局
所適用することからなる。加えて、本発明の更に他の、
または別途の態様として、治療における使用のための、
友とえば抗禎瘍剤としての式（１）の化合物が提供され
る。 殺生物剤として有効であるのに必要な式（Ｉ）の化合物
のＭＬはもちろん可変であり、そして究極的には医師ま
たは獣医師の判断による。考慮されるべき要ｔＡは、治
療される状態、投与経路および製剤の性質、唾乳動物の
体重、表面領域（ｓｕｒｆａｃｅａｒｅａ） 、年令お
よび一般的状態、ならびに投与される特定化合物を包含
する。適当な有効仇腫瘍量は、約０．１から約１２０１
ｎ９／ＩＣ９体重までの範囲内時に約１．５から５０〜
／／１４？までの範囲内、たとえば１０から５０ｍ９／
ｌｃ’ｊまでである。総１日電は１回投薬、多数回投薬
、たとえば１日２から６回、あるいは選択された期間靜
詠内潅流により与えうる。たとえば、７５Ｋｇの哨乳動
物では、用量範囲は、１日当り約８から９０００１ｎ９
までであり、そして典型的用ｔは１日当り約２０００Ｉ
Ｉ＃９である。 もしも分離した多数回投薬が指示されるならば、処置は
、典型的には、適当な医薬的に有用な型において、１日
４回投与される式■の化合物５００ダでありうる。 活性化合物（ここに、式（１）の化合物まｔはエーテル
、エステル、あるいはそれらの塩として限定）は単独で
投与するのが可能であるけれども、活性化合物は医薬製
剤中に存在するのが好ましい。 医薬用のための本発明の製剤は、１ａｌもしくはそれ以
上の医薬的に受容しうる担体および１１ｆＬｔの他の治
療成分と一緒での活性化合物からなる。担体は、製剤の
他の成分と相容性であり、そして受容者に対し有否でな
いという意味において、医薬的に受容しうるものでなけ
ればならない。 従って、本発明は更に、そのための医薬的に受容しうる
担体と一緒での式（１）の化合物（遊離塩基、エーテル
またはエステル誇導体、あるいはそれらの医薬的に受容
しうる酸付加塩の形における）からなる医薬製剤を提供
する。 式（Ｉ）の化合物、エーテル、エステル、またはそれら
の医薬的に受容しうる塩、およびそのための医薬的に受
容しうる担体を組合せにもっていくことからなる医薬製
剤の製造法がまた提供される。 〜式（１）の化合物の
抗腫瘍活性は遊離塩基中に存在していると信じられるけ
れども、式（１）の化合物の酸付加塩を投与するのがし
ばしば便宜である。 製剤は、経口、腸内または非経口（皮下、筋肉内および
靜詠内を包含する）投与に適当なものを包含する。好葦
しい製剤は、経口または非経口投与に適当なものである
。 製剤は単位投薬形におい【便宜に存在しえ、そして薬学
の技術分野においてよく知られている任意の方法により
製造しうる。すべての方法は、活性化合物を、１櫨もし
くはそれ以上の補助成分を構成する担体と組合せにもつ
℃いく工＠を包含する。一般に、製剤は、活性化合物を
液体担体または微細に分割した固体担体、あるいは両者
と均一なそして緊密な組合せにもっていき、ついでもし
も必要ならば生成物を所望の製剤に成形することにより
製造される。 経口投与に適当な本発明の製剤は、分離した単位たとえ
ば各々が所定量の活性化合物を含有するカプセル剤、カ
シェ剤、錠剤またはトローチ剤として；粉末ま友は顆粒
として；水性液体または非水性液体中の懸濁液たとえば
シロップ剤、エリキシル剤、乳剤またはドラフト剤とし
て存在しうム錠剤は、随意に１橿もしくはそれ以上の補
助成分とで、圧縮または成型により製造し５る。圧縮錠
剤は、随意に結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性
剤または分散化剤と混合された自由流動形九とえば粉末
または職粒における活性化合物を適当な機械中で圧縮す
ることにより製造しうる。 成型錠剤は、粉末化活性化合物と任意の適当な担体との
混合物を適当な機械中で成型することにより製造しうる
。 シロップ剤は、活性化合物を糖たとえばショ糖の濃い水
溶液に加えることにより製造しえ、それにはまた任意の
補助成分を加えうる。そのような補助成分は、香料、糖
の結晶化を遅延させる薬剤、ま几は任意の他の成分の溶
解性を増加させる薬剤、たとえばグリセロールまたはソ
ルビトールのような多価アルコールを包含し５る。 腸内投与のための製剤は、通常の担体たとえばカカオ脂
での坐剤として存在しうる。 非経口投与のために適当な製剤は、好ましくは受容者の
血液と等張である活性化合物の滅菌水性製剤から便宜に
なる。そのような製剤は、適当には、受答者の血液と等
張である式（１）の化合物の医薬的および薬理的に受容
しつる酸付加塩の溶液からなる。従って、そのような製
剤は、蒸留水、蒸留水中の５％デキストロース、または
塩溶液、およびそれら溶媒に適当な溶解性を有する式（
１）の化合物の医薬的および薬理的に受容しうる酸付加
塩、たとえば塩酸塩、イセチオン酸塩およびメタンスル
ホン酸塩、好ましくは後者を便宜に含有しうる。 有用な製剤はまた、適当な溶媒での希釈により上記の如
き非経口投与に適当な溶液を与える、式（１）の化合物
を含有する濃溶液まｔは固体からな゛る。 上記成分に加えて、本発明の製剤は更に、希釈剤、バッ
ファー、香料、結合剤、界面活性剤、濃化剤、滑沢剤、
防腐剤（抗酸化剤を包含）等から選択される１檀もしく
はそれ以上の補助成分を包含し５る。 以下の実施例は、本発明の説明のために提供するもので
あり、そしてそれらの限定とはどのようにも考えられる
べきでない。 一般的説明 すべての溶媒は試薬品質であり、そして次の例外を除き
更に精製することなしに使用した。テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）は、Ｎａ／に合金から窒素（Ｎ２）下の蒸留
により乾燥し、そして直ちに使用した。 トルエン（ＰｈＣＨ，）はＣａＨｌｌからＮ２下に蒸留
し、そして３大分子篩上で貯蔵しｔ０使用し几化学物質
は試薬品質であり、そして特に示さない限りＦＲ製する
ことなしに使用し友。試業および化学物質の供給者の完
全な名前および住所は、最初に示すときに記す。その後
は略名を使用する。 製造ＨＰＬＣは、特に示さない限り、２つの５００Ｉシ
リカゲル（ｓｉｏ２）カートリッジを使用し、ウオータ
ーズ・プレｆ （Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ） Ｌ Ｃ／
システム５００Ａ機械上で行った。精製に使用した
□５１０２のブラダは、１フラツシユ・クロマトゲ
ラフィロシリカゲル〔メルク社（Ｍｅｒｃｋ Ｃｏ、、
Ｉｎｃ、入メルク・ケミカル・デビジョン（Ｍｅ ｒ
ｃｋ ＣｈｅｍｉｃａｌＤｉｕｉｓｉｏｎ）、ラーウエ
イ（Ｒａｈｗａｙ） 、ニューシャーシー州、０７０６
５シリカゾル６０．２３０〜４００メツシユ〕。適当な
容積の焼結カラス器にシリカゾルを約３／４まで充填し
、器具の外部をたたくことにより干らにつめた。濾紙の
１片をついでシリカゾルの頂上部に置き、そして精製す
べき物質の浴液を頂上部に平均に適用した。濾過フラス
を通す緩和な吸引は、フラグを通り溶出する溶媒を急速
に除去した。適当なサイズの両分を必要に応じて組合せ
、そして更に操作し几。 一般的方法は、詳細に記述する。同様の方法は、融点（
Ｉｎｐ）、再結晶溶媒および元素分析（すべての元素は
、期待値の±０．４ ％の差以内で分析）を示す。方法
たとえば溶媒、反応温度、反応時間まｔしい生成物のＮ
ＭＲ（ＩＨ１１３ｃ ）、Ｉ Ｒ，ＭＳデーターは、期
待しそして提案した構造に一致し友。 構造異性体に指定された位置は、多数のＮＭＲ技術によ
り疑う余地なく決定した。すべての最終生成物は、真空
炉中、２０關Ｈｇ圧で、指示した温度において、１夜（
１２〜１６時間）乾燥した。すべての温度は、摂氏度で
ある。 例 １ 磁気撹拌棒、冷却器、温度計、ディーン・スタークトラ
ップ、窒素導入部およびバプラ−を付し几丸底フ、ラス
コに、ベンゾＥｌ））ナツト〔２，１−ａｌチオフェン
−５−カルブアルデヒド〔シ吏ファーマシューチカル・
ラボラトリーズ社（ＳＩＳＡＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、 Ｉｎｃ）； ７６
３コンコルド・アベニュー、ケムブリッジ（Ｃｏｎｃｏ
ｒｄＡｖｅｎｕｅ、 Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ） 、Ｍ Ａ
、 ０２１３８．４．９４＃、１８．８３ミリモル）、
２−アミノ−２−メチル−１，６−プロパンジオール〔
アルドリッチ（Ａｌｄｒｌｃｈ） 、１−９８１．１８
−８ Ｓミリモル〕、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物
（アルドリッチ、０．１ 、？ ）およびトルエン（２
００ｍ）を加えた。 混合物を、還流において水を除去しつつ２．５時間攪拌
した（あるいは、酢酸エチル（３Ｘ５００−）で抽出す
る水が形成しなくなる１で。酢酸エチルは採取した〕。 トルエンの大部分をついで蒸留により除去した。混合物
をついで水浴中で冷却し、そして無水エタノール（２０
０ｄ）でｍｌ＜Ｌ、、てして更に冷却した。固体ナトリ
ウムポロヒドリド〔エムシービー・マニュファクチュア
リング・ケミスツ社（ＭＣＢ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉ
ｎｇ Ｃｈｅｍｉｓｔｓ Ｉｎｃ、）、２９０９、ハイ
ランド・アベニュー、シンシナティ （Ｈｉｇｈｌａｏ
ｄ Ａｖｅ、、Ｃ１ｎｃｉｎａｔＬ）、ｏａ、４５２１
２．０．７１２．９． １８．８３ミリモル〕を、反応
混合物に１度に加えた。水浴をついで除去し、反応混合
物を室温に加温し、ついで１夜攪拌した。反応混合物を
ついで１０％塩戚で酸性とし、そして溶媒を回転蒸発に
より除去した。粗固体を１Ｎ塩酸と ＜ ｓ ｏ ａｎｔ＞と振盪し、濾過し、塩酸で洗滌し
、半乾燥に吸引し、そしてジエチルエーテル（６０〇−
）で洗滌しｔ０物質をメタノール（２００ｍ）に溶かし
、濾過し、そして１Ｎ水酸化ナトリウム浴液（１２）で
塩基性にし友。白色固体洗滌物を合せ、濾過し、飽和塩
化ナトリウム（５Ｘ ５００−ｇ）で洗滌し、炭酸カリ
ウム〔マリンクロット（ＭａＬｌｉｎｋｒｏｄｔ）、２
５１１）で乾燥し、濾過し、そして回転蒸発により濃縮
して、白色固体を得た。 これを、無水エタノール（２００ｓｔ）およヒメタンス
ルホンｉｌｌ （９９，５％、モートン・チオコール社
（Ｍｏｒｔｏｎ Ｔｈ１ｏｋｏｌ、 Ｉｎｃ、）−アル
ファ・プロダクツ（Ａｌｆａ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ） 、
Ｐ ＯＢｏｘ ’ｌ ９９．１５２アンドバー・ストリ
ート、デンバーズ（ＡｎｄｕｖｅｒＳｔｒｅｅｔ、 Ｄ
ａｎｖｅｒｓ） 、ＭＡ％ ０１９２３．６ゴ〕の混合
物に溶かし、濾過し、そしてジエチルエーテル／ヘキサ
ン（１：１）の混合物で４２に希釈した。この物質をエ
タノール／ヘキサン（１：３）から６回再結晶して、２
−（ベンゾ〔ｂ〕ナフト（２，１−ｄ）チオフェン−５
−イルメチル）アミノ−２−メチル−１，６−ゾロパン
ジオールメタンスルホン酸塩（ｆｉ点２２１〜２２２°
）を与え、それは指定しｔ構造（Ｃ１Ｈ１Ｎ１ ｓ）に
つき正確に分析した。 例 ２ ２Ａ、 ベンゾ〔ｂ〕ナフト（２，３−ｄ）フラン−
６−カルブアルデヒド ベンゾ［ｂ） ＋ ７ ） （２、５−ｄ 〕７５７
（８Ｉ８Ａ）を、リーヘ（Ａ、 ’Ｒｉｅｃｈｅ ）等
の方法〔ヘミッシェ・の方法を使用してホルミル化した
。粗アルデヒドは、ＴＬＣにより、主に１異性体で発現
し九〇クロマトグラフィ（シリカデル、トルエン）によ
る精製、引続く再結晶（メチレンシクロライド／ヘキサ
ン）は、ＮＭＲ技術を使用して、ベンゾ〔ｂ〕ナフトＣ
２、３−ａ ）フラン−６−カルプアルデヒ１’１１１
点１６９〜１７１．５°）と同定される純物質（５８％
収率）を与えた。生成物は、指定し之構造（Ｃ，Ｈ）に
つき正確に分析した。 例１に記載した還元的アミノ化方法を使用し、ベンゾ〔
ｂ〕ナフト［２，３−ｄ〕フラン−６−カルジアルデヒ
ド（２人）および２−アミノ−２−メチル−１，６−プ
ロパンジオール（アルドリッｆ）ｔｒＸ、、２−（（ベ
ンゾ（ｂ〕す７ ） Ｃ２、５−ｃｓ〕フラン−６−イ
ルメチル）アミノン−２−メチル−１，３−ゾロパンジ
オールメタンスルホン酸塩０．４ ＨｓＯＣ融点１８７
〜１９０°（ｇｔｏＨ／ｇｔ、２ｏ）） １与え、それ
は指定し几構造（Ｃ，Ｈ，Ｎ、８）につき正確に分析し
九〇 例６ −５−イルメチル）アミノ−２−メチル−１，６プロパ
ンジオール ５−カルブアルデヒド ベンゾ〔ｂ〕す７ ） （１＋ ２− ｄ 〕７ ：ｙ
ン（８Ｉ８Ａ）を、リーヘ（Ａ、 Ｒｉｅｃｈｅ ）
等の方法〔ヘミッシェ・ベリヒテ（Ｃｈｅｍ、 Ｂｅｒ
、） 、９３．８８ （１９６０）’］を使用してホル
ミル化した。粗アルデヒドは、ＴＬＣにより１異性体の
みで発現した。クロマトグラフィ（シリカ、トルエン）
による精製、引続く再結晶（メチレンジクロライド／ヘ
キサン）は、〜１４５°）と同定された純生成物（６９
％収率）を与えた。生成物は、指定し几構造（Ｃ，Ｈ）
につき正確に分析し几。 ベンゾ（ｂ）ナフト（１，２−ａ〕７ランー５−力 ゛
ルプアルデヒド（６Ａ）および２−アミノ−２−メチル
−１，３−７’ロパンジオール（アルドリッチ）は、２
−（（ベンゾ（ｂ）ナフト［：２，１−／ Ｋｔ２０月
を与え、それは指定した構造（Ｃ１Ｈ１Ｎ、８）につき
正確に分析した。 例 ４ えハ、ＰＡＲ８）を窒素下にテトラヒドロフラン（２５
０ｍ）に溶かし、そしてカリウムｔ−ブトキサイド（４
，２ｇ）で処理しｔｏこれが溶けてしまったら、ジメチ
ル硫酸（７，５６，９）を加え、そして混合物を数分間
攪拌し、その時間の後ＴＬＣ（シリカ／トルエン）は、
反応が完了したことを示した。反応混合物を１Ｎ水酸化
す） ＩＪウム（２ぷ）中に注入し、そして攪拌した。 かく形成した固体を濾過により採取し、トルエン（３０
０−ｔ）に取り、そしてシリカのプラグ＜２”Ｘ’２’
）’ｃ通してトルエンで溶出した。生成物含有画分を蒸
発乾固し、固体をメチレンクロライド（４００ｄ）に溶
かし、セしてヘキサンで希釈した。真空下濃縮は白色固
体（５，０、Ｖ ）を与え、それを濾過し、そしてペン
タンで洗滌し几。生成物更に１．０６＃が、放置および
濾液の更に濃縮により得られ友（総収量６．０６．＠、
８７％）。 元素分析値’ Ｃｌ８Ｈ１３ＮＯ 計算値：Ｃ８８，２８Ｎ５．６７ Ｎ６．０６チ測足
１１１ ： Ｃ８８，３１Ｈ５，６８Ｎ ６．０１ ％
４Ｂ、７−メチルー７Ｈ−ベンゾ〔ｃ〕カルバゾール−
１０−カルブアルデヒド （５，８ｇ）をメチレンクロライドに溶かし、そして窒
素下に塩化第二スズ（１３，０ｇ）で処理した。 混合物を冷却し、セしてα、α−ジクロロメチルメチル
エーテル（３，７４ｇ”）を滴下しｔ０反応混合物を室
温で４時間攪拌し、ついで１５分間還流加熱した。ＴＬ
Ｃ，（シリカ／トルエン）は反応の完了を示し：反応混
合物を冷却し、水（３００ｍ）を加え、そして混合物を
２時間攪拌した。２一層温合物を濾過し、そして有機層
を単離し、そして蒸発乾固し友。残渣をトルエン（１０
０ｍ）に溶かし、セしてシリカのプラグ（５“×６“）
に通してトルエンで溶出した。溶出し７ｔ、９Ｍ目は存
在する主要異性体を含有し、そしてこれと１ｏＪ３目（
ジクロロメタンで浴出）を合せ、そして蒸発乾固した。 残渣をジクロロメタン（２００ｍ）に取り、濾過し、そ
してペンタンで１＝１希釈した。 溶液を、結晶化が始まるまで蒸発した。更にペンタンを
加え、そして容量を１５０−に減少させた。 濾過は、ＴＬＣにより純粋な表題生成物（３，８３１を
淡黄色固体として生成した（融点１６４〜１６５つ。 元素分析値： Ｃｌ８Ｈ１３ＮＯとして計算値：Ｃ８３
，３７Ｎ５．０５ Ｎ５．４０％測定イｉ 二 ｃ８
３．１ ９ Ｎ５．０７ Ｎ５．３６
％シリカゲルプラグから溶出する６−ｅ目から８１目ま
でを合せ、そして蒸発乾固しｔ０固体をジクロロメタン
（２００ｍ）に取り、ついでヘキサン（２００ｍ）で希
釈した。溶媒の蒸発は黄色固体を与え、それをジクロロ
メタン（２００ｍ）に溶かし、ヘキサン（２００ｍ）で
希釈し、そして濃縮して結晶性黄色固体（０，５５ｇ）
を与え、それはＮＭＲにより７−メチル−７Ｈ−ベンゾ
〔Ｃ〕カルバゾール−５−カルブアルデヒドと同定され
た（融点２１０〜２１６つ。 元素分析値’ Ｃ１８Ｈ］ ３ＮＯとして計ＪＥ１１：
Ｃ８３，３７Ｈ５，０５Ｎ５．４０１測定１直：ＣＢ
５．４５ Ｈ５，０８Ｎ５．３７％４Ｃ１２−メチル
−２−（Ｌ（７−メチル−７Ｈ−ベンゾ〔ｃ〕カルバゾ
ール−１０−イル）メチルコアミノ−１，６−プロパン
ジオール塩酸塩３／１０水和物 表題化合物（４１、例１と同様の方法により、７−メチ
ル−７Ｈ−ベンゾしＣ）カルバゾール−１０−カルブア
ルデヒドおよび２−アミノ−２−メチル−１，３−７’
ロパンジオールから製造した〔融点２２９〜２３０°（
分解） （ＭｅＯＨ： ｇｔ２ｏ／１：３））。 元素分析値： Ｃ２２Ｈ１４５Ｎ２０２Ｃｊ ３／１０
Ｈ２０として計算値： Ｃ６７，７０Ｈ６，６１Ｎ ７
．１８（Ｊ ９．０８％測定値： Ｃ６７，６１Ｈ６，
５５Ｎ ７．１７ Ｃ１９，０５％ＮＭＲスペクトルは
、この構造と一致した。 例 ５ ５ Ａ、 ベンゾ（ｂ）ナフト［２，１−ｄ）フラン
−５−カルボキサアルデヒド ベンゾ（ｂ）ナツト［：２，１−ｄ］フラン（６，１５
ｇ 、 ＰＡＲ８）を、窒素下にメチレンクロライド（
４００ｍ）に浴かした。塩化第二スズ（１４，５９１１
）、引続いてα、α−ジクロロメチルメチルエーテル（
４，０２ｇ）を加え、そして生成した混合物ｔ−ｉ夜攪
拌し、ついで６分間還流しｔ０水（２００＋ｄ）を加え
、そして混合物を１夜攪拌し友。有機層を分離し、そし
て蒸発乾固しｔ０残渣をトルエン（２００Ｗｔ）に溶か
し、セしてシリカのプラグ（６，５“×６“）に通しト
ルエンで溶出し ）た。生成物の一分を採堰し、蒸発
乾固し、メチレンクロライド（２００ｓｄ）に再溶解し
、ペンタン（５００ｍ）で希釈し、そして１５０Ｗ１ｔ
に濃縮した。追加ペンタン（２００ｍ）を沈澱に加え、
それをついで濾過して表題化合物（５，０、Ｖ ）を得
た（融点１１８〜１２１°）。生成物更に０．５４ 、
Ｆが濾液から単離された。 元素分析１直’ Ｃ］７Ｈ１００１１として計算１１１
： Ｃ８２，９１Ｈ４，０９％測定籠：Ｃ８３，ＯＯ
Ｈ４，１３％ ＮＭＲスペクトルは、構造と一致し友。 ５Ｂ、２−（（ベンゾ（ｋ））ナフト（：２，１−ｄ〕
フラン−５−イルメチル）−アミノ−２−メチル−１，
６−プロパンジオール 表題化合物は、例１と同様の方法により、ベンゾ（ｂ）
ナフトＩ：２，１−ｄ）フラン−５−カルボキサアルデ
ヒドおよび２−メチル−１，６−プロパンジオールから
、そのメタンスルホン酸塩として製造した〔融点２１６
〜２１８’（ｇｔ、ｏＨ： ｍｔ、。 ／１：４））。 元素分析１直： Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ６Ｂとして計算値：
Ｃ６０，２５Ｈ５，９５Ｎ ３．１９ ８７．３１チ
ロ１１定１直 ： ｃ ６０．２２ Ｈ５−９５
Ｎ ３．１８ ｓ ７．３０ チＮＭＲスペク
トルは、構造と一致し几。 例 ６ ２−〔（ベンゾ（ｂ）ナフト［２，３−ｄ）フラン５−
プロパンジオール ６Ａ、７−デロモメチルーペンデ〔ｂ〕ナツト〔２゜丸
底フラスコに、７−メチル−ベンゾ〔ｂ〕ナフ）（２，
３−ｄ〕７ラン（、１６，０１，０，０７モル、ｅｘ、
Ｐａｒｓ ）、Ｎ−プロモサクシンイミド（１２，８
Ｎ１０．０７２モル）、触媒量のベンゾイルパーオキサ
イド（０，０１１）および四塩化炭素（１りを加えた。 混合物を２．５時間還流し、冷却し、そして濾過して、
反応中に形成したサクシンイミドを除去し九〇溶媒をつ
いで、反応混合物から回転蒸発により除去しｔ０粗生成
物を、シリカゾル上、溶出溶媒としてトルエンを使用す
るフラッシュクロマトグラフィにより精製した。適当な
画分を合せ、そして溶媒をも５１度回転蒸発により除去
して、生成物２２．０ ｇを得比。物３１［（薄層クロ
マトグラフィによりモノスポットでありそしてＮＭＲに
より純粋であつ几）は、更に精製することなしに使用し
比。 水和物 丸底フラスコに、７−ブロモメチル−ベンゾ〔ｂ〕ナフ
ト（２，３−ｄ）７ラン（２２，０，ｆ。 ０．０７０６モル）、炭酸カリウム（１９，４９ｇ、０
．１４１モル）および無水エタノール（６００ｍ）を加
えた。混合物を１夜還流し、冷却し、そしズ濾過しｔ０
溶媒をついで回転蒸発により除去して、白色残渣を得ｔ
０これを熱水（５００ｍ）と振盪し九〇混合物を室温で
１時間１時間放置し、そして生成した固体を濾過した。 混合物を濾過し、そして生成しｔ固体を温水（５００ｍ
）で２回洗滌ｔ、＊ｏｆｉつｔ固体を、メタンスルホン
酸Ｃ３ｙｄ）を含有する無水エタノール（４００＋ｄ）
に溶かした。液体を微細に白玉化（ｆｒｉｔｔｅｄ）
’Ｌ、、 ’ｆｔガラス器に通して濾過し、セして濾液
をエーテルで２１に希釈し友。生成した固体を濾過し、
そして無水エタノール／エーテル（１／２）から２回再
結晶し友。 真空炉中、１夜８０°Ｃで乾燥した後、表題化合物（６
） ９．６７ ｇ（３２％）が得られた〔融点２４８〜
２４９°（分解）〕。 元素分析値： ＣａｚＨ＋１ｓＮＯ６８１／ ４ Ｎ２
０として計算１１ｆＬ： ｃ ６０．４８ Ｈ５，９
５Ｎ ３．１７ ｓ ７．３０％測定値： ｃ ６０
．６０ Ｈ５，８９Ｎ ３．２１ ８７．３５％例
７ １．６−プロパンジオール ノー６−カルデアルデヒド 例２Ｂに略述した方法を使用して、ベンゾ〔ｂ〕ナツト
［：２，３−ｄ］チオフェン〔ケンブリッジ・ケミカル
社（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、 Ｉｎｃ
） ）は、ベンゾ〔ｂ〕ナフト［２，３−ｄ）チオフェ
ン−６−カルジアルデヒド（融点１９９°）を収率８０
．１−で与え、それは指定し友構造（Ｃ，Ｈ，８）につ
き正確に分析し九〇 酸塩 フト（２，３−ｄ）チオフェン−６−カルジアルデヒド
（７Ａ）および２−アミノ−２−メチル−１，３−プロ
パンジオール（アルドリッチ）は、２−〔（ベンゾ（ｂ
）ナフト（２，５−ｄ：ｌチオ７エンー６−イルーメチ
ル）アミノコ−２−メチル−１，３−フ’ロパンジオー
ルメタンスルホン酸塩（融点２４２〜２４３°）ｔ−６
７，１％収率で与え、それは指定しｔ構造（Ｃ，Ｈ，Ｎ
、８）につき正確に分析し友。 例 ８ ６−プロ・パンジオール ８ Ａ、 ベンゾ〔ｂ〕ナフト（２，３−ｄ：］チオ
フエ磁気攪拌棒、還流冷却器およびＮ２導入管を付した
丸底フラスコに、２．６−ジクロロ−５，６−ジシアノ
−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ） （アルドリッチ、
３８．６．Ｖ、０．１１９モル） Ｎ２０ （１００ｍ
）およびｃａｃｊ、 （１５００ｍ）を加えた。混合物
１に１５分間還流しｔ後、８−メチルベンゾ〔ｂ〕ナツ
ト〔２，３−ｄ’ｌチオフェン（ケンブリッジ・ケミカ
ルズ社、２１．０＃、 ８９．６ミリモル）をフラスコ
に加えｔ０混合物を５時間還流し、ついでＤＤＱの追加
部分（１９，３ｇ、８５ミリモル）を加えた。混合物を
ついで１夜還流し、冷却し、そして深赤色溶液を濾過し
た。溶媒をついで回転蒸発により除去し、そして残留Ｈ
２０を数部分のトルエンでの共沸蒸留により除去した。 物質をトルエン（５００，ｄ）に溶かし、そして５１０
２の４０ Ｘ１０１カラムに適用し、そして溶媒として
追加トルエンで浴出した。適当な一分を合せ、そして溶
媒を除去して祖物質７．１２ｇを得之。これをトルエン
から２回結晶化し、濾過し、そして乾燥して、ベンゾ［
ｂ）ナフト（２，３−ｃｌチオフェン−８−カルブアル
デヒド５゜３５．ＶＣ２２，７％収率）（融点１８２〜
１８５°）を得、それは指定した構造（Ｃ１Ｈ１Ｓ）に
つき正確に分析した。 ８Ｂ、 ２−〔（ベンゾ〔ｂ〕ナフト（２，３−ｄ）チ
ル−１，３−７’ロパンジオールメタンスルホン酸塩６
／１０水和物 例１に略述しｔ方法を使用して、ベンゾ〔ｂ〕ナフ）（
２，３−ｄ〕チオフェン−８−カルブアルデヒド（８Ａ
）および２−アミノ−２−メチル−１，６−プロパンジ
オール（アルドリッチ）は、２−〔（ベンゾＣｂ）ナフ
ト（２，３−ｄｌチオフェン−８−イルメチル）アミノ
コ−２−メチル−１、′５−プロパンジオールメタンス
ルホン酸塩６／１０水和物〔融点２４５〜２４６°（分
解）〕を６０．１％収率で与え、それは指定しｍ構造（
Ｃ％Ｈ，Ｎ、Ｓ）につき正確に分析した。 例 ９ ２−（（ベンゾＣ１））ナフト［２，３−ｄ）チオフェ
ン−７−イルメチル）アミノコ−２−メチル−１，５−
ｆロパンジオール 例８に記載した方法を使用して、７−メチルベンツ〔ｂ
〕ナフト［２，３−ｄ）チオフェン（ケンブリッジ・ケ
ミカル社）は、ベンゾ〔ｂ〕ナツト（２，３−ｄ）チオ
フェン−７−カルブアルデヒド（融点１９９〜２００°
Ｃ）を１８．７チ収率で与え、それは指定した構造につ
き正確に分析した。 酸塩１／２水和物 例１に略述し几方法を使用して、ベンゾ〔ｂ〕す７）〔
２・３−ｄニア６７”′−７−″′″′ λデヒド
（９Ａ）および２−アミノ−２−メチル−１，６−プロ
パンジオール（アルドリッチ）は、エン−７−イルメチ
ル）アミン〕−２−メチル−１，３−７’ロパンジオー
ルメタンスルホン酸塩１／２水和物〔融点２１０〜２１
１°（分解）〕を７５３８％収率で与え、それは指定し
た構造（ＣＮＨｌＮ、Ｓ）につき正確に分析した。 例１０ 例１に略述した方法を使用して、ベンゾ（１））ナフト
［２，５−ｃｌ）フラン−１１−カルブアルデヒド（２
Ｂ）および２−アミノ−２−メチル−１゜６−プロパン
ジオール（アルドリッチ）は、２−〔（ベンゾ［ｂ）ナ
フト［２，３−ｄ）フラン−１１−イルメチル）−アミ
ノコ−２−メチル−１゜５−プロパンジオールメタンス
ルホン酸塩〔融点２１９〜２２０°（分解）） ｔ−６
８，８％収率で与え、それは指定しｍ構造（Ｃ１Ｈ１Ｎ
１Ｓ）につき正確に分析した。 例１１ 例８Ａに略述しｔ方法を使用して、５−エチル−７−メ
チル−５Ｈ−ベンゾ（ｂ）カルバゾール（ケンブリッジ
・ケミカルズ社）は、５−エチルルデヒド（融点１６０
〜１６３°）を１５．４％収率で与え、それは指定しｍ
構造（Ｃｓ Ｈｓ Ｎ）につき正確に分析し九〇 例１に略述した方法を使用して、５−エチル−５Ｈ−ベ
ンツ〔ｂ〕カルバゾール−７−カルブアルデヒド（１１
Ａ）および２−アミノ−２−メチル−１１３−７°ロパ
ンジオール（アルドリッチ）は、２−（（５−エチル−
５Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕カルバゾ−ルー７−イル）−メチル
）アミノコ−２−メチル−１，３−プロパンジオールメ
タンスルホン酸塩〔融点２１９〜２２０°（分解）〕を
４０．２％収率で与え、それは指定しｔ構造（０％ Ｈ
１Ｎ％ １につき正確に分析した。 例１２ ２−（（５−エチル−５Ｈ−ベンゾ
多環アルカノール誘導体に関する。更に詳しくは、本発
明は、複素多環系を含有するアミノアルカノール誘導体
、それらの合成法、それらの新規中間体、それらの医薬
調合物、および殺生物剤、特に抗腫瘍剤尼してのそれら
の使用に関する。 ２−アミノ−２−メチル−１，６−プロパンジオールお
よびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン基を含有
するニトラクリン（ｎ１ｔｒａｃｒｉｎｅ ）（１−ニ
トロ−９−（（５−ジメチルアミノゾロピル）アミノ）
アクリジン）の２つの同族体が、若干のネズミスクリー
ニング系において抗腫瘍活性１に有することが報告され
ている〔アルッナイミツテル・フオルシュンク／ドラッ
グ・リサーチ（ＡｒＺＩＩＩ９１ｍ−ＦＯｒ８０ｈ、／
Ｄｒｕｇ Ｒ＠Ｂ−） ３２１ ％１０１３（１９８
２）］。 本発明者等は、〜殺生物活性を有する新しい種類の複素
多環芳香族アルカノール誘導体を今や見出した。 従って、第１の態様において、本発明は、式（１）％式
％（１） 〔式中、Ａｒは、環原子１５から１７個までを有する６
、６．６．５四環芳香族環系であって、５員環は異種原
子１個金含有し、随意に１または２個の置換基により置
換されていてもよく、該置換基は一緒になるときには全
部で４個を超えない炭素原子を含有し、そして等しいか
または異ったものであり、そしてハロゲン；シアノ；各
々が随意にヒドロキシまたは０１〜．アルコキシにより
置換されていてもよい０１〜４アルキルまたはｃｌ−＋
４アルコキシ；ハａ）ｆノ置換０１〜２アルキルまたは
Ｃ１〜２アルコキシ；そのｎが整数０．１または２であ
りそしてＲ２が随意にヒドロキシまたハ０１〜２アルコ
キシにより置換されていてもよい基８（０）ｎＲ”から
選択され：あるいは、Ａｒは、５個を超えない炭素原子
ｔ−Ｗし、そのＨｒＪおよびＲ４が等しいかまたは異っ
たものであり、そして各々が０１−３アルキル基である
基ＮＲ３Ｒ４により随意に置換されていてもよく、ある
いはＮＲ３Ｒ４は随意に１または２個の追加異種原子を
含有してもよい５員または６員複素環を形成し； Ｒ１は、８個を超えない炭素原子を含有し、そして次式 Ｒ５Ｒ９ （式中、ｍは０または１であり： Ｒ５およびＲ６は等しいかまたは異ったものであり、そ
して各々はヒドロキシにより随意に置換されていてもよ
いＣ１−Ｉ５アルキルであり；Ｒ７およびＲ８は等しい
かまたは異ったものであり、そして各々は水素または０
１〜３アルキルであり；Ｒ９は水素、メチルまたはヒド
ロキシメチルであり ； Ｒ１０，Ｒ１１およびＨＩＪは等しいかまたは異ったも
のであり、そして各々は水素またはメチルであり；Ｒ１
３は水素、メチル、ヒドロキシまたはヒドロキシメチル
である）の基である〕の化合物、あるいはそれらのモノ
メチルまた線モノエチルエーテル、全部で２９個を超え
ない炭素原子を含有する該エーテル金包含する式（１）
の化合物；それらのエステル；それらの塩を提供する。 異種原子は、好ましくは駿素、硫黄または窒素である。 それが窒素であるとぎ、このものは水素、メチル、また
はエチル；好ましくはメチルまたはエチルにより置換さ
れる。 本発明の範囲内の芳香族環系は次のものを包含する： 〔２は異種原子である〕 〔２は異種原子である〕 〔２は異種原子である〕 本発明の１つの好ましい群の化合物は、Ａｒが１５から
１７個までの環原子を有する環系のものである。 適当には、Ａｒは次の環系の１つから選択される： 〔式中、２は異種原子である〕。 式（１１の１つの特に好ましい群の化合物は、Ａｒカ次
のものから選択されるものである：それら環系は、次の
命名ｔ−有する： ｚ ＝ ＮＨ １１一旦−ベンゾＣ＆）カルバゾール ５一旦一ベンゾ〔ヱ〕カルバゾール ７一旦−ベンゾ〔！〕カルバゾール Ｚ ＝ Ｑ ベンゾ〔！〕ナフト（２，１−１１）７ランベンゾ〔！
〕ナツト〔２，６−庄〕フランベンゾ〔工〕ナフト（１
，２−庄）フランｚ ＝ ８ ベンゾ〔μ〕ナフト（２，１−ｄ）チオフェンベンゾ〔
ｂ〕ナフト［２，５−ｔＬ）チオフェンベンゾ［１））
ナンド［１，２−ｄ］チオフェン好ましくは、ＣＨ２Ｎ
ＨＲＩ側鎖は、下記に示す位置の１つにおいて結合する
。 適当には、Ａｒは次のものから選択される：（式中、Ｚ
＝ Ｑ、８１ＮＭｅまたはＮＦ！ｔ ）〔式中、Ｒ＝
Ｍｅまたはｚｔ ） 〔式中、２＝８または０〕 （式中、ｚ＝ｓ、０、ＮＭｅまたはＨｉｔ ）。 式（１）の更に好ましい群の化合物はＡｒが次式のもの
である： 〔式中、ｚ＝８．０１ ＮＭｅまたはＨｚｔ ”）。 好ましくは、Ａｒは７旦−ベンゾ〔旦〕カルバゾールー
１０−イルまたはベンゾ〔工〕ナフト〔２，１−生〕フ
ランー５−イルである。 適当には、芳香族環は未置換であり、あるいは置換基１
個のみｔ−ｉする。好ましくは、芳香族環は未置換であ
る。 適当には、ＡｒＣＨ，ＮＨＲＩ 、あるいはそれらのモ
ノメチルまたはモノエチルエーテルは、全部で２８個を
超えない炭素原子を含有する。 適当には、ｍは０である。 適当には Ｒ１は次式 〔式中、Ｒ１４はＣ１１２０！ｉ 、 Ｃ１１（ＣＨ５
）０１！またはａｍ２ｃＨ２０Ｈであり； Ｒは水素、０１〜３アルキルまたはＣＨ，ＯＨであり；
１Ｓ Ｒ１６は水素またはメチルである〕の基である。 適当Ｋ１１Ｃ１Ｒ１４ハＣＨ２０ＨまたはＣＨ（ＣＨ，
）ＯＨである。適当には ＲＩＩＳは水素、メチル、エ
チｖ’Ｊたは（：Ｈ２０Ｈである。 好ましくは、Ｒ１は次式 ％式％） 〔式中 Ｒ１６は水素またはメチルであり、そしてＲ１
？は水素、メチルまたはエチル、最も好ましくはメチル
である〕の基である。 式＋１１の範囲内の特定化合物は、次のものを包含する
： ２−（（９−ベンゾ〔ユ〕ナンド〔２，１−生〕チオフ
ェンー５−イルメチル）アミノコ−２−メチル−１，６
−プロパンジオール、 ２−〔（ベンゾ〔と〕ナツト〔２，６−生〕フラン−６
−イルメチル）７ミ／：ｌ−２−メチル−１゜６−プロ
パンジオール、 ２−〔（ベンゾ〔！〕ナンド〔１，２−生〕フランー５
−イルメチル）アミンツー２−メチル−１゜６−プロパ
ンジオール、 ２−〔（ベンゾ〔！〕す７）［：２．１−生〕７ランー
５−イルメチル）アミノコ−２−メチル−１゜６−プロ
パンジオール、 ２−メチル−２−Ｃ（（７−メチル−７Ｈ−ベンゾ〔旦
〕カルバゾールー１０−イル）メチル）アミノ）−１，
３−プロパンジオール、 ２−（（ベンゾＣｔｌ〕ナフト（２，５４）チオ７エン
ー６−イルメチル）アミノ）−２−メチル−１，６−プ
ロパンジオール、 ２−（５−エチル−（ベンゾ〔！〕カルバゾール−７−
イルメチル）アミノ）−２−メチル−１゜６−プロパン
ジオール、 ２−（ベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，６−生〕フランー１１
−イルメチル）アミン）−２−メチル−１゜６−プロパ
ンジオール、 ２−（ベンゾ〔ｂ〕ナンド〔２，３−庄〕チオフェンー
８−イルメチル）アミノ）−２−メチル−１，６−プロ
パンジオール、 ２−（（５−エチル）−ベンゾ〔竺〕カルバゾール−６
−イルメチル）アミン）−２−メチル−１゜６−プロパ
ンジオール、 ２−（（ベンゾ〔互〕ナフト〔２，６−見〕チオフェン
−７−イルメチル）アミノン−２−メチル−１，６−プ
ロパンジオール、 ２−（（フェナンス口（９，１０−（］］チオフェンー
１−イルメチルアミノ）−２−メチル−１゜６−プロパ
ンジオール、 ２−メチル−２−〔（フェナンス口（９，１０−！〕フ
ランー２−イルメチル）アミン）−１，３−プロパンジ
オール、 ２−〔（ベンゾ〔ユ〕ナフト〔１，２−見〕チオフェン
ー５−イルメチル）アミン〕−２−メチルー１，３−プ
ロパンジオール、 ２−メチル−２−〔（フェナンス口〔４，３一旦〕フラ
ンー２−イルメチル）アミノ）−１，３１−プロパンジ
オール、 ２−［（フェナンス口（１，２−１））チオフェン−２
−イルメチル）アミンツー２−メチル−１゜６−プロパ
ンジオール、 ２−メチル−２−〔（フェナンス口〔１，２−！〕フラ
ンー２−イルメチル）アミノ）−１，３−プロパンジオ
ール、 ２−メチル−２−〔（フェナンス口［４，３−１））チ
オフェン−７−イルメチル）アミノ）−１，３−プロパ
ンジオール、 ２−（（フェナンス口ＣＩ、２−１）］］チオフェンー
４−イルメチルアミンツー２−メチル−１゜６−７°ロ
バ／ジオール、 ２−〔（フェナンス口〔１，２−と〕〕フランー４−イ
ルメチルアミンツー２−メチル−１，６−プロパンジオ
ール、 ２−〔ベンゾ〔豆〕ナフト〔２，６−庄〕フラン−７−
イルメチル）アミノコ−２−メチル−１゜６−プロパン
ジオール、 ならびにそれらのモノメチルまたはモノエチルエーテル
、エステルおよび酸付加塩。 式（１）の化合物のそれら特定の例のうち、好ましい化
合物は、２−メチル−２−（（７−メチル−７旦−ベン
ゾ（Ｑ〕カルバゾール−１０−イル）メチル〕アミノー
１，６−プロパンジオールおよび２−（（ベンゾ〔具〕
ナフト−〔２，１−主〕フランー５−イルメチル）アミ
ノ）−２−メチル−１，６−プロパンジオール、ならび
にそれらのモノメチルまたはモノエチルエーテル、エス
テルおよび酸付加塩を包含する。 本発明の範囲内に包含される塩は、式（１）の化合物な
らびにそれらのエーテルおよびエステルの塩である。 式（Ｉ）の化合物のエステルおよび医薬的に有用でない
塩は、式（Ｉｌの化合物およびそれらの医薬的に有用な
頃の製造および精製における有用な中間体であり、従っ
て本発明の範囲内に入る。従って、本発明において有用
な式（１）の化合物の頃は、無機段たとえば塩酸、臭化
水素酸、硫酸およびリン酸、ならびに有機酸たとえはイ
セチオン酸（２−ヒドロキシエチルスルホン［Ｌ マレ
イン酸、マロン酸、コハク酸、サリチル酸、酒石酸、乳
酸、クエ７ｍ％ギ酸、ラクトビオン酸、パントテン酸、
メタンスルホン酸、エタンスルホ／酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−）ルエンスルホン酸、ナフタレン−２−スル
ホン酸およびアスコルビン酸、ならびにアミノ陵たとえ
ばグリシンに由来するものを包含するが、それらに限定
されない。薬理学的および医薬的に受容しうる塩、特に
非経口投与に適当な触媒中に可溶のもの、たとえば塩酸
塩、メタンスルホン酸塩およびイセチオン酸塩が好まし
い。 式（１）の化合物のエステルは、エステル形成に適当で
あるとこの技術分野において熟練している者に知られて
いる酸に由来し、そして便宜には０１−６アルカン酸ま
たはアルカン酸誘導体、たとえば酢酸、プロピオン酸、
旦−酪酸およびユ註−酪酸に由来するものである。エス
テルは、式（Ｉ）の化合物中に含まれるヒドロキシ基の
全部またはいくつかのみに形成しうる。 式（Ｉ）の化合物、およびそれらのエーテル、エステル
、ならびにそれらの塩は、類似構造の化合物の製造のた
めのこの技術分野において知られている任意の方法によ
り製造しうる。即ち、式（１１の化合物は、たとえば下
記に限定する方法のいずれかにより製造し５る。 １）化合物ＡｒｃＨ＝ ＮＲ” ｆｉｌ） Ｃ式中、Ａ
ｒ オヨヒＲ１は上記に限定した如くである〕、または
それらの適当に保護された誘導体の還元、必要な場合に
は引続く脱保護。 そのような反応のための条件および試薬は、こ ）の
技術分野において熟練している者にはよく知られており
、そして芳香環系を還元しない任意のそのような条件／
試薬が使用できる。（ＩＩ）またはそれらの適当に保護
された誘導体の変換は、還元剤と、もしも必要ならば引
続く脱保護とにより行いうる。 還元は、金属ヒドリドたとえばリチウムアルミニウムヒ
ドリド、ナトリウムポロヒドリド、ナトリウムシアノポ
ロヒドリド、または接触水素化、便宜には金属触媒たと
えばパラジウムまたは白金の存在における水素、あるい
はマーチ（Ｊ、 Ｍａｒｃｈ）２版、８１９〜８２０頁
、マグロ−・ヒル（ＭａＧｒａｖ Ｈｌｌｌ ） 、ニ
ューヨーク、１９７７〕された如き均等の試薬により便
宜に行いうる。還元は、還元剤と相容性の不溶性溶媒ま
たは溶媒混合物中の溶液におけるＡｒ −ＣＢ ＝＝＝
ＮＲ１で、極端でない温度、たとえば０°から８０℃
までの間、便宜には室温において適当に行われる。 リチウムアルミニウムヒドリＦおよび類似の試薬の場合
、適当な溶媒は、随意の炭化水弁溶媒（たとえばトルエ
ン、ベンゼンまたはへキサン）の存在における、エーテ
ル（たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルお
よび１，２−ジメトキシエタｙ）を包含する。 ナトリウムポロヒドリドおよび類似の試薬の場合、適当
な溶媒は、随意の炭化水素共溶媒（たとえばトルエン、
ベンゼンまたはへキサン）、あるいは他のエーテル共溶
媒（たとえばジエチルエーテルまたはテトラヒドロ７ラ
ン）の存在における、アルコール（たとえばエタノール
、メタノールまたはイソゾロパノール）ｔ−包含する。 ナトリウムシアノがロヒドリドおよび類似の試薬の場合
、溶媒はナトリウムポロヒドリドにつき記載されたもの
を包含し、そして還元はハツ≠／ス（Ｒ，Ｈｕｔｃｈｉ
ｎｓ ）等により略述〔オルガニックａｎｄ Ｐｒｏｃ
ｅｄｕｒｅｓ ） ｌ ｌ、２０１（１９７９））され
た如く、酸、便宜には氷酢醸またはエタノール性塩酸の
存在において便宜に行われる。 接触水素化の場合、適当な溶媒は、随意の炭化水素共溶
媒（たとえばトルエンまたはベンゼン）またはエーテル
共溶媒（たとえばジエチルエーテルまたはテトラヒドロ
フラン）の存在における、そして随意の酸（たとえは氷
酢酸またはエタノール性塩酸）または氷酢酸の存在にお
けるアルコール（たとえばメタノールおよびエタノール
）を包含する。 化合物ＡｒＣＨ＝ ＮＲＩの保護誘導体は、リチウムア
ルミニウムヒドリドが還元剤として使用されるとき、便
宜に使用される。便宜な保護基、たとえばべ／ジル、テ
トラヒドロぎラニルおよびインプロピリデンエーテルは
、使用する還元剤と相容性であり、そして非分解条件下
に容易に除去される。 化合物Ａｒ（’Ｈ＝ ＮＲ１は単離せず、ＡｒおよびＲ
工が（１）において限定した如くである化合物ＡｒｃＨ
Ｑを化合物Ｎｕ２Ｒ１と反応させ、かく形成された式Ａ
ｒＣ１１＝ ＮＲＩの化合物をその場で還元するのが、
しばしば便宜である。化合物ＡｒＣＨＯとＮＲ１Ｒ２と
の反応は、この技術分野において熟練している者にはよ
く知られている条件および試薬を使用して、たとえば、
酸たとえばスルホン酸、即ち■−トルエンスルホン酸の
存在において、適当な不活性溶媒たとえば芳香族炭化水
素、適当にはトルエン中、水の共沸除去でまた適当に行
われ、引続き適当な溶媒、適当にはエタノールまたはメ
タノール中、還元剤で処理される。別途に、適当な溶媒
中、平衡条件下に形成されたＡｒＣＨ＝ ＮＲＩは、適
当な還元剤、好ましくはナトリウムシアノボロヒドリド
で、その場において還元できる。 化合物ムｒｃＨｏは保護アルデヒド、たとえばアセクー
ルの形でありえ、それは反応条件下にアルデヒド官能全
遊離する。別途に、化合物ＡｒＣＨＯは、たとえはライ
ヒエ（Ａ、 Ｒｅ１ｃｈｓ ）等の方法〔ヘミツシｚ−
ベリヒテ（ｃｈｅｍ−Ｂｅｒ、 ） 、９６．８８（１
９６０）に従い、適当な多環芳香族炭化水素をたとえば
５ｎＣ１，とＣｌ２ＣＨＯＣＨｓまたは均等の試薬との
間の反応により生成されるホルミル化剤と反応させるこ
とにより、あるいはこの技術分野にお ゛いて知ら
れている他の標準ホルミル化試薬／方法、たとえばガラ
ターマン−コツホ反応（ｏａｔｔｅｒｍａｎ−Ｋｏｃｈ
ｒｅａｃｔｉｏｎ ） （Ｃｏ ／ ＨＣ１／ Ａｌ
Ｃｌ３ ／ ＣｕＣ１）、ガラターフッ反応（Ｇａｔｔ
ｅｒｍａｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ ）（ＨＣＮ ／ ＨＣ
１／ ｚｎｃ１２）およびビルスマイヤー反応（Ｖｉｌ
ａｍｅｉｅｒ ｒｅａｃｔｉｏｎ ） （ＰＯＣｌ３／
ＰｈＮ（Ｍｅ）ＣＨＯ）または（ＰＯ（ｊ、３／ Ｍ８
２ＮＣＩＩＩＯ） （？−チ（、Ｔ、 Ｍａｒｃｈ）、
上掲書、４９４〜４９７頁〕で合成できる。 化合物ＡｒＣＨｏはまた、適当な官能基により置換され
ている適当な芳香族複素多環化合物から製造しえ、そし
てこの官能基はこの技術分野において熟練している者に
社よく知られている方法によりアルデヒド基に変換され
る。適当な官能基性ＣＨＢｒ 、、、ＣＨ３、ソｏ Ｒ
”９ カ第１１−Ｅ ｒ、ｌ第２ 級Ｃ１−６アルキル
基であるＣ０Ｒ１＊、Ｃｏｏ）Ｉまたはその誘導体たと
えはエステル、アミドまたは酸クロライド、あるいはＣ
Ｎｔ−包含する。 芳香族複素多環化合物が置換基金担っている場合、Ａｒ
ＣＨＯは環上の置換基の性質に依存し、有機化学の技術
分野におい℃知られ℃いる各種の方法により製造し５る
。たとえば、もしも置換基がハロゲンであるならば、出
発物質はハロダン化剤（たとえばＣ１２、Ｂ ｒ ２ま
たは８０□Ｃｌ２）での芳香族複素多環化合物の直接処
理により、あるいはプントマイヤー反応〔ホジンン（Ｈ
，Ｈ，ＨｏｃＬｇｓｏｎ）、ケミカルｅレビュー（Ｃｈ
ｅｍ、 Ｒｅｄ； ） 、４０．２５１（１９４７））
のような経路により間接的に製造しうる。もしも置換基
がアルキルであるならば、芳香族複素多環化合物は、フ
リーデル−クラフト反応条件下に適当な試薬と反応しう
る〔第１〜６巻、インターサイエンス（工ｎｔｅｒａｃ
ｉｅｎｃｅ ）、ニューヨーク、ニューヨーク州、１９
６３〜１９６５）。 式ＮＨ，Ｒ１の化合物はまた、この技術分野において知
られている方法により、たとえば ＨＬが上記に限定し
た如くであるとき Ｎｏ２Ｒ１ｌｌ Ｃ式中Ｒ１８（式
中 Ｒ６からＲ日まで、およびｍは上記に限定した如く
である）の基である〕を適当なアルデヒド、便宜にはア
セトアルデヒドまたはホルムアルデヒドと反応させ〔パ
ンデルビルト（Ｂ、 Ｍ。 Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ ）およびハス（ＨｏＢ、Ｈａｅ
ｓ ） 、インダストリアル・エンジニアリング・アン
ド・ケミストリー（工ｎｄ、”ｇ−Ｃｈｅ”Ｌ ） ５
２．３４ （１９４０）における如く〕、引続いて、便
宜には、適当な溶媒便宜には氷酢酸中、水素および金属
触媒（たとえは白金含有触媒）による還元〔マーチ（ｙ
ｏＭａｒｃｈ）、上掲誉、１１２５〜１１２６頁に略述
された如く〕還元することにより製造しうる。 ２）そのＡｒおよびＲ１が上記に限定された如くであり
そしてヒドロキシ基が随意に直換されていてもよい化合
物Ａｒ、ＣＯ，ＮＨＲｌの還元、必要な場合引続くヒド
ロキシ基の脱保護。還元は、不活性溶媒たとえばエーテ
ル、即ちテトラヒドロフラン中、＠１端でない温度、た
とえばＯｏかも１００℃までの間、そして便宜にはエー
テルの還流温度において、芳香族環系を還元しないこの
型の還元を行うための知られている標準還元剤〔マーチ
（Ｊ−Ｍａｒｃｈ）、上掲書、１１２２頁に略述された
如き〕、たとえばリチウムアルミニウムヒドリドのよう
なヒドリド試薬で行いうる。 化合物Ａｒ、ＣＯ，１ＪＨＲ１は、適当な酸（Ａｒｃｏ
ＯＨ）またはそれらの適当な反応性酸誘導体〔マーチ（
Ｊ、 Ｍａｒｃｈ ） 、上掲書、３８２〜３９０ｇに
略述された如き〕、たとえば酸ハライド金、不活性溶媒
中、ヒドロキシ基が、たとえば化合物ＮＨ２Ｒ１がジオ
ールであるときインプロピリデン基により、随意に保護
されていてもよいアミンＮｕ２Ｒ１と反応させることに
より形成し５る。かく形成された化合物Ａｒ、ＣＯ，Ｎ
ＨＲｌは、適当にはその場で還元され、そしてもしも必
要ならば脱保護されて、式（Ｉｌの化合物を与える。式
ＡｒＣ０ＯＨの化合物は、この技術分野において熟練し
ている者にはよく知られている方法により製造し５る。 ）６）化合物ＡｒＣＨ２Ｌ
（式中、Ａｒは上記に限定した如くであり、セしてＬ
は除去される基である〕と上記に限定した如き化合物Ｎ
Ｈ２Ｒ１との反応。適当な除去される基はマーチ（Ｊ、
Ｍａｒｃｈ ） （上掲書、６２５〜３６１頁〕によ
り限定された如きものであり、そしてハロゲンたとえば
塩素または臭素、およびスルホン酸誘導体たとえばＰ−
）ルエンスルホネートを包含する。反応は、適当な溶媒
たとえば双極性アプロチック溶媒またはアルコール中、
極端でない温度、たとえば５０〜１００’で適当に行わ
れる。式ＡｒＣＨ２Ｌの化合物は、この技術分野におい
て熟練している者にはよく知られている方法により製造
しうる。 従って、本発明の更に他の態様として、同族化合物の製
造のための知られている任意の方法、特に上記１）から
６）までに限定した方法からなる式（Ｉｌの化合物の製
造法が提供される。 更に他の態様において、本発明は、ここに限定した如き
新規化学中間体ＡｒＣＨ＝ ＮＲ１、Ａｒ−Ｃｏ、 Ｎ
ＨＫ’ または ｋｒｃＨ，Ｌを提供する。１個もし
くはそれ以上のヒドロキシ基がたとえばベンジル、トリ
チルまたはイソプロピリデン基により保護されている式
（１）の化合物はまた、本発明の有事発明の化合物は殺
生物活性【有し、たとえば哺乳動物に対し有害であるあ
る橿の生細胞、たとえば病原生物および腫瘍に対し毒性
である。 病原生物に対するこの毒性は、たとえば次のものの１棟
もしくはそれ以上に対する活性により実大Ｉの化合物の
抗嘘瘍活性は、多数の認められたスクリーニングで、お
よび主にアサイテイック（ａｓｃｉｔｉｃ） Ｐ ５８
８ ／ Ｏリューケミア（ｌｅｕｋａｅｍｉａ）に対す
る油性により式（１）の好ましい化合物は、抗魔瘍后性
金有するものである。ｐ３８８１０を包含する腹水Ｉ座
瘍に対する活性は、哺乳動物（たとえば腹水腫瘍を担っ
たマウス）における腫瘍細胞数の減少、および非処理鹿
瘍也持対照群と比較して生存期間におけるそれらの結果
として生じる増加により証拠づけられる。抗腫瘍活性は
、非処理対照腫瘍担持動物の腫瘍と比較して、本発明の
化合物での哺乳動物の処理に引続く固形腫瘍の大きさに
おける測定しうる減少により、更に証拠づけられる。式
（１）の化合物は、ネズミ属腫瘍、たとえばリンパ球白
血病Ｐ ３８ Ｂ１０、リンパ球白血病Ｌ１２１０、メ
ラニン性メラノーマＢ１６、ｐｓｉ ５−ｒストサイト
−？ （ｍａｓｔｕｃｙｔｏｍａ） 、ＭＤＡＹ／Ｄ２
フイデロサルコーマ（ｆｉｂｒｏｓａｒｃｏｍａ）、コ
ロン（ｃｏｌｏｎ） ３８アデノカルシノーマ（ａｄｅ
ｎｏｃａｒ−ｃｉｎｏｍａ）、Ｍ５０７６ラブドミオサ
ルコーマ（ｒｈａｂｄｏｍｙｔ＞ｓａｒｃｏｍａ）およ
びルイス肺カルシノー？ （Ｌｅｗｉｓ ｌｕｎｇ′ｅ
ａｒｃｉｎｏｍａ）に対し活性である。 それら腫瘍ｇ、験の１つもしくはそれ以上における活性
は、人における抗腫瘍活性の指標になると報告されてい
るしゴールソン（Ａ、 Ｇｏｌｄｉｎ ）等、メンオズ
・イン・キャンサー・リサーチ（Ｍｅｔｈｏｄｓｉｎ
Ｃａｎｃｅｒ Ｒ５５ｅａｒｃｈ） 、デビタジュニア
（Ｖ、 Ｔ。 Ｄｅｖｉｔａ Ｊｒ、）およびプツシ−Ｌ （Ｈ，Ｂｕ
ｓｈ ）編、１６．１６５、アカデミツク・プレス（Ａ
ｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ） 、ニューヨーク州、１９
７９）。 次の臨床的に有用な薬剤に抵抗性となしたＰ３８８１０
のサプラインがある；シトミンアラビノシド、ドキソル
ビシン、サイクロホスファミド、Ｌ−フェニルアラニン
マスタード、メトトレキセート、５−フルオロウラシル
、アクチノマイシンＤ１シスープラチンおよびビス−ク
ロロエチルニトロン尿素。本発明の化合物は、上記Ｐ３
８８１０についての方法を使用して、それら医薬抵抗性
麿瘍に対し強力な活性を示す。 式（１）の化合物はまた、師、卵巣、胸、腎、メラノー
マの初期培養中の人腫瘍細胞、未知の初期ノ胃、膵臓、
メゾテリオーマ、ミエローマおよび（または）結腸癌に
対し活性であることが見出された〔ここで使用する１癌
（ｃａｎｃｅｒ） ’なる語は九特に指示しない限り“
悪性腫瘍（ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｔｕｍｎｒ）”あるい
はより一般的に１腫瘍（ｔｕｍｏｒ）’と同義語ととら
れるべきである〕。これは、医薬による７ｍ瘍＃ｌ紹コ
ロニー形成、即ち腫瘍細肥複襄の阻害が人における臨床
抗纏瘍活性と相関することが示されている手法である〔
７オン・ホック（Ｄ、Ｄ、ＶｏｎＰｈａｒｍａｃｏＬｕ
ｇｙ） 、６．２６５（１９８０）；サルモン（８，８
ａ１ｍｏｎ）およびフォノ・ホック（Ｄ、Ｄ、Ｖｏｎ抗
腫瘍活性を有することが認められた式■の化合物は、イ
ンビトロにおいてＤＮＡで挿入し〔この性質はウィルソ
ン（Ｗ、Ｄ、 Ｗｉｌｓｏｎ）等、ニューフレック・ア
シッズ・リサーチ（ＮｕｃＬｅｉｃ Ａｃ１ｄｓＲｅＳ
ｅａＴ（ｈ）、４．２６９７（１９５４）の方法を使用
し粘度測定法により決定される〕、そして・・ンシュ（
Ｃ，Ｈａｎｓｃｈ）およびレオ（Ａ、 Ｌｅａ）のぜス
チチュエント・コンスタンツ・フォア・コリレジョン・
ウィリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ ＷｉＬｅｙ＆
５ｕｎｓ）、ニューヨーク、１９７９中の方法により計
算して、−２，０から＋２．５マでの間にあるｌｏｇ
Ｐを肩する。 上記した如く、本発明の化合物は、腫瘍の治療のために
有用である。従って、本発明は更に、哺乳動物を包含す
る動物、特に人間における腫瘍の治療方法を提供し、そ
れは式（Ｉ）の化合物の臨床的有用量を、医薬的に有用
な形において、１日１回または数回もしくは他の適当な
スケジュールで、経口、腸内、非経口投与し、または局
所適用することからなる。加えて、本発明の更に他の、
または別途の態様として、治療における使用のための、
友とえば抗禎瘍剤としての式（１）の化合物が提供され
る。 殺生物剤として有効であるのに必要な式（Ｉ）の化合物
のＭＬはもちろん可変であり、そして究極的には医師ま
たは獣医師の判断による。考慮されるべき要ｔＡは、治
療される状態、投与経路および製剤の性質、唾乳動物の
体重、表面領域（ｓｕｒｆａｃｅａｒｅａ） 、年令お
よび一般的状態、ならびに投与される特定化合物を包含
する。適当な有効仇腫瘍量は、約０．１から約１２０１
ｎ９／ＩＣ９体重までの範囲内時に約１．５から５０〜
／／１４？までの範囲内、たとえば１０から５０ｍ９／
ｌｃ’ｊまでである。総１日電は１回投薬、多数回投薬
、たとえば１日２から６回、あるいは選択された期間靜
詠内潅流により与えうる。たとえば、７５Ｋｇの哨乳動
物では、用量範囲は、１日当り約８から９０００１ｎ９
までであり、そして典型的用ｔは１日当り約２０００Ｉ
Ｉ＃９である。 もしも分離した多数回投薬が指示されるならば、処置は
、典型的には、適当な医薬的に有用な型において、１日
４回投与される式■の化合物５００ダでありうる。 活性化合物（ここに、式（１）の化合物まｔはエーテル
、エステル、あるいはそれらの塩として限定）は単独で
投与するのが可能であるけれども、活性化合物は医薬製
剤中に存在するのが好ましい。 医薬用のための本発明の製剤は、１ａｌもしくはそれ以
上の医薬的に受容しうる担体および１１ｆＬｔの他の治
療成分と一緒での活性化合物からなる。担体は、製剤の
他の成分と相容性であり、そして受容者に対し有否でな
いという意味において、医薬的に受容しうるものでなけ
ればならない。 従って、本発明は更に、そのための医薬的に受容しうる
担体と一緒での式（１）の化合物（遊離塩基、エーテル
またはエステル誇導体、あるいはそれらの医薬的に受容
しうる酸付加塩の形における）からなる医薬製剤を提供
する。 式（Ｉ）の化合物、エーテル、エステル、またはそれら
の医薬的に受容しうる塩、およびそのための医薬的に受
容しうる担体を組合せにもっていくことからなる医薬製
剤の製造法がまた提供される。 〜式（１）の化合物の
抗腫瘍活性は遊離塩基中に存在していると信じられるけ
れども、式（１）の化合物の酸付加塩を投与するのがし
ばしば便宜である。 製剤は、経口、腸内または非経口（皮下、筋肉内および
靜詠内を包含する）投与に適当なものを包含する。好葦
しい製剤は、経口または非経口投与に適当なものである
。 製剤は単位投薬形におい【便宜に存在しえ、そして薬学
の技術分野においてよく知られている任意の方法により
製造しうる。すべての方法は、活性化合物を、１櫨もし
くはそれ以上の補助成分を構成する担体と組合せにもつ
℃いく工＠を包含する。一般に、製剤は、活性化合物を
液体担体または微細に分割した固体担体、あるいは両者
と均一なそして緊密な組合せにもっていき、ついでもし
も必要ならば生成物を所望の製剤に成形することにより
製造される。 経口投与に適当な本発明の製剤は、分離した単位たとえ
ば各々が所定量の活性化合物を含有するカプセル剤、カ
シェ剤、錠剤またはトローチ剤として；粉末ま友は顆粒
として；水性液体または非水性液体中の懸濁液たとえば
シロップ剤、エリキシル剤、乳剤またはドラフト剤とし
て存在しうム錠剤は、随意に１橿もしくはそれ以上の補
助成分とで、圧縮または成型により製造し５る。圧縮錠
剤は、随意に結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性
剤または分散化剤と混合された自由流動形九とえば粉末
または職粒における活性化合物を適当な機械中で圧縮す
ることにより製造しうる。 成型錠剤は、粉末化活性化合物と任意の適当な担体との
混合物を適当な機械中で成型することにより製造しうる
。 シロップ剤は、活性化合物を糖たとえばショ糖の濃い水
溶液に加えることにより製造しえ、それにはまた任意の
補助成分を加えうる。そのような補助成分は、香料、糖
の結晶化を遅延させる薬剤、ま几は任意の他の成分の溶
解性を増加させる薬剤、たとえばグリセロールまたはソ
ルビトールのような多価アルコールを包含し５る。 腸内投与のための製剤は、通常の担体たとえばカカオ脂
での坐剤として存在しうる。 非経口投与のために適当な製剤は、好ましくは受容者の
血液と等張である活性化合物の滅菌水性製剤から便宜に
なる。そのような製剤は、適当には、受答者の血液と等
張である式（１）の化合物の医薬的および薬理的に受容
しつる酸付加塩の溶液からなる。従って、そのような製
剤は、蒸留水、蒸留水中の５％デキストロース、または
塩溶液、およびそれら溶媒に適当な溶解性を有する式（
１）の化合物の医薬的および薬理的に受容しうる酸付加
塩、たとえば塩酸塩、イセチオン酸塩およびメタンスル
ホン酸塩、好ましくは後者を便宜に含有しうる。 有用な製剤はまた、適当な溶媒での希釈により上記の如
き非経口投与に適当な溶液を与える、式（１）の化合物
を含有する濃溶液まｔは固体からな゛る。 上記成分に加えて、本発明の製剤は更に、希釈剤、バッ
ファー、香料、結合剤、界面活性剤、濃化剤、滑沢剤、
防腐剤（抗酸化剤を包含）等から選択される１檀もしく
はそれ以上の補助成分を包含し５る。 以下の実施例は、本発明の説明のために提供するもので
あり、そしてそれらの限定とはどのようにも考えられる
べきでない。 一般的説明 すべての溶媒は試薬品質であり、そして次の例外を除き
更に精製することなしに使用した。テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）は、Ｎａ／に合金から窒素（Ｎ２）下の蒸留
により乾燥し、そして直ちに使用した。 トルエン（ＰｈＣＨ，）はＣａＨｌｌからＮ２下に蒸留
し、そして３大分子篩上で貯蔵しｔ０使用し几化学物質
は試薬品質であり、そして特に示さない限りＦＲ製する
ことなしに使用し友。試業および化学物質の供給者の完
全な名前および住所は、最初に示すときに記す。その後
は略名を使用する。 製造ＨＰＬＣは、特に示さない限り、２つの５００Ｉシ
リカゲル（ｓｉｏ２）カートリッジを使用し、ウオータ
ーズ・プレｆ （Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ） Ｌ Ｃ／
システム５００Ａ機械上で行った。精製に使用した
□５１０２のブラダは、１フラツシユ・クロマトゲ
ラフィロシリカゲル〔メルク社（Ｍｅｒｃｋ Ｃｏ、、
Ｉｎｃ、入メルク・ケミカル・デビジョン（Ｍｅ ｒ
ｃｋ ＣｈｅｍｉｃａｌＤｉｕｉｓｉｏｎ）、ラーウエ
イ（Ｒａｈｗａｙ） 、ニューシャーシー州、０７０６
５シリカゾル６０．２３０〜４００メツシユ〕。適当な
容積の焼結カラス器にシリカゾルを約３／４まで充填し
、器具の外部をたたくことにより干らにつめた。濾紙の
１片をついでシリカゾルの頂上部に置き、そして精製す
べき物質の浴液を頂上部に平均に適用した。濾過フラス
を通す緩和な吸引は、フラグを通り溶出する溶媒を急速
に除去した。適当なサイズの両分を必要に応じて組合せ
、そして更に操作し几。 一般的方法は、詳細に記述する。同様の方法は、融点（
Ｉｎｐ）、再結晶溶媒および元素分析（すべての元素は
、期待値の±０．４ ％の差以内で分析）を示す。方法
たとえば溶媒、反応温度、反応時間まｔしい生成物のＮ
ＭＲ（ＩＨ１１３ｃ ）、Ｉ Ｒ，ＭＳデーターは、期
待しそして提案した構造に一致し友。 構造異性体に指定された位置は、多数のＮＭＲ技術によ
り疑う余地なく決定した。すべての最終生成物は、真空
炉中、２０關Ｈｇ圧で、指示した温度において、１夜（
１２〜１６時間）乾燥した。すべての温度は、摂氏度で
ある。 例 １ 磁気撹拌棒、冷却器、温度計、ディーン・スタークトラ
ップ、窒素導入部およびバプラ−を付し几丸底フ、ラス
コに、ベンゾＥｌ））ナツト〔２，１−ａｌチオフェン
−５−カルブアルデヒド〔シ吏ファーマシューチカル・
ラボラトリーズ社（ＳＩＳＡＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、 Ｉｎｃ）； ７６
３コンコルド・アベニュー、ケムブリッジ（Ｃｏｎｃｏ
ｒｄＡｖｅｎｕｅ、 Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ） 、Ｍ Ａ
、 ０２１３８．４．９４＃、１８．８３ミリモル）、
２−アミノ−２−メチル−１，６−プロパンジオール〔
アルドリッチ（Ａｌｄｒｌｃｈ） 、１−９８１．１８
−８ Ｓミリモル〕、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物
（アルドリッチ、０．１ 、？ ）およびトルエン（２
００ｍ）を加えた。 混合物を、還流において水を除去しつつ２．５時間攪拌
した（あるいは、酢酸エチル（３Ｘ５００−）で抽出す
る水が形成しなくなる１で。酢酸エチルは採取した〕。 トルエンの大部分をついで蒸留により除去した。混合物
をついで水浴中で冷却し、そして無水エタノール（２０
０ｄ）でｍｌ＜Ｌ、、てして更に冷却した。固体ナトリ
ウムポロヒドリド〔エムシービー・マニュファクチュア
リング・ケミスツ社（ＭＣＢ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉ
ｎｇ Ｃｈｅｍｉｓｔｓ Ｉｎｃ、）、２９０９、ハイ
ランド・アベニュー、シンシナティ （Ｈｉｇｈｌａｏ
ｄ Ａｖｅ、、Ｃ１ｎｃｉｎａｔＬ）、ｏａ、４５２１
２．０．７１２．９． １８．８３ミリモル〕を、反応
混合物に１度に加えた。水浴をついで除去し、反応混合
物を室温に加温し、ついで１夜攪拌した。反応混合物を
ついで１０％塩戚で酸性とし、そして溶媒を回転蒸発に
より除去した。粗固体を１Ｎ塩酸と ＜ ｓ ｏ ａｎｔ＞と振盪し、濾過し、塩酸で洗滌し
、半乾燥に吸引し、そしてジエチルエーテル（６０〇−
）で洗滌しｔ０物質をメタノール（２００ｍ）に溶かし
、濾過し、そして１Ｎ水酸化ナトリウム浴液（１２）で
塩基性にし友。白色固体洗滌物を合せ、濾過し、飽和塩
化ナトリウム（５Ｘ ５００−ｇ）で洗滌し、炭酸カリ
ウム〔マリンクロット（ＭａＬｌｉｎｋｒｏｄｔ）、２
５１１）で乾燥し、濾過し、そして回転蒸発により濃縮
して、白色固体を得た。 これを、無水エタノール（２００ｓｔ）およヒメタンス
ルホンｉｌｌ （９９，５％、モートン・チオコール社
（Ｍｏｒｔｏｎ Ｔｈ１ｏｋｏｌ、 Ｉｎｃ、）−アル
ファ・プロダクツ（Ａｌｆａ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ） 、
Ｐ ＯＢｏｘ ’ｌ ９９．１５２アンドバー・ストリ
ート、デンバーズ（ＡｎｄｕｖｅｒＳｔｒｅｅｔ、 Ｄ
ａｎｖｅｒｓ） 、ＭＡ％ ０１９２３．６ゴ〕の混合
物に溶かし、濾過し、そしてジエチルエーテル／ヘキサ
ン（１：１）の混合物で４２に希釈した。この物質をエ
タノール／ヘキサン（１：３）から６回再結晶して、２
−（ベンゾ〔ｂ〕ナフト（２，１−ｄ）チオフェン−５
−イルメチル）アミノ−２−メチル−１，６−ゾロパン
ジオールメタンスルホン酸塩（ｆｉ点２２１〜２２２°
）を与え、それは指定しｔ構造（Ｃ１Ｈ１Ｎ１ ｓ）に
つき正確に分析した。 例 ２ ２Ａ、 ベンゾ〔ｂ〕ナフト（２，３−ｄ）フラン−
６−カルブアルデヒド ベンゾ［ｂ） ＋ ７ ） （２、５−ｄ 〕７５７
（８Ｉ８Ａ）を、リーヘ（Ａ、 ’Ｒｉｅｃｈｅ ）等
の方法〔ヘミッシェ・の方法を使用してホルミル化した
。粗アルデヒドは、ＴＬＣにより、主に１異性体で発現
し九〇クロマトグラフィ（シリカデル、トルエン）によ
る精製、引続く再結晶（メチレンシクロライド／ヘキサ
ン）は、ＮＭＲ技術を使用して、ベンゾ〔ｂ〕ナフトＣ
２、３−ａ ）フラン−６−カルプアルデヒ１’１１１
点１６９〜１７１．５°）と同定される純物質（５８％
収率）を与えた。生成物は、指定し之構造（Ｃ，Ｈ）に
つき正確に分析した。 例１に記載した還元的アミノ化方法を使用し、ベンゾ〔
ｂ〕ナフト［２，３−ｄ〕フラン−６−カルジアルデヒ
ド（２人）および２−アミノ−２−メチル−１，６−プ
ロパンジオール（アルドリッｆ）ｔｒＸ、、２−（（ベ
ンゾ（ｂ〕す７ ） Ｃ２、５−ｃｓ〕フラン−６−イ
ルメチル）アミノン−２−メチル−１，３−ゾロパンジ
オールメタンスルホン酸塩０．４ ＨｓＯＣ融点１８７
〜１９０°（ｇｔｏＨ／ｇｔ、２ｏ）） １与え、それ
は指定し几構造（Ｃ，Ｈ，Ｎ、８）につき正確に分析し
九〇 例６ −５−イルメチル）アミノ−２−メチル−１，６プロパ
ンジオール ５−カルブアルデヒド ベンゾ〔ｂ〕す７ ） （１＋ ２− ｄ 〕７ ：ｙ
ン（８Ｉ８Ａ）を、リーヘ（Ａ、 Ｒｉｅｃｈｅ ）
等の方法〔ヘミッシェ・ベリヒテ（Ｃｈｅｍ、 Ｂｅｒ
、） 、９３．８８ （１９６０）’］を使用してホル
ミル化した。粗アルデヒドは、ＴＬＣにより１異性体の
みで発現した。クロマトグラフィ（シリカ、トルエン）
による精製、引続く再結晶（メチレンジクロライド／ヘ
キサン）は、〜１４５°）と同定された純生成物（６９
％収率）を与えた。生成物は、指定し几構造（Ｃ，Ｈ）
につき正確に分析し几。 ベンゾ（ｂ）ナフト（１，２−ａ〕７ランー５−力 ゛
ルプアルデヒド（６Ａ）および２−アミノ−２−メチル
−１，３−７’ロパンジオール（アルドリッチ）は、２
−（（ベンゾ（ｂ）ナフト［：２，１−／ Ｋｔ２０月
を与え、それは指定した構造（Ｃ１Ｈ１Ｎ、８）につき
正確に分析した。 例 ４ えハ、ＰＡＲ８）を窒素下にテトラヒドロフラン（２５
０ｍ）に溶かし、そしてカリウムｔ−ブトキサイド（４
，２ｇ）で処理しｔｏこれが溶けてしまったら、ジメチ
ル硫酸（７，５６，９）を加え、そして混合物を数分間
攪拌し、その時間の後ＴＬＣ（シリカ／トルエン）は、
反応が完了したことを示した。反応混合物を１Ｎ水酸化
す） ＩＪウム（２ぷ）中に注入し、そして攪拌した。 かく形成した固体を濾過により採取し、トルエン（３０
０−ｔ）に取り、そしてシリカのプラグ＜２”Ｘ’２’
）’ｃ通してトルエンで溶出した。生成物含有画分を蒸
発乾固し、固体をメチレンクロライド（４００ｄ）に溶
かし、セしてヘキサンで希釈した。真空下濃縮は白色固
体（５，０、Ｖ ）を与え、それを濾過し、そしてペン
タンで洗滌し几。生成物更に１．０６＃が、放置および
濾液の更に濃縮により得られ友（総収量６．０６．＠、
８７％）。 元素分析値’ Ｃｌ８Ｈ１３ＮＯ 計算値：Ｃ８８，２８Ｎ５．６７ Ｎ６．０６チ測足
１１１ ： Ｃ８８，３１Ｈ５，６８Ｎ ６．０１ ％
４Ｂ、７−メチルー７Ｈ−ベンゾ〔ｃ〕カルバゾール−
１０−カルブアルデヒド （５，８ｇ）をメチレンクロライドに溶かし、そして窒
素下に塩化第二スズ（１３，０ｇ）で処理した。 混合物を冷却し、セしてα、α−ジクロロメチルメチル
エーテル（３，７４ｇ”）を滴下しｔ０反応混合物を室
温で４時間攪拌し、ついで１５分間還流加熱した。ＴＬ
Ｃ，（シリカ／トルエン）は反応の完了を示し：反応混
合物を冷却し、水（３００ｍ）を加え、そして混合物を
２時間攪拌した。２一層温合物を濾過し、そして有機層
を単離し、そして蒸発乾固し友。残渣をトルエン（１０
０ｍ）に溶かし、セしてシリカのプラグ（５“×６“）
に通してトルエンで溶出した。溶出し７ｔ、９Ｍ目は存
在する主要異性体を含有し、そしてこれと１ｏＪ３目（
ジクロロメタンで浴出）を合せ、そして蒸発乾固した。 残渣をジクロロメタン（２００ｍ）に取り、濾過し、そ
してペンタンで１＝１希釈した。 溶液を、結晶化が始まるまで蒸発した。更にペンタンを
加え、そして容量を１５０−に減少させた。 濾過は、ＴＬＣにより純粋な表題生成物（３，８３１を
淡黄色固体として生成した（融点１６４〜１６５つ。 元素分析値： Ｃｌ８Ｈ１３ＮＯとして計算値：Ｃ８３
，３７Ｎ５．０５ Ｎ５．４０％測定イｉ 二 ｃ８
３．１ ９ Ｎ５．０７ Ｎ５．３６
％シリカゲルプラグから溶出する６−ｅ目から８１目ま
でを合せ、そして蒸発乾固しｔ０固体をジクロロメタン
（２００ｍ）に取り、ついでヘキサン（２００ｍ）で希
釈した。溶媒の蒸発は黄色固体を与え、それをジクロロ
メタン（２００ｍ）に溶かし、ヘキサン（２００ｍ）で
希釈し、そして濃縮して結晶性黄色固体（０，５５ｇ）
を与え、それはＮＭＲにより７−メチル−７Ｈ−ベンゾ
〔Ｃ〕カルバゾール−５−カルブアルデヒドと同定され
た（融点２１０〜２１６つ。 元素分析値’ Ｃ１８Ｈ］ ３ＮＯとして計ＪＥ１１：
Ｃ８３，３７Ｈ５，０５Ｎ５．４０１測定１直：ＣＢ
５．４５ Ｈ５，０８Ｎ５．３７％４Ｃ１２−メチル
−２−（Ｌ（７−メチル−７Ｈ−ベンゾ〔ｃ〕カルバゾ
ール−１０−イル）メチルコアミノ−１，６−プロパン
ジオール塩酸塩３／１０水和物 表題化合物（４１、例１と同様の方法により、７−メチ
ル−７Ｈ−ベンゾしＣ）カルバゾール−１０−カルブア
ルデヒドおよび２−アミノ−２−メチル−１，３−７’
ロパンジオールから製造した〔融点２２９〜２３０°（
分解） （ＭｅＯＨ： ｇｔ２ｏ／１：３））。 元素分析値： Ｃ２２Ｈ１４５Ｎ２０２Ｃｊ ３／１０
Ｈ２０として計算値： Ｃ６７，７０Ｈ６，６１Ｎ ７
．１８（Ｊ ９．０８％測定値： Ｃ６７，６１Ｈ６，
５５Ｎ ７．１７ Ｃ１９，０５％ＮＭＲスペクトルは
、この構造と一致した。 例 ５ ５ Ａ、 ベンゾ（ｂ）ナフト［２，１−ｄ）フラン
−５−カルボキサアルデヒド ベンゾ（ｂ）ナツト［：２，１−ｄ］フラン（６，１５
ｇ 、 ＰＡＲ８）を、窒素下にメチレンクロライド（
４００ｍ）に浴かした。塩化第二スズ（１４，５９１１
）、引続いてα、α−ジクロロメチルメチルエーテル（
４，０２ｇ）を加え、そして生成した混合物ｔ−ｉ夜攪
拌し、ついで６分間還流しｔ０水（２００＋ｄ）を加え
、そして混合物を１夜攪拌し友。有機層を分離し、そし
て蒸発乾固しｔ０残渣をトルエン（２００Ｗｔ）に溶か
し、セしてシリカのプラグ（６，５“×６“）に通しト
ルエンで溶出し ）た。生成物の一分を採堰し、蒸発
乾固し、メチレンクロライド（２００ｓｄ）に再溶解し
、ペンタン（５００ｍ）で希釈し、そして１５０Ｗ１ｔ
に濃縮した。追加ペンタン（２００ｍ）を沈澱に加え、
それをついで濾過して表題化合物（５，０、Ｖ ）を得
た（融点１１８〜１２１°）。生成物更に０．５４ 、
Ｆが濾液から単離された。 元素分析１直’ Ｃ］７Ｈ１００１１として計算１１１
： Ｃ８２，９１Ｈ４，０９％測定籠：Ｃ８３，ＯＯ
Ｈ４，１３％ ＮＭＲスペクトルは、構造と一致し友。 ５Ｂ、２−（（ベンゾ（ｋ））ナフト（：２，１−ｄ〕
フラン−５−イルメチル）−アミノ−２−メチル−１，
６−プロパンジオール 表題化合物は、例１と同様の方法により、ベンゾ（ｂ）
ナフトＩ：２，１−ｄ）フラン−５−カルボキサアルデ
ヒドおよび２−メチル−１，６−プロパンジオールから
、そのメタンスルホン酸塩として製造した〔融点２１６
〜２１８’（ｇｔ、ｏＨ： ｍｔ、。 ／１：４））。 元素分析１直： Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ６Ｂとして計算値：
Ｃ６０，２５Ｈ５，９５Ｎ ３．１９ ８７．３１チ
ロ１１定１直 ： ｃ ６０．２２ Ｈ５−９５
Ｎ ３．１８ ｓ ７．３０ チＮＭＲスペク
トルは、構造と一致し几。 例 ６ ２−〔（ベンゾ（ｂ）ナフト［２，３−ｄ）フラン５−
プロパンジオール ６Ａ、７−デロモメチルーペンデ〔ｂ〕ナツト〔２゜丸
底フラスコに、７−メチル−ベンゾ〔ｂ〕ナフ）（２，
３−ｄ〕７ラン（、１６，０１，０，０７モル、ｅｘ、
Ｐａｒｓ ）、Ｎ−プロモサクシンイミド（１２，８
Ｎ１０．０７２モル）、触媒量のベンゾイルパーオキサ
イド（０，０１１）および四塩化炭素（１りを加えた。 混合物を２．５時間還流し、冷却し、そして濾過して、
反応中に形成したサクシンイミドを除去し九〇溶媒をつ
いで、反応混合物から回転蒸発により除去しｔ０粗生成
物を、シリカゾル上、溶出溶媒としてトルエンを使用す
るフラッシュクロマトグラフィにより精製した。適当な
画分を合せ、そして溶媒をも５１度回転蒸発により除去
して、生成物２２．０ ｇを得比。物３１［（薄層クロ
マトグラフィによりモノスポットでありそしてＮＭＲに
より純粋であつ几）は、更に精製することなしに使用し
比。 水和物 丸底フラスコに、７−ブロモメチル−ベンゾ〔ｂ〕ナフ
ト（２，３−ｄ）７ラン（２２，０，ｆ。 ０．０７０６モル）、炭酸カリウム（１９，４９ｇ、０
．１４１モル）および無水エタノール（６００ｍ）を加
えた。混合物を１夜還流し、冷却し、そしズ濾過しｔ０
溶媒をついで回転蒸発により除去して、白色残渣を得ｔ
０これを熱水（５００ｍ）と振盪し九〇混合物を室温で
１時間１時間放置し、そして生成した固体を濾過した。 混合物を濾過し、そして生成しｔ固体を温水（５００ｍ
）で２回洗滌ｔ、＊ｏｆｉつｔ固体を、メタンスルホン
酸Ｃ３ｙｄ）を含有する無水エタノール（４００＋ｄ）
に溶かした。液体を微細に白玉化（ｆｒｉｔｔｅｄ）
’Ｌ、、 ’ｆｔガラス器に通して濾過し、セして濾液
をエーテルで２１に希釈し友。生成した固体を濾過し、
そして無水エタノール／エーテル（１／２）から２回再
結晶し友。 真空炉中、１夜８０°Ｃで乾燥した後、表題化合物（６
） ９．６７ ｇ（３２％）が得られた〔融点２４８〜
２４９°（分解）〕。 元素分析値： ＣａｚＨ＋１ｓＮＯ６８１／ ４ Ｎ２
０として計算１１ｆＬ： ｃ ６０．４８ Ｈ５，９
５Ｎ ３．１７ ｓ ７．３０％測定値： ｃ ６０
．６０ Ｈ５，８９Ｎ ３．２１ ８７．３５％例
７ １．６−プロパンジオール ノー６−カルデアルデヒド 例２Ｂに略述した方法を使用して、ベンゾ〔ｂ〕ナツト
［：２，３−ｄ］チオフェン〔ケンブリッジ・ケミカル
社（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、 Ｉｎｃ
） ）は、ベンゾ〔ｂ〕ナフト［２，３−ｄ）チオフェ
ン−６−カルジアルデヒド（融点１９９°）を収率８０
．１−で与え、それは指定し友構造（Ｃ，Ｈ，８）につ
き正確に分析し九〇 酸塩 フト（２，３−ｄ）チオフェン−６−カルジアルデヒド
（７Ａ）および２−アミノ−２−メチル−１，３−プロ
パンジオール（アルドリッチ）は、２−〔（ベンゾ（ｂ
）ナフト（２，５−ｄ：ｌチオ７エンー６−イルーメチ
ル）アミノコ−２−メチル−１，３−フ’ロパンジオー
ルメタンスルホン酸塩（融点２４２〜２４３°）ｔ−６
７，１％収率で与え、それは指定しｔ構造（Ｃ，Ｈ，Ｎ
、８）につき正確に分析し友。 例 ８ ６−プロ・パンジオール ８ Ａ、 ベンゾ〔ｂ〕ナフト（２，３−ｄ：］チオ
フエ磁気攪拌棒、還流冷却器およびＮ２導入管を付した
丸底フラスコに、２．６−ジクロロ−５，６−ジシアノ
−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ） （アルドリッチ、
３８．６．Ｖ、０．１１９モル） Ｎ２０ （１００ｍ
）およびｃａｃｊ、 （１５００ｍ）を加えた。混合物
１に１５分間還流しｔ後、８−メチルベンゾ〔ｂ〕ナツ
ト〔２，３−ｄ’ｌチオフェン（ケンブリッジ・ケミカ
ルズ社、２１．０＃、 ８９．６ミリモル）をフラスコ
に加えｔ０混合物を５時間還流し、ついでＤＤＱの追加
部分（１９，３ｇ、８５ミリモル）を加えた。混合物を
ついで１夜還流し、冷却し、そして深赤色溶液を濾過し
た。溶媒をついで回転蒸発により除去し、そして残留Ｈ
２０を数部分のトルエンでの共沸蒸留により除去した。 物質をトルエン（５００，ｄ）に溶かし、そして５１０
２の４０ Ｘ１０１カラムに適用し、そして溶媒として
追加トルエンで浴出した。適当な一分を合せ、そして溶
媒を除去して祖物質７．１２ｇを得之。これをトルエン
から２回結晶化し、濾過し、そして乾燥して、ベンゾ［
ｂ）ナフト（２，３−ｃｌチオフェン−８−カルブアル
デヒド５゜３５．ＶＣ２２，７％収率）（融点１８２〜
１８５°）を得、それは指定した構造（Ｃ１Ｈ１Ｓ）に
つき正確に分析した。 ８Ｂ、 ２−〔（ベンゾ〔ｂ〕ナフト（２，３−ｄ）チ
ル−１，３−７’ロパンジオールメタンスルホン酸塩６
／１０水和物 例１に略述しｔ方法を使用して、ベンゾ〔ｂ〕ナフ）（
２，３−ｄ〕チオフェン−８−カルブアルデヒド（８Ａ
）および２−アミノ−２−メチル−１，６−プロパンジ
オール（アルドリッチ）は、２−〔（ベンゾＣｂ）ナフ
ト（２，３−ｄｌチオフェン−８−イルメチル）アミノ
コ−２−メチル−１、′５−プロパンジオールメタンス
ルホン酸塩６／１０水和物〔融点２４５〜２４６°（分
解）〕を６０．１％収率で与え、それは指定しｍ構造（
Ｃ％Ｈ，Ｎ、Ｓ）につき正確に分析した。 例 ９ ２−（（ベンゾＣ１））ナフト［２，３−ｄ）チオフェ
ン−７−イルメチル）アミノコ−２−メチル−１，５−
ｆロパンジオール 例８に記載した方法を使用して、７−メチルベンツ〔ｂ
〕ナフト［２，３−ｄ）チオフェン（ケンブリッジ・ケ
ミカル社）は、ベンゾ〔ｂ〕ナツト（２，３−ｄ）チオ
フェン−７−カルブアルデヒド（融点１９９〜２００°
Ｃ）を１８．７チ収率で与え、それは指定した構造につ
き正確に分析した。 酸塩１／２水和物 例１に略述し几方法を使用して、ベンゾ〔ｂ〕す７）〔
２・３−ｄニア６７”′−７−″′″′ λデヒド
（９Ａ）および２−アミノ−２−メチル−１，６−プロ
パンジオール（アルドリッチ）は、エン−７−イルメチ
ル）アミン〕−２−メチル−１，３−７’ロパンジオー
ルメタンスルホン酸塩１／２水和物〔融点２１０〜２１
１°（分解）〕を７５３８％収率で与え、それは指定し
た構造（ＣＮＨｌＮ、Ｓ）につき正確に分析した。 例１０ 例１に略述した方法を使用して、ベンゾ（１））ナフト
［２，５−ｃｌ）フラン−１１−カルブアルデヒド（２
Ｂ）および２−アミノ−２−メチル−１゜６−プロパン
ジオール（アルドリッチ）は、２−〔（ベンゾ［ｂ）ナ
フト［２，３−ｄ）フラン−１１−イルメチル）−アミ
ノコ−２−メチル−１゜５−プロパンジオールメタンス
ルホン酸塩〔融点２１９〜２２０°（分解）） ｔ−６
８，８％収率で与え、それは指定しｍ構造（Ｃ１Ｈ１Ｎ
１Ｓ）につき正確に分析した。 例１１ 例８Ａに略述しｔ方法を使用して、５−エチル−７−メ
チル−５Ｈ−ベンゾ（ｂ）カルバゾール（ケンブリッジ
・ケミカルズ社）は、５−エチルルデヒド（融点１６０
〜１６３°）を１５．４％収率で与え、それは指定しｍ
構造（Ｃｓ Ｈｓ Ｎ）につき正確に分析し九〇 例１に略述した方法を使用して、５−エチル−５Ｈ−ベ
ンツ〔ｂ〕カルバゾール−７−カルブアルデヒド（１１
Ａ）および２−アミノ−２−メチル−１１３−７°ロパ
ンジオール（アルドリッチ）は、２−（（５−エチル−
５Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕カルバゾ−ルー７−イル）−メチル
）アミノコ−２−メチル−１，３−プロパンジオールメ
タンスルホン酸塩〔融点２１９〜２２０°（分解）〕を
４０．２％収率で与え、それは指定しｔ構造（０％ Ｈ
１Ｎ％ １につき正確に分析した。 例１２ ２−（（５−エチル−５Ｈ−ベンゾ
〔９〕カルバデ１．
３−プロパンジオール １２Ａ、５−エチル−５Ｈ−ベンゾ〔リカシバゾール−
６−カルデアルデヒド 例２に略述した方法を使用して、５−エチル−６−メチ
ル−５リーペンゾ〔リカルバゾール（ケンブリッジ・ケ
ミカルズ社）は、５−エチル−５Ｈ号−ペンゾ味〕カル
バゾール−６−カルブアルデヒド（融点９５．５〜９６
．５°）金４４．９％収率で与え、それは指定した構造
（Ｃ１Ｈ１Ｎ）につき正確に分析しｔｏ １２Ｂ、２−Ｃ（５−エチル−５Ｈ−ベンゾ（ｂ）メチ
ル−１，６−プロパンジオールメタンスルホン酸塩 例１に略述した方法を使用して、５−エチル−５Ｈ−ベ
ンゾ（ｂ）カルバゾール−６−カルブアルデヒド（１２
Ａ）および２−アミノ−２−メチル−１，６−プロパン
ジオール（アルドリッチ）は、−ルー６−イル）メチル
アミン〕−２−メチル−１，５−プロパンジオールメタ
ンスルホン酸塩（融点１７４〜１７５°）を６８．０％
収率で与え、それは指定した構造（Ｃ，Ｈ，Ｎ、Ｓ）に
つき正確に分析し友。 例１６ １．６−プロパンジオール 例２に略述した方法を使用して、ベンゾ［ｂ）す７）（
１，２−ａ）チオフェン〔エイチ・ジー・パールズ・フ
ァーマシューチカル・ラボラトリーズ社（Ｈ，Ｇ、 Ｐ
ａｒｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａ
ｔｏｒｉｅｓ。 フェン−５−カルプアルデヒｌ’ｌｌ１点１４２〜１４
４°） ｔ−４３，３チ収率で与え、それは指定しｔ構
造（Ｃ，Ｈ，Ｓ）につき正確に分析した。 例１に略述しｔ方法を使用して、ベンゾ〔ｂ〕ナフ）
［１，２−ｄ）チオフェン−５−カルブアルデヒド（１
３Ａ）および２−アミノ−２−メチル−１゜６−プロパ
ンジオール（アルドリッチ）は、２−〔（ベンゾ〔ｂ〕
ナフト（１，２−ｄ〕チオフェン−５−イルメチル）ア
ミノコ−２−メチル−１，６−ブロパンジオールメタン
スルホン酸塩１／２水和物（融点２０９〜２０９．５°
）を７６．７％収率で与え、それは指定した構造（Ｃ，
Ｈ，Ｎ、Ｓ）につき正確に分析しｔｏ 例１４ ２−メチル−２−〔（フェナンス口（１，２−１）］］
フランー２−イルメチル−アミノ）−１，３−プロパン
ジオール １４Ａ、フェナンス口［：１．２−１）］］フランー２
−メタノー 磁気撹拌棒、還流冷却器、窒素導入管およびバブラーを
付した丸底フラスコに、フェナンス口ＣＩ 、２−ｔ）
］］フランー２−カルボン酸エチルエイチ・ジー・パー
ルズ・ファーマシューチカル・ラボラトリーズ社、７．
９ｇ、２７．２ミリモル）、リチウムポロヒドリＦ（ア
ルドリッチ、０．６５ｇ、３０ミリモル）および乾燥Ｔ
ＨＦ （４００ｄ ）を加えた。混合物全還流において
６時間攪拌し、ついでＨ，ｏ （１））中に注入した。 反応混合物’ｋＩＮ口で酸性化し、そして生成した固化
を濾過し、追加Ｈ２０（５００ｍｌ）で洗滌し、ついで
ＣＨ２Ｃｌ２（５００ＮＩ）に溶かし、乾燥（Ｎ！Ｌ２
Ｓｏ、） Ｌ、濾過し、２００ａｖに濃縮し、そしてヘ
キサンで５００ｄに希釈した。生成した物質全濾過し、
ヘキサン（１００，ｇ）で洗滌し、そして真空炉中に一
装置いた。全量６．１ｇのフェナンス口（１，２１１フ
ラン−２−メタノール（融点１２５〜１２６°）が得ら
れ、それは指定した構造Ｃａｓ Ｈ＞にっき正確に分
析した。 １４Ｂ、フェナンス口（１，２−ｂ〕フラン−２−カル
ブアルデヒド 磁気撹拌棒、還流冷却器、窒素導入管およびバブラーを
付した丸底フラスコに、フェナンス口（１，２−１））
フラン−２−メタノール（１４Ａ％５．８４ 、Ｆ、
２３．５ミリモル９、マンガン酸バリウム（アルドリ
ッチ、１２．０６．Ｆ、４７ミリモル）および乾燥ｃａ
２ｃｔ２Ｃ４００ｗ ） ｔｌ−加えた。混合物を６時
間還流し、濾過し、そし【生成した暗黄色溶液をシリカ
ゲルの小さなプラグに通して濾過して無機塩およびベー
スライン物質全除去した。溶媒金ついで回転蒸発により
除去し、そしてＯＨ２α２／ヘキサンを使用して組物質
を再結晶して、乾燥後にフェナンス口〔１，２−ｂ〕フ
ラン−２−カルブアルデヒド５．２７ ＃ （９１％収
率）（融点１６９°）が得られ、それは指定した構造（
Ｃ。 Ｈ）ＧＣつき正確に分析した。 １４０．２−メチル−２−〔（フェナンスロー１／２水
和物 例１に略述した方法を使用して、フェナンス口ＣＩ、２
−１）〕〕フランー２−カルブアルデヒド１４Ｂ）およ
び２−アミノ−２−メチル−１゜３−プロパンジオール
（アルドリッチ）は、２−メチル−２−〔（フェナンス
口Ｃ１，２−１）］］フランー２−イルメチルアミノ）
−１，３−プロパンジオールメタンスルホン酸塩１／２
水和物〔融点１６８〜１７０°（分解）］を５７．１チ
収率で与え、それは指定した構造（０、Ｈｓ Ｎ −８
）につき正確に分析した。 例１５ ）１５Ａ
、１１−ホルミル−７エナンスロ〔１，２−ｂ〕７９７
−２−カルボン酸エチル 例２Ｂに略述した方法を使用して、フェナンス口（１，
２−ｂＥ７ランー２−カルボン酸エチル（エイチ・ジー
＠７アーマシユーチカルーラボラトリーズ社）は、アル
デヒドの粗混合物ｔ−５４１収率で与え、それはＭＨす
ることなしに次の工程において使用した。この混合物の
主要成分、１１−ホルミル−７エナンスロー（１，２−
ｂ〕７ランー２−カルボン酸エチル（融点弄脣養）の分
析検体は、カラムクロマトグラフィと引続く結晶化（Ｏ
Ｈ，Ｃｊ、２／ヘキサン）により製造された。 １１−カルブアルデヒド −を付した丸底フラスコに、１１−ホルミルーフェナン
ス口（１，２−１１フラン−２−カルボン酸エチル（１
５Ａ、２．５ｇ、７．８ミリモル）、１Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液（２５ｄ）、ＴＥ（Ｆ （５０ｍ）およびＨ２
ｏ（２５ｄ）’ｉｋ加えた。混合物を２時間、反応混合
物が均一になるまで還流した。混合物ｔ’ Ｉ Ｎ Ｈ
ＣＪで酸性化し、そし″′Ｃ＃！媒七回転蒸発により除
去した。粗面体をついで、銅粉末（０，９！ｉ）および
キノリン（アルドリッチ、２５ｄ）と、１５０°で１時
間加熱した。反応混合物を冷却し、そしてキノリンを真
空下に除去して、組着緑色固体を得た。クロマトグラフ
ィおよび結晶化（ＯＨ２α２／ヘキサン）の後、フェナ
ンス口〔１゜２−ｂ〕フラン−１１−カルブアルデヒド
肌７１Ｆ（３７％Ｅ率）（融点１４５〜１５０°）が得
られ、それは指定した構造ＣＱ、Ｈ）につき正確に分析
した。 ２−ｂＥフラン−４−イルメチルンアミン）−１゜例１
に略述した方法を使用して、７エナンスロ（１，２−１
３フラン−１１−カルブアルデヒド（１５Ｂ）および２
−アミノ−２−メチル−１゜６−プロパンジオール（ア
ルドリッチ〕は、２−メチル−２−〔（フェナンス口［
１，２−ｂｌ）ラン−１１−イルメチル）−アミノ］−
１．３−プロパンジオールメタンスルホン酸塩Ｃ融点１
８６−１８８°（分解）〕〕ｔ−５７．６チ収で与え、
それは指定した構造（０、Ｈ％Ｎ、Ｂ）につき正確に分
析した。 例１６ ２−メチル−２−〔（フェナンス口［１，２−ｔｌ）チ
オフェン−２−イルメチル）アミノ］−１，３−プロパ
ンジオール １６Ａ、フェナンス口Ｃ１，２−ｂ〕チオフェン−２−
メタノール １４Ａに略述した方法を使用して、フェナンス口（１，
２−ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸エチル（エイチ噂
ジーーパールズ・ファーマシエーチカルーラボラトリー
ズ社）は、フェナンス口［：１．２−１）］］チオフェ
ンー２−エタノール融点１６９〜１７０．５°） ｔ−
９８，０チ収率で与え、それは指定した構造Ｃ０５Ｈｓ
Ｓ）につぎ正確に分析した。 １６Ｂ、フェナンス口［１＊２−ｂ］チオフェン−２−
カルブアルデヒド １４Ｂに略述した方法を使用して、フェナンス口（１，
２−１＋］チオフェン−２−メタノール（１６Ａ）は、
フェナンス口［：１．２−ｂｌチオフェン−２−カルブ
アルデヒド（融点２０９〜２１０°）ヲ８２゜９％収率
で与え、それは指定した構造（Ｃ％Ｈ，Ｓ）につき正確
に分析した。 例１に略述した方法を使用して、フェナンス口Ｃ１，２
−ｂ〕チオフェン−２−カルブアルデヒド（１６Ｂ）お
よび２−アミノ−２−メチル−１゜６−プロパンジオー
ル（アルドリッチ）は、２−メチル−２−〔（フェナン
ス口（１，２−ｂ〕チオフェン−２−イル）メチル〕ア
ミノ−１，３−’グロパンジオールメタンスルホン酸塩
６１５水和物〔融点２０９〜２０９．５°（分解）〕全
８２．７チ収率で与え、それは指定した構造（０，Ｈ，
Ｎ。 ８）につき正確に分析した。 例１７ ２−メチル−２−〔（フェナンス口（１，２−ｂ〕チオ
フェン−１１−イルメチル）アミノ］−１゜３−プロパ
ンジオール １７Ａ、フェナンス口［１，２−ｂ〕チオ７エンー１１
−カルプアルデヒｒ 例２Ｂに略述した方法を使用して、７エナンスロ（１，
２−ｂｌチオフェン−２−カルボン酸エチルをホルミル
化して、低収率のアルデヒドエステル類の混合物を得た
。混合物音例１５Ｂにおける如く直接加水分解し、そし
【生成したアルデヒド酸類の粗混合物音例１５Ｂ＃Ｃお
ける如く脱カルボキシル化して、アルデヒド類の粗混合
物金得た。 混合物の主要成分、フェナンス口〔１、２１３チオフェ
ン−１１−カルブアルデヒド（融点１６１．５〜１６２
．５°）が、クロマトグラフィおよび結晶化の後に、１
連の全工程収率６．１％で得られ、そして指定した構造
（ｃ；ＨｌＳ）につき正確に分析した。 １７Ｂ、２−メチル−２−ＣＣ７エナンスロ〔１゜２−
ｂ〕チオフェン−１１−イルメチル）アミノコ−１，３
−プロパンジオール 例１に略述した方法を使用して、フェナンス口〔１゜２
−１）］］チオフェンー１１−カルブアルデヒド１７Ｂ
）および２−アミノ−２−メチル−１゜６−プロパンジ
オール（アルドリッチ）は、２−メチル−２−〔（フェ
ナンス口Ｃ１，２−１）］］チオ７エンー１１−イルメ
チルアミノ〕−１゜３−プロパンジオールメタンスルホ
ン１！１２塩〔融点２０６〜２０７°（分解） ］ ｔ
−５６，５％収率で与え、それは指定した構造（０、Ｈ
％Ｎ、８）につき正確に分析した。 例１８ ２−メチル−２−〔（フェナンス口（４，３−ｂ）フラ
ン−２−イルメチル）アミノ］−１，３−プロノ（ンジ
オール ーメタノール 例１４ムに略述した方法全使用して、フエナンスロＣ４
，３−１）］］フランー２−カルボン酸エチルエイチー
ジーψパール・ファーマシューチカル・ラボラトリーズ
社）は、フェナンス口〔４゜ろ−ｂ〕フラン−２−メタ
ノール（融点１２５〜１２６°）の９１％収率？与え、
それは指定した構造につき正確に分析した。 １８Ｂ、フェナンス口（４、３−１）］］フランー２−
カルブアルデヒ ドｉ４Ｂに略述した方法全使用して、フェナンス口Ｃ４
，３−ｂ］フラン−２−メタノール（１８Ａ）は、フェ
ナンス口〔４，３−１）］］フランー２−カルブアルデ
ヒド融点１６９°）の９１．２％収率を与え、それは指
定した構造につき正確に分析した。 例１に略述した方法全使用して、フェナンス口（４，３
−１）］］フランー２−カルブアルデヒド１８Ｂ）およ
び２−アミノ−２−メチル−１゜６−７°ロパンジオー
ル（アルドリッチ）は、２−メチル−２−〔（フェナン
ス口（４，３−ｔ））フラン−２−イルメチル〕アミノ
］−１．３−７’ロパンジオールメタンスルホン酸塩〔
融点１８６〜１８８°（分解）〕を５６．５％収率で与
え、それは指定した構造（Ｃ％Ｈ％Ｎ％Ｓ）につき正確
に分析した。 例１９ −プロパンジオール ー７−カルブアルデヒド 例１７Ａに略述した方法全使用して、フェナンス口（４
，３１１チオフェン−２−カルボン酸エチル（エイチ・
ジー・パールズ・ファーマシューチカル拳うボラトリー
ズ社）は、フェナンス口 ）（４，６−ｂ〕チオフェ
ン−７−カルブアルデヒド（融点１７６〜１７７°）の
６．７チ収率を与え、それは指定した構造（Ｃ％Ｈ，Ｓ
）につき正確に分析した。 和物 例１に略述した方法を使用して、フェナンス口（４，３
−ｂ〕チオフェン−７−カルブアルデヒド（１９Ａンお
よび２−アミノ−２−メチル−１゜３−プロパンジオー
ル（アルドリッチ）は、２−メチル−２−〔（フェナン
ス口（４，３−１＋）チオフェン−７−イルメチル）ア
ミノ］−１，３−プロパンジオールメタンスルホン酸塩
１／４水和物〔融点１８９〜１９１°（分解） ］ ｔ
−５５，８％収率で与え、それは指定した構造（Ｃ％Ｈ
％Ｎ％Ｓ）につき正確に分析した。 例２０ ２−メチル−２−〔（フェナンス口（９，１０−ｂ］フ
ラン−２−イルメチル）アミノ］−１，３−プロパンジ
オール ２０Ａ０例２に略述した方法を使用して、フエナンスロ
Ｉ：９．１０１］フラン〔ミュラー（Ｐ。 Ｍｕｌｌｅｒ ）およびパイファー（Ｊ、アｆｙｆｆｅ
ｒ ）、キミ了（Ｏｈｉｍｉａ ）、６８．７９（１９
８４）の方法により製造〕は、フェナンス口〔９゜１０
−１）］］フランー２−カルブアルデヒド融点８４〜８
５°）ｔ−３２，８％収率で与え、それは指定した構造
（ａ。 Ｈ）につき正確に分析した。 ２０Ｂ、２−メチル−２−〔（フェナンス口〔９゜１
［）−１）］］フランー２−イルメチルアミノ〕＝１．
３−７’ロパンジオールメタンスルホン酸塩１１５水和
物１／ ５ ＥｔＯＨ 例１に略述した方法を使用して、フェナンス口［９，１
Ｏ−ｂ）フラン−２−カルブアルデヒド（２０Ａ）およ
び２−アミノ−２−メチル−１゜６−プロパンジオール
（アルドリッチ）は、２−メチル−２−〔（フェナンス
口（９，１０−と〕〕フランー２−イルメチルアミノ］
−１．３−プロパンジオールメタンスルホン酸塩１１５
不和物１７５ ＦＸｔｏＨｌ：融点２１８〜２１９’（
分解）〕全３９．２ ％収率で与え、それは指定した構
造（０、Ｈ％Ｎ、Ｓ）につき正確に分析した。 例２１ ２−メチル−２−〔（フェナンス口（９，１０−ｃ〕チ
オフェン−１−イルメチル）アミノ’：］−１゜３−プ
ロパンジオール ２１Ａ、フェナンス口（９，Ｉ Ｑ−ｃ ］］チオフェ
ンー１−カルブアルデヒ ド２に略述した方法を使用して、フェナンス口Ｃ９，１
０りチオフェン（エイチ・ジー・パールズ・ファーマシ
ューチカル・ラボラトリーズ社）は、フェナンス口［９
，１Ｏ−ｃｌチオフェン−１−カルブアルデヒド（融点
１９８〜１９９°）’ｒ ８５．９％収率で与え、それ
は指定した構造（０％Ｈ，Ｓ）につき正確に分析した。 ２１Ｂ−２−メチル−２−〔（フェナンス口し９゜１０
−−ａ ］］チオフェンー１−イルメチルアミノ］１．
５−７°ロパンジオールメタンスルホン酸塩１／４水和
物 例１に略述した方法ｔＷ用して、フェナンス口Ｃ９，１
０１］チオフェン−１−カルブアルデヒド（２１Ａ）お
よび２−アミノ−２−メチル−１，６−プロパンジオー
ル（アルドリッチ）Ｆｉ、２−メチル−２〔（フェナン
ス口（９，１０−ｃ〕チオフェン−１−イルメチル）ア
ミノ］−１，３−ゾロパンジオールメタンスルホン酸塩
１／４水和物〔融点１８０〜１８７°（分解）］ｔ−３
９，２％収率で与え、それは指定した構造（（３，Ｈ，
Ｎ。 Ｓ）につき正確に分析した。 抗腫瘍スケＩＪ ＝ング結果 それら化合物の抗＠瘍活性全評価する方法は、基本的に
デペロプメント・セラビューティックス・プログラム（
Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ
Ｐｒｏｇｒａｍ）によるツモール響パネル（Ｔｕｍｏｒ
Ｐａｎθｌ）、デビジョン・オプ・キャンサー・トリ
ートメント（Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ
Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ）、ナショナル・キャンサー・イ
ンスケチュー） （ＮａｔｉｏｎａｌＣａｎｃｅｒ工ｎ
ａｔｉｔｕｔａ ）、コ９ルジン（Ａ、Ｇｏｌｄｉｎ
） も’メンオズ俸イン・キャンサー・リサーｆ （Ｍ
ｅｔｈｏｄｓｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ
） 、ＸＶＩ巻、１６５頁−アカデミツク・プレス（Ａ
ｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ ）、（１９７９）におい
て使用されたものである。用量水準およびスケジａ−ル
の若干の改変を、試験有効性を増加するために行った。 リンパ球白血病Ｐ３８８１０試験 体重２０±６１の同性のａ Ｄ ２− Ｆｌマウスを、
この試験に使用する。対照および試験動物に、生きたＰ
３８８１０腫瘍細胞１０６の＠濁液を０日に腹腔内注射
する。各試験において、化合物についてＬＤ２ｏ ｔ
＜ ＜るい（つかの用量水準全評価し；各用量水準群は
、動物６匹會含む。試験化合物は、０．０５ ％ツイー
ン全含有する生理的食塩水中または５％デキストロース
を含有する蒸留水中のいずれかで調製し、そして腫瘍接
種から１．５および９日目に腹腔内投与する。用量は、
個々の動物の体重に従い、Ｉｎ９／に！？基準である。 各動物の死亡の口金記録し、各群につき中央値をとり、
処理群ｔＴ）／対照群（０）についての中央生存時間の
比率を計算〉 ス％。活性の基準は、Ｔ１０ｘ１００−１２０９６であ
る。Ｐ３８８１０試験の結果會、下記表１にまとめる。 表 Ｉ 至適用量Ｔ１０Ｘ１００％ＬＤ２゜ １ ６５ ＋２１０ ３５ １
／６２Ｂ １００ ＋２０４ １２５
１／６３Ｂ ２０ ＋２３０
１０ ２／６４Ｃ８０死亡なし ５５
６／６５Ｂ １２５ ＋２５５ １０
０ ４／６６Ｂ ５５ ＋：２ｉｏ
３５ ０／６製剤例 Ａ０錠剤 式Ｉの化合物（メタンスルホン酸塩として） ｓ
ｏｏ、ｏｑ前ゼラチン化コーンスターチ
６０． Ｏｍｙナトリウムデンゾングリコレー）
３６．０ｍ９ステアリン酸マグネシウＡ
Ｊ Ｑ ｍｙ式（Ｉ）の化合物全微細に粉砕
し、そして粉末化した賦形剤、前ゼラチン化コーンスタ
ーチおよびナトリウムデンゾングリコレートと緊密に混
合する。 粉末を精製水で湿潤して顆粒を形成させる。顆粒全乾燥
し、そしてステアリン酸マグネシウムと混合する。調合
物音ついで、重量各駒６００Ｗの錠剤に圧縮する。 ８０錠剤 式（１）の化合物 ５００．０ダ
コーンスターチ ７０．０１１１
９乳糖 ８Ａ８Ｎ９ ステアリン酸マグネシウム ４．２ Ｗ９
ポリビニールピロリドン １４．０１１９
ステアリン酸 ２ａ０１ダ式ｔ
ｒｌの化合物全微細に粉砕し、そして粉末化した賦形剤
、コーンスターチおよび孔軸と緊密に混合する。粉末を
精製水および変性アルコールに溶かしたポリビニールピ
ロリドンの溶液で湿潤して顆粒を形成させる。顆粒を乾
燥し、そして粉末化したステアリン酸およびステアリン
酸マグネシウムと混合した。調合物ｔついで重量各駒７
００１Ｒ９の錠剤に圧縮した。 式（１）の化合物 ５００．０７
ｎ９コーンスターチ ５０．０
ダステアリン酸マグネシウム ６．０り
微細に分割した式（Ｉ）の化合物を粉末化したコーンス
ターチと混合し、そして変性アルコールで湿潤して粉末
全濃密化した。乾燥した粉末をステアリン酸と混合し、
モして硬殻ゼラチンカプセルに充填した。 式（Ｉ）の化合物 ２５０．０〜
エタノール ２５０．０１１
９グリセリン ５００．０ダシヨ
糖 ３，５００．０ダ香 料
適量着色料
適量防腐剤
０．１ ％精製水
適量 全量５．０一式（１）の化合物會、エタノー
ル、グリセリンおよ ）び１部分の精製水に溶かす。 ショ糖および防腐剤を他の部分の熱精製水に溶かし、つ
いで着色料を加えて溶かす。２つの溶液を混合し、そし
て冷却し、香料全席える。ａ製氷を最終容量まで加える
。 生成したシロップを充分に混合する。 式（１）の化合物（メタンスルホン酸塩として）
５．０１１Ｉ９グリセリン 等
張のため適量防腐剤
０．トチ塩酸または水酸化ナトリウム −調節のた
め必要に応じ注射用水 適量 全
量１ｄ式（１１の化合物および防腐剤全１グリセリンお
よび１部分の注射用水に加えた。−を塩酸または水酸化
す） ＩＪウムで調節する。注射用水を最終容量まで加
え、そし【溶液が充分に混合した後に完成する。浴液ｔ
−０，２２マイクロメートル膜に通して濾過することに
より滅菌し、そして１０ｍ容のアンプルまたはバイアル
に無菌的に充填する。
３−プロパンジオール １２Ａ、５−エチル−５Ｈ−ベンゾ〔リカシバゾール−
６−カルデアルデヒド 例２に略述した方法を使用して、５−エチル−６−メチ
ル−５リーペンゾ〔リカルバゾール（ケンブリッジ・ケ
ミカルズ社）は、５−エチル−５Ｈ号−ペンゾ味〕カル
バゾール−６−カルブアルデヒド（融点９５．５〜９６
．５°）金４４．９％収率で与え、それは指定した構造
（Ｃ１Ｈ１Ｎ）につき正確に分析しｔｏ １２Ｂ、２−Ｃ（５−エチル−５Ｈ−ベンゾ（ｂ）メチ
ル−１，６−プロパンジオールメタンスルホン酸塩 例１に略述した方法を使用して、５−エチル−５Ｈ−ベ
ンゾ（ｂ）カルバゾール−６−カルブアルデヒド（１２
Ａ）および２−アミノ−２−メチル−１，６−プロパン
ジオール（アルドリッチ）は、−ルー６−イル）メチル
アミン〕−２−メチル−１，５−プロパンジオールメタ
ンスルホン酸塩（融点１７４〜１７５°）を６８．０％
収率で与え、それは指定した構造（Ｃ，Ｈ，Ｎ、Ｓ）に
つき正確に分析し友。 例１６ １．６−プロパンジオール 例２に略述した方法を使用して、ベンゾ［ｂ）す７）（
１，２−ａ）チオフェン〔エイチ・ジー・パールズ・フ
ァーマシューチカル・ラボラトリーズ社（Ｈ，Ｇ、 Ｐ
ａｒｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａ
ｔｏｒｉｅｓ。 フェン−５−カルプアルデヒｌ’ｌｌ１点１４２〜１４
４°） ｔ−４３，３チ収率で与え、それは指定しｔ構
造（Ｃ，Ｈ，Ｓ）につき正確に分析した。 例１に略述しｔ方法を使用して、ベンゾ〔ｂ〕ナフ）
［１，２−ｄ）チオフェン−５−カルブアルデヒド（１
３Ａ）および２−アミノ−２−メチル−１゜６−プロパ
ンジオール（アルドリッチ）は、２−〔（ベンゾ〔ｂ〕
ナフト（１，２−ｄ〕チオフェン−５−イルメチル）ア
ミノコ−２−メチル−１，６−ブロパンジオールメタン
スルホン酸塩１／２水和物（融点２０９〜２０９．５°
）を７６．７％収率で与え、それは指定した構造（Ｃ，
Ｈ，Ｎ、Ｓ）につき正確に分析しｔｏ 例１４ ２−メチル−２−〔（フェナンス口（１，２−１）］］
フランー２−イルメチル−アミノ）−１，３−プロパン
ジオール １４Ａ、フェナンス口［：１．２−１）］］フランー２
−メタノー 磁気撹拌棒、還流冷却器、窒素導入管およびバブラーを
付した丸底フラスコに、フェナンス口ＣＩ 、２−ｔ）
］］フランー２−カルボン酸エチルエイチ・ジー・パー
ルズ・ファーマシューチカル・ラボラトリーズ社、７．
９ｇ、２７．２ミリモル）、リチウムポロヒドリＦ（ア
ルドリッチ、０．６５ｇ、３０ミリモル）および乾燥Ｔ
ＨＦ （４００ｄ ）を加えた。混合物全還流において
６時間攪拌し、ついでＨ，ｏ （１））中に注入した。 反応混合物’ｋＩＮ口で酸性化し、そして生成した固化
を濾過し、追加Ｈ２０（５００ｍｌ）で洗滌し、ついで
ＣＨ２Ｃｌ２（５００ＮＩ）に溶かし、乾燥（Ｎ！Ｌ２
Ｓｏ、） Ｌ、濾過し、２００ａｖに濃縮し、そしてヘ
キサンで５００ｄに希釈した。生成した物質全濾過し、
ヘキサン（１００，ｇ）で洗滌し、そして真空炉中に一
装置いた。全量６．１ｇのフェナンス口（１，２１１フ
ラン−２−メタノール（融点１２５〜１２６°）が得ら
れ、それは指定した構造Ｃａｓ Ｈ＞にっき正確に分
析した。 １４Ｂ、フェナンス口（１，２−ｂ〕フラン−２−カル
ブアルデヒド 磁気撹拌棒、還流冷却器、窒素導入管およびバブラーを
付した丸底フラスコに、フェナンス口（１，２−１））
フラン−２−メタノール（１４Ａ％５．８４ 、Ｆ、
２３．５ミリモル９、マンガン酸バリウム（アルドリ
ッチ、１２．０６．Ｆ、４７ミリモル）および乾燥ｃａ
２ｃｔ２Ｃ４００ｗ ） ｔｌ−加えた。混合物を６時
間還流し、濾過し、そし【生成した暗黄色溶液をシリカ
ゲルの小さなプラグに通して濾過して無機塩およびベー
スライン物質全除去した。溶媒金ついで回転蒸発により
除去し、そしてＯＨ２α２／ヘキサンを使用して組物質
を再結晶して、乾燥後にフェナンス口〔１，２−ｂ〕フ
ラン−２−カルブアルデヒド５．２７ ＃ （９１％収
率）（融点１６９°）が得られ、それは指定した構造（
Ｃ。 Ｈ）ＧＣつき正確に分析した。 １４０．２−メチル−２−〔（フェナンスロー１／２水
和物 例１に略述した方法を使用して、フェナンス口ＣＩ、２
−１）〕〕フランー２−カルブアルデヒド１４Ｂ）およ
び２−アミノ−２−メチル−１゜３−プロパンジオール
（アルドリッチ）は、２−メチル−２−〔（フェナンス
口Ｃ１，２−１）］］フランー２−イルメチルアミノ）
−１，３−プロパンジオールメタンスルホン酸塩１／２
水和物〔融点１６８〜１７０°（分解）］を５７．１チ
収率で与え、それは指定した構造（０、Ｈｓ Ｎ −８
）につき正確に分析した。 例１５ ）１５Ａ
、１１−ホルミル−７エナンスロ〔１，２−ｂ〕７９７
−２−カルボン酸エチル 例２Ｂに略述した方法を使用して、フェナンス口（１，
２−ｂＥ７ランー２−カルボン酸エチル（エイチ・ジー
＠７アーマシユーチカルーラボラトリーズ社）は、アル
デヒドの粗混合物ｔ−５４１収率で与え、それはＭＨす
ることなしに次の工程において使用した。この混合物の
主要成分、１１−ホルミル−７エナンスロー（１，２−
ｂ〕７ランー２−カルボン酸エチル（融点弄脣養）の分
析検体は、カラムクロマトグラフィと引続く結晶化（Ｏ
Ｈ，Ｃｊ、２／ヘキサン）により製造された。 １１−カルブアルデヒド −を付した丸底フラスコに、１１−ホルミルーフェナン
ス口（１，２−１１フラン−２−カルボン酸エチル（１
５Ａ、２．５ｇ、７．８ミリモル）、１Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液（２５ｄ）、ＴＥ（Ｆ （５０ｍ）およびＨ２
ｏ（２５ｄ）’ｉｋ加えた。混合物を２時間、反応混合
物が均一になるまで還流した。混合物ｔ’ Ｉ Ｎ Ｈ
ＣＪで酸性化し、そし″′Ｃ＃！媒七回転蒸発により除
去した。粗面体をついで、銅粉末（０，９！ｉ）および
キノリン（アルドリッチ、２５ｄ）と、１５０°で１時
間加熱した。反応混合物を冷却し、そしてキノリンを真
空下に除去して、組着緑色固体を得た。クロマトグラフ
ィおよび結晶化（ＯＨ２α２／ヘキサン）の後、フェナ
ンス口〔１゜２−ｂ〕フラン−１１−カルブアルデヒド
肌７１Ｆ（３７％Ｅ率）（融点１４５〜１５０°）が得
られ、それは指定した構造ＣＱ、Ｈ）につき正確に分析
した。 ２−ｂＥフラン−４−イルメチルンアミン）−１゜例１
に略述した方法を使用して、７エナンスロ（１，２−１
３フラン−１１−カルブアルデヒド（１５Ｂ）および２
−アミノ−２−メチル−１゜６−プロパンジオール（ア
ルドリッチ〕は、２−メチル−２−〔（フェナンス口［
１，２−ｂｌ）ラン−１１−イルメチル）−アミノ］−
１．３−プロパンジオールメタンスルホン酸塩Ｃ融点１
８６−１８８°（分解）〕〕ｔ−５７．６チ収で与え、
それは指定した構造（０、Ｈ％Ｎ、Ｂ）につき正確に分
析した。 例１６ ２−メチル−２−〔（フェナンス口［１，２−ｔｌ）チ
オフェン−２−イルメチル）アミノ］−１，３−プロパ
ンジオール １６Ａ、フェナンス口Ｃ１，２−ｂ〕チオフェン−２−
メタノール １４Ａに略述した方法を使用して、フェナンス口（１，
２−ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸エチル（エイチ噂
ジーーパールズ・ファーマシエーチカルーラボラトリー
ズ社）は、フェナンス口［：１．２−１）］］チオフェ
ンー２−エタノール融点１６９〜１７０．５°） ｔ−
９８，０チ収率で与え、それは指定した構造Ｃ０５Ｈｓ
Ｓ）につぎ正確に分析した。 １６Ｂ、フェナンス口［１＊２−ｂ］チオフェン−２−
カルブアルデヒド １４Ｂに略述した方法を使用して、フェナンス口（１，
２−１＋］チオフェン−２−メタノール（１６Ａ）は、
フェナンス口［：１．２−ｂｌチオフェン−２−カルブ
アルデヒド（融点２０９〜２１０°）ヲ８２゜９％収率
で与え、それは指定した構造（Ｃ％Ｈ，Ｓ）につき正確
に分析した。 例１に略述した方法を使用して、フェナンス口Ｃ１，２
−ｂ〕チオフェン−２−カルブアルデヒド（１６Ｂ）お
よび２−アミノ−２−メチル−１゜６−プロパンジオー
ル（アルドリッチ）は、２−メチル−２−〔（フェナン
ス口（１，２−ｂ〕チオフェン−２−イル）メチル〕ア
ミノ−１，３−’グロパンジオールメタンスルホン酸塩
６１５水和物〔融点２０９〜２０９．５°（分解）〕全
８２．７チ収率で与え、それは指定した構造（０，Ｈ，
Ｎ。 ８）につき正確に分析した。 例１７ ２−メチル−２−〔（フェナンス口（１，２−ｂ〕チオ
フェン−１１−イルメチル）アミノ］−１゜３−プロパ
ンジオール １７Ａ、フェナンス口［１，２−ｂ〕チオ７エンー１１
−カルプアルデヒｒ 例２Ｂに略述した方法を使用して、７エナンスロ（１，
２−ｂｌチオフェン−２−カルボン酸エチルをホルミル
化して、低収率のアルデヒドエステル類の混合物を得た
。混合物音例１５Ｂにおける如く直接加水分解し、そし
【生成したアルデヒド酸類の粗混合物音例１５Ｂ＃Ｃお
ける如く脱カルボキシル化して、アルデヒド類の粗混合
物金得た。 混合物の主要成分、フェナンス口〔１、２１３チオフェ
ン−１１−カルブアルデヒド（融点１６１．５〜１６２
．５°）が、クロマトグラフィおよび結晶化の後に、１
連の全工程収率６．１％で得られ、そして指定した構造
（ｃ；ＨｌＳ）につき正確に分析した。 １７Ｂ、２−メチル−２−ＣＣ７エナンスロ〔１゜２−
ｂ〕チオフェン−１１−イルメチル）アミノコ−１，３
−プロパンジオール 例１に略述した方法を使用して、フェナンス口〔１゜２
−１）］］チオフェンー１１−カルブアルデヒド１７Ｂ
）および２−アミノ−２−メチル−１゜６−プロパンジ
オール（アルドリッチ）は、２−メチル−２−〔（フェ
ナンス口Ｃ１，２−１）］］チオ７エンー１１−イルメ
チルアミノ〕−１゜３−プロパンジオールメタンスルホ
ン１！１２塩〔融点２０６〜２０７°（分解） ］ ｔ
−５６，５％収率で与え、それは指定した構造（０、Ｈ
％Ｎ、８）につき正確に分析した。 例１８ ２−メチル−２−〔（フェナンス口（４，３−ｂ）フラ
ン−２−イルメチル）アミノ］−１，３−プロノ（ンジ
オール ーメタノール 例１４ムに略述した方法全使用して、フエナンスロＣ４
，３−１）］］フランー２−カルボン酸エチルエイチー
ジーψパール・ファーマシューチカル・ラボラトリーズ
社）は、フェナンス口〔４゜ろ−ｂ〕フラン−２−メタ
ノール（融点１２５〜１２６°）の９１％収率？与え、
それは指定した構造につき正確に分析した。 １８Ｂ、フェナンス口（４、３−１）］］フランー２−
カルブアルデヒ ドｉ４Ｂに略述した方法全使用して、フェナンス口Ｃ４
，３−ｂ］フラン−２−メタノール（１８Ａ）は、フェ
ナンス口〔４，３−１）］］フランー２−カルブアルデ
ヒド融点１６９°）の９１．２％収率を与え、それは指
定した構造につき正確に分析した。 例１に略述した方法全使用して、フェナンス口（４，３
−１）］］フランー２−カルブアルデヒド１８Ｂ）およ
び２−アミノ−２−メチル−１゜６−７°ロパンジオー
ル（アルドリッチ）は、２−メチル−２−〔（フェナン
ス口（４，３−ｔ））フラン−２−イルメチル〕アミノ
］−１．３−７’ロパンジオールメタンスルホン酸塩〔
融点１８６〜１８８°（分解）〕を５６．５％収率で与
え、それは指定した構造（Ｃ％Ｈ％Ｎ％Ｓ）につき正確
に分析した。 例１９ −プロパンジオール ー７−カルブアルデヒド 例１７Ａに略述した方法全使用して、フェナンス口（４
，３１１チオフェン−２−カルボン酸エチル（エイチ・
ジー・パールズ・ファーマシューチカル拳うボラトリー
ズ社）は、フェナンス口 ）（４，６−ｂ〕チオフェ
ン−７−カルブアルデヒド（融点１７６〜１７７°）の
６．７チ収率を与え、それは指定した構造（Ｃ％Ｈ，Ｓ
）につき正確に分析した。 和物 例１に略述した方法を使用して、フェナンス口（４，３
−ｂ〕チオフェン−７−カルブアルデヒド（１９Ａンお
よび２−アミノ−２−メチル−１゜３−プロパンジオー
ル（アルドリッチ）は、２−メチル−２−〔（フェナン
ス口（４，３−１＋）チオフェン−７−イルメチル）ア
ミノ］−１，３−プロパンジオールメタンスルホン酸塩
１／４水和物〔融点１８９〜１９１°（分解） ］ ｔ
−５５，８％収率で与え、それは指定した構造（Ｃ％Ｈ
％Ｎ％Ｓ）につき正確に分析した。 例２０ ２−メチル−２−〔（フェナンス口（９，１０−ｂ］フ
ラン−２−イルメチル）アミノ］−１，３−プロパンジ
オール ２０Ａ０例２に略述した方法を使用して、フエナンスロ
Ｉ：９．１０１］フラン〔ミュラー（Ｐ。 Ｍｕｌｌｅｒ ）およびパイファー（Ｊ、アｆｙｆｆｅ
ｒ ）、キミ了（Ｏｈｉｍｉａ ）、６８．７９（１９
８４）の方法により製造〕は、フェナンス口〔９゜１０
−１）］］フランー２−カルブアルデヒド融点８４〜８
５°）ｔ−３２，８％収率で与え、それは指定した構造
（ａ。 Ｈ）につき正確に分析した。 ２０Ｂ、２−メチル−２−〔（フェナンス口〔９゜１
［）−１）］］フランー２−イルメチルアミノ〕＝１．
３−７’ロパンジオールメタンスルホン酸塩１１５水和
物１／ ５ ＥｔＯＨ 例１に略述した方法を使用して、フェナンス口［９，１
Ｏ−ｂ）フラン−２−カルブアルデヒド（２０Ａ）およ
び２−アミノ−２−メチル−１゜６−プロパンジオール
（アルドリッチ）は、２−メチル−２−〔（フェナンス
口（９，１０−と〕〕フランー２−イルメチルアミノ］
−１．３−プロパンジオールメタンスルホン酸塩１１５
不和物１７５ ＦＸｔｏＨｌ：融点２１８〜２１９’（
分解）〕全３９．２ ％収率で与え、それは指定した構
造（０、Ｈ％Ｎ、Ｓ）につき正確に分析した。 例２１ ２−メチル−２−〔（フェナンス口（９，１０−ｃ〕チ
オフェン−１−イルメチル）アミノ’：］−１゜３−プ
ロパンジオール ２１Ａ、フェナンス口（９，Ｉ Ｑ−ｃ ］］チオフェ
ンー１−カルブアルデヒ ド２に略述した方法を使用して、フェナンス口Ｃ９，１
０りチオフェン（エイチ・ジー・パールズ・ファーマシ
ューチカル・ラボラトリーズ社）は、フェナンス口［９
，１Ｏ−ｃｌチオフェン−１−カルブアルデヒド（融点
１９８〜１９９°）’ｒ ８５．９％収率で与え、それ
は指定した構造（０％Ｈ，Ｓ）につき正確に分析した。 ２１Ｂ−２−メチル−２−〔（フェナンス口し９゜１０
−−ａ ］］チオフェンー１−イルメチルアミノ］１．
５−７°ロパンジオールメタンスルホン酸塩１／４水和
物 例１に略述した方法ｔＷ用して、フェナンス口Ｃ９，１
０１］チオフェン−１−カルブアルデヒド（２１Ａ）お
よび２−アミノ−２−メチル−１，６−プロパンジオー
ル（アルドリッチ）Ｆｉ、２−メチル−２〔（フェナン
ス口（９，１０−ｃ〕チオフェン−１−イルメチル）ア
ミノ］−１，３−ゾロパンジオールメタンスルホン酸塩
１／４水和物〔融点１８０〜１８７°（分解）］ｔ−３
９，２％収率で与え、それは指定した構造（（３，Ｈ，
Ｎ。 Ｓ）につき正確に分析した。 抗腫瘍スケＩＪ ＝ング結果 それら化合物の抗＠瘍活性全評価する方法は、基本的に
デペロプメント・セラビューティックス・プログラム（
Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ
Ｐｒｏｇｒａｍ）によるツモール響パネル（Ｔｕｍｏｒ
Ｐａｎθｌ）、デビジョン・オプ・キャンサー・トリ
ートメント（Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ
Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ）、ナショナル・キャンサー・イ
ンスケチュー） （ＮａｔｉｏｎａｌＣａｎｃｅｒ工ｎ
ａｔｉｔｕｔａ ）、コ９ルジン（Ａ、Ｇｏｌｄｉｎ
） も’メンオズ俸イン・キャンサー・リサーｆ （Ｍ
ｅｔｈｏｄｓｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ
） 、ＸＶＩ巻、１６５頁−アカデミツク・プレス（Ａ
ｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ ）、（１９７９）におい
て使用されたものである。用量水準およびスケジａ−ル
の若干の改変を、試験有効性を増加するために行った。 リンパ球白血病Ｐ３８８１０試験 体重２０±６１の同性のａ Ｄ ２− Ｆｌマウスを、
この試験に使用する。対照および試験動物に、生きたＰ
３８８１０腫瘍細胞１０６の＠濁液を０日に腹腔内注射
する。各試験において、化合物についてＬＤ２ｏ ｔ
＜ ＜るい（つかの用量水準全評価し；各用量水準群は
、動物６匹會含む。試験化合物は、０．０５ ％ツイー
ン全含有する生理的食塩水中または５％デキストロース
を含有する蒸留水中のいずれかで調製し、そして腫瘍接
種から１．５および９日目に腹腔内投与する。用量は、
個々の動物の体重に従い、Ｉｎ９／に！？基準である。 各動物の死亡の口金記録し、各群につき中央値をとり、
処理群ｔＴ）／対照群（０）についての中央生存時間の
比率を計算〉 ス％。活性の基準は、Ｔ１０ｘ１００−１２０９６であ
る。Ｐ３８８１０試験の結果會、下記表１にまとめる。 表 Ｉ 至適用量Ｔ１０Ｘ１００％ＬＤ２゜ １ ６５ ＋２１０ ３５ １
／６２Ｂ １００ ＋２０４ １２５
１／６３Ｂ ２０ ＋２３０
１０ ２／６４Ｃ８０死亡なし ５５
６／６５Ｂ １２５ ＋２５５ １０
０ ４／６６Ｂ ５５ ＋：２ｉｏ
３５ ０／６製剤例 Ａ０錠剤 式Ｉの化合物（メタンスルホン酸塩として） ｓ
ｏｏ、ｏｑ前ゼラチン化コーンスターチ
６０． Ｏｍｙナトリウムデンゾングリコレー）
３６．０ｍ９ステアリン酸マグネシウＡ
Ｊ Ｑ ｍｙ式（Ｉ）の化合物全微細に粉砕
し、そして粉末化した賦形剤、前ゼラチン化コーンスタ
ーチおよびナトリウムデンゾングリコレートと緊密に混
合する。 粉末を精製水で湿潤して顆粒を形成させる。顆粒全乾燥
し、そしてステアリン酸マグネシウムと混合する。調合
物音ついで、重量各駒６００Ｗの錠剤に圧縮する。 ８０錠剤 式（１）の化合物 ５００．０ダ
コーンスターチ ７０．０１１１
９乳糖 ８Ａ８Ｎ９ ステアリン酸マグネシウム ４．２ Ｗ９
ポリビニールピロリドン １４．０１１９
ステアリン酸 ２ａ０１ダ式ｔ
ｒｌの化合物全微細に粉砕し、そして粉末化した賦形剤
、コーンスターチおよび孔軸と緊密に混合する。粉末を
精製水および変性アルコールに溶かしたポリビニールピ
ロリドンの溶液で湿潤して顆粒を形成させる。顆粒を乾
燥し、そして粉末化したステアリン酸およびステアリン
酸マグネシウムと混合した。調合物ｔついで重量各駒７
００１Ｒ９の錠剤に圧縮した。 式（１）の化合物 ５００．０７
ｎ９コーンスターチ ５０．０
ダステアリン酸マグネシウム ６．０り
微細に分割した式（Ｉ）の化合物を粉末化したコーンス
ターチと混合し、そして変性アルコールで湿潤して粉末
全濃密化した。乾燥した粉末をステアリン酸と混合し、
モして硬殻ゼラチンカプセルに充填した。 式（Ｉ）の化合物 ２５０．０〜
エタノール ２５０．０１１
９グリセリン ５００．０ダシヨ
糖 ３，５００．０ダ香 料
適量着色料
適量防腐剤
０．１ ％精製水
適量 全量５．０一式（１）の化合物會、エタノー
ル、グリセリンおよ ）び１部分の精製水に溶かす。 ショ糖および防腐剤を他の部分の熱精製水に溶かし、つ
いで着色料を加えて溶かす。２つの溶液を混合し、そし
て冷却し、香料全席える。ａ製氷を最終容量まで加える
。 生成したシロップを充分に混合する。 式（１）の化合物（メタンスルホン酸塩として）
５．０１１Ｉ９グリセリン 等
張のため適量防腐剤
０．トチ塩酸または水酸化ナトリウム −調節のた
め必要に応じ注射用水 適量 全
量１ｄ式（１１の化合物および防腐剤全１グリセリンお
よび１部分の注射用水に加えた。−を塩酸または水酸化
す） ＩＪウムで調節する。注射用水を最終容量まで加
え、そし【溶液が充分に混合した後に完成する。浴液ｔ
−０，２２マイクロメートル膜に通して濾過することに
より滅菌し、そして１０ｍ容のアンプルまたはバイアル
に無菌的に充填する。
Claims (13)
- （１）式（ I ） ＡｒＣＨ＿２ＮＨＲ＾１（ I ） 〔式中、Ａｒは、環原子１５から１７個までを有する６
，６，５四環芳香環系であつて、５ 員環は異種原子１個を含有し、随意に１または２個の置
換基により置換されていてもよく、該置換基は一緒にな
るときには全部で４個を越えない炭素原子を含有し、そ
して等しいかまたは異つたものであり、そしてハロゲン
；シアノ；各々が随意にヒドロキシまたはＣ＿１＿〜＿
２アルコキシにより置換されていてもよいＣ＿１＿〜＿
４アルキルまたはＣ＿１＿〜＿４アルコキシ；ハロゲン
置換Ｃ＿１＿〜＿２アルキルまたはＣ＿１＿〜＿２アル
コキシ；そのｎが整数０、１または２でありそしてＲ＾
２が随意にヒドロキシまたはＣ＿１＿〜＿２アルコキシ
により置換されていてもよい基Ｓ（Ｏ）＿ｎＲ＾２から
選択され；あるいは、Ａｒは、５個を越えない炭素原子
を有し、そのＲ＾３およびＲ＾４が等しいかまたは異つ
たものであり、そして各々がＣ＿１＿〜＿３アルキル基
である基ＮＲ＾３Ｒ＾４により随意に置換されていても
よく、あるいはＮＲ＾３Ｒ＾４は随意に１または２個の
追加異種原子を含有してもよい５員または６員複素環を
形成する； Ｒ＾１は、８個を越えない炭素原子を含有し、そして、
次式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ （式中、ｍは０または１であり、； Ｒ＾５およびＲ＾６は等しいかまたは異つたものであり
、そして各々は随意にヒドロキシにより置換されていて
もよいＣ＿１＿〜＿５アルキルであり；Ｒ＾７およびＲ
＾８は等しいかまたは異つたものであり、そして各々は
水素またはＣ＿１＿〜＿３アルキルであり；−Ｃ−Ｃは
５−または６−員の飽和炭素環であり；Ｒ＾９は水素、
メチルまたはヒドロキシメチルであり； Ｒ＾１＾０、Ｒ＾１＾１およびＲ＾１＾２は等しいかま
たは異つたものであり、そして各々は水素またはメチル
であり；Ｒ＾１＾３は水素、メチル、ヒドロキシまたは
ヒドロキシメチルである）の基である〕の化合物、ある
いはそれらのモノメチルまたはモノエチルエーテルであ
つて、全部で２９個を超えない炭素原子を含有する該エ
ーテルを包含する式（ I ）の化合物、それらのエステ
ール；それらの塩。 - （２）四環芳香族環系が次式からなる群から選択される
、特許請求の範囲第１項に従う化合物：▲数式、化学式
、表等があります▼ 〔Ｚは異種原子である〕 ▲数式、化学式、表等があります▼。 - （３）Ａｒが次の環系の１つから選択される、特許請求
の範囲第１項に従う化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｚは異種原子である〕。 - （４）Ａｒが次のものから選択される、特許請求の範囲
第３項に従う化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ 。 - （５）ＣＨ＿２ＮＨＲ＾１側鎖が下記に示す位置の１つ
において結合する、特許請求の範囲第４項に従う化合物
：▲数式、化学式、表等があります▼。 - （６）Ａｒが次のものからなる群から選択される、特許
請求の範囲第１項に従う化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｚ＝Ｏ、Ｓ、ＮＭｅまたはＮＥｔ〕▲数式、化
学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＝ＭｅまたはＥｔ〕 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ 〔式中、Ｚ＝ＳまたはＯ〕 および、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｚ＝Ｓ、Ｏ、ＮＭｅまたはＮＥｔ〕。 - （７）Ａｒが次のものである、特許請求の範囲第１項に
従う式（ I ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｚ＝Ｓ、Ｏ、ＮＭｅおよびＮＥｔ〕。 - （８）Ａｒが７Ｈ−ベンゾ〔ｃ〕カルバゾール−１０−
イルまたはベンゾ〔ｂ〕ナフト〔２，１−ｄ〕フラン−
５−イルである、特許請求の範囲第１項に従う化合物。 - （９）Ｒ＾１が次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１＾６は水素またはメチルであり、そして
Ｒ＾１＾７は水素、メチルまたはエチルである〕の基で
ある、特許請求の範囲第１項に従う化合物。 - （１０）２−〔（９−ベンゾ〔￥ｂ￥〕ナフト〔２，１
−￥ｄ￥〕チオフエン−５−イルメチル）アミノ〕−２
メチル−１，３−プロパンジオール、 ２−〔（ベンゾ〔￥ｂ￥〕ナフト〔２，３−￥ｄ￥〕フ
ラン−６−イルメチル）アミノ〕−２−メチル−１，３
−プロパンジオール、 ２−〔（ベンゾ〔￥ｂ￥〕ナフト〔１，２−￥ｄ￥〕フ
ラン−５−イルメチル）アミノ〕−２−メチル−１，３
−プロパンジオール、 ２−〔（ベンゾ〔￥ｂ￥〕ナフト〔２，１−￥ｄ￥〕フ
ラン−５−イルメチル）アミノ〕−２−メチル−１，３
−プロパンジオール、 ２−メチル−２−〔（７−メチル−７￥Ｈ￥−ベンゾ〔
ｃ〕カルバゾール−１０−イル）メチル）アミノ〕−１
，３−プロパンジオール、 ２−（（ベンゾ〔￥ｂ￥〕ナフト〔２，３−￥ｄ￥〕チ
オフエン−６−イルメチル）アミノ）−２−メチル−１
，３−プロパンジオール、 ２−（５−エチル−（ベンゾ〔￥ｂ￥〕カルバゾール−
７−イルメチル）アミノ）−２−メチル−１，３−プロ
パンジオール、 ２−（ベンゾ〔￥ｂ￥〕ナフト〔２，３−￥ｄ￥〕フラ
ン−１１−イルメチル）アミノ）−２−メチル−１，３
−プロパンジオール、 ２−（ベンゾ〔￥ｂ￥〕ナフト〔２，３−￥ｄ￥〕チオ
フエン−８−イルメチル）アミノ）−２−メチル−１，
３−プロパンジオール、 ２−（（５−エチル）−ベンゾ〔￥ｂ￥〕カルバゾール
−６−イルメチル）アミノ）−２−メチル−１，３−プ
ロパンジオール、 ２−（（ベンゾ〔￥ｂ￥〕ナフト〔２，３−￥ｄ￥〕チ
オフエン−７−イルメチル）アミノ）−２−メチル−１
，３−プロパンジオール ２−（（フエナンスロ〔９，１０−￥ｃ￥〕チオフエン
−１−イルメチル）アミノ）−２−メチル−１，３−プ
ロパンジオール、 ２−メチル−２−〔（フエナンスロ〔９，１０−￥ｂ￥
〕フラン−２−イルメチル）アミノ〕−１，３−プロパ
ンジオール、 ２−〔（ベンゾ〔￥ｂ￥〕ナフト〔１，２−￥ｄ￥〕チ
オフエン−５−イルメチル）アミノ〕−２−メチル−１
，３−プロパンジオール、 ２−メチル−２−〔（フエナンスロ〔４，３−￥ｂ￥〕
フラン−２−イルメチル）アミノ〕−１，３−プロパン
ジオール、 ２−〔（フエナンスロ〔１，２−￥ｂ￥〕チオフエン−
２−イルメチル）アミノ〕−２−メチル−１，３−プロ
パンジオール、 ２−メチル−２−〔（フエナンスロ〔１，２−￥ｂ￥〕
フラン−２−イルメチル）アミノ〕−１，３−プロパン
ジオール、 ２−メチル−２−〔（フエナンスロ〔４，３−￥ｂ￥〕
チオフエン−７−イルメチル）アミノ〕−１，３−プロ
パンジオール、 ２−〔（フエナンスロ〔１，２−￥ｂ￥〕チオフエン−
４−イルメチル）アミノ〕−２−メチル−１，３−プロ
パンジオール、 ２−〔（フエナンスロ〔１，２−￥ｂ￥〕フラン−４−
イルメチル）アミノ〕−２−メチル−１，３−プロパン
ジオール、 ２−〔ベンゾ〔￥ｂ￥〕ナフト〔２，３−￥ｄ￥〕フラ
ン−７−イルメチル）アミノ〕−２−メチル−１，３−
プロパンジオール、 ならびにそれらのモノメチルエーテル、モノエチルエー
テル、エステルおよび酸付加塩である、特許請求の範囲
第１項に従う化合物。 - （１１）特許請求の範囲第１項から第１０項までのいず
れかに限定した化合物、およびそのための医薬的に受容
しうる担体からなる、医薬製剤。 - （１２）特許請求の範囲第１項に限定した式（ I ）の
化合物の製造法において、 （ａ）化合物ＡｒＣＨ＝ＮＲ＾１またはそれらの過当に
保護された誘導体を還元し、適当な場合には引続いて脱
保護し； （ｂ）そのヒドロキシ基が随意に保護されていてもよい
化合物Ａｒ．ＣＯ．ＮＨＲ＾１を還元し、適当な場合に
は引続いてヒドロキシ基の脱保護を行い； （ｃ）そのＬが保護される基である化合物ＡｒＣＨ＿２
Ｌを化合物ＮＨ＿２Ｒ＾１と反応させ； （ｄ）同族化合物の製造のためのこの技術分野において
知られている任意の他の方法に付すことからなる方法。 - （１３）そのＡｒおよびＲ＾１が特許請求の範囲第１項
に限定された如くであり、そしてＬが除去される基であ
る式ＡｒＣＨ＝ＮＲ＾１、Ａｒ．ＣＯ．ＮＨＲ＾１およ
びＡｒＣＨ＿２Ｌの新規化学中間体。
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