JPS6112642A

JPS6112642A - 芳香族不飽和ケトン誘導体

Info

Publication number: JPS6112642A
Application number: JP13349684A
Authority: JP
Inventors: Kazumasa Yokoyama; 和正横山; Tsutomu Fukaya; 深谷　力; Masanori Sugiura; 正典杉浦; Yoichiro Naito; 内藤　洋一郎; Masayuki Nishida; 正行西田; Tadakazu Suyama; 須山　忠和
Original assignee: Green Cross Corp Japan; Green Cross Corp Korea
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp; GC Biopharma Corp
Priority date: 1984-06-27
Filing date: 1984-06-27
Publication date: 1986-01-21

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔技術分野〕本発明は、リポキシゲナーゼ阻害作用を有する新規芳香
族不飽和ケトン誘導体に関する。

〔従来技術・発明の背景〕

リボキンゲナーゼは、アレルギー症、喘息、炎症等の発
症に関与すると考えられているロイコトリエン類、５−
ヒドロキシエイコ、サテトラエン酸（５−ＨＥＴＥ）の
生体内合成に関与する酵素である。

従って、リポキシゲナーゼ阻害作用を有する化合物は、
アレルギー症、喘息、炎症等の治療、予防に有用なもの
である。　。

かかるリポキシゲナーゼ阻害作用物質としては、カフェ
ー酸及びそのメチルエステルが知られているＣＢ、Ｂ、
Ａ、１主２，９２　（１９８４））が、そのリポキシゲ
ナーゼ阻害作用は充分なものとはいえない。

かかる観点から、本発明者らはさらに優れたりポキシゲ
ナーゼ阻害作用を有す曇化合物を得るぺ（式中、Ｒは水
酸基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子で置換され
ていてもよいフェニルあるいは水素原子を、ｍはθ〜７
の整数を、ただし、Ｒが水素原子の場合は、ｍは１〜７
の整数を、ｎは２または３を、Ｘは互いに隣り合う水酸
基または低級アルコキシ基を示す）で表わされる芳香族不飽和ケトン誘導体が特に優れたり
ポキシゲナーゼ阻害作用を有することを見出して本発明
を完成するに至った。

〔発明の開示〕

本発明は、芳香族不飽和ケトン誘導体（Ｉ）を提供する
ものである。

本明細書において、低級アルコキシ基は直鎖状、分枝状
のいずれでもよく、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プ
ロポキシ、１ｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、１ｓｏ
−ブトキシ等の炭素数１〜４のものが挙げられる。

置換基としてのハロゲン原子としては、クロル、ブロム
等があげられ、クロルが特に好ましい。

ｍは０〜７の整数を示すが、Ｒが水素原子の場合には３
〜７の整数であること、Ｒが置換されていてもよいフェ
ニルである場合には０〜３の整数であることが好ましい
。

本発明の芳香族不飽和ケトン誘導体（Ｉ）は、（式中、
Ｘおよびｎは前記と同意義）で表わされる化合物（ＩＩ）と、一般式（式中、Ｒおよ
びｍは前記と同意義）で表わされる化合物（Ｉ［［）とを反応させることによ
って製造される。

本反応は、通常、反応を■害しない溶媒中で実施される
。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒が好ましく、
就中テトラヒドロフランが好ましい。

本反応は、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピル
アミド等の非求核性の塩基の存在下に行うことが好まし
い。反応温度は、通常、−７０℃〜室温程度であり、反
応時間は、通常、２〜４時間程度である。

なお、化合物（ｎ）及び／又は（Ｉ［Ｉ）がフェノール
性水酸基を有するものである場合には、当該水酸基は保
護しておくことが好ましく、保護されたものの具体例と
しては、メチルエーテル゛、テトラヒドロピラニルエー
テル等の形態が例示される。

化合物（ｎｌ　）は新規化合物であり、例えば式％式％
（）で表わされる化合物と一般式Ｒ−（ＣＨ２）ｍ　Ｃ０ＯＨ（■）（式中、Ｒは前記と同意義）で表わされる化合物又はその反応性誘導体（エステル等
）とを反応させることによって製造される。

当該反応は、通ｖ；ｎ−ブチルリチウム等の強塩基金属
化合物の存在下に、冷却下で実施される。

実施例］−＋１１：１−（３°、４”−ジメトキシフェ
ニル）−３−オキソ−１−オクテンの製造水冷下、水素化ナトリウム（５０％ミネラルオイル）　
０．８７　ｇの乾燥１，２−ジメトキシエタン７０ｍ１
中に、ジメチル−２−オキソヘプチルホスホネー）　４
．０　ｇの乾燥１，２−ジメトキシエタン３０ｍ１を滴
下する。滴下後、室温にて１時間攪拌を行い、その後−
７８℃に冷却する。冷却後、ヘラトルムアルデヒド３．
０ｇの乾燥１．２−ジメトキシエタン３ｍｌを滴下する
。滴下後、−７８℃にて２時間攪拌を行い、反応溶液を
水中にあけ、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水
洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、粗生
成物を得る。このものはカラムクロマトグラフィー〔シ
リカゲル／ヘキサン：酢酸エチル−３：１〕により精製
し、標記化合物１．３ｇを得る。

Ｉ　Ｒ：　Ｖｍａｘ　’　１６８５．１６５５．９８０
　ｃｍ−’ＮＭＲ：δＣＤＣｌ３０．９０　（ｔ、　Ｊ−６Ｈｚ、　３Ｈ）１．０５〜２
．０　　（ｍ、　６Ｈ−）２．６１　（ｔ、　Ｊ＝７８
２．２１　）３．９０　（ｓ、　６Ｈ）６．５９　（ｄ、　Ｊ＝＋６Ｈｚ、　ＩＨ）６．８　〜
７’、２　　（ｍ、　　３Ｈ）７．５０　（ｄ、　Ｊ−
１６Ｈｚ、　ｌ旧実施例１−（２１：１−（３′、４゛
−ジヒドロキシフェニル）−３−オキソ−１−オクテン（化合物１）の製造実施例１−（１１で得られた１−（３”、４゛−ジメト
キシフェニル）−３−オキクーｌ−オクテン１２８ｍｇ
を乾°燥ジクロロメタン１ｍｌに溶解させ、−７８℃に
冷却する。冷却後、ＩＮの三臭化ホウ素−ジクロロメタ
ン溶液１．５ｍｌを滴下し、徐々に室温に戻す。室温に
戻した後、反応溶液を氷水にあけ酢酸エチル抽出をする
。酢酸エチル層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去し、粗生成物を得る。このものは水−エタノ
ールから再結晶を行い、結晶６０ｍｇの標記化合物を得
る。

Ｉ　Ｒ：　Ｖｍａｘ　　３５００．１６７８．１６４０
．１５９８．９８０　ｃｍ−’ＮＭＲ：　　δＣＤｅ１
３０．９０　　（ｍ、　　３Ｈ）１．１〜１．８　　（ｍ、　６）１　）２．６０　（ｔ
、　Ｊ＝６１１ｚ、　２８　）６．５０　（ｄ、　Ｊ＝
＝１６）１ｚ、　　Ｉ）Ｉ）６．７〜７．１　　（’ｍ
、　３Ｂ　）７．４３　（ｄ、　Ｊ−１６１１ｚ、　Ｉ
Ｈ）８．９９　（ｓ、　　ＩＨ）９．３７　（ｓ、　　ＩＩ（）実施例２：１，５−ビス（３’、　４’〜ジヒドロキジ
フエニル）−３−オキソ−１−ペンテン（化合物２）の製造実施例１、−１１．１−＋２１に準して、１，５−ビス
（３’、　４’−ジヒドロキシフェニル）−３−オキソ
−１−ペンテンを得た。ただし、実施例１−ｃυにおけ
るＷｉｔｔｉｇ試薬ジメチル−２−オキソヘプチルホス
ホネートの代わりに、ジメチル−２−オキソ−４−（３
’、４”−ジメトキシフェニル）ブチルボスボネートを
用いた。

参考例Ｉニジメチルー２−オキソ−４−（３’、　４’
−ジメトキシフェニル）ブチルボスボネートの製造一７８℃に冷却したｎ−ブチルリチウム（２，１Ｍへキ
サン溶液）５０ｍｌおよびテトラヒドロフラン１００ｍ
１中にジメチルメチルホスホネート１２．４ｇを滴下す
る。？’ｍ下後、−７８℃にて３０分攪拌する。攪拌後
、メチル−３−（３’、　４’−ジメトキシフェニル）
−プロピオネート２．２．４　ｇ　Ｃ３’、　４”−シ
メトキシ桂皮酸より２段階にて合成：（ａ）エステル化
（ＨＣｌ　−ＣＨ３０Ｈ）　、（ｂｌ還元（Ｐｄ／Ｃ−
Ｈ２）’）、およびテトラヒドロフラン１００ｍ１を滴
下す生。滴下後、−７８℃にて２２時間反応させ、飽和
食塩水５００ｍ１中に反応溶液をあけ、中和、ジクロロ
メタン抽出をし、乾燥、濃縮をし粗生成物を得た。この
ものはカラムクロマトグラフィー〔シリガゲル／ヘキサ
ン：酢酸エチル−１：４〕により精製し、標記化合物９
．０ｇを得る。

実施例３−（１１：　１−　（３’、４°−ビステトラ
ヒドロビラニロキシフェニル）−６−（３”、４″〜ジ
メトキシフエニル）−３−オキン−１−ヘキセン（化合物３）の製造実施例１−（１１に準じて、ニー（３”、４゛−ビステ
トラヒトロビラニロキンフェニル）　−６−（３″、４
”−ジメトキシフェニル）−３−オキソ−１−ヘキセン
を得た。

ただし、実施例１−（１，１におけるＷｉ　ｔｔｉｇ試
薬ジ試薬ジメチル−オキソヘプチルホスホネートの代わ
りに、実施例２における参考例１と同様の手法ｂ’＝よ
り得られたジメチル−２−オキソ−５−（３“。

４″−ジメトキシフェニル）ペンチルホスホネートを用
い、また、ベラトルムアルデヒドの代わりに、３．４−
ビステドラヒドロビラニロキシヘンズアルデヒド（３，
４−ジヒドロキシベンズアルデヒドとジヒドロピランよ
り合成）を用いた。

Ｉ　Ｒ：　Ｖｍａｘ　　１６８５．１６３０．９７５　
ｃｓ”ＮＭＲ：δＣＤＣｌ３１．２〜２．２　　（ｍ、　１４１（）２．４〜２．７
　　（ｍ、　４Ｈ）３．３−４．３　　（ｍ、　４Ｈ）３．９０　（ｓ、　６８　）５．３〜５．４　　（ｍ、　２Ｂ　＞６．５５　　（ｄ、　　Ｊ＝１６Ｈｚ、　　１’Ｈ）６
．６〜１．２　　（ｍ、　６Ｂ　）７．４０　（ｄ、　　Ｊ＝Ｉ６Ｈ２，１８＞実施例３−
１２）　：　１−　（３′４＋−ジヒドロキシフェニル
−６−（３”、４″−ジメトキシフェニル）−３−オキソ−１−ヘキセンの製造実施例３−ｆｌｌで得られた１−（３’、４’−ビステ
トラヒドロビラニロギシフェニル）−６−（３”、４”
−ジメトキシフェニル）−３−オキソ−１−ヘキセン１
００ｍｇを無水メタノール５ｍｌに溶解し、０℃にてＭ
　媒１のパラトルエンスルホン酸を加え、同温度にて１
時間攪拌する。反応後、トリエチルアミ・ンを１滴加え
、濃縮し、粗生成物を得る。このものはカラムクロマト
グラフィー〔シリカゲル／ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）により精製し、標記化合物５５ｍｇを得る。

Ｉ　Ｒ：　Ｖｍａｘ　　３５００．１６Ｂ０．１６３５
．９７５　ｃ＋ｎ−’ＮＭＲ：δＤ６−ＤＭＳＯ１，２〜１．６　　（ｍ、　２Ｈ）２．４〜２．７　　（ｍ、　４Ｂ　）３．８５　（ｓ、　６Ｈ）６、’５０　（ｄ、　　Ｊ”１５１１ｚ、　　ＩＨ）６
．６〜１．２　’　（ｍ、　６Ｈ）　。

７．４０　（ｄ、　　Ｊ”１５Ｈ２，ＩＨ）８．７０　
（ｓ、　　Ｉｎ　）９．５１　　（ｓ、　　ＬＨ）実施例４上記実施例１−、ｆｌｌ、１−（２１または参考例１に
準じて次の化合物を製造した。

・ジメチル−２−オキソ−４−（３″、４”−ジメトキ
シフェニル）ブチルホスホネートＩ　Ｒ：　　Ｖｍａｘ　１７００．１６００．１５１０
　　ｃｖ−’ＮＭＲ：δＣＤＣｌ３２．５〜２．８　　（ｍ、　４Ｈ）３．１０　（’ｄ、　Ｊ＝２４Ｈｚ、　２Ｈ）３．８０
　（ｄ、　Ｊ−１２Ｈｚ、　６８）３．９　　（ｓ、　
６）１　）６．６〜７．３　　（＋ｎ、　３８　）・１，５−ビス
（３″、４”−ジメトキシフェニル）−３−オキソ−１
−ペンテンＩ　Ｒ：　　ＶＩａａｘ　１６９０．１６４０．９８０
　ｃｍ−’ＮＭＲ：　　δＣＤＣ：３２．５　〜２．８　　（ｍ、　　４Ｈ）３．８０　　（
ｓ＋　　６８　　）３．９０　　（ｓ、６８　　）６．６０　　（ｄ、　　Ｊ−ＩＢＨｚ、ＩＮ）６．６　
〜７．２　　（ｍ、　　６８　　）７．４８　　（ｄ、
　　Ｊ−１６Ｈｚ、　　Ｉｔ（）・１，５−ビス（３’
、４’−ジヒドロキシフェニル）−３−オキソ−１−ペ
ンテンＩ　Ｒ：　　Ｖｍａｘ　３５００．１６８０．１６４０
．９８０　ｃｍ−’ＮＭＲ：δＤ６−ＤＭＳＯ２，５〜２．８　　（ｍ、　４Ｈ）６．５３　（ｄ、　Ｊ＝１６Ｈｚ、　ＩＨ）６．６〜７
．２　　（ｍ、　６Ｂ　）７．４０　（ｄ、　Ｊ＝１６Ｈ２，ＩＨ）８．６０　（
ｓ、　ＩＨ）訳７５　（ｓ、ＩＨン９．１０　（ｓ、　ＩＨ）９．３６　（ｓ、　Ｉｆｆ　）薬理実験１モルモットより採取した多形核白血球を酵素源とし、反
応液中に当該酵素と１４Ｃでラヘルしたアラキドン酸と
各種濃度の各種芳香族不飽和ケトン誘導体（Ｉ）とを加
えて一定時間反応させ、１４Ｃ−アラキドン酸から５−
リポキシゲナーゼにより合成された５−ＨＥＴＥ及びロ
イコトリエンＢを薄層クロマトグラフィーにより分離し
、そのカウントを測定することによって酵素活性を求め
、酵素活性阻害曲線からＩＤ５ｏを求めた。その結果は
第１図に示す通りである。

毒性実験本発明の化合物のマウスに対する毒性は、いずれも経口
投与でＬＤｓｏ値が１００ｍｇ／ｋｇ以上であり、投与
量にくらべて極めて大きく、安全域の広い化合物である
。

このように、芳香族不飽和ケトン誘導体（Ｉ）はりボキ
シゲナーゼ阻害作用を有し、ヒト、ウマ、イヌ、モルモ
ット、マウス、ラント等の哺乳動物における生体内での
ロイコトリエン、５−ＨＥＴＥ合成阻害作用を有し、ア
レルギー症、喘息、炎症等の治療・予防剤として有用で
あると考えられる。

芳香族不飽和ケトン誘導体（・Ｉ）は、適当かつ常用の
製薬上許容されるキャリアとの医薬製剤の形で経口的ま
たは非経口的に投与される。

医薬製剤は錠剤、カプセル剤、散剤、半開、注射剤等の
常用の形を取りうる。

芳香族不飽和ケトン誘導体（１）は、たとえば、経口投
与の場合、通常１０〜３００ｍｇを１日１回または数回
にわたって投与されるが、年齢、体重、および／または
処置すべき病状の重度や治療に対する反応によりその投
与量は変わりうる。

製剤処方例１化合物（１）、化合物（２）または化合物＋３１　　５
０ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　５０ｍ’
ｇ乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ上
記の各成分を配合し、１錠１５０ｍｇの錠剤を得た。

【図面の簡単な説明】

第１図は、芳香族不飽和ケトン誘導体（Ｉ）の５−リポ
キシゲナーゼに対する酵素活性阻害作用を示すグラフで
ある。手続補正書（自船 ■、事件の表示昭和５９年特許願第１３３４９６号２、発明の名称芳香族不飽和ケトン誘導体３、補正をする壱事件との関係　特許出廓人氏名（名称）　株式会社　−、）り十字４、代理人　　
■５４１住　所　大阪市東区平野町４丁目５３番地３−ニーライ
フ平野町４０６号電話（０６）　２２７−１１５６明細書の「発明の詳細な説明」の欄、６６補正の内容（１）明細書第３頁、下から第３行の「３〜７」を「１
〜７」に訂正する。（２）同書第４頁、下から第２行の「−７０℃」を「−
８０℃」に訂正する。（３）同書第５頁の式％式％に訂正する。、（４）同書第５頁の式％式％（）に訂正する。（５）同書第５頁、下から第８行の「又はそＪを削除す
る。（６）同書第７頁、下から第４行の［δＣＤＣｌ３　Ｊ
を「δＣＤＣ１３Ｄｓ　−ＤＭＳＯＪに訂正する。（７）別紙の通り委任状を提出いたします。７、添付書類ｉｌｌ委任状　　　　　　１通以上

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水酸基、低級アルコキシ基またはハロゲン
原子で置換されていてもよいフェニルあるいは水素原子
を、ｍは０〜７の整数を、ただし、Ｒが水素原子の場合
は、ｍは１〜７の整数を、ｎは２または３を、Ｘは互い
に隣り合う水酸基または低級アルコキシ基を示す）で表わされる芳香族不飽和ケトン誘導体。