JPS60132935A - フエニルセリン誘導体及びその製造方法 - Google Patents
フエニルセリン誘導体及びその製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はフェニルセリン誘導体及びその製造方法に関す
る。更に詳しくは一般式ＣＩ）〔式中、Ｒ１およびＲ２
は互いに同一であるかまたは異なって、水素原子または
ヒドロキシ基を意味する。
る。更に詳しくは一般式ＣＩ）〔式中、Ｒ１およびＲ２
は互いに同一であるかまたは異なって、水素原子または
ヒドロキシ基を意味する。
Ｒ３は一般式 −ＣＯＯＲ３１、−ｃ（ｏｎ）（ｉｔ：
５５り２または一般式Ｒ３４で示される基を意味する。
５５り２または一般式Ｒ３４で示される基を意味する。
Ｒ３１は水素原子１、低級アルキル基、低級シクロアル
キル基または置換低級アルキル基を意味する。
キル基または置換低級アルキル基を意味する。
Ｒ３２は水素原子または低級アルキル基を意味する。
Ｒ３３は−ＮＨＮ８２基または一般式
Ｒ３４およびＫ は互いに同一であるかまたは異なって
、水素原子もしくは低級アルキル基を意味するか、また
はＲ３４およびＲ３５は互いに結合してテトラメチレン
基もしくはペンタメチレン基を意味する。
、水素原子もしくは低級アルキル基を意味するか、また
はＲ３４およびＲ３５は互いに結合してテトラメチレン
基もしくはペンタメチレン基を意味する。
Ｚは低級アルキレン基、置換低級アルキレン基または単
結合を意味し Ｒ５は水素原子、低級アルキル基または
一般式 −Ｃう′ で示される基を意味し、Ｒ６は水素原子、低
級アルキル基、低級シクロアルキル基もしくはアリール
基または一般式 たはＲ６およびＲ６は互いに結合せる二価のｘｌは水素
原子、低級アルキル基、）・ロゲン置換低級アルキル基
、ヒドロキシ基、ハロゲン原子または低、級アルコキシ
基を意味する。
結合を意味し Ｒ５は水素原子、低級アルキル基または
一般式 −Ｃう′ で示される基を意味し、Ｒ６は水素原子、低
級アルキル基、低級シクロアルキル基もしくはアリール
基または一般式 たはＲ６およびＲ６は互いに結合せる二価のｘｌは水素
原子、低級アルキル基、）・ロゲン置換低級アルキル基
、ヒドロキシ基、ハロゲン原子または低、級アルコキシ
基を意味する。
Ａは酸素原子、硫黄原子または−ＣＯＮＨ−基を意味す
る。
る。
ＸおよびＹは同一であるかまたは異なって、水素原子、
低級アルキル基、／Ａロゲン置換低級アルキル基、ヒド
ロキシ基、ハロゲン原子もしくは低級アルコキシ基を意
味するか、またはＸおよびＹは酸素原子を介して互いに
結合してメ千しンジオキシ基を意味する。〕で示される
フェニルセリン誘導体およびその製造法に関する。
低級アルキル基、／Ａロゲン置換低級アルキル基、ヒド
ロキシ基、ハロゲン原子もしくは低級アルコキシ基を意
味するか、またはＸおよびＹは酸素原子を介して互いに
結合してメ千しンジオキシ基を意味する。〕で示される
フェニルセリン誘導体およびその製造法に関する。
以下に、各置換基についてさらに詳細に説明する。
Ｒ３１において、低級アルキル基とは例えば炭素数１へ
４のアルキル基であり、さらに具体的にはメチル、二手
ル、ｎ−プロピル、イソフロビル、ｎ−ブチル、【−ブ
チル基などがあげられる。低級シクロアルキル基とは例
えば炭素数５〜７のシクロアルキル基であり、さらに具
体的にはシクロヘキシル、シクロペン千ル基などがあげ
られる。置換低級アルキル基とは、置換基として一般式 Ｒ３５は前記と同じ意味を有する。Ｒ３６は低級アルキ
ル基または低級シクロアルキル基を意味する。）で示さ
れる基を有し、その低級アルキルまたは低級シクロアル
キル部分としては上述と同様の例があげられる。
４のアルキル基であり、さらに具体的にはメチル、二手
ル、ｎ−プロピル、イソフロビル、ｎ−ブチル、【−ブ
チル基などがあげられる。低級シクロアルキル基とは例
えば炭素数５〜７のシクロアルキル基であり、さらに具
体的にはシクロヘキシル、シクロペン千ル基などがあげ
られる。置換低級アルキル基とは、置換基として一般式 Ｒ３５は前記と同じ意味を有する。Ｒ３６は低級アルキ
ル基または低級シクロアルキル基を意味する。）で示さ
れる基を有し、その低級アルキルまたは低級シクロアル
キル部分としては上述と同様の例があげられる。
３２
艮 において、低級アルキル基としては例えばメチル、
エチル ｎ−７’ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル基な
どの炭素数１〜４のアルキル基をあげることができる。
エチル ｎ−７’ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル基な
どの炭素数１〜４のアルキル基をあげることができる。
Ｒ３４、Ｒ３８、Ｒ３６において、低級アルキル基とし
ては例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、５ｅｃ−ブチルナトの炭素数１〜４の
アルキル基をあげることができる。
ては例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、５ｅｃ−ブチルナトの炭素数１〜４の
アルキル基をあげることができる。
Ｒ３６において、低級シクロアルキル基としては例えば
シクロヘキシル、シクロペンチル基などの炭素数５〜７
のシクロアルキル基をあげることができる。
シクロヘキシル、シクロペンチル基などの炭素数５〜７
のシクロアルキル基をあげることができる。
−ＣＨ−Ｚ −Ｒ’ で示される基が低級シクロアル表
６ キル基を意味する場合において、低級シクロアルキノヒ
基、としては例えばシクロペン千ル、シクロヘキシル、
シクロアルキル基などの炭素数５〜７のシクロアルキル
基があげられる。
６ キル基を意味する場合において、低級シクロアルキノヒ
基、としては例えばシクロペン千ル、シクロヘキシル、
シクロアルキル基などの炭素数５〜７のシクロアルキル
基があげられる。
Ｚにおいて、低級アルキレン基または置換低級アルキレ
ン基におけるアルキレン基とは、例えば炭素数１〜４の
アルキレン基であり、さらＩｃ Ａ 体的にはメチレン
、エチレン、トリメ千しン、デトラメチレンなどの一般
式一（ＣＨ２）ｍ−（ｍは１〜４の整数を意味する。）
で示されるアルキレン基を例示することができる。置換
低級アルキレン基における置換基としては、例えば炭素
数１〜４の低級アルキル基、一般式で示される基などが
あげられる。
ン基におけるアルキレン基とは、例えば炭素数１〜４の
アルキレン基であり、さらＩｃ Ａ 体的にはメチレン
、エチレン、トリメ千しン、デトラメチレンなどの一般
式一（ＣＨ２）ｍ−（ｍは１〜４の整数を意味する。）
で示されるアルキレン基を例示することができる。置換
低級アルキレン基における置換基としては、例えば炭素
数１〜４の低級アルキル基、一般式で示される基などが
あげられる。
Ｒ６またはＲ６において、低級アルキル基としては例え
はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルなどの
炭素数１〜４のアルキル基をあげることができる。
はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルなどの
炭素数１〜４のアルキル基をあげることができる。
Ｒ６において、低級シクロアルキル基としてハ例エバシ
クロペン手ル、シクロヘキシル、シクロアルキル基など
の炭素数５〜７のシクロアルキル基があげられ、アリー
ル基としては例えおよびｘｌは前記と同じ意味を有する
。）で示される基、あるいはフェロセニル基などを例示
することかできる。
クロペン手ル、シクロヘキシル、シクロアルキル基など
の炭素数５〜７のシクロアルキル基があげられ、アリー
ル基としては例えおよびｘｌは前記と同じ意味を有する
。）で示される基、あるいはフェロセニル基などを例示
することかできる。
ＸＩ ｓこおいて、低級アルキル基としては例え＆シメ
手、、、１千、、、□−プ。ピ、、、′□−９千、、、
イソプロピルなどの炭素数１〜４のアルキル基を、ハロ
ゲン原子としては例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素原
子などをあげることが−できる。
手、、、１千、、、□−プ。ピ、、、′□−９千、、、
イソプロピルなどの炭素数１〜４のアルキル基を、ハロ
ゲン原子としては例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素原
子などをあげることが−できる。
□また、ハロ夛ン置換低級アルキル基としては、□例え
ばトリフルオロメチル基などの１−′３個のハロゲン原
子で置換された炭素数１〜４の低級アルキル基を、低級
アルコキシ基としては例えはメトキシ、エトキシ、ｎ−
プロポキシなどの、炭素数１〜４のアルコキシ、基を示
すことができる。
ばトリフルオロメチル基などの１−′３個のハロゲン原
子で置換された炭素数１〜４の低級アルキル基を、低級
アルコキシ基としては例えはメトキシ、エトキシ、ｎ−
プロポキシなどの、炭素数１〜４のアルコキシ、基を示
すことができる。
′ＸまたはＹにおける低級アルキル基、／１０ゲン置換
□低級アルキル基、ハロゲン原子および低級アルコキシ
基としては、上述のｘｌの場合と同様の基を例示するこ
とができる。
□低級アルキル基、ハロゲン原子および低級アルコキシ
基としては、上述のｘｌの場合と同様の基を例示するこ
とができる。
近年生体内でアラキドン酸から生合成される各種のロイ
コトリエンが各種平滑筋の収縮、あるいは末梢性血管の
透過性亢進等をひき起すことか知られる様になり、内で
も ＳＲ５Ａ” ５ｕｂｓｔａｎｃｅ ｏｆ ａｎａ’
？ｈｙｒａ山）は炎症性疾患におけるケミカルメディエ
ータ−の１つであることが明□らかとなり、気管支喘息
、アレルギー性疾患、循環器系疾患等の原因となること
が知られる様になって来た（現代医療１２ 、９０９
、１０２９ 、１０６５ 、１１０５ （１９８０））
。
コトリエンが各種平滑筋の収縮、あるいは末梢性血管の
透過性亢進等をひき起すことか知られる様になり、内で
も ＳＲ５Ａ” ５ｕｂｓｔａｎｃｅ ｏｆ ａｎａ’
？ｈｙｒａ山）は炎症性疾患におけるケミカルメディエ
ータ−の１つであることが明□らかとなり、気管支喘息
、アレルギー性疾患、循環器系疾患等の原因となること
が知られる様になって来た（現代医療１２ 、９０９
、１０２９ 、１０６５ 、１１０５ （１９８０））
。
本発明者らはこれらの知見に基づき１．ロイコトリエン
に起因する疾患に対し有効な化合物の探索研究を行ない
、本発明化合物がロイコトリーＡに対する拮抗作用を有
し、それ□故、種々のγビルキー症（例えば気管支喘息
、アレルギー性、−炎、じん麻、疹）、虚血性心疾患、
虚血性脳障害、炎症等の治療、予防に有用であることを
その非毒性塩は錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等の経
口剤、静脈注射、筋肉注射等の注射剤、エアゾール剤あ
るいは点鼻剤などの剤型で投与される。製剤化は各々の
剤型における常法に従がって行なえば良い。投与量は投
与方法により異なるが、１回投与量として、０．１■〜
１０００■、好ましくは１ｍ９〜５００■の範囲である
。
に起因する疾患に対し有効な化合物の探索研究を行ない
、本発明化合物がロイコトリーＡに対する拮抗作用を有
し、それ□故、種々のγビルキー症（例えば気管支喘息
、アレルギー性、−炎、じん麻、疹）、虚血性心疾患、
虚血性脳障害、炎症等の治療、予防に有用であることを
その非毒性塩は錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等の経
口剤、静脈注射、筋肉注射等の注射剤、エアゾール剤あ
るいは点鼻剤などの剤型で投与される。製剤化は各々の
剤型における常法に従がって行なえば良い。投与量は投
与方法により異なるが、１回投与量として、０．１■〜
１０００■、好ましくは１ｍ９〜５００■の範囲である
。
前記一般式〔ｌ〕で示される本発明化合物の製造法を以
下に説明する。
下に説明する。
一般式［Ｕ
〔式中、Ｒ１１およびＲ２１は互いに同一であるかまた
は異なって、水素原子、ヒドロキシ基またはベンジルオ
キシ基を意味する。Ｒは一般式 −ＣＯＯＲ３８（Ｒ３
８は低級アルキル基、低級シクロアルキル基または置換
低級アルキル基を意味する。）、−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ）２
１（Ｒ、Ｒおよびｋ は前記と同じ意味 を有する。）で示される基を煮味する。〕で示される化
合物と一般式［１［［） ％式％（） 〔式中、Ｒ６およびに６は前記と同じ意味を有する。〕 で示される化合物とを還元的条件下で反応させて一般式
［ＩＶ） 表５ 〔式中、Ｒ１１、Ｒ２１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ３７およびＺ
は前記と同じ意味を有する。〕 で示される化合物とし、Ｒ１１又は／及びＲ２１で示さ
れる基がベンジルオキシ基である場合には、この化合物
を暖ベンジル化反応に付すことにより一般式（Ｉｍ） 門６ 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ６、Ｒ３７およびＺは前
記と同じ意味を有する。〕 で示されるフェニルセリン誘導体を製造することができ
る。
は異なって、水素原子、ヒドロキシ基またはベンジルオ
キシ基を意味する。Ｒは一般式 −ＣＯＯＲ３８（Ｒ３
８は低級アルキル基、低級シクロアルキル基または置換
低級アルキル基を意味する。）、−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ）２
１（Ｒ、Ｒおよびｋ は前記と同じ意味 を有する。）で示される基を煮味する。〕で示される化
合物と一般式［１［［） ％式％（） 〔式中、Ｒ６およびに６は前記と同じ意味を有する。〕 で示される化合物とを還元的条件下で反応させて一般式
［ＩＶ） 表５ 〔式中、Ｒ１１、Ｒ２１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ３７およびＺ
は前記と同じ意味を有する。〕 で示される化合物とし、Ｒ１１又は／及びＲ２１で示さ
れる基がベンジルオキシ基である場合には、この化合物
を暖ベンジル化反応に付すことにより一般式（Ｉｍ） 門６ 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ６、Ｒ３７およびＺは前
記と同じ意味を有する。〕 で示されるフェニルセリン誘導体を製造することができ
る。
還元的条件下の反応としては、ナトリウムボロハイドラ
イド、ナトリウムシアノボロハイドライド等のボロン系
還元剤の存在下ＩＣ行う反応、あるいはパラジウム−カ
ーボン、酸化白金等の触媒の存在下での接触還元反応を
行うことかできる。
イド、ナトリウムシアノボロハイドライド等のボロン系
還元剤の存在下ＩＣ行う反応、あるいはパラジウム−カ
ーボン、酸化白金等の触媒の存在下での接触還元反応を
行うことかできる。
これらの反応では一般式（ｎ）で示される化合物に対し
一般式〔■〕で示される化合物を１〜３倍モル使用し、
メタノール、エタノール、イソプロパツール等のアルコ
ール系溶媒、ベンゼン、ｌ・ルエン等の芳香族系溶媒、
ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、
ジメチルホルムアミド等の溶媒あるいはこれらの混合溶
媒中で反応を行うが、ボロン系還元剤を用いる場合には
一般式［１１［］で示される化合物に対し、１〜２倍モ
ルのボロン系還元剤を用い還元反応を行うことかでき、
触媒の存在下に接触還元を行う場合には一般式〔■〕で
示される化合物に対し、０．０１〜０．５倍重量の触媒
を用い常圧での接触還元を行うことにより実施すること
ができる。
一般式〔■〕で示される化合物を１〜３倍モル使用し、
メタノール、エタノール、イソプロパツール等のアルコ
ール系溶媒、ベンゼン、ｌ・ルエン等の芳香族系溶媒、
ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、
ジメチルホルムアミド等の溶媒あるいはこれらの混合溶
媒中で反応を行うが、ボロン系還元剤を用いる場合には
一般式［１１［］で示される化合物に対し、１〜２倍モ
ルのボロン系還元剤を用い還元反応を行うことかでき、
触媒の存在下に接触還元を行う場合には一般式〔■〕で
示される化合物に対し、０．０１〜０．５倍重量の触媒
を用い常圧での接触還元を行うことにより実施すること
ができる。
一般式（［１で示される化合物のＲ１１又は／及びＲ２
１がベンジルオキシ基である場合には、上述の還元的条
件下の反応が触媒を用いる接触還元条件下の反応であれ
ば、Ｎ−アルキル化と同時に脱ベンジル化も生じ一般式
（ＩＶＩで示される化合物のｎ Ｂｌｌ又は／及びＲ２
１かヒドロキシ基である化介物を得ることができるが、
ホロン系還元剤を用いる還元的条件下の反応であると、
Ｎ−アルキル化反応だけが進行する為、続いて上述した
と同様の触媒を用いる接触還元条件下の反応を行ってベ
ンジル基を除去する。
１がベンジルオキシ基である場合には、上述の還元的条
件下の反応が触媒を用いる接触還元条件下の反応であれ
ば、Ｎ−アルキル化と同時に脱ベンジル化も生じ一般式
（ＩＶＩで示される化合物のｎ Ｂｌｌ又は／及びＲ２
１かヒドロキシ基である化介物を得ることができるが、
ホロン系還元剤を用いる還元的条件下の反応であると、
Ｎ−アルキル化反応だけが進行する為、続いて上述した
と同様の触媒を用いる接触還元条件下の反応を行ってベ
ンジル基を除去する。
上記還元的条件下Ｎ−アルキル化を行う反応に於て、あ
らかじめ一般式（ＩＩ）で示される化合τ物と、一般式
（Ｉ［［３で示される化合物とを反応させシッフ塩基を
形成せしめ、しかる後にボロン系還元剤による還元反応
を行−うかあるいは接触還元を行うという方法にて実施
してもよい。
らかじめ一般式（ＩＩ）で示される化合τ物と、一般式
（Ｉ［［３で示される化合物とを反応させシッフ塩基を
形成せしめ、しかる後にボロン系還元剤による還元反応
を行−うかあるいは接触還元を行うという方法にて実施
してもよい。
次に、前記一般式（Ｉａ） においてｋ で示される基
が一般式 −ＣＯＯＲ３８で示される基（例えば−〇〇
〇ＣＨ３）である場合には、この化合物を水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等を用いる通常の加水分解反応に
付すことにより一般式（） 〔式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ６，Ｒ６およびＺは前記と同じ
意味を有する。〕 で示されるフェニルセリン誘導体を製造することができ
る。
が一般式 −ＣＯＯＲ３８で示される基（例えば−〇〇
〇ＣＨ３）である場合には、この化合物を水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等を用いる通常の加水分解反応に
付すことにより一般式（） 〔式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ６，Ｒ６およびＺは前記と同じ
意味を有する。〕 で示されるフェニルセリン誘導体を製造することができ
る。
また１、前記一般式（ＩＶ）において、ｋ で示される
基か例えは−〇〇〇ＣＨ３基である場合には、この化合
物、すなわち一般式ＣＶＪ 走６ 〔式中、Ｒ、Ｒ・、Ｒ、Ｒおよびｌは前記と同じ意味を
有する。〕 で示される化合物とアンモニアまたは抱水ヒドラジンと
をメタノール、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン等の溶媒中で反応させて一般式（Ｖｌ
） 表６ 〔式中、Ｒ，Ｒ，Ｒ，ＲおよびＺは前 記と同じ意味を有し、Ｒ３９はアミノ基またはヒドラジ
ノ基を有する。〕 で示される化合物とし、Ｂ１１又は／及びＲ２１で示さ
れる基がベンジルオキシ基である場合番とｉｔ、前述と
同様の方法でさらに脱ベンジル化反応を行うことにより
一般式（１（：） 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、ＲＢ 、 Ｒ６、Ｒ３９および２
は前記と同じ意味を有する。〕 で示されるフェニルセリン誘導体を製造することかアき
る。
基か例えは−〇〇〇ＣＨ３基である場合には、この化合
物、すなわち一般式ＣＶＪ 走６ 〔式中、Ｒ、Ｒ・、Ｒ、Ｒおよびｌは前記と同じ意味を
有する。〕 で示される化合物とアンモニアまたは抱水ヒドラジンと
をメタノール、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン等の溶媒中で反応させて一般式（Ｖｌ
） 表６ 〔式中、Ｒ，Ｒ，Ｒ，ＲおよびＺは前 記と同じ意味を有し、Ｒ３９はアミノ基またはヒドラジ
ノ基を有する。〕 で示される化合物とし、Ｂ１１又は／及びＲ２１で示さ
れる基がベンジルオキシ基である場合番とｉｔ、前述と
同様の方法でさらに脱ベンジル化反応を行うことにより
一般式（１（：） 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、ＲＢ 、 Ｒ６、Ｒ３９および２
は前記と同じ意味を有する。〕 で示されるフェニルセリン誘導体を製造することかアき
る。
さらに、前記一般式（ＶＩＪにおｌ、ＮてＢ３９で示さ
れる基がヒドラジノ基である化合物力）ら＋１、一般式
〔■〕 υ 〔式中、Ｒ３２は前記と同じ意味を有する。〕で示され
る化合物と、例えはシリカゲル、ｐ −トルエンスルホ
ン酸等の酸触媒の存在下、あるいは非存在下で、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、酢酸エ
ステル等のエステル系溶媒、クロロホルム、ジクロロメ
タン等のハロゲン化アルキル系溶媒等の溶媒中で反応さ
せ、必要に応じてさらに脱ベンジル化反応を実施するこ
とにより一般式（Ｉｄ） 表６ 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ６、Ｒ３２およびＺは前
記と同じ意味を有する。〕 で示されるフェニルセリン誘導体を製造することができ
る。
れる基がヒドラジノ基である化合物力）ら＋１、一般式
〔■〕 υ 〔式中、Ｒ３２は前記と同じ意味を有する。〕で示され
る化合物と、例えはシリカゲル、ｐ −トルエンスルホ
ン酸等の酸触媒の存在下、あるいは非存在下で、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、酢酸エ
ステル等のエステル系溶媒、クロロホルム、ジクロロメ
タン等のハロゲン化アルキル系溶媒等の溶媒中で反応さ
せ、必要に応じてさらに脱ベンジル化反応を実施するこ
とにより一般式（Ｉｄ） 表６ 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ６、Ｒ３２およびＺは前
記と同じ意味を有する。〕 で示されるフェニルセリン誘導体を製造することができ
る。
以上のようにして、一般式Ｃｔａ） 、”（Ｉｂ） 。
（ＩＣ）または（Ｉｄ）で示されるフェニルセリン誘導
体、すなわち前記一般式［Ｉ］で示される本発明化合物
を製造するととができる。
体、すなわち前記一般式［Ｉ］で示される本発明化合物
を製造するととができる。
さらに、前記一般式〔■〕で示される化合物と一般式〔
■〕 ＲＭｇＨａｌ （■〕 〔式中、Ｒ４０は低級アルキル基を、Ｈａｌは塩素、臭
素またはヨウ素原子を意味する。〕で示される化合物と
を、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
等のに溶媒中で反応させ、必要１こ応じて脱ベンジル化
反応を行うことにより、一般式［Ｉｅ］ 表６ 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ２ＯおよびＺは前
記と同じ意味を有する。〕 で示されるフェニル・セリン誘導体を製造することがで
きる。
■〕 ＲＭｇＨａｌ （■〕 〔式中、Ｒ４０は低級アルキル基を、Ｈａｌは塩素、臭
素またはヨウ素原子を意味する。〕で示される化合物と
を、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
等のに溶媒中で反応させ、必要１こ応じて脱ベンジル化
反応を行うことにより、一般式［Ｉｅ］ 表６ 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ２ＯおよびＺは前
記と同じ意味を有する。〕 で示されるフェニル・セリン誘導体を製造することがで
きる。
また、前記一般式（Ｖ）で示される化合物を、還元剤と
してカルシウムボロハイドライド、リチウムボロハイド
ライド等、の水素化ホウ素化合物を用いるエステル基の
還元に常用される方、法にて還元反応を行った後、必要
に応じて脱ベンジル化反応−を行１つことにより一般式
、（Ｉｆ〕６ 〔式中、Ｒ１１Ｒ２＃ Ｒ５，Ｒ’ オＪ：ヒＺｆ；！
前記と同じ意味を有する。〕 で示されるフェニルセリン誘導体を製造することができ
る。
してカルシウムボロハイドライド、リチウムボロハイド
ライド等、の水素化ホウ素化合物を用いるエステル基の
還元に常用される方、法にて還元反応を行った後、必要
に応じて脱ベンジル化反応−を行１つことにより一般式
、（Ｉｆ〕６ 〔式中、Ｒ１１Ｒ２＃ Ｒ５，Ｒ’ オＪ：ヒＺｆ；！
前記と同じ意味を有する。〕 で示されるフェニルセリン誘導体を製造することができ
る。
このようにして得られる一般式ＣＩｅ）または（Ｉｆ）
で示される化合物もまた本発明化合物に含まれる。
で示される化合物もまた本発明化合物に含まれる。
なお、前記一般式（Ｉ〕で示される本発明化合物は、不
斉炭素を２もしくは３個またはそれ以上有しているが、
本発明中にはすべての組み合せを包含するものである。
斉炭素を２もしくは３個またはそれ以上有しているが、
本発明中にはすべての組み合せを包含するものである。
前記一般式（ｎ）で示される原料化合物は、以下ζこ示
す反応式ｌおよび反応式２の合成ルートに従って製造す
ることができる。
す反応式ｌおよび反応式２の合成ルートに従って製造す
ることができる。
反応式１
（）
（）
〔式中、Ｒ１１、Ｒ２１およびＲ４０は前記と同じ意味
を有し、Ｒ７は低級アルキル基または低級シクロアルキ
ル基を意味する。〕 化合物、 （ＩＸ） をアミノ酸のエステル化反応に常
用される反応（例えば低級アルコール中で塩化チオニル
と反応させる方法）に付して化合物〔■３〕を得、これ
をカルシウムボロハイドライド、すチウムポロハイドラ
イド等の還元剤を用いて還元することにより化合物 （
ｎｂ）を得ることかできる。また、化合物（Ｉ［ａ）を
前記一般式〔■〕で示される化合物を用いてグリニヤー
ル反応に付することにより化合物Ｃ１１Ｃ］を得ること
ができる。
を有し、Ｒ７は低級アルキル基または低級シクロアルキ
ル基を意味する。〕 化合物、 （ＩＸ） をアミノ酸のエステル化反応に常
用される反応（例えば低級アルコール中で塩化チオニル
と反応させる方法）に付して化合物〔■３〕を得、これ
をカルシウムボロハイドライド、すチウムポロハイドラ
イド等の還元剤を用いて還元することにより化合物 （
ｎｂ）を得ることかできる。また、化合物（Ｉ［ａ）を
前記一般式〔■〕で示される化合物を用いてグリニヤー
ル反応に付することにより化合物Ｃ１１Ｃ］を得ること
ができる。
反応式２
（Ｘ）
〔可〕
Ｅｎｄ）
（
【式中、Ｒ１１およびＲ１２は前記と同じ意味を有スル
。Ｒ８はベンジル基またはｔ−ブチル基を意味し、Ｒ４
１は一般式一〇Ｒ３Ｂ （Ｒ３１１は前述のとおりであ
る。）で示・される基または＜ Ｒ３２Ｒ３４およびＲ
３５は前述のとおりである。）で示される基を意味する
。〕 化合物（Ｘ）を一般式〔夏〕 Ｒ”Ｈａ ｌ （ＸＩ） 〔式中、Ｒ３８およびＨａｌは前記と同じ意味を有する
。〕 で示される化合物と反応させるか、または化合物（Ｘ）
を一般式〔罵〕もしくは〔■〕（ｘｎ） （■〕 〔式中、Ｒ：５２ 、 Ｒ３４およびＲ３＋５は前記と
同じ意味を有する。〕 で示される化合物と反応させることにより一般式〔累〕
で示される化合物を得ることができる。
。Ｒ８はベンジル基またはｔ−ブチル基を意味し、Ｒ４
１は一般式一〇Ｒ３Ｂ （Ｒ３１１は前述のとおりであ
る。）で示・される基または＜ Ｒ３２Ｒ３４およびＲ
３５は前述のとおりである。）で示される基を意味する
。〕 化合物（Ｘ）を一般式〔夏〕 Ｒ”Ｈａ ｌ （ＸＩ） 〔式中、Ｒ３８およびＨａｌは前記と同じ意味を有する
。〕 で示される化合物と反応させるか、または化合物（Ｘ）
を一般式〔罵〕もしくは〔■〕（ｘｎ） （■〕 〔式中、Ｒ：５２ 、 Ｒ３４およびＲ３＋５は前記と
同じ意味を有する。〕 で示される化合物と反応させることにより一般式〔累〕
で示される化合物を得ることができる。
ここで、化合物（Ｘ）と化合物〔夏〕との反応は、ジシ
クロヘキシルアミン等の塩基およびヨウ化ナトリウムの
存在下でジメチルホルムアミド等あ有機溶媒中で実施さ
れ、また化合物（Ｘ）と化合物［Ｘ［）または〔」〕と
の反応は、ジシクロへキシルカルボジイミド等を用いる
アミド化法あるいはイソプロビルク□ロロホルメイト等
を用い混合酸無水物を経るアミド化法等により縮合させ
ることにより実施される。
クロヘキシルアミン等の塩基およびヨウ化ナトリウムの
存在下でジメチルホルムアミド等あ有機溶媒中で実施さ
れ、また化合物（Ｘ）と化合物［Ｘ［）または〔」〕と
の反応は、ジシクロへキシルカルボジイミド等を用いる
アミド化法あるいはイソプロビルク□ロロホルメイト等
を用い混合酸無水物を経るアミド化法等により縮合させ
ることにより実施される。
次いで、化合物〔夏〕においてＲ８’で示される基が１
−ブチル基である場合には、この化合物ｙＭｍ酸、トリ
フルオロ酢酸、トリフルオロ漆タンスルホン酸等の酸と
反応させて化合物Ｅｎｄ）□を得ることができる。 ゛
□ 化合：物（ＸＩ）において、Ｒ８で示される基が一ンジ
ル基である場合には、この化合物をパラジウム−カーボ
ン等を用いる接触還元反応に付することにより化合物（
Ｉｃｅ）を得ることができる。
−ブチル基である場合には、この化合物ｙＭｍ酸、トリ
フルオロ酢酸、トリフルオロ漆タンスルホン酸等の酸と
反応させて化合物Ｅｎｄ）□を得ることができる。 ゛
□ 化合：物（ＸＩ）において、Ｒ８で示される基が一ンジ
ル基である場合には、この化合物をパラジウム−カーボ
ン等を用いる接触還元反応に付することにより化合物（
Ｉｃｅ）を得ることができる。
このようにして得られる一般式（ｎａ） ｅ 〔ｕｂ）
ｔ（Ｉ［Ｃ）または（Ｉｌｄ）で示される化合物にお
いて、Ｒ１１又は／及びＲ２１で示される基がベンジル
オキシ基である場合には、さらに接触還元による脱ベン
ジル化反応を行うことにより、対応するヒドロキシ化合
物を得ることができる。
ｔ（Ｉ［Ｃ）または（Ｉｌｄ）で示される化合物にお
いて、Ｒ１１又は／及びＲ２１で示される基がベンジル
オキシ基である場合には、さらに接触還元による脱ベン
ジル化反応を行うことにより、対応するヒドロキシ化合
物を得ることができる。
以上のようにして前記一般式（１１１で示される原料化
合物を製造することができる。
合物を製造することができる。
本発明化合物はアラキドン酸から各種ロイコトリエンが
生合成される一連の生体内反応において、第１段階に関
与する５−リポキシゲｌナーゼに対し、阻害作用をもち
、あるいは／及び生体内ロイコトリエンの１つである５
Ｒ８−Ａに対し拮抗作用をもつものである。これらの作
用を試験例をあげて以下に説明する。
生合成される一連の生体内反応において、第１段階に関
与する５−リポキシゲｌナーゼに対し、阻害作用をもち
、あるいは／及び生体内ロイコトリエンの１つである５
Ｒ８−Ａに対し拮抗作用をもつものである。これらの作
用を試験例をあげて以下に説明する。
試験例１
抗ＳＲ３Ａ作用
モルモット（体重３００〜４００〕、雄）の摘出回腸の
５Ｒ５−Ａによる収縮反応に対する薬物（本発明化合物
）の抑制作用を調ベた。
５Ｒ５−Ａによる収縮反応に対する薬物（本発明化合物
）の抑制作用を調ベた。
Ｓ ＲＳ−Ａ標品は、モルモットに５０■の卵白アルブ
ミンを皮下および腹腔内に半量宛フロイント・コンプリ
ート・アジエノイント（Ｆｒｅｕｎｄ ＣｏｍＰｌｅｔ
ｅ ａｄｊｕｖａｎｔ）とともに１日おきに３回投与し
て感作し、その４週間後にモルモットの肺を摘出し、細
片とした浮遊液中（ｉｎ Ｔｙｒｏｄｅ液）に卵白アル
ブミンを０．４■／−となるように添加し、３７℃、１
５分間インキュベート （ｉｎｃｕｂａｔすして得られた上澄を用いた。
ミンを皮下および腹腔内に半量宛フロイント・コンプリ
ート・アジエノイント（Ｆｒｅｕｎｄ ＣｏｍＰｌｅｔ
ｅ ａｄｊｕｖａｎｔ）とともに１日おきに３回投与し
て感作し、その４週間後にモルモットの肺を摘出し、細
片とした浮遊液中（ｉｎ Ｔｙｒｏｄｅ液）に卵白アル
ブミンを０．４■／−となるように添加し、３７℃、１
５分間インキュベート （ｉｎｃｕｂａｔすして得られた上澄を用いた。
抗ＳＲ５Ａ作用は、圧出らの方法（日
薬理誌、匪、 １９４−２１３（１９７０） ）に準じ
、てマグナス（Ｍａｇｕｎｕｓ）法によりモルモット回
腸を用いてアッセイ（ａｍｍａｙ） シた０すなわち、
メピラミン０．４μｆ／−およびアトロピン０−３５μ
ｉ’／ｍｌを含むＴｙｒｏｄｅ液（３７℃、空気通気）
を満した。ｒｇａｎ ｂａｔｈに摘出回腸を懸垂し、５
ＩＬＳ Ａ標品を反復作用させ収縮高が一定となった後
、最終濃度１０り／−となるように薬物（゛本発変化か
ら下式により抗５Ｒ５−Ａ作用（抑制率）をめ、表１の
結果を得た。
、てマグナス（Ｍａｇｕｎｕｓ）法によりモルモット回
腸を用いてアッセイ（ａｍｍａｙ） シた０すなわち、
メピラミン０．４μｆ／−およびアトロピン０−３５μ
ｉ’／ｍｌを含むＴｙｒｏｄｅ液（３７℃、空気通気）
を満した。ｒｇａｎ ｂａｔｈに摘出回腸を懸垂し、５
ＩＬＳ Ａ標品を反復作用させ収縮高が一定となった後
、最終濃度１０り／−となるように薬物（゛本発変化か
ら下式により抗５Ｒ５−Ａ作用（抑制率）をめ、表１の
結果を得た。
＠１−１２
抑制率（チ）−−Ｘ１００
１
ａｌ：薬物添加前の収縮高
ａ２：薬物添加後の収縮高
表 １
試験例２
５−リポキシゲナーゼ阻害作用（５ＨＥＴＥ生成抑制）
Ｊ、Ｈａｒｖｅｙ らの方法（Ｊ 、Ｐｈａｒｍ＠ｃｏ
１Ｍｅｔｈｏｄｓ 、 ９ １４７（１９８３））に従
って、モルモット腹腔より採取した白血球をクレブス・
リンガ−（Ｋｒｅｂｓ Ｒｉｎｇｅり液（ＫＲＢ、ＰＨ
７，４）に２．２Ｘ１０７ｃｅｌｌｓ／Ｗ トｒ、Ｋ
ル１１ＮＣ懸濁し、白血球懸濁液９３５Ｉを３７℃、１
０分間振とうしながらブレインキュベーション（Ｐｒｅ
ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ）を行った後、薬物（本発明化合
物）のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液１０μｆ
、（化合物の最終濃度がｌ０ＸＩＯ″Ｖ／−となる様に
調整したもの）を加え、１０分間インキュベーションを
行った。Ｑ、ｌ ７ｘＣｉの［１４Ｃ） アラキドン酸
５０ ａｔ （５％ＥｔＯＨ／ＫＲＢ ）と５ ａｔＡ
２３１８７ （５μｌ！ＤＨ５Ｏ） を加え１０分間イ
ンキュベーションを行った。氷冷した０、２ Ｍ （え
ん酸１００μｌを加えて反応を停止し、水４ｎ４を加え
、酢、酸二手ル各２．５−で２回抽出を行った。有機相
を窒素気流下で蒸発乾固した。残克を酢酸エチルに溶解
しＴＬＣブレートに添着した。トルエン−ジオキサン−
酢酸（６５： ３４ ： １．５Ｖ／Ｖ）で展開した後
、ＴＬＣスキャナーで５−リポキシゲナーゼにより生成
する５ ＨＥＴＥ率をめた。
Ｊ、Ｈａｒｖｅｙ らの方法（Ｊ 、Ｐｈａｒｍ＠ｃｏ
１Ｍｅｔｈｏｄｓ 、 ９ １４７（１９８３））に従
って、モルモット腹腔より採取した白血球をクレブス・
リンガ−（Ｋｒｅｂｓ Ｒｉｎｇｅり液（ＫＲＢ、ＰＨ
７，４）に２．２Ｘ１０７ｃｅｌｌｓ／Ｗ トｒ、Ｋ
ル１１ＮＣ懸濁し、白血球懸濁液９３５Ｉを３７℃、１
０分間振とうしながらブレインキュベーション（Ｐｒｅ
ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ）を行った後、薬物（本発明化合
物）のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液１０μｆ
、（化合物の最終濃度がｌ０ＸＩＯ″Ｖ／−となる様に
調整したもの）を加え、１０分間インキュベーションを
行った。Ｑ、ｌ ７ｘＣｉの［１４Ｃ） アラキドン酸
５０ ａｔ （５％ＥｔＯＨ／ＫＲＢ ）と５ ａｔＡ
２３１８７ （５μｌ！ＤＨ５Ｏ） を加え１０分間イ
ンキュベーションを行った。氷冷した０、２ Ｍ （え
ん酸１００μｌを加えて反応を停止し、水４ｎ４を加え
、酢、酸二手ル各２．５−で２回抽出を行った。有機相
を窒素気流下で蒸発乾固した。残克を酢酸エチルに溶解
しＴＬＣブレートに添着した。トルエン−ジオキサン−
酢酸（６５： ３４ ： １．５Ｖ／Ｖ）で展開した後
、ＴＬＣスキャナーで５−リポキシゲナーゼにより生成
する５ ＨＥＴＥ率をめた。
ｂｌ：薬物を添加しないときの５ ８ＥＴＥ生成量ｂ２
：薬物を添加したときの５ ＨＥＴＥ生成量結果は表２
のとおりであった。
：薬物を添加したときの５ ＨＥＴＥ生成量結果は表２
のとおりであった。
表 ２
以下に実施例を挙げ本発明を具体的に説明するが、本発
明はもとよりこれらに限定されるものではない。
明はもとよりこれらに限定されるものではない。
スレオ−３−フェニルセリン エチル エステル・塩酸
塩３５．０１’ （ｍＰ １５１〜１５６℃）をメタノ
ール３００−に溶解後、ベンジルアセトン２６゜９Ｆ、
シアノ水素化ホウ素ナトリウム１３．７ ｆを加え室温
で３時間反応させた。
塩３５．０１’ （ｍＰ １５１〜１５６℃）をメタノ
ール３００−に溶解後、ベンジルアセトン２６゜９Ｆ、
シアノ水素化ホウ素ナトリウム１３．７ ｆを加え室温
で３時間反応させた。
反応終了後減圧下メタノールを約し になるまで留去し
、これに５％重曹水２００ 、ｄを加え、酢酸エチルに
て２回抽出した。
、これに５％重曹水２００ 、ｄを加え、酢酸エチルに
て２回抽出した。
酢酸エチル層を合せ、水にて洗浄後、硫酸マグネシウム
にて乾燥し、溶媒を減圧下溜去して残渣５３．１ Ｆを
得た。 この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒：酢酸エチル／トルエン１．１／４）にて
精製し、油状物であるスレオ−３−フェニル−Ｎ−（２
−（４−フェニル）ブチル〕七リン メチルエステルを
ジアステレオマーの混合物として３０．０ Ｆ得た。
にて乾燥し、溶媒を減圧下溜去して残渣５３．１ Ｆを
得た。 この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒：酢酸エチル／トルエン１．１／４）にて
精製し、油状物であるスレオ−３−フェニル−Ｎ−（２
−（４−フェニル）ブチル〕七リン メチルエステルを
ジアステレオマーの混合物として３０．０ Ｆ得た。
ＩＲν（ｆｉｌｎｌ）ａ＋−１： ３４００ 、３０３
０ 、２９４０゜１７１０ ．１５９６ ．１４４０
。
０ 、２９４０゜１７１０ ．１５９６ ．１４４０
。
１３００ ．１２００ ．１０４０
上記化合物は常法により塩酸塩とするとｍＰ１５７〜１
６０℃であった。
６０℃であった。
ノずノール
実路側１で得たスレオ−３−フェニル−Ｎ−（２−（４
−フェニル）ブチル〕セリンメチルエステル５、θＦを
エタノール５０ｖｎｌに溶解後、ナトリウムボロハイド
ライド２．３２を加え、これに０〜４℃にて塩化カルシ
ウム３．３９９をエタノール５０ｍ１に溶解した溶液を
滴下した。０〜４℃にて３時間反応後、反応液を水５０
０−の中にそそぎ、析出物を枦取した。析出物を酢酸エ
チルに溶解し、酢酸エチル層を水洗、乾燥後、減圧上溶
媒を溜去し油状物であるスレオ−１−フェニルー３−ヒ
ドロキシ−２−（２−（４−フェニル）ブ千ル〕アミノ
−プロパツール４．０１をジアステレオマーの混合物と
して得た。
−フェニル）ブチル〕セリンメチルエステル５、θＦを
エタノール５０ｖｎｌに溶解後、ナトリウムボロハイド
ライド２．３２を加え、これに０〜４℃にて塩化カルシ
ウム３．３９９をエタノール５０ｍ１に溶解した溶液を
滴下した。０〜４℃にて３時間反応後、反応液を水５０
０−の中にそそぎ、析出物を枦取した。析出物を酢酸エ
チルに溶解し、酢酸エチル層を水洗、乾燥後、減圧上溶
媒を溜去し油状物であるスレオ−１−フェニルー３−ヒ
ドロキシ−２−（２−（４−フェニル）ブ千ル〕アミノ
−プロパツール４．０１をジアステレオマーの混合物と
して得た。
ＩＲν（ｆｉｌｍ） ｃｍ １： ３４００〜３３００
、３０２０ 。
、３０２０ 。
２９００ 、１５９０ 、１４８０ 、１４４０゜１３
６０ 、１１８０ 、１０３０ ■ エリスロー３−（３，４−ジベンジルオキシフェニ
ル）セリン塩酸塩３．０１１’ｌこメタノール３０−を
加え、氷水冷却下塩化千オニル４．２２をゆっくり滴下
した。滴下後４５℃にて６時間反応させた後、減圧上溶
媒を溜去した。残渣をメタノール／ジエチルエーテルか
う結晶化し、エリスロー３−（３，４−ジベンジルオキ
シフェニル）セリン メチル エステル・塩酸塩２．２
９（ｍＰ １４３〜１４５°Ｃ）を得た。
６０ 、１１８０ 、１０３０ ■ エリスロー３−（３，４−ジベンジルオキシフェニ
ル）セリン塩酸塩３．０１１’ｌこメタノール３０−を
加え、氷水冷却下塩化千オニル４．２２をゆっくり滴下
した。滴下後４５℃にて６時間反応させた後、減圧上溶
媒を溜去した。残渣をメタノール／ジエチルエーテルか
う結晶化し、エリスロー３−（３，４−ジベンジルオキ
シフェニル）セリン メチル エステル・塩酸塩２．２
９（ｍＰ １４３〜１４５°Ｃ）を得た。
■ エリスロー３−（３，４−ジベンジルオキシフェニ
ル）セリン メチル エステル・塩酸塩２．２９にメタ
ノール２０−を加え、溶解後、氷水にて冷却し、ベンジ
ルアセトン０．８９ Ｓ’ 、シアノ水素化ホウ素ナト
リウム０．７０ Ｆを加えた。室温にて４時間反応させ
た。析出晶を沖取し水洗後、冷却したメタノールにて洗
った。この析出晶をイソプロパツールより再結晶しエリ
スロー３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）−Ｎ
−（２−（４−フェニル）ブチル〕セリン メチル エ
ステル（ジアステレオマーＩ ） １．０９ （ｍＰ
１２１〜１２４°Ｃ）を得た。
ル）セリン メチル エステル・塩酸塩２．２９にメタ
ノール２０−を加え、溶解後、氷水にて冷却し、ベンジ
ルアセトン０．８９ Ｓ’ 、シアノ水素化ホウ素ナト
リウム０．７０ Ｆを加えた。室温にて４時間反応させ
た。析出晶を沖取し水洗後、冷却したメタノールにて洗
った。この析出晶をイソプロパツールより再結晶しエリ
スロー３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）−Ｎ
−（２−（４−フェニル）ブチル〕セリン メチル エ
ステル（ジアステレオマーＩ ） １．０９ （ｍＰ
１２１〜１２４°Ｃ）を得た。
析出晶を沖取、洗浄した母液に水５０ｍ１を加え、クロ
ロホルム抽出後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：５％メ９／−ル／クロロホルム）Ｉごて精
製し、エリスロー３−（３，４−ジベンジルオキシフェ
ニル）−Ｎ−［２−（４−フェニル）ブチル〕セリン
メチル エステル（ジアステレオマーｎ ） ０．８０
Ｆ （油状物、ＩＲｙ（ｆｉｌｍ）３−１： １７２
０ 、１５Ｂ０ 、１５２０ 。
ロホルム抽出後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：５％メ９／−ル／クロロホルム）Ｉごて精
製し、エリスロー３−（３，４−ジベンジルオキシフェ
ニル）−Ｎ−［２−（４−フェニル）ブチル〕セリン
メチル エステル（ジアステレオマーｎ ） ０．８０
Ｆ （油状物、ＩＲｙ（ｆｉｌｍ）３−１： １７２
０ 、１５Ｂ０ 、１５２０ 。
１２４０ 、１１２０ 、１０７７ 、１０１０）を得
た。
た。
■ 上記反応で得たジアステレオマー■であるエリスロ
ー３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）−Ｎ−（
２−（４−フェニル）ブチル〕セリン メチル−エステ
ルｏ、ｓｏ Ｐをメタノール５０−に溶解後５チパラジ
ウムーカーボン０．１２９を加え接触還元を行った。反
応後、不溶物を沖去し、溶媒を減圧下留去後残渣をアセ
トン／トルエンより結晶化、沖取することによりエリス
ロー３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−［２
−（４−フェニル）ブチル〕セリン メチル エステル
（ジアステレオ？ −Ｉ ） ０．３９ ’Ｉ ＣｍＰ
１２１〜１２３℃）を得た。
ー３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）−Ｎ−（
２−（４−フェニル）ブチル〕セリン メチル−エステ
ルｏ、ｓｏ Ｐをメタノール５０−に溶解後５チパラジ
ウムーカーボン０．１２９を加え接触還元を行った。反
応後、不溶物を沖去し、溶媒を減圧下留去後残渣をアセ
トン／トルエンより結晶化、沖取することによりエリス
ロー３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−［２
−（４−フェニル）ブチル〕セリン メチル エステル
（ジアステレオ？ −Ｉ ） ０．３９ ’Ｉ ＣｍＰ
１２１〜１２３℃）を得た。
実施例３−■で得たジアステレオマー■でアルエリスロ
ー３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）−Ｎ−［
２−（４−フェニル）ブチル］セリン メチル エステ
ルｏ、ｓｏ Ｐをエタノール８−とテトラヒドロフラン
８ｒｎｌに溶解後、ナトリウムボロハイドライド０．２
２２を加え一５℃以下に冷却した。この溶液に塩化カル
シウム０．３３ Ｆをエタノール５ｒｎＩに溶解した溶
液を５℃以下で滴下した。０〜５℃にて１．５時間反応
後、飽和食塩水５０ｒｎ１．を加え、酢酸二手ルにて常
法通り抽出し、エリスロー３−ヒドロキシ−２−［２−
（４−〕（油状物、ＩＲν（ｆｉｌｍ）ａｍ ” ：
３４００ 、１６１０ 。
ー３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）−Ｎ−［
２−（４−フェニル）ブチル］セリン メチル エステ
ルｏ、ｓｏ Ｐをエタノール８−とテトラヒドロフラン
８ｒｎｌに溶解後、ナトリウムボロハイドライド０．２
２２を加え一５℃以下に冷却した。この溶液に塩化カル
シウム０．３３ Ｆをエタノール５ｒｎＩに溶解した溶
液を５℃以下で滴下した。０〜５℃にて１．５時間反応
後、飽和食塩水５０ｒｎ１．を加え、酢酸二手ルにて常
法通り抽出し、エリスロー３−ヒドロキシ−２−［２−
（４−〕（油状物、ＩＲν（ｆｉｌｍ）ａｍ ” ：
３４００ 、１６１０ 。
１５２０ 、１４６０ 、１２７０ 、１１４０ 、１
０２０ ）を得た。このもの全量をメタノール２５−に
溶解後、５チパラジウムーカーボン０．１９を加え接触
還元を行った後、常法により後処理し、溶媒を留去する
ことにより、無定形粉末としてエリスロー３−ヒドロキ
シ−２−（２−（４−フェニル）ブチル〕アミノ−１−
（３゜４−ジヒドロキシフェニル）フロパノール０．３
３９ （ＩＲν（Ｎｕｊｏｌ） ＣＩ＋−１： ３２０
０〜３４００ 。
０２０ ）を得た。このもの全量をメタノール２５−に
溶解後、５チパラジウムーカーボン０．１９を加え接触
還元を行った後、常法により後処理し、溶媒を留去する
ことにより、無定形粉末としてエリスロー３−ヒドロキ
シ−２−（２−（４−フェニル）ブチル〕アミノ−１−
（３゜４−ジヒドロキシフェニル）フロパノール０．３
３９ （ＩＲν（Ｎｕｊｏｌ） ＣＩ＋−１： ３２０
０〜３４００ 。
１６００ 、１５２０ 、１２８０ 、１２５０ 、１
１１０ 、１０５０）を得た。
１１０ 、１０５０）を得た。
■ エリスロー３−（３，４＋−’）ベンジルオキシフ
ェニル）セリ′ン メチルエステル塩酸塩３．５ｆをメ
タノール２２−に溶解後ｎ−フ千ルアルデヒド０．７４
Ｆ 、シアノ水、素化ホウ素ナトリウム１．４Ｆを加
え室温にて４時間反応後、水３０−を加え、クロロホル
ムにて抽出した。クロロホルム層を水洗、乾燥後、溶媒
を留去し、得られた残渣をイソプロピルエーテルにて結
晶化し、エリスロー３−（３，４−ジベンジルオキシフ
ェニル）、Ｎ−ブチル−セリン メチルエステル１．８
ｆ （ｍＰ ８６〜９０℃）を得た。
ェニル）セリ′ン メチルエステル塩酸塩３．５ｆをメ
タノール２２−に溶解後ｎ−フ千ルアルデヒド０．７４
Ｆ 、シアノ水、素化ホウ素ナトリウム１．４Ｆを加
え室温にて４時間反応後、水３０−を加え、クロロホル
ムにて抽出した。クロロホルム層を水洗、乾燥後、溶媒
を留去し、得られた残渣をイソプロピルエーテルにて結
晶化し、エリスロー３−（３，４−ジベンジルオキシフ
ェニル）、Ｎ−ブチル−セリン メチルエステル１．８
ｆ （ｍＰ ８６〜９０℃）を得た。
■ 上記反応で得た０、７Ｆをメタノール１４−に溶解
後、５チパラジウムーカーボン０．１５ ｆ！を加え接
触還元を行うことにより、エリスロー３−（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）−Ｎ−ブチル−セリン メチルエステル０．３５ ｆ （ｍＰ １１０〜１１２
℃）を得た。
後、５チパラジウムーカーボン０．１５ ｆ！を加え接
触還元を行うことにより、エリスロー３−（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）−Ｎ−ブチル−セリン メチルエステル０．３５ ｆ （ｍＰ １１０〜１１２
℃）を得た。
実施例６ スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）−Ｎ−（１−メチル−３−フェニルブチル）セリン
メチルエステル ■ スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル
）セリン・塩酸塩２００２をメタノール９８Ｏｖｎｌ中
に加え一り０℃〜θ℃番ご冷却した。これに千オニルク
ロリド９８−を０℃〜−１０℃にて滴下した。滴下終了
後反応液を４０〜５０℃として４時間攪拌した。その後
反応液のメタノールを減圧下留゛去し残渣にイソプロピ
ルアルコールを加え減圧上再度留去した。この操作を３
回繰り返した後残渣にイソプロピルアルコールを加え析
出晶を戸数しスレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシ
フェニル）−セリン） −Ｆ ルエ７． テ／Ｌ／塩酸
塩１３５．３９ （ｍＰ １５０〜１５１℃）を得た。
ル）−Ｎ−（１−メチル−３−フェニルブチル）セリン
メチルエステル ■ スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル
）セリン・塩酸塩２００２をメタノール９８Ｏｖｎｌ中
に加え一り０℃〜θ℃番ご冷却した。これに千オニルク
ロリド９８−を０℃〜−１０℃にて滴下した。滴下終了
後反応液を４０〜５０℃として４時間攪拌した。その後
反応液のメタノールを減圧下留゛去し残渣にイソプロピ
ルアルコールを加え減圧上再度留去した。この操作を３
回繰り返した後残渣にイソプロピルアルコールを加え析
出晶を戸数しスレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシ
フェニル）−セリン） −Ｆ ルエ７． テ／Ｌ／塩酸
塩１３５．３９ （ｍＰ １５０〜１５１℃）を得た。
■ 上記反応■で得たスレオ−３−（３，４−ジベンジ
ルオキシフェニル）−セリンメチルエステル塩酸塩６２
．２Ｆ、ベンジルアセトン２６゜９Ｆをメタノール７８
０．−中に加え、０〜５℃とした。これにシアノ水素化
ホウ素ナトリウム２０．２ Ｐを０〜５℃で加えた。そ
の後室温にて一夜攪拌した後メ ゛タノールを減圧下留
去した。残渣に飽和重曹水を加えた後、酢酸二手ルにて
抽出した。
ルオキシフェニル）−セリンメチルエステル塩酸塩６２
．２Ｆ、ベンジルアセトン２６゜９Ｆをメタノール７８
０．−中に加え、０〜５℃とした。これにシアノ水素化
ホウ素ナトリウム２０．２ Ｐを０〜５℃で加えた。そ
の後室温にて一夜攪拌した後メ ゛タノールを減圧下留
去した。残渣に飽和重曹水を加えた後、酢酸二手ルにて
抽出した。
酢酸二手ル層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸マグネシウム
にて乾燥後、酢酸工壬ルを留去した。残渣を２チメタノ
ール／クロロホ、ルムにてシリカゲルカラムクロマト精
製後イソプロピルアルコールにて結晶化することによっ
て、反応生成物である２種のジアステレオマーを分離し
、スレオ−３−（：３゜４−ジベンジルオキシフェニル
） Ｎ −（１−メチル−３−フェニルプロヒル）−セ
リン・メチルエステル（ジアステレオマーｌおよび■）
を得た。
にて乾燥後、酢酸工壬ルを留去した。残渣を２チメタノ
ール／クロロホ、ルムにてシリカゲルカラムクロマト精
製後イソプロピルアルコールにて結晶化することによっ
て、反応生成物である２種のジアステレオマーを分離し
、スレオ−３−（：３゜４−ジベンジルオキシフェニル
） Ｎ −（１−メチル−３−フェニルプロヒル）−セ
リン・メチルエステル（ジアステレオマーｌおよび■）
を得た。
ジアステレオマー１ ： ２９．７９ 。
ｍＰ８８〜９０℃
ジアステレオマーＩＩ ： ２Ｂ、２９ 。
ＩＲｙ（ｆｉｌｍ）ａｍ −１： １７４０ 、１６０
０ 。
０ 。
１５０５ 、１４５０ 、１３８０ 。
１２６５ 、１１６０ 、１１３０ 。
０２０
■ 上記反応■で得たスレオ−３−（３，４−ジベンジ
ルオキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−３−フェニル
プロピル）−セリン メチルエステルのジアステレオマ
ー■３．７８ ｆをメタノール１５０−に溶かし、さら
暑こ５０チ 含水５％Ｐｄ／ｃＱ。７５ Ｆ を加え、
水素気流下接触還元した。水素の吸入の停止を確認した
後Ｐｄ／ｃを沖去してメタノールを沖去してメタノール
を減圧下留去した。残渣にイソプロピルアルコールを加
え結晶化を取、さらにイソプロビルアルコールにて再結
晶してスレオ−３−（３゜４−ジヒドロキシフェニル）
−Ｎ−（１−メチル−３−フェニルプロピル）−セリン
メチルエステルのジアステレオマー■１１．４４ Ｆ
（ｍＰ １２０．５〜１２１．５℃）を得た。
ルオキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−３−フェニル
プロピル）−セリン メチルエステルのジアステレオマ
ー■３．７８ ｆをメタノール１５０−に溶かし、さら
暑こ５０チ 含水５％Ｐｄ／ｃＱ。７５ Ｆ を加え、
水素気流下接触還元した。水素の吸入の停止を確認した
後Ｐｄ／ｃを沖去してメタノールを沖去してメタノール
を減圧下留去した。残渣にイソプロピルアルコールを加
え結晶化を取、さらにイソプロビルアルコールにて再結
晶してスレオ−３−（３゜４−ジヒドロキシフェニル）
−Ｎ−（１−メチル−３−フェニルプロピル）−セリン
メチルエステルのジアステレオマー■１１．４４ Ｆ
（ｍＰ １２０．５〜１２１．５℃）を得た。
■ −上記反応■で得たスレオ−３−（，３，４−ジベ
ンジルオキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−３−フェ
ニルプロピル）−セリン メチルエステルのジアステレ
オマー■、３．９７９を上記■と同様に処理して油状物
としてスレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）
−Ｎ−（１−メチル−３−フェニルプロピル）−セリン
メチルエステルのジアステレオマー１１．２．９９Ｆ
を得た。
ンジルオキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−３−フェ
ニルプロピル）−セリン メチルエステルのジアステレ
オマー■、３．９７９を上記■と同様に処理して油状物
としてスレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）
−Ｎ−（１−メチル−３−フェニルプロピル）−セリン
メチルエステルのジアステレオマー１１．２．９９Ｆ
を得た。
ＩＲν（ｆ”ｍ）Ｑｌ−１： ３６００〜２２（１０（
ｂｒｏａｄ）。
ｂｒｏａｄ）。
１７４０ 、１６００ 、１４６０ 、１３Ｂ０ 。
１３００ 、１２６０ 、１２００
■ Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシフェ
ニル）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルセリン５ｇを酢
酸エチル５０ｒｎ１．に溶解し、これにニトロソメチル
ウレア８ｖと５０％水酸化カリウム水溶液より調整した
ジアゾメタン・エーテル溶液を加えた。
ニル）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルセリン５ｇを酢
酸エチル５０ｒｎ１．に溶解し、これにニトロソメチル
ウレア８ｖと５０％水酸化カリウム水溶液より調整した
ジアゾメタン・エーテル溶液を加えた。
反応液の黄色が消えなくなったら溶媒を留去し残渣は酢
酸エチルに溶かし、１Ｎ−塩酸洗浄、飽和重曹水洗浄、
飽和食塩水洗浄の後硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
上酢酸エチルを留去するとＬ−スレオ−３−（３，４−
ジベンジルオキシフェニル）−Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルセリン メチルエステル４．５ ｆ （ｍＰ ９
３〜１０４°Ｃ）を得た。
酸エチルに溶かし、１Ｎ−塩酸洗浄、飽和重曹水洗浄、
飽和食塩水洗浄の後硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
上酢酸エチルを留去するとＬ−スレオ−３−（３，４−
ジベンジルオキシフェニル）−Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルセリン メチルエステル４．５ ｆ （ｍＰ ９
３〜１０４°Ｃ）を得た。
■ 上記反応■で得たＬ−スレオ−３−（３゜４−ジベ
ンジルオキシフェニル）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ルセリン メチルエステル４．５１をメタノール１３０
−に溶かし、これに濃塩酸０．９９および５０％含水５
チＰｄ／ｃ Ｏ，Ｂ ｆを加え水素気流下接触還元した
。水素の吸入の停止を確認した後Ｐｄ／ｃを枦去し、母
液を減圧下濃縮残渣にイソプロピルアルコールを加える
とＬ−スレ、を−３−（３，４−ジヒドロキシフエテル
）−七リン メチルエステル塩酸塩１．１ｓ ｔ（ｍＰ
１５６℃、Ｃｄ） ２６−６．８°（Ｃ＝１、メタ）−
ル））を得た。
ンジルオキシフェニル）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ルセリン メチルエステル４．５１をメタノール１３０
−に溶かし、これに濃塩酸０．９９および５０％含水５
チＰｄ／ｃ Ｏ，Ｂ ｆを加え水素気流下接触還元した
。水素の吸入の停止を確認した後Ｐｄ／ｃを枦去し、母
液を減圧下濃縮残渣にイソプロピルアルコールを加える
とＬ−スレ、を−３−（３，４−ジヒドロキシフエテル
）−七リン メチルエステル塩酸塩１．１ｓ ｔ（ｍＰ
１５６℃、Ｃｄ） ２６−６．８°（Ｃ＝１、メタ）−
ル））を得た。
■ 上記反応■で得たし一スレオー３−（３゜４−ジヒ
ドロキシフェニル）セリン メチルエステル・塩酸塩１
．ｏｐおよびベンジルアセトン０．７９ Ｆをメタノー
ル１５ｍ／中に加え、０〜５℃に冷却した。これにシア
ノ水素化ホウ素ナトリウム０．６４９を０〜５℃で加え
、室温にて一夜攪拌した。メタノールを減圧下留去し、
残渣に飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した
。酢酸エチル層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸マグネシウ
ムにて乾燥後酢酸エチルを留去した。
ドロキシフェニル）セリン メチルエステル・塩酸塩１
．ｏｐおよびベンジルアセトン０．７９ Ｆをメタノー
ル１５ｍ／中に加え、０〜５℃に冷却した。これにシア
ノ水素化ホウ素ナトリウム０．６４９を０〜５℃で加え
、室温にて一夜攪拌した。メタノールを減圧下留去し、
残渣に飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した
。酢酸エチル層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸マグネシウ
ムにて乾燥後酢酸エチルを留去した。
残渣を２％メタノール／クロロホルムにてシリ゛カゲル
クロマト精製後イソプロピルエーテルにて結晶化してジ
アステレオマーの混合物であるし一スレオー３−（３，
４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−３−
フェニルプロピル）セリン メチルエステルを０．５３
９ （ｍＰ ７９ Ｐ−８１℃、〔α）Ｄ−２，８°（
Ｃ−１、メタノール））を得た。
クロマト精製後イソプロピルエーテルにて結晶化してジ
アステレオマーの混合物であるし一スレオー３−（３，
４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−３−
フェニルプロピル）セリン メチルエステルを０．５３
９ （ｍＰ ７９ Ｐ−８１℃、〔α）Ｄ−２，８°（
Ｃ−１、メタノール））を得た。
■ Ｄ−スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシフェ
ニル）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルセリン５．０１
を酢酸エチル５０ｍ１に溶解し、これにニトロソメチル
ウレア８Ｖおよび５０チ水酸化カリウム水溶液より調整
したジアゾメタンエーテル溶液を加えた。反応液の黄色
が消えなくなったら溶媒を留去し残渣は酢酸エチルに溶
かし、１Ｎ−塩酸洗浄、飽和重曹水洗浄、飽和食塩水洗
浄の後硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下酢酸二手ル
を留去するとＤ−スレオ−３−（３，４−ジベンジルオ
キシフェニル）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルセリン
、Ｉｔ 千ルエｘ Ｔ ７Ｌ７４．７８ ｔ （ｍＰ
１０２〜１０６℃）を得た。
ニル）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルセリン５．０１
を酢酸エチル５０ｍ１に溶解し、これにニトロソメチル
ウレア８Ｖおよび５０チ水酸化カリウム水溶液より調整
したジアゾメタンエーテル溶液を加えた。反応液の黄色
が消えなくなったら溶媒を留去し残渣は酢酸エチルに溶
かし、１Ｎ−塩酸洗浄、飽和重曹水洗浄、飽和食塩水洗
浄の後硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下酢酸二手ル
を留去するとＤ−スレオ−３−（３，４−ジベンジルオ
キシフェニル）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルセリン
、Ｉｔ 千ルエｘ Ｔ ７Ｌ７４．７８ ｔ （ｍＰ
１０２〜１０６℃）を得た。
■ 上記反応■で得たＤ−スレオ−３−（３。
４−ジベンジルオキシフェニル）−Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニルセリン メチルエステル４．６Ｆをメタノー
ル１００−に溶かし。
カルボニルセリン メチルエステル４．６Ｆをメタノー
ル１００−に溶かし。
これに濃塩酸１Ｆおよび５０％含水５％Ｐｄ／Ｃ１Ｐを
加え、水素気流下接触還元した。水素の吸入の停止を確
認した後Ｐｄ／ｃを沖去し母液を減圧上濃縮すると油状
物のＤ−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル
）−セリン メチルエステル塩酸塩３．０７ ｔを得た
。
加え、水素気流下接触還元した。水素の吸入の停止を確
認した後Ｐｄ／ｃを沖去し母液を減圧上濃縮すると油状
物のＤ−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル
）−セリン メチルエステル塩酸塩３．０７ ｔを得た
。
■ 上記反応■で得たＤ−スレオ−３−（３。
４−ジヒドロキシフェニル）−セリン メチルエステル
塩酸塩３．０Ｆおよびベンジルアセトン２．３４ ＩＩ
をメタノール４０−ζζ仕込み０〜５℃とした。これに
シアノ水素化ホウ素ナトリウム１．９２ｆを０〜５℃で
加えた。その後室温にて一夜攪拌した後メタノールを減
圧上留去した。残渣に飽和重曹水を加えた後、酢酸二手
ルにて抽出した。
塩酸塩３．０Ｆおよびベンジルアセトン２．３４ ＩＩ
をメタノール４０−ζζ仕込み０〜５℃とした。これに
シアノ水素化ホウ素ナトリウム１．９２ｆを０〜５℃で
加えた。その後室温にて一夜攪拌した後メタノールを減
圧上留去した。残渣に飽和重曹水を加えた後、酢酸二手
ルにて抽出した。
酢酸二手ル層は飽和食塩水にて洗浄、硫酸マグネシウム
にて乾燥後、酢酸二手ルを留去した。残渣を２％メタノ
ール／クロロホルムにてシリカゲルカラムクロマト精製
後イソプロピルエーテルにて結晶化してＤ−スレオ−（
３，４−ジヒドロキシフェニル）Ｎ （１−メチル−３
−フェニルプロピル）−セリン メチルエステルを０，
７ ｊ’（ｍＰ７ｆ３〜８３℃、〔α）ｏ ＋ｉ−ｉ°
（Ｃ−１、メタノール））得た。
にて乾燥後、酢酸二手ルを留去した。残渣を２％メタノ
ール／クロロホルムにてシリカゲルカラムクロマト精製
後イソプロピルエーテルにて結晶化してＤ−スレオ−（
３，４−ジヒドロキシフェニル）Ｎ （１−メチル−３
−フェニルプロピル）−セリン メチルエステルを０，
７ ｊ’（ｍＰ７ｆ３〜８３℃、〔α）ｏ ＋ｉ−ｉ°
（Ｃ−１、メタノール））得た。
■ 実施例６−■で得たスレオ−３−（３゜４−ジベン
ジルオキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−３−フェニ
ルプロピル）−セリン メチルエステル（ジアステレオ
マー１）２ｆをメタノール９−１水１−中に仕込み０−
１０℃とした。これに水酸化ナトリウム０．４４ Ｆを
加え室温で７時間攪拌した。反応液のＰＨを６に調節す
ることにより析出した結晶を枦取し、ジメチルスルホキ
シドで再結晶してスレオ−３−（３゜４−ジベンジルオ
キシフェニル）Ｎ− （１−メチル−３−フェニルプロピル）−セリン ジア
ステレオマー１．１．０１ Ｐ（ｍＰ １８１℃（分解
）〕を得た。
ジルオキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−３−フェニ
ルプロピル）−セリン メチルエステル（ジアステレオ
マー１）２ｆをメタノール９−１水１−中に仕込み０−
１０℃とした。これに水酸化ナトリウム０．４４ Ｆを
加え室温で７時間攪拌した。反応液のＰＨを６に調節す
ることにより析出した結晶を枦取し、ジメチルスルホキ
シドで再結晶してスレオ−３−（３゜４−ジベンジルオ
キシフェニル）Ｎ− （１−メチル−３−フェニルプロピル）−セリン ジア
ステレオマー１．１．０１ Ｐ（ｍＰ １８１℃（分解
）〕を得た。
■ 上記反応■で得たスレオ−３−（３，４−ジベンジ
ルオキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−３−フェニル
プロピル）−セリン（ジアステレオマー１ ） ０．９
Ｆをメタノール９−に仕込み、濃塩酸１．７−を加え
溶解させた。さらに５０チ含水５ ％ Ｐｄ／ｃ０゜ｌ
Ｆを加え水素気流下接触還元した。
ルオキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−３−フェニル
プロピル）−セリン（ジアステレオマー１ ） ０．９
Ｆをメタノール９−に仕込み、濃塩酸１．７−を加え
溶解させた。さらに５０チ含水５ ％ Ｐｄ／ｃ０゜ｌ
Ｆを加え水素気流下接触還元した。
水素の吸入の停止を確認した後Ｐｄ／ｃを沖去して母液
のＰＨを６に調整した。減圧下メタノールを留去し残渣
にエタノールを加え不溶部を沖去し、母液を再度減圧下
エタノールを留去することにより、スレオ−３−（３，
４−ジヒドロキシフェニル）Ｎ−（１−メチル−３−フ
ェニルプロピル）−セリン ジアステレオマー■、０．
２’１（ｍＰ１２５℃（分解）〕を得た。
のＰＨを６に調整した。減圧下メタノールを留去し残渣
にエタノールを加え不溶部を沖去し、母液を再度減圧下
エタノールを留去することにより、スレオ−３−（３，
４−ジヒドロキシフェニル）Ｎ−（１−メチル−３−フ
ェニルプロピル）−セリン ジアステレオマー■、０．
２’１（ｍＰ１２５℃（分解）〕を得た。
２二土
■ 実施例６−■で得たスレオ−３−（３゜４−ジベン
ジルオキシフェニル （ｉ−メチル−３−フェニルプロピル）−七リン メチ
ルエステル（ジアステレオマー１）５．ＯＦを無水エタ
ノール５０−に仕込み、これζこナトリウムボロハイド
ライド１、４Ｆを加えた。これを−５℃以下とじて塩化
カルシウム２゜０５ｆ！、無水エタノール５０ｍ１の溶
液を一５℃以下で滴下した。滴下終了後Ｏ〜５℃で２時
間攪拌の後、反応液を水１７に注入した。析出晶を戸数
し、得られた結晶を酢酸二手ルに溶かした後水洗浄、硫
酸マグネシウム乾燥して酢酸二手ルを減圧上留去すると
スレオ−３−（３゜４−ジベンジルオキシフェニル）−
３−ヒドロキシ−２−（（１−メチル−３−フェニルプ
ロピル）アミノ３−１−フロビルアルコール・ジアステ
レオマーＩ、４．６２９（ｍＰ ７６〜７８℃）を得た
。
ジルオキシフェニル （ｉ−メチル−３−フェニルプロピル）−七リン メチ
ルエステル（ジアステレオマー１）５．ＯＦを無水エタ
ノール５０−に仕込み、これζこナトリウムボロハイド
ライド１、４Ｆを加えた。これを−５℃以下とじて塩化
カルシウム２゜０５ｆ！、無水エタノール５０ｍ１の溶
液を一５℃以下で滴下した。滴下終了後Ｏ〜５℃で２時
間攪拌の後、反応液を水１７に注入した。析出晶を戸数
し、得られた結晶を酢酸二手ルに溶かした後水洗浄、硫
酸マグネシウム乾燥して酢酸二手ルを減圧上留去すると
スレオ−３−（３゜４−ジベンジルオキシフェニル）−
３−ヒドロキシ−２−（（１−メチル−３−フェニルプ
ロピル）アミノ３−１−フロビルアルコール・ジアステ
レオマーＩ、４．６２９（ｍＰ ７６〜７８℃）を得た
。
■ 上記反応■で得たスレオ−３−（３，４−ジベンジ
ルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２−（（１−メ
チル−３−フェニルプロピル）アミノコ−１−プロピル
アルコール（ジアステレオマーＩ ） １．０９をメタ
ノール１０−に溶かし、さらに５０チ含水５ ％ Ｐｄ
／ｃ ０．２９を加え、水素気流下接触還元した。水素
の吸入の停止を確認した後Ｐｄ／ｃを沖去してメタノー
ルを減圧下留去した。残渣にアセトンとシュウ酸０１１
９りを加え、析出晶を戸数してスレオ−３−（３，４−
ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２−（２−
（３−フェニル）ブチルコアミノ−ニープロピルアルコ
ール（ジアステレオマー１ ） ”／２シュウ酸塩０．
２４９ （ｍＰ １２０℃（分解）〕を得た。
ルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２−（（１−メ
チル−３−フェニルプロピル）アミノコ−１−プロピル
アルコール（ジアステレオマーＩ ） １．０９をメタ
ノール１０−に溶かし、さらに５０チ含水５ ％ Ｐｄ
／ｃ ０．２９を加え、水素気流下接触還元した。水素
の吸入の停止を確認した後Ｐｄ／ｃを沖去してメタノー
ルを減圧下留去した。残渣にアセトンとシュウ酸０１１
９りを加え、析出晶を戸数してスレオ−３−（３，４−
ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２−（２−
（３−フェニル）ブチルコアミノ−ニープロピルアルコ
ール（ジアステレオマー１ ） ”／２シュウ酸塩０．
２４９ （ｍＰ １２０℃（分解）〕を得た。
メチルエステル
スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）セ
リン メチルエステル・塩酸塩１．７８ Ｆとフェロセ
ン゛カーボアルデヒド１．０３２をメタノール２５−に
溶解し、続いてモレキュラーシーブ３Ａ１．５Ｆ、シア
ノ水素化ホウ素ナトリウム０．２７９を加え室温にて４
８時間攪拌した。反応混合物をセライト口過した後減圧
濃縮し、その残渣に５％炭酸ナトリウム水溶液、と酢酸
二手ルとを加えて有機層を分液抽出した。抽出有機層は
、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
し、減圧濃縮した。得られた反応粗生物はシリカゲル上
フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−
ヘキサン／アセトン＝”／２）にて単離精製し、油状の
スレオ−３−（３゜４−ジベンジルオキシフェニル）−
Ｎ−（フェロセニルメチル）−セリン メチルエステル
０．８１９を得た。（Ｒｆ−Ｑ、７０、クロロホルム／
メタノール斌９７／３ ） 上記化合物全量を３０−のメタノールに溶解し、５％Ｐ
ｄ／ｃ触媒（５３チ含水） ｏ、ｉ。
リン メチルエステル・塩酸塩１．７８ Ｆとフェロセ
ン゛カーボアルデヒド１．０３２をメタノール２５−に
溶解し、続いてモレキュラーシーブ３Ａ１．５Ｆ、シア
ノ水素化ホウ素ナトリウム０．２７９を加え室温にて４
８時間攪拌した。反応混合物をセライト口過した後減圧
濃縮し、その残渣に５％炭酸ナトリウム水溶液、と酢酸
二手ルとを加えて有機層を分液抽出した。抽出有機層は
、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
し、減圧濃縮した。得られた反応粗生物はシリカゲル上
フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−
ヘキサン／アセトン＝”／２）にて単離精製し、油状の
スレオ−３−（３゜４−ジベンジルオキシフェニル）−
Ｎ−（フェロセニルメチル）−セリン メチルエステル
０．８１９を得た。（Ｒｆ−Ｑ、７０、クロロホルム／
メタノール斌９７／３ ） 上記化合物全量を３０−のメタノールに溶解し、５％Ｐ
ｄ／ｃ触媒（５３チ含水） ｏ、ｉ。
２の存在下常圧加水素分解を行なった。反応終了後（８
時間）、触媒を口利して濃縮し、残分をシリカゲル上フ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘ
キサン／アセトン−６１５）にて単離精製した。０．４
７９の表題化合物を得た。（ｍＰ ５７．５〜５８．５
℃）実施例１１の方法に準じて、アルデヒドとしてＰ−
フルオロベンズアルデヒドを用いることにより表題化合
物を合成した。
時間）、触媒を口利して濃縮し、残分をシリカゲル上フ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘ
キサン／アセトン−６１５）にて単離精製した。０．４
７９の表題化合物を得た。（ｍＰ ５７．５〜５８．５
℃）実施例１１の方法に準じて、アルデヒドとしてＰ−
フルオロベンズアルデヒドを用いることにより表題化合
物を合成した。
（ｍＰ （ｄｅｃ） ８７℃）
実施例１１の方法に準じて、アルデヒドとしてフェニル
アセトアルデヒドを用いることにより油状の表題化合物
を合成した。
アセトアルデヒドを用いることにより油状の表題化合物
を合成した。
ＩＲν（ｆｉｌｍ）ｃｍ−１： ３７００〜２３００（
’）”）＋２９５０ 、１７４３ 、１６０５ 、１３
２５ 。
’）”）＋２９５０ 、１７４３ 、１６０５ 、１３
２５ 。
１４５５ 、１３７５ 、１２Ｂ５ 、１１１５ 。
０２０
実施例１１の方法に準じてアルデヒドとして３−フェニ
ルプロピオンアルデヒドを用いることにより表題化合物
を合成した。
ルプロピオンアルデヒドを用いることにより表題化合物
を合成した。
（ｍＰ７８〜８３℃）
実施例１１の方法に準じて、アルデヒドとしてジフェニ
ルアセトアルデヒドを用いることにより表題化合物を合
成した。
ルアセトアルデヒドを用いることにより表題化合物を合
成した。
（ｍＰ４８〜５３℃）
実施例１１の方法に準じて、アルデヒドとしてインドー
ル−３−カーボアルデヒドを用いることにより表題化合
物を合成した。
ル−３−カーボアルデヒドを用いることにより表題化合
物を合成した。
トキシフェニル）エチル〕セリン メチルエステル
スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）セ
リン メチルエステル・塩酸塩２．２２ Ｆと１−（Ｐ
−メトキシフェニル）−２−プロパノン１．０ＯＦを２
５艷のメタノールに溶解し、この溶液にモレキュラーシ
ーブ３Ａ１．５Ｆ、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウ
ム０．３３ Ｆを加えて、室温にて一夜攪拌した。反応
混合物は、セライト口過した後減圧濃縮し、その残液に
５％炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとを加えて、有
機物を分岐抽出した。抽出有機層は、飽和食塩水にて洗
浄後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮して得
られた反応粗生成物をシリカゲル上フラッシェ力ラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／アセトン
−８１５）ニテ単離精製し、油状のスレオ−３−（３，
４−ジベンジルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−２−（Ｐ
−メトキシフェニル）エチル〕セリンメチルエステルを
得た。（Ｒｆ−０，８，９０ロホルム／メタノール：
９７／、、 ）上記化合物全量を３０−のメタノールに
溶解し、５％Ｐｄ／ｃ触媒（５３％含水） ０．２ Ｆ
の存在下常圧加水素分解を行ない、反応終了後（５時間
）、触媒を口利し、濃縮した。
リン メチルエステル・塩酸塩２．２２ Ｆと１−（Ｐ
−メトキシフェニル）−２−プロパノン１．０ＯＦを２
５艷のメタノールに溶解し、この溶液にモレキュラーシ
ーブ３Ａ１．５Ｆ、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウ
ム０．３３ Ｆを加えて、室温にて一夜攪拌した。反応
混合物は、セライト口過した後減圧濃縮し、その残液に
５％炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとを加えて、有
機物を分岐抽出した。抽出有機層は、飽和食塩水にて洗
浄後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮して得
られた反応粗生成物をシリカゲル上フラッシェ力ラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／アセトン
−８１５）ニテ単離精製し、油状のスレオ−３−（３，
４−ジベンジルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−２−（Ｐ
−メトキシフェニル）エチル〕セリンメチルエステルを
得た。（Ｒｆ−０，８，９０ロホルム／メタノール：
９７／、、 ）上記化合物全量を３０−のメタノールに
溶解し、５％Ｐｄ／ｃ触媒（５３％含水） ０．２ Ｆ
の存在下常圧加水素分解を行ない、反応終了後（５時間
）、触媒を口利し、濃縮した。
残渣をシリカゲル上フラッシ二カラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／アセトン−４／３）にて
単離精製し、塩化メチレンより結晶化することにより、
ジアステレオマー混合物である表題化合物１．１８ ｆ
／ （ｍＰ９３〜９５℃）を得た。
ー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／アセトン−４／３）にて
単離精製し、塩化メチレンより結晶化することにより、
ジアステレオマー混合物である表題化合物１．１８ ｆ
／ （ｍＰ９３〜９５℃）を得た。
実施例１７の方法に準じ、ケトンとしてメチルイソアミ
ルケトンを用いることにより、ジアステレオマー混合物
である表題化合物を合成した。（ｍＰ ９８．５℃） 千Ｉレエステル 実施例エフの方法に準じ、ケトンとして４−（Ｐ−ヒド
ロキシフェニル）−２−ブタノンを用いることにより、
ジアステレオマー混合物である表題化合物を合成した。
ルケトンを用いることにより、ジアステレオマー混合物
である表題化合物を合成した。（ｍＰ ９８．５℃） 千Ｉレエステル 実施例エフの方法に準じ、ケトンとして４−（Ｐ−ヒド
ロキシフェニル）−２−ブタノンを用いることにより、
ジアステレオマー混合物である表題化合物を合成した。
（ｍＰ ７０−７３℃）
ｌＬ上
実施例１７の方法に準じ、ケトンとしてβ−テトラロン
を用いることにより、ジアステレオマー混合物である表
題化合物を合成した。
を用いることにより、ジアステレオマー混合物である表
題化合物を合成した。
（ｍＰ ６４．５〜６５．５℃）
セリン メチルエステル
実施例１７の方法に準じ、ケトンとして１゜４−ジフェ
ニル−１−ブタノンを用いることにより、ジアステレオ
マー混−合物である表題化合物を合成した。（塩酸塩
ｍＰ ８０〜８３℃ン実施例２２ スレオ−３−（３，
４−ジヒドロキシフェ実施例１７の方法に準じ、ケトン
として６−オキソヘプタン酸Ｐ−トリフルオロメ手ルア
ニリドを用いることにより、ジアステレオマー混合物Ｖ
ある表題化合物を合成した。
ニル−１−ブタノンを用いることにより、ジアステレオ
マー混−合物である表題化合物を合成した。（塩酸塩
ｍＰ ８０〜８３℃ン実施例２２ スレオ−３−（３，
４−ジヒドロキシフェ実施例１７の方法に準じ、ケトン
として６−オキソヘプタン酸Ｐ−トリフルオロメ手ルア
ニリドを用いることにより、ジアステレオマー混合物Ｖ
ある表題化合物を合成した。
（塩酸塩 ｍＰ １０４〜１０６℃（分解））実施例１
７の方法に準じ、ケトンとして６−オキツヘブタン酸Ｐ
−ブチルアニリドを用いることにより、ジアステレオマ
ー混合物である表題化合物を合成した。（塩酸塩 ｍＰ
１３０〜１３４℃（分解）） シエ手ル）セリン メチルエステル酢酸塩■ スレオ−
３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）セリン メ
チルエステル・塩酸塩４．４４９とフェノキシアセトン
１．８２を６０艷のメタノールに溶解し、この溶液にモ
レキュラーシーブ３Ａ４．ＯＦ、続いてシアノ水素化ホ
ウ素ナトリウム０．８０５’を加えて、室温にて２夜間
攪拌した。反応混合物をセライト口過した後減圧濃縮し
、その残渣に５チ炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルを
加えて、有機層を分液抽出した。
７の方法に準じ、ケトンとして６−オキツヘブタン酸Ｐ
−ブチルアニリドを用いることにより、ジアステレオマ
ー混合物である表題化合物を合成した。（塩酸塩 ｍＰ
１３０〜１３４℃（分解）） シエ手ル）セリン メチルエステル酢酸塩■ スレオ−
３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）セリン メ
チルエステル・塩酸塩４．４４９とフェノキシアセトン
１．８２を６０艷のメタノールに溶解し、この溶液にモ
レキュラーシーブ３Ａ４．ＯＦ、続いてシアノ水素化ホ
ウ素ナトリウム０．８０５’を加えて、室温にて２夜間
攪拌した。反応混合物をセライト口過した後減圧濃縮し
、その残渣に５チ炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルを
加えて、有機層を分液抽出した。
抽出有機層は飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥し、減圧濃縮して得られた反応粗生成物は、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて（溶出溶
媒：ヘンセン／酢酸エチル、 １５／／１＾１％）２つ
のジアステレオマーをそれぞれ分離した。
ムにて乾燥し、減圧濃縮して得られた反応粗生成物は、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて（溶出溶
媒：ヘンセン／酢酸エチル、 １５／／１＾１％）２つ
のジアステレオマーをそれぞれ分離した。
こうして、スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシフ
ェニル）−Ｎ−（１−メチル−２−フェノキシエチル）
セリン メチルエステルの２つのジアステレオマーＩ及
び■を得た。
ェニル）−Ｎ−（１−メチル−２−フェノキシエチル）
セリン メチルエステルの２つのジアステレオマーＩ及
び■を得た。
ジアステレオマーＩ：Ｒｆ＝Ｏ，３ｉ ジアステレオマ
ーＩｔ ： Ｒｆ 〜０．２ （ベンゼン／酢酸二手ル
＋＋ｗ １５／１） ■ 上記ジアステレオマー■の全量をメタノール５０−
と酢酸２−に溶解し、５％Ｐｄ／ｃ触媒（５３％含水）
０．４Ｏｆの共存下常圧加水素分解した。反応終了後
（８時間）触媒を０別して減圧濃縮し、残分をベンゼン
より再結晶して１．５５９ （ｍＰ ８９〜９３°Ｃ）
の表題化合物のジアステレオマ−■′を得た。
ーＩｔ ： Ｒｆ 〜０．２ （ベンゼン／酢酸二手ル
＋＋ｗ １５／１） ■ 上記ジアステレオマー■の全量をメタノール５０−
と酢酸２−に溶解し、５％Ｐｄ／ｃ触媒（５３％含水）
０．４Ｏｆの共存下常圧加水素分解した。反応終了後
（８時間）触媒を０別して減圧濃縮し、残分をベンゼン
より再結晶して１．５５９ （ｍＰ ８９〜９３°Ｃ）
の表題化合物のジアステレオマ−■′を得た。
■ ■と同様にしてスレオ−３−（３，４−ジベンジル
オキシフェニル）、−Ｎ−（１−エチル−２−フェノキ
ジンセリン メチルエステルのジアステレオマー■を、
全量加水素分解した。反応生成物は、シリカゲルフラッ
シュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレ
ン／アセトン＝ ４／１）ｌｒ丁劃側１１１．− （１
−、Ｉｌｌ ９の裏面４にを物のジアステレオマーＩＩ
（ｍＰ７０〜７３℃）を得り。
オキシフェニル）、−Ｎ−（１−エチル−２−フェノキ
ジンセリン メチルエステルのジアステレオマー■を、
全量加水素分解した。反応生成物は、シリカゲルフラッ
シュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレ
ン／アセトン＝ ４／１）ｌｒ丁劃側１１１．− （１
−、Ｉｌｌ ９の裏面４にを物のジアステレオマーＩＩ
（ｍＰ７０〜７３℃）を得り。
メチルエステル
■ 実施例２４の方法に準じて、ケトンとしてアセトフ
ェノンを用いて反応を行ない、プレパラティブシリカゲ
ル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／
メタノール威１００／１） にてスレオ−３−（３゜４
−ジベンジルオキシフェニル）Ｎ− （１−フェネチル）セリン メチルエステルの２つのジ
アステレオマーＩ及び■を分離した。
ェノンを用いて反応を行ない、プレパラティブシリカゲ
ル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／
メタノール威１００／１） にてスレオ−３−（３゜４
−ジベンジルオキシフェニル）Ｎ− （１−フェネチル）セリン メチルエステルの２つのジ
アステレオマーＩ及び■を分離した。
■ 極性の低７いジアステレオマー■は、加水素分解後
、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒：ヘキサン／アセトン−３４）にて精製ル、表題
化合物のジアステレオマーＩ’（ｍＰ８４℃）を得た。
、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒：ヘキサン／アセトン−３４）にて精製ル、表題
化合物のジアステレオマーＩ’（ｍＰ８４℃）を得た。
■ 極性の高いジアステレオマー■からは、操作■と同
様にして、表題化合物のジアステレオマー■′を得た。
様にして、表題化合物のジアステレオマー■′を得た。
（ｍＰ６５°Ｃ）ルエステル
スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）セ
リン メチルエステル・塩酸塩１．７８Ｆと４−（Ｐ−
メトキシフェニル）−２−ブタノン０．８９ Ｆを２５
４のメタノールに溶解し、仁の溶液にモレキュラーシー
ブ３Ａ、１．５ｆ、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウ
ム０．２７．９を加えて室温にて２夜間攪拌した。反応
混合物をセライト口過した後、減圧濃縮し、その残渣に
５チ炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて有機物
を分岐抽出した。抽出有機層は飽和食塩水にて洗浄後、
無水硫酸ナトリウム番ごて乾燥し、減圧濃縮して得られ
た粗生成物をシリカゲル上フラッジ系カラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒：へ油として得られたジアステレオ
マー混合物は、シクロヘキサンにて結晶化させ、さらに
ジイソプロピルエーテル−シクロヘキサン（ｌ：３）か
ら再結晶する（とによって００６１２の一方のジアステ
レオマーのみから成るスレオ−３−（３，４−ジベンジ
ルオキシフェニル）−Ｎ−［１−メチル−３−（Ｐ−メ
トキシフェニル）プロピルクセリン メチルエステルを
得た。（ｍＰ ８３〜８５°Ｃ） 上記の化合物０．５１９をメタノール３０−に溶解し、
５％ Ｐｄ／ｃ触媒（５３％含水）０゜１２の存在下、
常圧加水素分解した。反応終了後（５時間）、触媒を０
別し、濃縮し□て得られた粗生成物をシリカゲル上フラ
ッシェ力ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン
／アセトン−６／／、）にて精製した。一方のジアステ
レオマーから成る表題化合物０．２３ Ｐを得た。（ｍ
Ｐ ７６〜７８℃） 実施例２７ スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェ
ニル）−Ｎ−（１−メチル−３−フェニルスレオ−３−
（３，４−ジベンジルオキシフェニル）セリン 塩酸塩
４゜３Ｆ、Ｐ−トルエンスルホニルクロリド２．８Ｂ、
Ｐ ヲエタノール３０−に溶解し、４５℃で２時間、更
に４時間穏和に還流した。濃縮後、５チ炭酸ナトリウム
水溶液を加え、有機物を酢酸エチルにて抽出した。有機
層は５チ炭酸ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水にて
洗浄し、乾燥後０別し、口演に、シュウ酸０．６８ ｆ
を酢酸エチル２０−に溶かした溶液を加えた。析出した
スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）セ
ブン エチルエステルシュウ酸塩３．１２を０別したＯ
（ｒｎＰ １２８．５〜１２９．５℃）上記シュウ酸
塩３．０４９にエタノール５５−を加え、次にベンジル
アセトン１．３６Ｆ、モレキュラーシーブ ３Ａ３．５
Ｆを、モしてシアノ水素化ホウ素ナトリウム０．４５り
を加えて室温攪拌した。２０時間後、セライト口過し、
口演を濃縮後残分に５チ炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エ
チルを加えて、有機物を分液抽出した。有機層を５％炭
酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、乾燥後濃
縮、残分をシリカゲルフラッシェ力ラムクロマトグラフ
ィ−（溶出溶媒：ヘキサン／アセトン−４）にて精製し
、シクロヘキサンを加えると一方の、ジアステレオマー
のみが選択的に結晶化し、た。こうして０．４９ Ｆの
一方のジアステレオマーのみから成るスレオ−３−（３
，４−ジベンジルオキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル
−３−フェニルプロピル）セリン エチルエステルを得
た。（ｍＰ ６３．５℃）上記エチルエステル０．４８
９ ヲメタノール３０−に溶解し、１０％Ｐｄ／ｃ触媒
（５７％含水） ０．１ Ｆ共存下１時間常圧加水素
分解した。触媒口割後濃縮し、塩化メチレンより結晶化
すると表題化合物０．２５９を得た。
リン メチルエステル・塩酸塩１．７８Ｆと４−（Ｐ−
メトキシフェニル）−２−ブタノン０．８９ Ｆを２５
４のメタノールに溶解し、仁の溶液にモレキュラーシー
ブ３Ａ、１．５ｆ、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウ
ム０．２７．９を加えて室温にて２夜間攪拌した。反応
混合物をセライト口過した後、減圧濃縮し、その残渣に
５チ炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて有機物
を分岐抽出した。抽出有機層は飽和食塩水にて洗浄後、
無水硫酸ナトリウム番ごて乾燥し、減圧濃縮して得られ
た粗生成物をシリカゲル上フラッジ系カラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒：へ油として得られたジアステレオ
マー混合物は、シクロヘキサンにて結晶化させ、さらに
ジイソプロピルエーテル−シクロヘキサン（ｌ：３）か
ら再結晶する（とによって００６１２の一方のジアステ
レオマーのみから成るスレオ−３−（３，４−ジベンジ
ルオキシフェニル）−Ｎ−［１−メチル−３−（Ｐ−メ
トキシフェニル）プロピルクセリン メチルエステルを
得た。（ｍＰ ８３〜８５°Ｃ） 上記の化合物０．５１９をメタノール３０−に溶解し、
５％ Ｐｄ／ｃ触媒（５３％含水）０゜１２の存在下、
常圧加水素分解した。反応終了後（５時間）、触媒を０
別し、濃縮し□て得られた粗生成物をシリカゲル上フラ
ッシェ力ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン
／アセトン−６／／、）にて精製した。一方のジアステ
レオマーから成る表題化合物０．２３ Ｐを得た。（ｍ
Ｐ ７６〜７８℃） 実施例２７ スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェ
ニル）−Ｎ−（１−メチル−３−フェニルスレオ−３−
（３，４−ジベンジルオキシフェニル）セリン 塩酸塩
４゜３Ｆ、Ｐ−トルエンスルホニルクロリド２．８Ｂ、
Ｐ ヲエタノール３０−に溶解し、４５℃で２時間、更
に４時間穏和に還流した。濃縮後、５チ炭酸ナトリウム
水溶液を加え、有機物を酢酸エチルにて抽出した。有機
層は５チ炭酸ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水にて
洗浄し、乾燥後０別し、口演に、シュウ酸０．６８ ｆ
を酢酸エチル２０−に溶かした溶液を加えた。析出した
スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）セ
ブン エチルエステルシュウ酸塩３．１２を０別したＯ
（ｒｎＰ １２８．５〜１２９．５℃）上記シュウ酸
塩３．０４９にエタノール５５−を加え、次にベンジル
アセトン１．３６Ｆ、モレキュラーシーブ ３Ａ３．５
Ｆを、モしてシアノ水素化ホウ素ナトリウム０．４５り
を加えて室温攪拌した。２０時間後、セライト口過し、
口演を濃縮後残分に５チ炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エ
チルを加えて、有機物を分液抽出した。有機層を５％炭
酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、乾燥後濃
縮、残分をシリカゲルフラッシェ力ラムクロマトグラフ
ィ−（溶出溶媒：ヘキサン／アセトン−４）にて精製し
、シクロヘキサンを加えると一方の、ジアステレオマー
のみが選択的に結晶化し、た。こうして０．４９ Ｆの
一方のジアステレオマーのみから成るスレオ−３−（３
，４−ジベンジルオキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル
−３−フェニルプロピル）セリン エチルエステルを得
た。（ｍＰ ６３．５℃）上記エチルエステル０．４８
９ ヲメタノール３０−に溶解し、１０％Ｐｄ／ｃ触媒
（５７％含水） ０．１ Ｆ共存下１時間常圧加水素
分解した。触媒口割後濃縮し、塩化メチレンより結晶化
すると表題化合物０．２５９を得た。
（ｍＰ４１３℃）
ニル）−Ｎ−（１−メチル−３−フェニルスレオ−３（
３，４−ジベンジルオキシフェニル）−Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニルセリ：／ １０．５５９を１００−のＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、この溶液にイソ
プロピルプロミド７．４ｆ、ヨウ化ナトリウム９．０２
そして炭酸水素ナトリウム５．０４９を加え、５０℃に
て加熱攪拌、１５時間後、イソプロピルプロミド２゜５
２、ヨウ化ナトリウム３．０２、炭酸水素ナトリウムｌ
。３３９を追加し６５℃にて更に加熱攪拌を２４時間行
なった。反応溶液に水を加えて有機物を酢酸エチルにて
抽出した。有機層は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和食塩水にて洗浄し、乾燥後減圧濃縮すると１０゜８ノ
のスレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）
−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルセリン イソプロピル
エステルを得た。（ｍＰ ９９〜１００°Ｃ）＝上記化
合物１０．４９をイソプロピルアルコール２５０ 、ｎ
ｌと酢酸２．１４に溶解し、５％Ｐｄ／ｃ触媒（５３％
含水） ２．Ｏｆの存在下常圧加水素分解した。反応終
了後（７時間）触媒を日別した。こうして得られた粗ス
レオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリンイ
ソプロピルエステルのイソプロピルアルコール溶液は、
直ちに次の反応に供した。
３，４−ジベンジルオキシフェニル）−Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニルセリ：／ １０．５５９を１００−のＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、この溶液にイソ
プロピルプロミド７．４ｆ、ヨウ化ナトリウム９．０２
そして炭酸水素ナトリウム５．０４９を加え、５０℃に
て加熱攪拌、１５時間後、イソプロピルプロミド２゜５
２、ヨウ化ナトリウム３．０２、炭酸水素ナトリウムｌ
。３３９を追加し６５℃にて更に加熱攪拌を２４時間行
なった。反応溶液に水を加えて有機物を酢酸エチルにて
抽出した。有機層は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和食塩水にて洗浄し、乾燥後減圧濃縮すると１０゜８ノ
のスレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）
−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルセリン イソプロピル
エステルを得た。（ｍＰ ９９〜１００°Ｃ）＝上記化
合物１０．４９をイソプロピルアルコール２５０ 、ｎ
ｌと酢酸２．１４に溶解し、５％Ｐｄ／ｃ触媒（５３％
含水） ２．Ｏｆの存在下常圧加水素分解した。反応終
了後（７時間）触媒を日別した。こうして得られた粗ス
レオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリンイ
ソプロピルエステルのイソプロピルアルコール溶液は、
直ちに次の反応に供した。
上記化合物のイソプロピルアルコール溶液に、ベンジル
アセトン３．６３９１ モレキュラーシーブ３Ａ ５Ｆ
を加えて氷冷し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム
２．４１９を加えた。
アセトン３．６３９１ モレキュラーシーブ３Ａ ５Ｆ
を加えて氷冷し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム
２．４１９を加えた。
その後室温にて２日間攪拌した。セライト口過後、減圧
濃縮し、残分に水を加えて有機物を酢酸エチルにて分液
抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後乾燥し、濃縮
した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム／イソプロピルアルコール： １５イ）にて
分離し、ジアステレオマーの混合物として油状の表題化
合物４．７９を得た。
濃縮し、残分に水を加えて有機物を酢酸エチルにて分液
抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後乾燥し、濃縮
した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム／イソプロピルアルコール： １５イ）にて
分離し、ジアステレオマーの混合物として油状の表題化
合物４．７９を得た。
ＩＲν（ｆｉｌｍ）３１： ３６００−２４００ （ｂ
ｒｓ） 。
ｒｓ） 。
２９７０ ．１７２０ ．１６０５ ．１４４５ 。
ノー
実施例−２８の方法に準じて１０．５５ Ｆのスレオ−
３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）−Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−セリンを３−シクロへキセニル
ブロミドを用いてエステル化した。粗反応生成物よりシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロ
ホルム／酢酸エチル蕎ｑ）にて単離シ、更にジイソプロ
ピルエーテルより再結晶することによって、スレオ−３
−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）−Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニルセリン ３−シクロヘキセニルエス
テルを２．４４ Ｆを得た。
３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）−Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−セリンを３−シクロへキセニル
ブロミドを用いてエステル化した。粗反応生成物よりシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロ
ホルム／酢酸エチル蕎ｑ）にて単離シ、更にジイソプロ
ピルエーテルより再結晶することによって、スレオ−３
−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）−Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニルセリン ３−シクロヘキセニルエス
テルを２．４４ Ｆを得た。
（ｍＰ ８４〜８６℃）
上記化合物２．２１ ｆを実施例１８の方法に従って加
水素分解、並びに２重結合の還元を行ない、触媒０別後
書られたｔｈｒｅｏ −３−（３ｔ４−ジヒドロキシフ
ェニル）−セリン シクロヘキシルエステルのイソプロ
ピルアルコール溶液をそのまま次の反応に供した。
水素分解、並びに２重結合の還元を行ない、触媒０別後
書られたｔｈｒｅｏ −３−（３ｔ４−ジヒドロキシフ
ェニル）−セリン シクロヘキシルエステルのイソプロ
ピルアルコール溶液をそのまま次の反応に供した。
上記化合物のイソプロピルアルコール溶液にベンジルア
セトン、モレキュラーシーブ３Ａ１そしてシアノ水素化
ホウ素ナトリウムを加えて反応させ、反応粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマト−グラフィー（溶出溶媒：ｎ−
ヘキサン／アセトン−７／３） によって単離すること
でジアステレオマーの混合物として０．７１９の表題化
合物を得た。
セトン、モレキュラーシーブ３Ａ１そしてシアノ水素化
ホウ素ナトリウムを加えて反応させ、反応粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマト−グラフィー（溶出溶媒：ｎ−
ヘキサン／アセトン−７／３） によって単離すること
でジアステレオマーの混合物として０．７１９の表題化
合物を得た。
（ｍＰ １０７〜１０８°Ｃ）
実施例６−２において得たスレオ−３−（３，４−ジベ
ンジルオキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−３−フェ
ニルプロピル）セリン メチルエステルのジアステレオ
マー■、７．６３ Ｆにアンモニア飽和メタノール８８
−を加え、オートクレーブ中５０℃にて３０時間加熱攪
拌した。濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶出溶媒：クロロホルム／アセトン！Ｔ）にて講製し５
．６Ｆのスレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシ−フ
ェニル）、、−Ｎ （１−メチル−３−フェニルプロピ
ル）セリン アミドを得た。
ンジルオキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−３−フェ
ニルプロピル）セリン メチルエステルのジアステレオ
マー■、７．６３ Ｆにアンモニア飽和メタノール８８
−を加え、オートクレーブ中５０℃にて３０時間加熱攪
拌した。濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶出溶媒：クロロホルム／アセトン！Ｔ）にて講製し５
．６Ｆのスレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシ−フ
ェニル）、、−Ｎ （１−メチル−３−フェニルプロピ
ル）セリン アミドを得た。
（ｍＰ １０４℃）
全量をメタノール２４０一に溶解し５ ％ Ｐｄ／ｃ触
媒（５３チ含水） ０．３ Ｆ存在下、常圧加水素分解
した。４時間後、触媒口側し、濃縮後塩化メ千しンによ
り結晶化すると、１つのジアステレオマーから成る表題
化合物３．１８ Ｆ、を得た。（ｍＰ １１５〜１１７
℃）スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル
）Ｎ−ペンジルオキシカルボニルセリン １０．５５
’ｌをテトラヒドロフラン５５−に溶解し、トリエチル
アミン２．１２ Ｆ ヲ加えた。この溶液を冷却し一５
°Ｃ〜−１５℃にてクロルギ酸イソブチル２，９３９を
５分で滴下した。その温度にて１０分間攪拌の後、−５
℃〜−２０℃にて、ピロリジン３．０２ Ｓ’をテトラ
ヒドロフラン１５−に溶かした溶液を１５分間かけて滴
下した。０℃以下１時間、水冷下１時間攪拌後、更に室
温にて１夜間攪拌した。溶媒を減圧除去した後、残渣に
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて
有機物を抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水、２チ塩酸、更に飽和食塩水にて洗浄
後、乾燥し減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／酢酸エチル−５／
３月こて精製し５．９２のスレオ−３−（３，４−ジベ
ンジルオキシ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルセリン
ピロリジンアミドを得た。（ｍＰ １１８〜１２０℃
）上記化合物５．９ｇをメタノール１３０ｒｎｌと酢酸
ｌ。２−に溶解し、５チ Ｐｄ／ｃ触媒（５３チ含水）
１．０ Ｆの存在下、常圧加水素分解した。
媒（５３チ含水） ０．３ Ｆ存在下、常圧加水素分解
した。４時間後、触媒口側し、濃縮後塩化メ千しンによ
り結晶化すると、１つのジアステレオマーから成る表題
化合物３．１８ Ｆ、を得た。（ｍＰ １１５〜１１７
℃）スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル
）Ｎ−ペンジルオキシカルボニルセリン １０．５５
’ｌをテトラヒドロフラン５５−に溶解し、トリエチル
アミン２．１２ Ｆ ヲ加えた。この溶液を冷却し一５
°Ｃ〜−１５℃にてクロルギ酸イソブチル２，９３９を
５分で滴下した。その温度にて１０分間攪拌の後、−５
℃〜−２０℃にて、ピロリジン３．０２ Ｓ’をテトラ
ヒドロフラン１５−に溶かした溶液を１５分間かけて滴
下した。０℃以下１時間、水冷下１時間攪拌後、更に室
温にて１夜間攪拌した。溶媒を減圧除去した後、残渣に
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて
有機物を抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水、２チ塩酸、更に飽和食塩水にて洗浄
後、乾燥し減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／酢酸エチル−５／
３月こて精製し５．９２のスレオ−３−（３，４−ジベ
ンジルオキシ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルセリン
ピロリジンアミドを得た。（ｍＰ １１８〜１２０℃
）上記化合物５．９ｇをメタノール１３０ｒｎｌと酢酸
ｌ。２−に溶解し、５チ Ｐｄ／ｃ触媒（５３チ含水）
１．０ Ｆの存在下、常圧加水素分解した。
反応終了後（５時間）触媒を０別、減圧濃縮し、こうし
て得られた油状の粗スレオ−３−（３，４−ジヒドロキ
シフェニル）セリンピロリジンアミド（Ｒｆ値０．２５
、酢酸／水／アセトニトリル： １／１／８ ）をその
まま次の反、応に用いた。 。
て得られた油状の粗スレオ−３−（３，４−ジヒドロキ
シフェニル）セリンピロリジンアミド（Ｒｆ値０．２５
、酢酸／水／アセトニトリル： １／１／８ ）をその
まま次の反、応に用いた。 。
上記化合物を全量メタノールエ００−に溶解し、ベンジ
ルアセトン２．ＯＦ、モレキュラーシーブ３Ａ ５Ｆを
加えて水冷、続いて塩酸−エーテルにてＰＨを約６．５
に調節後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム１．３５Ｆを
加えた。
ルアセトン２．ＯＦ、モレキュラーシーブ３Ａ ５Ｆを
加えて水冷、続いて塩酸−エーテルにてＰＨを約６．５
に調節後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム１．３５Ｆを
加えた。
水冷下１時間攪拌後６０時間室温攪拌した。
反応溶液をセライト口過した後、減圧濃縮し、残渣に酢
酸エチルと５チ炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機
物を分液抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、乾
燥濃縮後、残分を１００ ｍｌのテトラヒドロフランに
溶解した。
酸エチルと５チ炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機
物を分液抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、乾
燥濃縮後、残分を１００ ｍｌのテトラヒドロフランに
溶解した。
水冷下、塩酸−エーテルを自沈が生じなくなるまで加え
、更にエーテル４００−を加えて室温まで昇温し、析出
した結晶を口利乾燥して表題化合物３．７５９ （ｍＰ
７５℃（分解））を得た。
、更にエーテル４００−を加えて室温まで昇温し、析出
した結晶を口利乾燥して表題化合物３．７５９ （ｍＰ
７５℃（分解））を得た。
塩
実施例３１と同様にしてスレオ−３−（３゜４−ジベン
ジルオキシフェニル）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
セリン１０．５５ Ｆを混合酸無水物法によってメチル
アミンと縮合し、５．８’ｌのスレオ−３−（３，４−
ジベンジルオキシフェニル）Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニルセリン Ｎ−メチルアミドを得た。
ジルオキシフェニル）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
セリン１０．５５ Ｆを混合酸無水物法によってメチル
アミンと縮合し、５．８’ｌのスレオ−３−（３，４−
ジベンジルオキシフェニル）Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニルセリン Ｎ−メチルアミドを得た。
（ｍＰ １６５〜１６７℃）
上記化合物を加水素分解後、ペンジルアセトン、シアノ
水素化ホウ素ナトリウムにて処理 理し、粗反応生成物の塩酸塩化することにより表題化合
物３．９０ Ｆを得た。
水素化ホウ素ナトリウムにて処理 理し、粗反応生成物の塩酸塩化することにより表題化合
物３．９０ Ｆを得た。
（ｍＰ １２５℃（分解））
■ エリスロー３−（３，４−ジベンジルオキシフェニ
ル）セリン 塩酸塩０．５０９ トシクロペンタノン０
．３１と、シアノ水素化ホウ素ナトリウム０．１５９と
メタノール１０−を用い実施例１と同様に反応を行って
、エリスロー３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル
）−Ｎ−シクロペンチル−セリン メチルエステル０．
３１ ｔ ヲｉｌＪり。
ル）セリン 塩酸塩０．５０９ トシクロペンタノン０
．３１と、シアノ水素化ホウ素ナトリウム０．１５９と
メタノール１０−を用い実施例１と同様に反応を行って
、エリスロー３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル
）−Ｎ−シクロペンチル−セリン メチルエステル０．
３１ ｔ ヲｉｌＪり。
ＩＲν（Ｎｕｊｏｌ） ｃｒｓ 、 ３３００”３４０
０ ｒ１７３０ 、１５９０ 、１３７０ 。
０ ｒ１７３０ 、１５９０ 、１３７０ 。
１２６０ 、１１９０ 、１１２０ 。
１０００ 、９００
■ 上記反応で得たちの０．２７９を常法により接触還
元を行ってから塩酸塩化を行ない表題化合物０．１１Ｆ
（ｍＰ １８０〜１８２℃（分解））を得た。
元を行ってから塩酸塩化を行ない表題化合物０．１１Ｆ
（ｍＰ １８０〜１８２℃（分解））を得た。
一イルアミド
実施例３１と同様にしてスレオ−３−（３゜４−ジベン
ジルオキシフェニル）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
セリン １０．５５ Ｆ、を混合酸無水物法によって５
−アミノ−１Ｈ−テトラゾールと縮合し７．７１ｆのス
レオ−３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）−Ｎ
−ベンジルオキシ−カルボニルセリン Ｎ−テトラゾー
ル−５−イルアミド体を得た。
ジルオキシフェニル）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
セリン １０．５５ Ｆ、を混合酸無水物法によって５
−アミノ−１Ｈ−テトラゾールと縮合し７．７１ｆのス
レオ−３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）−Ｎ
−ベンジルオキシ−カルボニルセリン Ｎ−テトラゾー
ル−５−イルアミド体を得た。
（ｍＰ ２１４−２１８℃）
上記化合物２．０１ Ｆを加水素分解後、ベンジルアセ
トン、シアノ水素化ホウ素ナトリウムにて処理すること
により表題化合物を得た。
トン、シアノ水素化ホウ素ナトリウムにて処理すること
により表題化合物を得た。
実施例６−２において得たスレオ−３−（３，４−ジベ
ンジルオキシフェニル）−Ｎ−（ｌ−メチル−３−フェ
ニルプロピル）セリン メチルエステルのジアステレオ
マー夏、１．６２ ｆをメタノール２４−に溶解し、抱
水ヒドラジン１．５−を加えて５０’Ｃにて１０時間加
熱した。減圧濃縮後残分をシリカゲル上フラッシェカラ
ムクロマトグラフィ−（酢酸エチル）にて精製し、ペー
スト状のスレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシフェ
ニル）−Ｎ−（１−メ千ルー３−フェニルプロピル）セ
リン ヒドラジド１．５ Ｆを得た。
ンジルオキシフェニル）−Ｎ−（ｌ−メチル−３−フェ
ニルプロピル）セリン メチルエステルのジアステレオ
マー夏、１．６２ ｆをメタノール２４−に溶解し、抱
水ヒドラジン１．５−を加えて５０’Ｃにて１０時間加
熱した。減圧濃縮後残分をシリカゲル上フラッシェカラ
ムクロマトグラフィ−（酢酸エチル）にて精製し、ペー
スト状のスレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシフェ
ニル）−Ｎ−（１−メ千ルー３−フェニルプロピル）セ
リン ヒドラジド１．５ Ｆを得た。
上記化合物１．２９をテトラヒドロフラン１００ｍ／Ｊ
Ｃ溶触し、５％Ｐ ｄ／ｃ触媒（５３％含（８１） 水） ０．４ Ｆの存在下、常圧加水素分解した。
Ｃ溶触し、５％Ｐ ｄ／ｃ触媒（５３％含（８１） 水） ０．４ Ｆの存在下、常圧加水素分解した。
２０時間後、触媒を０別し、濃縮した。塩化メチレンに
て結晶化すると０．７４ Ｆの表題化合物が得られた。
て結晶化すると０．７４ Ｆの表題化合物が得られた。
（ｍＰ １４０〜１４３℃）ドラシト
実施例３５に従って、 １．６２Ｆのスレオ−３−（３
，４−ジベンジルオキシフェニル）−Ｎ−（１−メ千ル
ー３−フェニルプロプル）セリン メチルエステル（ジ
アステレオマーｌ）から得られたスレオ−３＝（３，４
−ジベンジルオキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−３
−フェニルプロピル）セリン ヒドラジドを全量、シリ
カゲル共存下５０ｒｎｔのアセトン憂こ溶解した。２時
間後口別濃縮し粗スレオ−３−（３，４−ジベンジルオ
キシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−３−フェニルプロ
ピル）セ゛リン イソブロビリデンヒドラジドを得た。
，４−ジベンジルオキシフェニル）−Ｎ−（１−メ千ル
ー３−フェニルプロプル）セリン メチルエステル（ジ
アステレオマーｌ）から得られたスレオ−３＝（３，４
−ジベンジルオキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−３
−フェニルプロピル）セリン ヒドラジドを全量、シリ
カゲル共存下５０ｒｎｔのアセトン憂こ溶解した。２時
間後口別濃縮し粗スレオ−３−（３，４−ジベンジルオ
キシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−３−フェニルプロ
ピル）セ゛リン イソブロビリデンヒドラジドを得た。
上記化合物を全量１００−のメタノールに溶解し５％
Ｐ ｄ／ｃ触媒（５３チ含水） ０．１７９の存在下４
時間かけて常圧加水素分解した。
Ｐ ｄ／ｃ触媒（５３チ含水） ０．１７９の存在下４
時間かけて常圧加水素分解した。
触媒口利の後濃縮し、残分を１５０艷のベンゼンより再
結晶することにより表題化５合物０゜８０ノを得た。（
ｍＰ １１０−１１２℃）■ マグネシウム１．８２を
乾燥エーテル１゜−中に仕込み、これにヨウ化メチルｉ
ｉ、ａｐ。
結晶することにより表題化５合物０゜８０ノを得た。（
ｍＰ １１０−１１２℃）■ マグネシウム１．８２を
乾燥エーテル１゜−中に仕込み、これにヨウ化メチルｉ
ｉ、ａｐ。
乾燥エーテル５０−の溶液を少し滴下し反応の開始を確
認する。反応の開始を確認した後残りの溶液をニーデル
還流下滴下した。
認する。反応の開始を確認した後残りの溶液をニーデル
還流下滴下した。
さらに滴下終了後１時還流させた後実施例６−■で得た
スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）−
Ｎ−（１−メチル−３−フェニルプロピル）セリン メ
チルエステル（ジアステレオマー１）を１０℃以下で加
えた。その後、反応液を２時間還流した後塩化アンモニ
ウム水溶液に注入し分解した。そして酢酸エチルで抽出
、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧
下酢酸エチルを留去し、スレオ−３−（３，４−ジベン
ジルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２−（（１−
メチル−３−フェニルブロピル）アミノ）−１，１−ジ
メ千ルー１−プロパツール（ジアステレオｖ −１）
１．１３ｊｌ（ｍＰ ７３〜７６℃）を得た。
スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）−
Ｎ−（１−メチル−３−フェニルプロピル）セリン メ
チルエステル（ジアステレオマー１）を１０℃以下で加
えた。その後、反応液を２時間還流した後塩化アンモニ
ウム水溶液に注入し分解した。そして酢酸エチルで抽出
、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧
下酢酸エチルを留去し、スレオ−３−（３，４−ジベン
ジルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２−（（１−
メチル−３−フェニルブロピル）アミノ）−１，１−ジ
メ千ルー１−プロパツール（ジアステレオｖ −１）
１．１３ｊｌ（ｍＰ ７３〜７６℃）を得た。
■ 上記反応■で得たこのスレオ−３−（３。
４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒトａキシ−２−（
（１−メチル−３−フェニルプロピル）アミノ）−１，
１−ジメ手ルー１−プロパツール（ジアステレオマー１
）１、ＯＦをメタノール１０−に仕込み、さらに５０チ
含水５％Ｐｄ／ｃ ０．１ ｆを加え水素気流下接触還
元した。水素の吸入の停止を確認した後Ｐ ｄ／ｃ を
枦去して母液は減圧下メタノールを留去し、スレオ−３
−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ
ーセ−【（１−メチル−３−フェニルプロビル）アミノ
）−１，Ｉｇ−□ジメチルー１−フロパノール・ジアス
テレオマーＩ 、’ ０．５１ Ｆを油状物として得た
。
（１−メチル−３−フェニルプロピル）アミノ）−１，
１−ジメ手ルー１−プロパツール（ジアステレオマー１
）１、ＯＦをメタノール１０−に仕込み、さらに５０チ
含水５％Ｐｄ／ｃ ０．１ ｆを加え水素気流下接触還
元した。水素の吸入の停止を確認した後Ｐ ｄ／ｃ を
枦去して母液は減圧下メタノールを留去し、スレオ−３
−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ
ーセ−【（１−メチル−３−フェニルプロビル）アミノ
）−１，Ｉｇ−□ジメチルー１−フロパノール・ジアス
テレオマーＩ 、’ ０．５１ Ｆを油状物として得た
。
１．２０（１，３Ｈ） 、 １．３８（ｓ 、３Ｈ）
。
。
１．１〜１．７（ｍ、２Ｈ） 。
２．０〜２．６（ｍ 、 ３Ｈ） 。
−５，０（ｄ、ＩＨ）、 ６．８〜６．９５（”、３Ｂ
）、 ７．２（Ｓ、５Ｈ） ヱ汗ｌニヱ ■ Ｘｌｚオー３−（３，４−ジベンジルオキシフェニ
ル）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルセリン１０．５６
ｆ％ヨウ化ナナトリウム０２ Ｌ、ジシクロヘキシル
アミン４−を乾燥ジメチルホルムアミド４Ｏｒｎｌ中に
仕込みさうにクロル酢酸エチルエステル２．４’ｌ ９
を加え室温にて一夜攪拌した。この反応液より析出した
結晶を沖去し、母液を減圧上濃縮した。残渣は酢酸エチ
ル１こ溶解後、ｌＮ−塩酸洗浄、飽和重曹水洗浄１、水
洗浄の後硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチルを減
圧下笛去すると残渣としてスレオ−３−（３，４−ジベ
ンジルオキシフェニル）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
セリン・カルボエトキシメチルエステル１１．４３９（
ｍＰ １１ Ｂ 〜１２１ ’Ｃ）を得た。
）、 ７．２（Ｓ、５Ｈ） ヱ汗ｌニヱ ■ Ｘｌｚオー３−（３，４−ジベンジルオキシフェニ
ル）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルセリン１０．５６
ｆ％ヨウ化ナナトリウム０２ Ｌ、ジシクロヘキシル
アミン４−を乾燥ジメチルホルムアミド４Ｏｒｎｌ中に
仕込みさうにクロル酢酸エチルエステル２．４’ｌ ９
を加え室温にて一夜攪拌した。この反応液より析出した
結晶を沖去し、母液を減圧上濃縮した。残渣は酢酸エチ
ル１こ溶解後、ｌＮ−塩酸洗浄、飽和重曹水洗浄１、水
洗浄の後硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチルを減
圧下笛去すると残渣としてスレオ−３−（３，４−ジベ
ンジルオキシフェニル）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
セリン・カルボエトキシメチルエステル１１．４３９（
ｍＰ １１ Ｂ 〜１２１ ’Ｃ）を得た。
■ 上記■で得たスレオ−３−（３，４−ジベンジルオ
キシフェニル）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルセリン
カルボエトキシメチルエステル１１．３１ Ｆをイソ
プロピルアルコール１００−に溶かし、さらに５０チ含
水５ ％ Ｐｄ／ｃ １．１３り、濃塩酸２−を加え水
素気流下接触還元した。水素の吸入の停止を確認した後
Ｐｄ／ｃ を沖去してイソプロピルアルコールを減圧下
留去した。残渣にアセトニトリルを加え折、出品を戸数
してスレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セ
リン カルボエトキシメチルエステル・塩酸塩５，７１
１．を得た。
キシフェニル）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルセリン
カルボエトキシメチルエステル１１．３１ Ｆをイソ
プロピルアルコール１００−に溶かし、さらに５０チ含
水５ ％ Ｐｄ／ｃ １．１３り、濃塩酸２−を加え水
素気流下接触還元した。水素の吸入の停止を確認した後
Ｐｄ／ｃ を沖去してイソプロピルアルコールを減圧下
留去した。残渣にアセトニトリルを加え折、出品を戸数
してスレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セ
リン カルボエトキシメチルエステル・塩酸塩５，７１
１．を得た。
ＭＳ
ＮＭＲ，δｄ、−ａｌｓｏ （ＰＰ”） ： １．２（
ｔ 、３Ｈ） 。
ｔ 、３Ｈ） 。
３．９５〜４．３（ｍ 、 ３Ｈ） 。
４．７（１１，２Ｈ）、４．９（ｄ、１Ｈ）６．５〜６
．９ （ｍ 、 ３Ｈ） ■ 上記■で得たスレオ−３−（３，４−ジヒドロキシ
フェニル）セリン カルボエトキシメチルエステル・塩
酸ａＫ ３．０ Ｆ 、 ヘｙジルアセトン１．１２
Ｆをイソプロピルアルコール５ｏｒｎｌ中に仕込み０〜
５℃とした。
．９ （ｍ 、 ３Ｈ） ■ 上記■で得たスレオ−３−（３，４−ジヒドロキシ
フェニル）セリン カルボエトキシメチルエステル・塩
酸ａＫ ３．０ Ｆ 、 ヘｙジルアセトン１．１２
Ｆをイソプロピルアルコール５ｏｒｎｌ中に仕込み０〜
５℃とした。
これにシアノ水素化−ホウ素ナトリウム０．８４２を０
〜５℃で加えた。その後室温で３日間攪拌した後、イソ
プロピルアルコールを減圧下留去した。残渣に飽和重曹
水を加えた後酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル層は
飽和食塩水にて洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸
エチルを留去した。残渣をシリカゲルクロマト精製して
油状物のスレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル
）−Ｎ−（１−メチル−３−フェニルプロピル）セリン
カルボエトキシメチルエステル２．４Ｆ、を得た。
〜５℃で加えた。その後室温で３日間攪拌した後、イソ
プロピルアルコールを減圧下留去した。残渣に飽和重曹
水を加えた後酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル層は
飽和食塩水にて洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸
エチルを留去した。残渣をシリカゲルクロマト精製して
油状物のスレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル
）−Ｎ−（１−メチル−３−フェニルプロピル）セリン
カルボエトキシメチルエステル２．４Ｆ、を得た。
Ｉ Ｒν（ｆ １ Ｉｍ） ■−” ： ３６００〜３
０００ ＊ １７４０ 。
０００ ＊ １７４０ 。
１６１０ 、１５１０ 、１４５！１１ 、１３８０
。
。
１２８０ 、１２４０ Ｐ−１１５０、１１１０。
０６０
実施例３９
■ 実施例３８−■におけるクロル酢酸エチルエステル
の代りにクロル酢酸アミドを用いて反応を同様に行って
スレオ−３−（３゜４−ジベンジルオキシフェニル）
−Ｎ −ベンジルオキシカルボニルセリン カルバモイ
ルエチルエステル５．２９ （ｍＰ １５１〜１５２℃
）を得た。
の代りにクロル酢酸アミドを用いて反応を同様に行って
スレオ−３−（３゜４−ジベンジルオキシフェニル）
−Ｎ −ベンジルオキシカルボニルセリン カルバモイ
ルエチルエステル５．２９ （ｍＰ １５１〜１５２℃
）を得た。
■ 上記反応で得たものを用い実施例３８−〇と同様に
反応を行ってスレオ−３−（３゜４−ジヒドロキシフェ
ニル）セリン カルバモイルメチルエステルを得り。
反応を行ってスレオ−３−（３゜４−ジヒドロキシフェ
ニル）セリン カルバモイルメチルエステルを得り。
（ｍＰ ６５〜６８℃）
■ 上記反応■で得たものを用い実施例３８−■と同様
に反応を行ってスレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）−Ｎ−（１−メチル−３−フェニルプロピル）
セリン カルバモイルメチルエステルを得た。
に反応を行ってスレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）−Ｎ−（１−メチル−３−フェニルプロピル）
セリン カルバモイルメチルエステルを得た。
■ スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル
）セリン メチルエステル・塩酸塩２．６６ ｔを無水
メタノール２０ｉにて溶解後アセトン０．７０ ｆとシ
アノ水素化ホウ素ナトリウム０゜５７２を加え室温にて
４時間反応させた。実施例１と同様に後処理し、溶媒を
減圧上濃縮し、スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキ
シフェニル）Ｎ−イソプロピル−セリン メ チルエステルを油状物として２．９１得た。
）セリン メチルエステル・塩酸塩２．６６ ｔを無水
メタノール２０ｉにて溶解後アセトン０．７０ ｆとシ
アノ水素化ホウ素ナトリウム０゜５７２を加え室温にて
４時間反応させた。実施例１と同様に後処理し、溶媒を
減圧上濃縮し、スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキ
シフェニル）Ｎ−イソプロピル−セリン メ チルエステルを油状物として２．９１得た。
この物は常法により塩酸塩とすると
ｍＰ １４７〜１４９℃であった。
■ 上記反応で得た塩酸塩０．７４ Ｆをメタノール１
２−に溶解後５％パラジウムーカーボン６０Ｉ＋ＩＰを
加え接触還元を行ない、不溶物をｆ去後、溶媒を溜去し
、メタノール／エーテルより結晶化させることにより、
表題化合物０．４２９ （ｍＰ １６７〜１６９℃（分
解））を得た。
２−に溶解後５％パラジウムーカーボン６０Ｉ＋ＩＰを
加え接触還元を行ない、不溶物をｆ去後、溶媒を溜去し
、メタノール／エーテルより結晶化させることにより、
表題化合物０．４２９ （ｍＰ １６７〜１６９℃（分
解））を得た。
ル酸塩
■ 実施例４０−■で得られたスレオ−３−（３，４−
ジベンジルオキシフェニル）−Ｎ−イソプロピル−セリ
ン メチルエステル１．４ｇを無水テトラヒドロフラン
７−に溶解した溶液を、マグネシウム０．７３ ｆ 、
ヨウ化メチル４．７Ｆ、エーテル１６−から常法により
調製したメチルマグネシウムアイオダイドのエーテル溶
液に１０〜１５℃で滴下した。滴下後、１０〜１５℃に
て１時間反応させた後、氷水２０−１酢酸工千ル５０−
を加え、不溶物を枦去した。酢酸工゛千ル層を分液後、
水洗、乾燥し溶媒を減圧上留去して得られた結晶を、イ
ソプロピルエーテルよす再結晶してスレオ−３−メチル
−３−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノ−１−（３
，４−ジベンジルオキシフェニル）ブタノール０．８１
Ｐ （ｍＰ １０１〜１０３℃）を得た。
ジベンジルオキシフェニル）−Ｎ−イソプロピル−セリ
ン メチルエステル１．４ｇを無水テトラヒドロフラン
７−に溶解した溶液を、マグネシウム０．７３ ｆ 、
ヨウ化メチル４．７Ｆ、エーテル１６−から常法により
調製したメチルマグネシウムアイオダイドのエーテル溶
液に１０〜１５℃で滴下した。滴下後、１０〜１５℃に
て１時間反応させた後、氷水２０−１酢酸工千ル５０−
を加え、不溶物を枦去した。酢酸工゛千ル層を分液後、
水洗、乾燥し溶媒を減圧上留去して得られた結晶を、イ
ソプロピルエーテルよす再結晶してスレオ−３−メチル
−３−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノ−１−（３
，４−ジベンジルオキシフェニル）ブタノール０．８１
Ｐ （ｍＰ １０１〜１０３℃）を得た。
■ 上記反応で得たもの０．７Ｏｆを常法に従ってパラ
ジウム−カーボンを用いた接触還元反応を行った後、イ
ソプロピルアルコール中でフマール酸塩として、表題化
合物０．３４９ （ｍＰ １８８〜１９０℃（分解））
を得た。
ジウム−カーボンを用いた接触還元反応を行った後、イ
ソプロピルアルコール中でフマール酸塩として、表題化
合物０．３４９ （ｍＰ １８８〜１９０℃（分解））
を得た。
■ 実施例４０−■と同様の方法で得たスレオ−３−（
３，４−ジベンジルオキシフェニル）−Ｎ−イソプロピ
ル−セリン メチルエステル２．１９をエタノール２０
−に溶解後ナトリウムボロハイドライド０．４９ Ｆを
加え氷水冷却下、塩化カルシウム０．９５９をエタノー
ル１０−に溶解した溶液を滴下し３時間反応させた。実
施例２と同様に後処理を行ない、溶媒を溜去して得られ
た残渣をイソプロピルアルコールから結晶化しスレオ−
３−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノ−１−（３，
４−ジベンジルオキシフェニル）プロパツール１．８
Ｐ （ｍＰ ８４〜８６℃）を得た。
３，４−ジベンジルオキシフェニル）−Ｎ−イソプロピ
ル−セリン メチルエステル２．１９をエタノール２０
−に溶解後ナトリウムボロハイドライド０．４９ Ｆを
加え氷水冷却下、塩化カルシウム０．９５９をエタノー
ル１０−に溶解した溶液を滴下し３時間反応させた。実
施例２と同様に後処理を行ない、溶媒を溜去して得られ
た残渣をイソプロピルアルコールから結晶化しスレオ−
３−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノ−１−（３，
４−ジベンジルオキシフェニル）プロパツール１．８
Ｐ （ｍＰ ８４〜８６℃）を得た。
■ 上記反応で得られたもの１．５Ｆを用い実施例３−
■と同様に接触還元を行って得られた残渣を塩酸塩とし
表題化合物０．６５ ｆ（ｍＰ １５８〜１６３℃（分
解））を得た。
■と同様に接触還元を行って得られた残渣を塩酸塩とし
表題化合物０．６５ ｆ（ｍＰ １５８〜１６３℃（分
解））を得た。
実施例４３ スレオ−３−メチル−３−ヒドロキシ−２
−イソプロピルアミノ−１−（３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）ブタノール・ｉ フマール酸塩 ■ スレオ−３−（８，４−ジベンジルオキシフェニル
）セリン（Ｌｅｅ体） １．４ ｆをテトラヒドロフラ
ン１０４に溶解し、この溶液ヲマグネシウム０．７３Ｆ
、ヨウ化メチル４．１ｔ、テトラヒドロ７ラン２７−よ
り調製したグリニヤ試薬の中１と滴下し、実施例４１−
■と同様に反応、後処理を行ってスレオ・−３−ヒドロ
キシ−３−メチル−２−アミノ−１−（３，４−ジベン
ジルオキシフェニル）ブタノール１．０Ｆを油状物とし
て得た。この物を常法により修酸塩とするとｍＰ １５
０〜１５７℃（分解）であった。
−イソプロピルアミノ−１−（３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）ブタノール・ｉ フマール酸塩 ■ スレオ−３−（８，４−ジベンジルオキシフェニル
）セリン（Ｌｅｅ体） １．４ ｆをテトラヒドロフラ
ン１０４に溶解し、この溶液ヲマグネシウム０．７３Ｆ
、ヨウ化メチル４．１ｔ、テトラヒドロ７ラン２７−よ
り調製したグリニヤ試薬の中１と滴下し、実施例４１−
■と同様に反応、後処理を行ってスレオ・−３−ヒドロ
キシ−３−メチル−２−アミノ−１−（３，４−ジベン
ジルオキシフェニル）ブタノール１．０Ｆを油状物とし
て得た。この物を常法により修酸塩とするとｍＰ １５
０〜１５７℃（分解）であった。
■ 上記反応で得た油状物０．９０ ｆを用いて実施例
４０−■と同様の反応を行なって、スレオ−３−メチル
−３−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノ−１−（３
，４−ジベンジルオキシフェニル）ブタノール０．７４
ｙ （ｍＰ １００〜１０３℃）を得た。
４０−■と同様の反応を行なって、スレオ−３−メチル
−３−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノ−１−（３
，４−ジベンジルオキシフェニル）ブタノール０．７４
ｙ （ｍＰ １００〜１０３℃）を得た。
■ 上記反応■で得たものを実施例４０−■と同様に反
応し表題化合物０．２２ Ｐ （ｍＰ１８６〜１９１℃
）を得た。
応し表題化合物０．２２ Ｐ （ｍＰ１８６〜１９１℃
）を得た。
■ 実施例５−■と同様の方法で得られたエリスロー３
−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）Ｎ−ブチル−
セリン メチルエステルｉ、ｏｐを用い実施例４３−■
と同様の反応を行って、エリスロー３−メチル−３−ヒ
ドロキシ−２−ブ千ルアミノ−１−（３，４−ジベンジ
ルオキシフェニル）ブタ／ −ル０．３４ Ｐ （ｍＰ
１６８〜１７０℃（分解））を得た。
−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）Ｎ−ブチル−
セリン メチルエステルｉ、ｏｐを用い実施例４３−■
と同様の反応を行って、エリスロー３−メチル−３−ヒ
ドロキシ−２−ブ千ルアミノ−１−（３，４−ジベンジ
ルオキシフェニル）ブタ／ −ル０．３４ Ｐ （ｍＰ
１６８〜１７０℃（分解））を得た。
■ 上記反応で得たもの０．３０９を実施例５−■と同
様に反応し表題化合物０．１３ ｆを得た。
様に反応し表題化合物０．１３ ｆを得た。
■ エリスロー３−（３，４−ジベンジルオキシフェニ
ル）セリン メチルエステル・塩酸塩０．８０ Ｆを用
い実施例４０−■と同様の反応を行って、油状物として
エリスロー３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）
−Ｎ−イソプロピル−セリン メチルエステル０．８５
Ｆを得た。 この物の塩酸塩はｍＰ １４４〜１４７
℃であった。
ル）セリン メチルエステル・塩酸塩０．８０ Ｆを用
い実施例４０−■と同様の反応を行って、油状物として
エリスロー３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）
−Ｎ−イソプロピル−セリン メチルエステル０．８５
Ｆを得た。 この物の塩酸塩はｍＰ １４４〜１４７
℃であった。
■ 上記反応で得た塩酸塩０．６０９を実施例４０−■
と同様に反応を行って表題化合物０．３７１！ （ｍＰ
１７２〜１７４℃（分解））を得た。
と同様に反応を行って表題化合物０．３７１！ （ｍＰ
１７２〜１７４℃（分解））を得た。
実施例４６ エリスロー３−ヒドロキシ−２−イソプロ
■ 実施例４５−■と同様にして得たエリスロ−３−（
３，４−ジベンジルオキシ）−Ｎ−イソプロピル−セリ
ン メチルエステルｔ、ａ ｐを実施例２と同様に反応
し、イソプロピルアルコールより結晶化させエリスロー
３−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノ−１−（３，
４−ジベンジルオキシフェニル）プロパ／ −ル０．４
１ ？ （ｍＰ ５１〜５３℃）を得た。
■ 実施例４５−■と同様にして得たエリスロ−３−（
３，４−ジベンジルオキシ）−Ｎ−イソプロピル−セリ
ン メチルエステルｔ、ａ ｐを実施例２と同様に反応
し、イソプロピルアルコールより結晶化させエリスロー
３−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノ−１−（３，
４−ジベンジルオキシフェニル）プロパ／ −ル０．４
１ ？ （ｍＰ ５１〜５３℃）を得た。
■ 上記反応で得たもの０．３７９を常法により接触還
元すること化より油状物として表題化合物を得た。
元すること化より油状物として表題化合物を得た。
■ エリスロー３−（３，４−ジベンジルオキシフェニ
ル）Ｎ−ベンジルオキシカルボニルセリン１．６ｇを無
水テトラヒドロフラン１２−に溶解後、水冷却し、この
溶液にリチウムアルミニウムハイドライド０．３５Ｖを
加え室温で１時間反応後、５０〜５５℃にて２時間反応
した。反応液を冷却後、エーテル１５０−とメタノール
２−１水２．５−を加え、不溶物を枦取後、有機層を乾
燥し溶媒を留去すること各こより、油状物であるエリス
ロー３−ヒドロキシ−２−メチルアミノ−１−（３，４
−ジヒドロキシフェ１５１０ 、１４５０ 、１４３０
、１３Ｂ０ 。
ル）Ｎ−ベンジルオキシカルボニルセリン１．６ｇを無
水テトラヒドロフラン１２−に溶解後、水冷却し、この
溶液にリチウムアルミニウムハイドライド０．３５Ｖを
加え室温で１時間反応後、５０〜５５℃にて２時間反応
した。反応液を冷却後、エーテル１５０−とメタノール
２−１水２．５−を加え、不溶物を枦取後、有機層を乾
燥し溶媒を留去すること各こより、油状物であるエリス
ロー３−ヒドロキシ−２−メチルアミノ−１−（３，４
−ジヒドロキシフェ１５１０ 、１４５０ 、１４３０
、１３Ｂ０ 。
１２７０ 、１２２０ 、１１３０ 、１１００■ 上
記反応で得たもの０．７ Ｆを常法により接触還元を行
って、酢酸二手ルより結晶化し、表題化合物０．２６
Ｐ （ｍＰ ７７〜８０℃）を得た。
記反応で得たもの０．７ Ｆを常法により接触還元を行
って、酢酸二手ルより結晶化し、表題化合物０．２６
Ｐ （ｍＰ ７７〜８０℃）を得た。
第１頁の続き
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１） 一般式 〔式中、Ｒ１およびＲ２は互いに同一であるかまたは異
なって、水素原子またはヒドロキシ基を意味する。 Ｒ３は一般式−Ｃ０ＯＲ” 、Ｃ（ＯＨ）（Ｒ３２）２
または一〇〇Ｒ３３で示される基を意味する。 Ｒ３１は水、素原子、低級アルキル基、低級シクロアル
キル基または置換低級アルキル基を意味する。 Ｒ３２は水素原子または低級アルキル基を意味する。 ３ ｋ は−ＮＨＮＨ２基または一般式 Ｒ３４およびＲ３６は互いに同一であるかまたは異なっ
て、水素原子もしくは低級アルキル基を意味するか、ま
たはＲ３４およびＲ３６は互いに結合してテトラメチレ
ン基もしくはペンタメチレン基を意味する。 Ｚは低級アルキレン基、置換低級アルキレン基または単
結合を意味し、Ｒ６は水素原子、低級アルキル基または
一般式 素原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基もしく
はアリール基または一般式またはに６およびＲ６は互い
に結合せる二味する。 ｘｌは水素原子、低級アルキル基、ハロゲン置換低級ア
ルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子または低級アル
キレン基を意味する。 ゛ Ａは酸素原子、硫黄原子または一〇〇ＮＨ，−基を
意味する。 ＸおよびＹは同一であるか□または異−なっテ、水素原
子、低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、ヒ
ドロキシ基、ハロゲン原子もしくは低級アルコキシ基を
意味するか、またはＸおよびＹは酸素原子を介して互い
に結合してメ千しンジオキシ基を意味する。Ｊ で示されるフェニルセリン誘導体。 ＋２１ Ｒ１およびに２ で示される基が共にヒドロキ
シ基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ＋３１． Ｒ１およびに２で示される基が共に水素原子
である特許請求の範囲ｍ１項記載の化合物。 ＋４１ Ｒ３で示される基がメトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、イソプロポキシカルボ二ルまたはｎ−
プロポキシカルボニル基である特許請求の範囲第１．２
または３項記載の化合物。 ＋５１ Ｒ３で示、される基が置換低級アルコキシカル
ボニル基である特許請求の範囲ｇｔ、２または３項記載
の化合物。 （６）置換低級アルコキシカルボニル基が低、級ア□
ルコキシ〉千ルオキシカルボニル基である特、 肝請求
の範囲第５項記載の化合物。 （７１Ｋ で示される基が一般式 で示される基である特許請求の範囲第１．２または３項
記載の化合物。 ＋８１ Ｒ”で示される基が水素原子であり、Ｒ３Ｂで
示される基が低級アルキル基である特許請求の範囲第７
項記載の化合物。 １９１ Ｒ３で示される基がヒドロキシメチル基である
特許請求の範囲第１．２または３項腟載の化合物。、 α０１ ｚで示される基が低級アルキレン基で牛る特許
請求の範囲第１乃至９項記載や化合物。 αυ 低級アルキレン基が二手しン基であり Ｒ６で示
・される基がメチル基である特許請求の範囲第１０項記
載の化合物。 。 Ｒ２低級アルキレン基が二手しン基であす、Ｒ６で示さ
れる基が水素原子である特許請求の範囲第１０項記載の
化合物。 （１３１１Ｌ’化おけるアリール基が一般式 。 〔式中、Ｘ、ＹおよびＸｌは前記と同じ意味を有する。 〕 で示される基であるか、またはフェロ゛セニル基である
特許請求の範囲第１０乃至１２項記載の化合物。 基である特許請求の範囲第１３項記載の化合物。 １５１ Ｘで示される基が水素原子であり、Ｙで示され
る基が水素原子、ヒドロキシ基またはメトキシ基である
特許請求の範囲第１４項記載の化合物。 ａυ Ｒ６で示される基がイソプロピル基である特許請
求の範囲第１０乃至１２項記載の化合で示される基であ
る特許請求の範囲第１０乃至１２項記載の化合物。 ａｇ＋ ｘで示される基が水素原子、低級アルキル基ま
たはハロゲン置換低級アルキル基であり、Ｙで示される
基が水素原子である特許請求の範囲第１７項記載の化合
物。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58241601A JPS60132935A (ja) | 1983-12-20 | 1983-12-20 | フエニルセリン誘導体及びその製造方法 |
| ES538847A ES8607912A1 (es) | 1983-12-20 | 1984-12-19 | Un derivado de fenilserina |
| US06/683,430 US4695580A (en) | 1983-12-20 | 1984-12-19 | Phenylserine derivatives and processes for preparing the same |
| CA000470710A CA1226283A (en) | 1983-12-20 | 1984-12-20 | Phenylserine derivatives and processes for preparing the same |
| DE8484308997T DE3483105D1 (de) | 1983-12-20 | 1984-12-20 | Phenylserin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung. |
| AT84308997T ATE55981T1 (de) | 1983-12-20 | 1984-12-20 | Phenylserin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung. |
| EP84308997A EP0185814B1 (en) | 1983-12-20 | 1984-12-20 | Phenylserine derivatives and processes for their preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58241601A JPS60132935A (ja) | 1983-12-20 | 1983-12-20 | フエニルセリン誘導体及びその製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60132935A true JPS60132935A (ja) | 1985-07-16 |
Family
ID=17076740
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58241601A Pending JPS60132935A (ja) | 1983-12-20 | 1983-12-20 | フエニルセリン誘導体及びその製造方法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4695580A (ja) |
| EP (1) | EP0185814B1 (ja) |
| JP (1) | JPS60132935A (ja) |
| AT (1) | ATE55981T1 (ja) |
| CA (1) | CA1226283A (ja) |
| DE (1) | DE3483105D1 (ja) |
| ES (1) | ES8607912A1 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6226255A (ja) * | 1985-07-25 | 1987-02-04 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | Ｎ−アルキルフエニルセリン誘導体およびその製造法 |
| JPS6277358A (ja) * | 1985-09-30 | 1987-04-09 | Microbial Chem Res Found | Ｎ−メチルフエニルセリン誘導体 |
| US5288898A (en) * | 1985-09-30 | 1994-02-22 | Zaidan Hojim Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | N-methylphenylserine alkyl ester derivatives and uses thereof |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5360811A (en) * | 1990-03-13 | 1994-11-01 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 1-alkyl-, 1-alkenyl-, and 1-alkynylaryl-2-amino-1,3-propanediols and related compounds as anti-inflammatory agents |
| ATE114305T1 (de) * | 1990-03-13 | 1994-12-15 | Hoechst Roussel Pharma | 1-alkyl-, 1-alkenyl- und 1-alkynylaryl-2-amino- 1,3-propandiole und verwandte verbindungen, verfahren und zwischenverbindungen zu ihrer herstellung und ihre verwendung als medikamente. |
| CA2042295A1 (fr) * | 1990-05-15 | 1991-11-16 | Jacques Chauveau | Derives de mediateurs endogenes, leurs sels, procede de preparation, applications, et compositions les renfermant |
| FR2662441B1 (fr) * | 1990-05-22 | 1992-10-23 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation enantioselective de derives de la phenylisoserine. |
| US6114381A (en) * | 1991-12-19 | 2000-09-05 | G. D. Searle & Co. | Non-heterocyclic β-phenyl-α-aminopropionic acid n-phenyl amides for treatment of neurotoxic injury |
| US5578638A (en) * | 1993-11-05 | 1996-11-26 | American Cyanamid Company | Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3 -adrenergic agonists |
| US5563171A (en) * | 1993-11-05 | 1996-10-08 | American Cyanamid Company | Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3-adrenergic agonists |
| ZA994264B (en) * | 1998-07-01 | 2000-01-25 | Warner Lambert Co | Stereoisomers with high affinity for adrenergic receptors. |
| US7232837B2 (en) * | 1999-06-29 | 2007-06-19 | Mcneil-Ppc, Inc. | Stereoisomers with high affinity for adrenergic receptors |
| US6617340B1 (en) * | 1999-07-29 | 2003-09-09 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-pyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV |
| US6835831B2 (en) * | 2001-11-26 | 2004-12-28 | Genzyme Corporation | Diastereoselective synthesis of UDP-glucose: N-acylsphingosine glucosyltransferase inhibitors |
| US8288556B2 (en) | 2005-01-26 | 2012-10-16 | Allergan, Inc. | 3-aryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides, 3-heteroaryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds having analgesic and/or immuno stimulant activity |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2654754A (en) * | 1950-12-16 | 1953-10-06 | American Home Prod | Substituted glycinamides |
| US2851494A (en) * | 1955-03-04 | 1958-09-09 | Hoechst Ag | New alpha-amino-beta-hydroxycarboxylic acid amides and a process of preparing them |
| CH580059A5 (ja) * | 1973-08-22 | 1976-09-30 | Hoffmann La Roche | |
| JPS56104815A (en) * | 1980-01-23 | 1981-08-20 | Sumitomo Chem Co Ltd | Remedy for peripheral orthostatic hypotension |
| JPS5852219A (ja) * | 1981-09-22 | 1983-03-28 | Sumitomo Chem Co Ltd | パ−キンソン病治療剤 |
-
1983
- 1983-12-20 JP JP58241601A patent/JPS60132935A/ja active Pending
-
1984
- 1984-12-19 ES ES538847A patent/ES8607912A1/es not_active Expired
- 1984-12-19 US US06/683,430 patent/US4695580A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-12-20 EP EP84308997A patent/EP0185814B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-12-20 DE DE8484308997T patent/DE3483105D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-12-20 CA CA000470710A patent/CA1226283A/en not_active Expired
- 1984-12-20 AT AT84308997T patent/ATE55981T1/de not_active IP Right Cessation
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6226255A (ja) * | 1985-07-25 | 1987-02-04 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | Ｎ−アルキルフエニルセリン誘導体およびその製造法 |
| JPS6277358A (ja) * | 1985-09-30 | 1987-04-09 | Microbial Chem Res Found | Ｎ−メチルフエニルセリン誘導体 |
| US5288898A (en) * | 1985-09-30 | 1994-02-22 | Zaidan Hojim Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | N-methylphenylserine alkyl ester derivatives and uses thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE55981T1 (de) | 1990-09-15 |
| EP0185814B1 (en) | 1990-08-29 |
| US4695580A (en) | 1987-09-22 |
| DE3483105D1 (de) | 1990-10-04 |
| EP0185814A2 (en) | 1986-07-02 |
| EP0185814A3 (en) | 1988-03-30 |
| ES8607912A1 (es) | 1986-06-01 |
| CA1226283A (en) | 1987-09-01 |
| ES538847A0 (es) | 1986-06-01 |
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