JPH0353296B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0353296B2 JPH0353296B2 JP12953084A JP12953084A JPH0353296B2 JP H0353296 B2 JPH0353296 B2 JP H0353296B2 JP 12953084 A JP12953084 A JP 12953084A JP 12953084 A JP12953084 A JP 12953084A JP H0353296 B2 JPH0353296 B2 JP H0353296B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- caffeic acid
- compound
- acid
- lipoxygenase
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
〔技術分野〕
本発明は、リポキシゲナーゼ阻害作用を有する
新規カフエー酸誘導体に関する。
新規カフエー酸誘導体に関する。
リポキシゲナーゼは、アレルギー症、喘息、炎
症等の発症に関与すると考えられているロイコト
リエン類、５−ヒドロキシエイコサテトラエン酸
（５−HETE）の生体内合成に関与する酵素であ
る。
症等の発症に関与すると考えられているロイコト
リエン類、５−ヒドロキシエイコサテトラエン酸
（５−HETE）の生体内合成に関与する酵素であ
る。
従つて、リポキシゲナーゼ阻害作用を有する化
合物は、アレルギー症、喘息、炎症等の治療、予
防に有用なものである。
合物は、アレルギー症、喘息、炎症等の治療、予
防に有用なものである。
かかるリポキシゲナーゼ阻害作用物質として
は、カフエー酸及びそのメチルエステルが知られ
ている〔B.B.A.792，92（1984）〕が、そのリポキ
シゲナーゼ阻害作用は充分なものとはいえない。
は、カフエー酸及びそのメチルエステルが知られ
ている〔B.B.A.792，92（1984）〕が、そのリポキ
シゲナーゼ阻害作用は充分なものとはいえない。
かかる観点から、本発明者らはさらに優れたリ
ポキシゲナーゼ阻害作用を有する化合物を得るべ
く種々研究を重ねてきたところ、一般式 （式中、R1およびR2はそれぞれ水酸基またはア
ルコキシ基を示し、ｎは６〜14の整数を示す）で
表わされるカフエー酸誘導体〔以下、カフエー酸
誘導体（）という〕が特に優れたリポキシゲナ
ーゼ阻害作用を有することを見出して本発明を完
成するに至つた。
ポキシゲナーゼ阻害作用を有する化合物を得るべ
く種々研究を重ねてきたところ、一般式 （式中、R1およびR2はそれぞれ水酸基またはア
ルコキシ基を示し、ｎは６〜14の整数を示す）で
表わされるカフエー酸誘導体〔以下、カフエー酸
誘導体（）という〕が特に優れたリポキシゲナ
ーゼ阻害作用を有することを見出して本発明を完
成するに至つた。
本発明は、カフエー酸誘導体（）を提供する
ものである。
ものである。
R1およびR2に関して、アルコキシ基は、直鎖
状、分枝状のいずれでもよく、たとえばメトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、iso−プロポキ
シ、ｎ−ブトキシ、iso−ブトキシ等の炭素数１
〜４のものが挙げられる。
状、分枝状のいずれでもよく、たとえばメトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、iso−プロポキ
シ、ｎ−ブトキシ、iso−ブトキシ等の炭素数１
〜４のものが挙げられる。
本発明のカフエー酸誘導体（）は、たとえば
カフエー酸又はその反応性誘導体と一般式 CnH2n+1NH2 （） で表わされる化合物とを反応させることによつて
製造することができる。
カフエー酸又はその反応性誘導体と一般式 CnH2n+1NH2 （） で表わされる化合物とを反応させることによつて
製造することができる。
カフエー酸の反応性誘導体としては、たとえば
酸ハライド（酸クロライド、酸ブロマイド等）、
混合酸無水物（クロル炭酸エチル、トリエチルア
ミン等）などがあげられる。
酸ハライド（酸クロライド、酸ブロマイド等）、
混合酸無水物（クロル炭酸エチル、トリエチルア
ミン等）などがあげられる。
カフエー酸を遊離酸として本反応に供する場合
には、縮合剤、たとえばＮ，N′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミドのようなＮ，N′−ジ置換カ
ルボジイミド、Ｎ，N′−カルボニルイミダゾー
ルのようなアゾライド化合物などの脱水剤を用い
ることが好ましい。かかる縮合剤を用いる場合、
反応はカルボン酸の反応性誘導体を経て進行する
ものと考えられる。
には、縮合剤、たとえばＮ，N′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミドのようなＮ，N′−ジ置換カ
ルボジイミド、Ｎ，N′−カルボニルイミダゾー
ルのようなアゾライド化合物などの脱水剤を用い
ることが好ましい。かかる縮合剤を用いる場合、
反応はカルボン酸の反応性誘導体を経て進行する
ものと考えられる。
本反応は、通常テトラヒドロフラン、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミドなどの反応を阻害
しない溶媒中で行われる。特に好ましい溶媒は、
テトラヒドロフランである。反応温度は、室温〜
50℃が好適である。
トリル、ジメチルホルムアミドなどの反応を阻害
しない溶媒中で行われる。特に好ましい溶媒は、
テトラヒドロフランである。反応温度は、室温〜
50℃が好適である。
得られたカフエー酸誘導体（）は自体既知の
方法にて単離、精製することが出来る。
方法にて単離、精製することが出来る。
実施例 １
カフエー酸ヘキシルアミド〔化合物(1)〕の製造
カフエー酸180mgのテトラヒドロフラン５ml溶
液中に、ジシクロヘキシルカルボジイミド206mg
およびヘキシルアミン101mgを加える。この混液
を50℃にて７時間撹拌を行い、反応溶液を濾過す
る。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフイー
〔シリカゲル／ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〕、
さらに酢酸エチル−ヘキサンから再結晶を行い、
白色結晶100mgを得る。
液中に、ジシクロヘキシルカルボジイミド206mg
およびヘキシルアミン101mgを加える。この混液
を50℃にて７時間撹拌を行い、反応溶液を濾過す
る。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフイー
〔シリカゲル／ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〕、
さらに酢酸エチル−ヘキサンから再結晶を行い、
白色結晶100mgを得る。
融点：141〜143℃
IR：Vmax 3500，1645，1585，970cm-1
NMR：δ D6 −DMSO， CDCl3
0.92（ｔ，Ｊ＝６Hz，3H）
1.0〜1.7（ｍ，8H）
3.1〜3.4（ｍ，2H）
6.40（ｄ，Ｊ＝15Hz，1H）
6.8〜7.1（ｍ，3H）
7.40（ｄ，Ｊ＝15Hz，1H）
実施例 ２
実施例１に準じて、カフエー酸オクチルアミド
〔化合物(2)〕およびカフエー酸デシルアミド〔化
合物(3)〕の製造を行つた。
〔化合物(2)〕およびカフエー酸デシルアミド〔化
合物(3)〕の製造を行つた。
カフエー酸オクチルアミド
融点：119〜121℃
IR：Vmax 3490，1645，1585，970cm-1
NMR：δ D4 −MeOH， CDCl3
0.90（ｍ，3H）
1.0〜1.7（ｍ，12H）
3.3（ｍ，2H）
6.30（ｄ，Ｊ＝14Hz，1H）
6.7〜7.1（ｍ，3H）
7.41（ｄ，Ｊ＝14Hz，1H）
カフエー酸デシルアミド
融点：117〜119℃
IR：Vmax 3500，1643，1590，970cm-1
NMR：δ D4 −MeOH， CDCl3
0.90（ｔ，Ｊ＝６Hz，3H）
1.0〜1.7（ｍ，16H）
3.3（ｍ，2H）
6.30（ｄ，Ｊ＝14Hz，1H）
6.7〜7.1（ｍ，3H）
7.43（ｄ，Ｊ＝14Hz，1H）
実施例 ３
実施例１に準じて、３，４−ジメトキシケイヒ
酸を用いて３，４−ジメトキシケイヒ酸オクチル
アミドの製造を行つた。
酸を用いて３，４−ジメトキシケイヒ酸オクチル
アミドの製造を行つた。
IR：Vmax 1660，1600，970cm-1
NMR：δCDCl3
0.90（ｔ，Ｊ＝６Hz，3H）
1.0〜1.7（ｍ，12H）
3.0〜3.4（ｍ，2H）
3.85（ｓ，6H）
6.50（ｄ，Ｊ＝15Hz，1H）
6.7〜7.2（ｍ，3H）
7.45（ｄ，Ｊ＝15Hz，1H）
薬理実験１
モルモツトより採取した多形核白血球を酵素源
とし、反応液中に当該酵素と14Cでラベルしたア
ラキドン酸と各種濃度の各種カフエー酸誘導体
（）を加えて一定時間反応させた。14C−アラキ
ドン酸から５−リポキシゲナーゼにより合成され
た５−HETE及びロイコトリエンＢを薄層クロ
マトグラフイーにより分離し、そのカウントを測
定することによつて酵素活性を求め、酵素活性阻
害曲線からID50を求めた。その結果は第１図に示
す通りである。
とし、反応液中に当該酵素と14Cでラベルしたア
ラキドン酸と各種濃度の各種カフエー酸誘導体
（）を加えて一定時間反応させた。14C−アラキ
ドン酸から５−リポキシゲナーゼにより合成され
た５−HETE及びロイコトリエンＢを薄層クロ
マトグラフイーにより分離し、そのカウントを測
定することによつて酵素活性を求め、酵素活性阻
害曲線からID50を求めた。その結果は第１図に示
す通りである。
毒性実験
本発明の化合物のマウスに対する毒性は、いず
れも経口投与でLD50値が100mg／Kg以上であり、
投与量にくらべて極めて大きく、安全域の広い化
合物である。
れも経口投与でLD50値が100mg／Kg以上であり、
投与量にくらべて極めて大きく、安全域の広い化
合物である。
このように、カフエー酸誘導体（）は、５−
リポキシゲナーゼ阻害作用を有し、ヒト、ウマ、
イヌ、モルモツト、マウス、ラツト等の哺乳動物
における生体内でのロイコトリエン、５−
HETE合成阻害作用を有し、アレルギー症、喘
息、炎症等の治療・予防剤として有用であると考
えられる。
リポキシゲナーゼ阻害作用を有し、ヒト、ウマ、
イヌ、モルモツト、マウス、ラツト等の哺乳動物
における生体内でのロイコトリエン、５−
HETE合成阻害作用を有し、アレルギー症、喘
息、炎症等の治療・予防剤として有用であると考
えられる。
カフエー酸誘導体（）は、適当かつ常用の製
薬上許容されるキヤリアとの医薬製剤の形で経口
的または非経口的に投与される。
薬上許容されるキヤリアとの医薬製剤の形で経口
的または非経口的に投与される。
医薬製剤は錠剤、カプセル剤、散剤、坐剤、注
射剤等の常用の形を取りうる。
射剤等の常用の形を取りうる。
カフエー酸誘導体（）は、たとえば、経口投
与の場合、通常10〜300mgを１日１回または数回
にわたつて投与されるが、年齢、体重、および／
または処置すべき病状の重度や治療に対する反応
によりその投与量は変わりうる。
与の場合、通常10〜300mgを１日１回または数回
にわたつて投与されるが、年齢、体重、および／
または処置すべき病状の重度や治療に対する反応
によりその投与量は変わりうる。
製剤処方例 １
化合物(1)、化合物(2)、化合物(3)又は化合物(4) 50mg
ステアリン酸マグネシウム 50mg
乳 糖 50mg
上記の各成分を配合し、１錠150mgの錠剤を得
た。
た。
第１図は、カフエー酸誘導体（）の５−リポ
キシゲナーゼに対する酵素活性阻害作用を示すグ
ラフである。 ○…… （化合物２）、●…… （化合物３）、▲…… （化合物１）。
キシゲナーゼに対する酵素活性阻害作用を示すグ
ラフである。 ○…… （化合物２）、●…… （化合物３）、▲…… （化合物１）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R1およびR2はそれぞれ水酸基またはア
ルコキシ基を示し、ｎは６〜14の整数を示す）で
表わされるカフエー酸誘導体。
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59129530A JPS6110543A (ja) | 1984-06-22 | 1984-06-22 | カフェ−酸誘導体 |
| KR1019850003513A KR870002016B1 (ko) | 1984-05-23 | 1985-05-22 | 치환된 스티렌 유도체의 제조방법 |
| US06/737,005 US4733002A (en) | 1984-05-23 | 1985-05-23 | Lipoxygenase inhibitor |
| EP91111944A EP0466197A1 (en) | 1984-05-23 | 1985-05-23 | A lipoxygenase inhibitor |
| EP91111943A EP0464858A1 (en) | 1984-05-23 | 1985-05-23 | A lipoxygenase inhibitor |
| ES544108A ES8705840A1 (es) | 1984-05-23 | 1985-05-23 | Procedimiento de preparar derivados de estireno substituido |
| EP85106390A EP0163270A3 (en) | 1984-05-23 | 1985-05-23 | A lipoxygenase inhibitor |
| EP91111945A EP0466198A1 (en) | 1984-05-23 | 1985-05-23 | A lipoxygenase inhibitor |
| EP91111977A EP0464859A1 (en) | 1984-05-23 | 1985-05-23 | A lipoxygenase inhibitor |
| ES557097A ES8707177A1 (es) | 1984-06-22 | 1986-09-30 | Procedimiento de preparar derivados de estireno substituido |
| ES557441A ES8801540A1 (es) | 1984-05-23 | 1987-03-13 | Procedimiento de preparar derivados de estireno subtituido |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59129530A JPS6110543A (ja) | 1984-06-22 | 1984-06-22 | カフェ−酸誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6110543A JPS6110543A (ja) | 1986-01-18 |
| JPH0353296B2 true JPH0353296B2 (ja) | 1991-08-14 |
Family
ID=15011793
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59129530A Granted JPS6110543A (ja) | 1984-05-23 | 1984-06-22 | カフェ−酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6110543A (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2686019B2 (ja) * | 1992-06-30 | 1997-12-08 | 科学技術振興事業団 | シロアリ防除剤 |
| JP3397981B2 (ja) * | 1996-06-11 | 2003-04-21 | 三洋電機株式会社 | 水素吸蔵合金及び製造方法 |
| DE10215055A1 (de) * | 2002-04-03 | 2003-10-30 | Univ Schiller Jena | Verwendung von Kaffeesäureestern zur Herstellung von kosmetischen nutrazeutischen sowie pharmazeutischen Präparaten und Arzneimitteln |
-
1984
- 1984-06-22 JP JP59129530A patent/JPS6110543A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6110543A (ja) | 1986-01-18 |
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