JPS6076531A - マトリックス材料とその製造法およびこの材料を使用した医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、新規エステル、特にポリマー性ヒドロキシ
カルボン酸エステル残基をもった上記ポリオールエステ
ル、その製法、および、例えば薬理学的活性剤のデボ−
形製造のだめの用途に関するものである。

［従来の技術］ ポリマー性ヒドロキシカルボン酸エステル残基を有する
ポリオールエステルの広範な種類がドイツ国特許１，０
２０，０３４号に開示されており、そこでは３０の乳酸
残基から威るポリラクチドエステル残基を有するグリセ
リンエステルまたは１６の乳酸残基から成るポリ乳酸残
基をもったペンタエリスリトールエステルについて詳し
く記載している。この特許では、少なくとも３つのヒド
ロキシ基を有するポリオールの長鎖状ポリマーエステル
については詳しくは開示されていない。

これらの生成物は例えば製薬上の目的のための溶媒とし
て、または合成物質およびプラスチックのための乳化剤
もしくは添加剤として用いられる。

製薬上のデポー形マトリックス組成物としての用途は開
示されていない。

糖アルコール、例えばポリ−ε−ヒドロキシカプロン酸
とのエリスリトール、キシリトール、リビトールおよび
ソルビトールからのエステルは、［ジャーナル・オブ・
ポリマー・サイエンス」（ポリマー・テミストリー・エ
ディシタン、Ｖｏｌ、２０．３１９〜３２６頁、特に３
２３〜３２６頁（１９８２年））に記載されている。

これらのエステルの分子量は、ポリオールエステルのヒ
ドロキシ基のエステル化の程度およびポリ−ε−ヒドロ
キシカプロン酸残基の長さによって異なる。その大きさ
のオーダーは約２６０００から６５０００である。

エステルは星形ポリマー構造を呈しており、その中心部
としての１個のポリオール残基は酸残基鎖によって囲ま
れている。上記刊行物ではポリオールエステルの用途に
ついては述べていない。

エステルからの薬理学的活性剤の分散速度および活性剤
のためのマトリックス材料とし、てのエステルの分解速
度は、インブラント（移植体）またはマイクロカプセル
としての実用的用途にとってあまりにも小さい。ポリ−
ε−ヒドロキシカプロン酸残基の疎水特性のため、エス
テルは薬理学的活性剤のデボ−形に用いるマトリックス
利料として適していない。

薬理学的活性剤の多様なデボ−形がこれまで文献中に提
示されてきた。ヨーロッパ出Ｈ第９２９１８号は、例え
ば乳酸（分子量２６，０００から１１４．０００）およ
び時にはさらにグリコール酸（分子量１０，０００）か
らのポリマー性ヒドロキシカルボン酸エステル残基な含
有するポリビニルアルコール（分子量１４，０００）ま
たはポリエチレングリコール（分子量６，０００または
２０，０００）のエステルのマトリックス中におけるポ
リペプチドを記載している。

しかしながら、そのような高分子比のポリオール基を有
するマトリックス材料は非常に親水性が強く、使用する
際あまりにも速く分解してしまう。

さらに、マトリックス材料の強親木特性および柔軟性は
、その生成、さらにその進行お上びデボ−形、特にマイ
クロカプセルとしての用途を妨げるものである。

エステルとしては、さらにポリオールとしてデキストラ
ンが挙げられるが、デキストランが高分子量であるため
、そのようなエステル形成は実際には不可能である。

ポリオールとヒドロキシカルボン酸のポリマーマトリッ
クス中における薬理学的活性剤のデボ−形は、国際出願
Ｗ０　７８１０００１１（ＰＣＴ）中のかなり広範な種
類の生成物の１部として示されている。しかしながら、
ポリオールとヒドロキシモノカルボン酸のポリマーにつ
いては例示していない。例えば酒石酸の重合性ジカルボ
ン酸残基を含有するポリオールエステルからのデボ−形
１こついては例示している。

これらのポリオールエステルは上記生成物とは異なる構
造をしている。それらは線状鎖な有しており、ポリオー
ル残基およびジカルボン酸残基を択一的に含有している
。

形成されたエステルはかなり低溶解性であり、薬理学的
活性剤を含ませるためには可溶性の初期縮合物を形成し
なければならない。その後でのみ、マトリックス材料を
含有する縮合前の活性剤をさらに縮合することができる
。

酒石酸のような飽和ジカルボン酸を用いる場合、最終的
に全ての縮合は、感熱性の活性剤にとって好ましくない
高温（約１７０〜２００℃）で実施しなければならない
とされている。

ポリオールとしてペンタエリスリトールを用いると、強
く交叉結合した生成物が形成されているので、薬理学的
活性剤を含ませるのに不適当であり、生体内で十分に速
く分解しない。

これらの物質から成るデボ−剤の質量分解速度は非常に
遅い。

マイクロカプセルや他のデボ−形を生成するために示さ
れた製造工程もまた冗長なものである。

公知技術によるポリマーマトリックスは、薬理学的活性
剤の必要とされる放出時間に較べて例えば体内での使用
条件下では分解時間が短かすぎたり長すぎ、そのため活
性剤がマトリックス物質と共に消滅するのが早すぎたり
、またはまだ存在するマトリックス物質から完全に消滅
してしまったりするという、欠点を有する。従って、ポ
リマーマトリックス物質の望ましくない蓄積が起こるの
で、続いてデボ−形を追加投与することができなし１゜ ［発明の開示］ この発明は、上記欠点を克服し、価値ある臨床用デポ−
形薬剤を提供しようとしてなされたものである。

さらに、この発明による、ポリオールエステルで作った
デボ−形は、例えば１か月という充分満足できる医薬放
出時間を有し、また、その後の、質量分解時間も短いと
いう利点を有する。それらは、広範囲の例えば水溶性ま
たは疎水性活性剤を含ませるのに適当である。

その上に、この発明によるポリオールエステルは、取扱
いが容易で、活性剤を含ませたり、例えばマイクロカプ
セルや移植体のような製薬組成物形を生成していくのが
容易である。これらのマイクロカプセルは、柔いもので
はなく、注射針を通して容易に投与することができる。

この発明は、ポリオールが少なくとも３つのヒドロキシ
基を含有し、２００００以下の分子量を有し、該ポリオ
ール中の少なくとも１つのヒドロキシ基が、それぞれの
分子量が５０００ないし例えば８５０００であるポリ−
またはコーポリ−乳酸残基とのエステル形態である、ポ
リオールのエステルを提供するものである。またこの発
明は、少なくとも３つのヒドロキシ基を含有し、２００
００以下の分子量を有するポリオールまたはその反応性
誘導体、および乳酸またはその反応性誘導体、および所
望により少なくとも１つの第２ヒドロキシカルボン酸ま
たはその官能性誘導体の反応生成物であって、少なくと
も５０００の分子量のポリマー鎖を有する反応生成物を
提供するものである。これらの生成物はこの発明のポリ
オールエステルとして示される。

ポリオール残基は特に炭素原子鎖を含有するポリオール
のものである。

特別なポリオール形は線状構造をしており、３〜６、特
に６個のヒドロキシ基を含有する。線状構造の好適なポ
リオールは例えばマンニトール、ペンタエリスリトール
、ソルビトールおよびキシリトールを含む。別の好まし
いポリオール形態は環構造をしており、４〜３０のヒド
ロキシ基を含有している。

環構造のポリオールは特に１つまたはそれ以上／７−１
畑＠位か今右し、１蛍位当り少なくとも３つのヒドロキ
シ基を有している。

そのようなポリオールの例は、例えばフルクトースその
もののような、フルクトース構造をもつものがある。

環構造を有する特殊なポリオールは、例えばグルコース
そのもののようにグルコース構造を有しているか、また
は２〜８のグルコース単位を有するものがある。これら
の単位は１，４および／または１，６位、特に１，４位
で結合しているのが好ましい。１，４位で結合した、そ
れ以上のグルコース単位を含有するポリオールには例え
ばβ−シクロデキストリンがある。

好ましいポリオールはグルコースである。

ポリオールエステルは、例えばポリ−ラクチドまたはコ
ーポリ−ラクチド鎖を含有するエステル形態の少なくと
も２または３個のヒドロキシ基を伴なうポリオール残基
を有していてもよし１゜その構造は例えば星形に枝分か
れしていてもよｌＷｌ。そのような鎖の各々が同じヒド
ロキシカルボン酸残基を有しているのが好ましい。

鎖はラクチド残基のみを含有していてもよい。

そうでない場合、それらは、さらに例えば７０モル％以
下、例えば３０〜７０％の例えば１．２．３またはそれ
以上の特定のヒドロキシカルボン酸残基を含有していて
もよい。

余分の残基としてはグリフール酸残基が好ましい。７０
モル％以下、例えば３０〜７０％、特に５０モル％のグ
リコール酸単位が存在しているのが好ましい。グリコー
ル酸単位の代わりにまたはそれに加えて、別の異なる単
位、例えば好ましくは２０モル％以下のε−ヒドロキシ
カブａン酸単位が存在してもよい。

乳酸単位は、光学的純粋形（Ｄ−またはＬ−ラクチド形
）またはその混合物、例えばラセミ形（Ｄ、Ｌ−ラクチ
ド形）であってもよい。

この発明はまた、２００００以下の分子量で、少なくと
も３つのヒドロキシ基を有するポリオールまたはその反
応性誘導体を、乳酸もしくはその反応性誘導体で、また
はさらに少なくとも１つの第２ヒドロキシカルボン酸も
しくはその官能性誘導体でエステル化することに特徴を
有する、この発明の生産物の製法を提供するものである
。

この製法は、２００００以下の分子量で、少なくとも３
つのヒドロキシ基を有するポリオールを、開環ポリマー
化を可能にする触媒の存在下、乳酸またはさらに少なく
とも１個のラクトン一または二量環エステル形の第２ヒ
ドロキシカルボン酸と反応させることに特徴を有する。

触媒はオクタン酸銀（’Ｓ　ｎ−ｏｃＬｏａｔｅ）が好
ましい。

反応成分を例えば高温で触媒と混合し反応させる。

溶媒、例えばトルエンが存在する場合、成分を溶媒の還
流温度で反応させてもよい。溶媒を用いない場合、反応
温度をより高くすることができる。

例えば、グルツースをポリオールとして用いる場合は約
１７０°以下、β−シクロデキストリンを用いる場合は
１８０°以下である。水が存在しない状態で反応を行な
うのが好ましい。

この発明の形成されたポリオールエステルを常法により
精製単離してもよい。

精製生成物の分子量測定は、常法により行なわれる。好
ましくは、室温で［デュポン　ウルトラスチラゲル（Ｕ
ＬＴＲＡＳＴＹＲＡＧＥＬ）ＲＪ５００人および１ｏｏ
ｏｏ人をカラムとしてポリスチレンを標準（Ｍ　ｕ＋　
）にし、溶媒としてテトラ上１′ロフランを用いたゲル
透過クロマトグラフィーによる方法である。この発明に
よるポリオールエステルの分子量ＭＷは２０，０００か
ら２００，０００の間、例えば２０，０００からａ　ｏ
、ｏ　ｏ　ｏの間が好ましい。

この発明のポリオールエステルの分子量は、反応におけ
る成分の重量比および反応条件、例えば反応温度（実施
例８参照）により異なる、反応温度をより低くするとポ
リマー鎖も短くなり、従ってポリオールエステルの分子
量も低くなることもある。

単離精製は、精製されたポリオールエステルの分子量に
影響を与えることもある。単離精製状態を変えると、分
子量も変化する（実施例２参照）。

もつ分子の混合物として事実存在するかもしれないので
、この混合物の組成物は、抽出やシ濾過のような単離精
製法および単離精製液およびその量および単離精製温度
により影響されることもある。

精製されたポリマーの分子量は、例えばメタノール中で
ポリマーを適度に沈殿させたり、または半透膜濾過によ
り、低分子量化合物を除去することにより増加する。

低分子量の成分量は、かなりの程度まで半透膜−過によ
り減るのでゲル透過クロマトグラフィー測定による分子
量スペクトルでは、そのピークは全部でポリマーのＭａ
ｒ値のピークの１０％以下、好ましくは７％以下の高さ
となる。

この発明はまた、ゲル透過クロマトグラフィーにおいて
、任意の離れた低分子量のピークを全部合わせてもポリ
エステルのＭＩＩＩ値のピークの高さの１０％以下とな
る、生成物を提供するものである。

この発明のポリオールエステルは特に活性剤を４±−ル
Ｉｋ　ｒｊｓ　＋　４手Ｍト割Ｍ　ｄ＝　ｅｙ　ｌ　ン
−Ｍｔ　ＬＩＪ六１六相１知Ａ　ｚ＋・み出すのに適し
ている。

疎水性および親水性要因のバランスは、（ポリオール残
基は親水性要因を表わし、ポリラクチドまたはコポリラ
クチド残基は疎水性要因を表わす）ポリオール、ヒドロ
キシ基のエステル化の度合、ポリマー僅の鎖長、鎖にお
ける特定のヒドロキシカルボン酸単位の同一性、相対量
によって決定することができる。

したがって、この発明によるポリオールエステルは、薬
理学的活性剤を含有する製薬上のデボ−剤の製造に特に
適している。そのようなデボ−製剤は活性剤を含有する
ポリオールエステルマ（リックスとして存在してもよい
。好ましいデボ−形は、移植体（例えば皮下投与用）お
よびマイクロカプセル（例えば、経口または特に非経口
投与、例えば筋肉内投与用）である。

したがって、この発明は、薬理学的活性剤を含有する、
この発明によるエステルのマトリックスからなるデポ−
形薬剤を提供するものである。

このようなデボ−形は新規であり、この発明の一部をな
す。

デボ−形は常法により製造することができ、この発明の
ポリオールエステルは取扱いが容易であり、しばしば活
性剤を高濃度で含有し得る。

マイクロカプセルを製造するには、活性剤をメチレンジ
クロリドのような揮発性溶媒に溶解することができる。

次いで、例えば同一溶媒に溶かしたポリオールエステル
の溶液を加える。得られる混合物を注意深く温度を保ち
ながら空気中に噴霧すると、乾燥されてマイクロカプセ
ルになる。

別の方法として、活性剤を例えばメチレンジクロリド中
で溶解または懸濁し、ポリオールエステルを例えばメチ
レンジクロリドのような揮発性、水混和性溶媒に溶解す
ることができる。次いで、有機相を、所望により乳化剤
として例えばゼラチンを含み、例えばｐＨ７に緩衝した
水溶液に激しく混和する。得られる乳液から有機溶媒を
除き、生成するマイクロカプセルを一過または遠心分離
し、例えば緩衝液で洗浄し乾燥する。

移植体を製造するには、活性剤をポリオールエステルと
混合し、揮発性溶媒に溶解する。溶媒を蒸発させ、残渣
を粉砕する。常法により押出し、７５°Ｃ１８０バール
で１０／２０分間、マトリックス材料２０〜８０ｍｇ、
例えば２０〜２５ｍｇで、５〜１５、待に７ＩＩｌｌｏ
の移植用錠剤とする。

活性成分により異なるが、マイクロカプセルは平均６０
重量％以下の活性成分を含むことができる。移植体は、
有効成分６０重量％以下、例えば工ないし２０重量％を
含むように製造するのが好ましい。

活性成分としてブロモクリプチンを用いる場合、活性剤
最高２５％、特に１０％以下を含むマイクロカプセル、
および１８％以下を含む移植体を製造することができる
。

マイクロカプセルは、直径数サブミクロンないし数ミリ
メートルを有することができる。医薬用マイクロカプセ
ルでは、注射針内の通過を容易にするため、直径は最高
で２５０ミクロン、例えば１０ないし６０ミクロンであ
るのが目標とされる。

例えば避妊剤、鎮静剤、ステロイド、スルホンアミド、
ワクチン、ビタミン、抗偏頭痛剤、酵素、気管支拡張剤
、心臓血管剤、＃Ａ痛剤、抗生物質、抗原、抗けいれん
剤、抗炎症剤、抗パーキンソン剤、プロラクチン分泌抑
制剤、抗ぜん息剤、老人病剤およびアンチマラリア剤の
ような薬理学的活性剤の投与に用いることができる。

デポ−形削は、そこに含まれる特別な活性剤について公
知の指示にしたがって用いられる。

投与すべき活性剤およびデボ−形の量は、種々の要因、
例えば処置すべき状態、所望の処置期間、活性剤の放出
速度およびポリマーマトリックスの分解性により異なる
。

所望のものは、当技術において周知の方法により製剤さ
れる。必要な薬理学的活性剤の量およびその放出速度は
、例えば実施例２６〜２９で記載しているインビトロま
たはインビボ法により、例えば血清中の活性剤濃度が許
容レベルでどれだけの長さ続くかを測定しても決定する
ことができる。

マトリックスの分ＭＡＬインｌ’　Ｌ　ｏ中すｔ！＋耕
はメンビボ法により、例えば筋肉的中のマトリックス祠
料の量を特定の時間経過後秤量することで測定される。

この発明のデボ−剤は、例えばマイクロカプセルの形で
経口投与でき、適当な液体担体中の懸濁液として好まし
くは皮下投与または筋肉内投与でき、また移植体の形で
皮下投与できる。

この発明のデボ−剤をくり返し投与するには、ポリオー
ルエステルマトリックスが、例えば１力月後に充分分解
されるべきである。

好ましい化合物の用量の例としては、次のものが含まれ
る。

プロラクチン分泌抑制用ブロモクリプチンとしては、約
３０日問にわたってブロモクリプチンを１日約２．５な
いし７　、５　ｔＨ放出する。例えばブロモクリプチン
メシレート約７０ないし２３０ｍＢ含有するデボ−剤を
製造できる。

ケトチアエンで気管支ぜん息を治療するためには、約３
０日間ｉこわたって１日０．５〜０　、８　＋Ｈのケト
７エンを放出し、例えばケトチアエン１５〜２５ｍＨ含
有するデボ−剤を製造できる。

コデルゴクリンで大脳の新陳代謝を再活性化するために
は、例えば約３０日間にわたってゴデルゴクリンを１日
０．１〜０．４＋Ｉ１ｇ放出し、約３〜１３ｍｇ含有す
るデボ−剤を製造で終る。

同様にして、例えば、既知の適当な、長期例えば３０日
間にわたって非経口用に活性剤を治療向けに濃縮した、
他の活性剤含有デボ−剤を製剤できる。

前記したように、ポリマー分解については実施例２４お
よび２５記載のインビボおよびインビトロ実験でさらに
明らかとなろう。この発明のポリオールエステルは対応
する既知のポリラクチドおよびポリープクチ１″／グリ
コリド酸よりも速く分解すると思われ、特に、例えば３
０日以下という初期段階で、待にポリ−ラクチド／グリ
フリドポリマー鎖の場合分解はより速いようである。

半透膜濾過の結果、残留したポリマー生産物は、一般に
初期段階特に３０日以内では、対応する未シ濾過生産物
よりも質量分解速度が小さくなる。この発明の残留ポリ
オールエステルの場合、３０日以内では５０％以上分解
され、後記実施例６の場合、約７０％分解される。４０
〜５０日後には実質的に分解は完全なものとなり得る。

インビトロおよびインビボの放出速度試験では、この発
明のポリオールエステルは例えば３０日で、対応する公
知のポリ−またはコーポリ−ラクチドポリマーの場合と
同じ速度順序で活性剤を放出しうる。

活性剤は主としてマトリックスから拡散させることによ
り、またわずかではあるがマトリックス祠料の分解によ
り放出される。

このため活性剤の放出速度はより規則正しいものとなる
。

この発明のポリエステルマトリックスの利点は、活性剤
が実質上完全に放出された後、短ｖｊ闇に許容サイズま
で分解され、投与位置から体内流体により運ばれるとい
うところにある。

したがって、本発明は、移植体またはマイクロもゴふＪ
し田ｋｌイ　イー１マーマシ１１１．クズ山」２押封（
内Ｓ）もしくは封入（カプセル化）された薬理学的活性
剤を含有する非経口用の製薬的デボ−剤を提供するもの
であり、この剤は、長期間にわたって全ての活性物質を
完全にまたは実質的に放出させるようにしたもので、こ
のポリマーは全活性剤を完全にまたは実質的に放出後２
０日以内で投与位置から運ばれるよう、充分に分解され
るようにした゛ものである。

以下の実施例において、温度は全て摂氏であり、未補正
である。

ＨＹＦＬＯは公知の一過助剤である。

［実施例Ｊ Ｄ（＋）−グルコース、ＤＬ−ジラクチドおよびジグリ
コリドからのポリオールエステルの製造。

実施例１ ジグリコリド７９．４ｇ（０，６８４モル）、ＤＬ−ジ
ラクチド１２０．６ｇ（０，８３８モル）およびＤ（＋
）−グルコース（０，２％）０．４ｇ（２，２ミリモル
）を１．５℃のフラスコに入れ、アルゴン雰囲気中１３
５°　まで攪拌加熱し、その後オクタン酸銀をｌｌ１Ｉ
兇加える。

反応は発熱をともなう。温度は１７２゛まで上昇する。

５分後攪拌をやめ、茶色の粘稠混合物をさらに１７時間
１３０〜１４０°で反応さぜる。

冷却後５００ｍ１のメチレンジクロリドを加えた。

混合物を沸とうさせることによりできるだけ溶解させ、
溶媒を分離した。この工程をくり返した後残留物をさら
に５００ｍｄｌのメチレンツクロリドで抽出した。暗褐
色の溶液（全部で１５００ｍ　夕）を合わせ、バイア　
ｏ（Ｈｙｆｌｏ）　５０ｇで精製し、５００ｍＪｌにな
るまで濃縮し、１０％ＨＣ，Ｍ水溶液５００ｎ３／で処
理し、触媒を除去した。溶液を５００１１１芝の水で５
回、ｐＨ４，５になるまで洗浄し、メチレンジクロリド
でＩ夕に希釈した。

溶液をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４およびハイフロ（ＨｙＮｏ）で
処理し、５００ｍ１に濃縮し、−６０℃で半時間以内に
３乏のメタノールに滴下した。この温度のまま混合物を
３時間攪拌した。次いで、生成物をシ戸去し、４０℃で
真空乾燥した。

分子量をゲル透過クロマトグラフィー（、ＧＰＣ）で測
定した。

Ｍｉｕ＝３４８００、Ｍ、’ｎ　＝　１９６００Ｍ１ｕ
／　Ｍｎ＝　１　、７７　酸価：６．８未反応ラクチド
：１．７％ 未反応グリコリド：　＜０．４％ ポリマー鎖におけるグリコリド／ラクチドのモル比：４
５１５５ ＮＭＲ：　３６０ＭＨｚ　；　（ＣＤＣｊａｓ）５．２
０（ｂ＋、０．５５　Ｈ，−ＣＨ−乳酸）４、８２　（
＋ｏ、０　、９　Ｈ１ＣＨ２−グリコール酸） １．５８．（ｍ、３　Ｈ，−ＣＨ，−乳酸）ＩＲ：　（
ＣＨ２Ｃ乏、） ｃＩｌｌ−’２９５０（ｗ、　ＣＨｓ）：　１７６０（
ｓ、　−〇〇０Ｒ）；１３９０および１４２０（Ｗ、Ｃ
Ｉ（３）；１１６０（ｓ、　−０−）；１０９０（ｓ、
　−０）。

実施例２〜５ 実施例１と同様の方法で、以下のポリエステルを製造し
た。

実施例２に関する注釈ニ ゲルコースをポリマーに含ませたことおよび実際にポリ
エステルが形成されたことを分析１こよって示すために
製造された。

グルコースのＮＭＲ−シグナルを強化するための手段を
とった。グルコ−又は９８．３原子ノ（−セントの０１
３を含みＣＩ３で均一標識したグルコースであツタ。（
ＬＯＴ　Ｎｏ、２３５８−４　ＭＳＤＩＳＯＴＯＰＥＳ
、メルク、カナダ）。

出発物質のＣ１３−グルコースのＮ　Ｍ　Ｒ−シグナル
ヲＣｌ　３−グルコースエステルのシグナルと比較した
。

Ｃ１３−グルコース ＮＭＲＣ１３ｐｐ＋ｏ　９７．１３（ｄ＋Ｃ−１β）；
９３．３２（ｄ、Ｃ−１α）；７７．６３（Ｌ、Ｃ−５
β）ニア６．９２（Ｌ、Ｃ−３β）；７５．５７（ｔ、
Ｃ−２β）；７３．８４（ｔ、Ｃ−３ａ）；７２．９２
（ｔ、Ｃ−２α）；７２．２４（Ｌ、Ｃ−５α）；７１
゜０７（ｔ、Ｃ−４ａ　）；７０，６３（ｔ、ｃ−４β
）；６１．９５（ｄｘ４Ｃ−６ａβ）。

実施例２の０１３−グルコースエステル：ＮＭＲＣ”ｐ
ｐｍ　９１．８０（＋１１１Ｃ−１β）：８９．９４（
ｍ、Ｃ−１α）；７２，５１　６６．７３（ｍ、ｃ−２
，３，４＋５α、β）；６２．９０（ｍ、ｃ−６）。

グルコースシグナルは全て幅の広い多重線なので、グル
コースは実質的に完全に取り入れられたようである。ラ
クチド／グリコリド／グルコースのモル比＝３２．３／
６６．７１０．２゜実施例３に関する注釈： この生成物を分析するために同時に紫外線および放射能
測定とＧＰＣ−測定を行なった。試験標本の放射能は分
子量の全範囲にわたって比例分散することおよび紫外線
および放射能測定における両維持時間は等しいことが認
められる。試験標本の放射能は予定値の約３０％であり
、グルコースの約０．０６％が取り入れられたことを意
味する（最初は０．２％であった）。

実施例６ 実施例４の生成物をメチレンジクロリドに溶かし、２気
圧下で半透膜濾過により精製した。

アミフン（Ａ加１ｃｏｎ）装置 半透膜　：　ＤＤＳ　６０００　ＭＷＣＯタイプ　ＦＳ
　８１　ＰＰ 流速　：　２．２輸１／分 最終容量は２０００ａ＋Ｉであった。

残留物　：　ＮＭＲから　： Ｍｕ＋＝４２２００　ラクチド／グリコリドＭｎ＝３１
３００　＝５３／４７（モル比）Ｍｗ／Ｍｎ＝１．３５ 酸価　：３．４ 未反応ラクチドく０．２％ 未反応グリコリド〈０．４％ 炉液　：　ＮＭＲから　： ＭＩｌｌ＝２１６００　ラクチド／グリコリドＭｎ＝１
３６００　＝５３／４６（モル比）Ｍｗ／　Ｍｎ−”　
１　、５８ 酸価　：　１０．１ 未反応ラクチド　１．２％ 未反応グリフリドく０．４％ 実施例７ ジグリコリド３９．７ｇ（０，３４２モル）、シラクチ
ドロ　０．３ｇ（０，４１９モル）とＤ（＋）−グルコ
ース（０，２％）０．２ｇ（１，１モル）およびトルエ
ン４０社を７５０ｚＮのフラスコ中で、沸騰温度（１０
８°）まで加熱攪拌後オクタン酸銀０．５　ｘ（ｌを添
加する。これは軽い発熱反応である。温度を１１２゛ま
で上昇させた。３時間後攪拌をやめ褐色の粘稠混合物を
さらに１１０°で反応させた。冷却後メチレンジクロリ
ド５００社を加え、混合物を沸点で希釈し、）１イア０
（Ｈｙｆｌｏ）で精製し、濾過した。

溶液を濃縮乾固し、残留物をメチレンツクロリドに溶か
し５％ＨＣＩ水溶液４００ｍ１で振とうした。溶液を４
００ｄの水でｐＨ５になるまで４回洗浄しメチレンジク
ロリドで１１になるまで希釈した。

溶液をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、４０°Ｃで真空下濃
縮乾固した。残留物を４０℃で真空乾燥した。

分子量　：　Ｍｗ＝３２２００；Ｍｎ＝１８４００；Ｍ
ｗ／Ｍｎ＝１．７５゜ ＮＭＲおよびＩＲ：　実施例１と同様。

実施例８ 実施例７と同様にして、以下のポリエステルをトルエン
３４Ｓｔｌ中で製造した。

ポリオール　：　Ｄ（＋）−グルコース（０，２％）０
．６ｇ ＤＬ−ジラクチド　：　１８０．９ｇ ジグリコリド　：　１１９．１ｇ オクタン酸酸銀　：　１．５社 反応温度　：　１１４．１゜ ＭＩｌｌ　：　２０，０００ Ｍｎ　：　１２，０００ Ｍｕｄ／Ｍｎ　：　１．６０ モル比（ラクチド／グリコリド）ニー 酸価　ニア、２ 未反応ラクチド　：＜０．１％ 未反応グリコリド　：＜０．４％ 実施例９ 実施例６と同様の方法で、実施例８の生成物から半透膜
シ濾過により以下の生成物を製造した。

流速　：１１１１／分 最終容量は２２００ｉＮであった。

残留物　：　ＮＭＲから　＝ Ｍｕ＋＝２６２００　ラクチド／グリフリドＭｎ＝１８
０００　＝６２／３７（モル比）Ｍｗ／Ｍｎ＝１．４５ 酸価　：４．０ 未反応ラクチドく０．２％ 未反応グリコリド〈０．４％ シ戸液　：　ＮＭＲから　： Ｍｕ＋＝１２２００　ラクチド／グリコリドＭｎ＝３３
００　＝６０／４０（モル比）Ｍｕ／Ｍｎ＝３．７５ 酸価　：９．７ 未反応ラクチドく０．２％ 未反応グリコリドく０．４％ β−シクロデキストリン、ＤＬ−ジラクチドおよびジグ
リフリドからのポリオールエステルの製造。

実施例１０ ジグリフリド２６．１ｆ、ＤＬ−ジラクチド３９゜６ｇ
およびβ−シクロデキストリン０．６３５ｇを５０釦ｄ
７２スコ中で窒素雰囲気下１４０°まで過熱攪拌し、オ
クタン酸銀０，１２５ｚＮを加えた。

これは明らかに発熱反応である。温度を１８０゜まで上
昇させた。１０分後攪拌をやめ、褐色の粘稠混合物をさ
らに１７時開１４０゛で反応させた。

実施例１と同様にして精製分離を行なった。

分子量（ＧＰＣ）：Ｍ田＝７５７００；Ｍｎ＝７２３０
０；　□ Ｍｕ／Ｍｎ＝１．Ｏ５゜ 未反応ラクチド　＝　２％ 未反応グリフリド　：　＜０．４％ ポリマー頷中のグリコリド／ラクチドのモル比：４７　
／　５３ ＮＭＲお、ｌ：［／ＩＲ：　実ｍ例１　と同８゜実施例
１１−１２ 実施例３と同様の方法で、以下のポリオールエステルを
製造した。

実施例１３ 実施例６と同様の方法で実施例１ｏの生成物を処理した
。しかしながら、−過圧は３気圧まで上げた。

流速　０．２社／分。

残留物　：　ＮＭＲがら　二 ＭＩＩ＋＝７２２００　ラクチド／グリコリドＭ！ｌ＝
５９８００　＝５３／　４７（モル比）Ｍ１ｕ／　Ｍｎ
＝　１　、２０ 酸価　：１．０ 炉液　：　ＮＭＲから　： Ｍｗ＝２７１００　ラクチド／グリフリドＭｎ＝１５５
００　＝５２／４８（モル比）Ｍｗ／Ｍｎ＝１．７５ 酸価　：　２１．２ 実施例１４ 実施例６と同様の方法で実施例１ｏの生成物を処理した
。しかしながら、濾過圧は２気圧まで上げた。

流速　０　、３　ｗ（１／分。

残留物　： Ｍｗ＝７６７００ Ｍｎ＝　７２３００　Ｍｕｄ／Ｍｎ＝　１．０６シ戸液
　： Ｍｉｕ＝６７９００ Ｍｎ＝４７６００　Ｍｕ／Ｍｎ＝１．４３実施例１５ 等量の実施例１３および１４の残留物を途中でメチレン
ツクロリドに溶解後、以下の構成の混合物を得る。

Ｍｕ＋＝７００００ Ｍｒ＋−５１６００ＭＩＩＩ／Ｍｎ＝１．３６実施例１
６−１７ Ｄ（−）マンニトール、ＤＬ−ノラクチドおよびジ−グ
リコリドからのポリオールエステルの製造。

実施例１と同様にして、以下のポリオールエステルを製
造した。

実施例１３−２３ 他のポリオール、ＤＬ−ジラクチドおよびジ−リコリド
からのポリオールエステルの製造。

実施例１と同様にして、以下のボＩＪオールエステルを
製造した。

実施例１７に関する注釈： ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ’、で） δ（ｐｐｍ）５．２３（ｍ、乳酸の−ＣＨ−１ＩＨ）：
４，８３（ｍ、グリコール酸の−Ｃｌｌ−２−、１．７
３１１）：４．４６−４．１７（ｍ、マンニトールおよ
び末端の乳酸またはグリコール酸単位の一則一および一
覗２） モル比：ラクチド／グリコリド／マンニトール−１：０
．８６：０．０８゜ これは１５３０のＭｕＩに対応する（しかしながら、シ
グナル４．４６’−４，１７においては末端の乳酸また
はグリフール酸単位も含有されている。）用いられたマ
ンニトールの量６７２Ｘ１０−”；含有量５２６Ｘ１０
−４モル％。

実施例１９に関する注釈： ＮＭＲＣＣＤＣＩ、で） δ（ｐｐ＋ｎ）５．２３（ｍ＋乳酸の−Ｃｌｌ−１ＩＨ
）；４．９−４．６５（ｍ。

グリコール酸の一餠２．１＋５Ｈ）；４．４５　４．１
０（Ｉｌｌ、ペンタエリスリトールの−ＣＩ＋２および
末端の乳酸またはグリコール酸単位の−ＣＩ＋−および
ＣＩ２．１１１）；１．５８し、乳酸の訓、、３１１）
。

モル比：ラクチド／グリコリド／ペンタエリスリトール
＝１：０．７５：０．１５゜（しかしながら、シグナル
４．４５−４．１０においては末端の乳酸またはグリコ
ール酸単位も含有されている。） 用いられたペンタエリスリトールの量ｇ　６０　×１０
−４：含有量（ＮＭＲから）＝１０００Ｘ１０−→モル
％（４，４５−４，１０ｐｐｍでのシグナルはペンタエ
リスリトールのみに限定的に関係するものではない。

インビトロでのポリオールエステルの分解測定実施例２
４ ３０〜８０μの厚みの膜をメチレンツクロリドと実施例
６のポリオールエステルの５％溶液から成形する。膜を
４０”　で５０時間真空乾燥し、数日後Ｐ２Ｏ５含有デ
シケータで乾燥する。

小片に分断した膜３００１１ｇに３０ｍ１の蒸留水を加
え３７°で振とうした（５０ｒｐｍ）。

ポリマーの量を濾過および計量により定期的に測定した
。

実施例２５ ８０バール、７５°で１０分間、実施例６のポリオール
エステル粒から圧縮成形した直径７ｕで２３−２５ｚｙ
の錠剤形の移植体をラットに移植した。一定の期間後そ
れをメチレンジクロリドで組織から抽出し、有機組織物
質から分離し、濃縮乾固して計量した。

インビトロでのポリオールエステルマトリックスからの
活性剤の放出 実施例２６ 活性剤としてブロモクリプチンを含有するマイクロカプ
セルで放出試験を行なった。マイクロカプセルは以下の
パラメーターで上記噴霧乾燥法に従い製造した。

ブロモクリプチンメシレート　２．６ｇ実施例９のマト
リックスポリマー　１０．０ｇ（残留物） メチレンジクロリド　１００ｚ１ 噴霧条件（ＮＩＲＯ装置） 入口温度　５０℃ 出口温度　４０°Ｃ 気圧　２気圧 流入速度　３２ｍ１７分 製造後マイクロカプセルを低真空下４８時間３０′で乾
燥し、ふるいにかけ（＜　１８０　ｕｍ）、ｐＨ３でク
エン酸緩衝液で洗浄した。マイクロカプセルは活性剤を
１７．９％含有した。

低真空下（４８時間、３５°、０．１バール）で乾燥し
、ふるいにかける（＜　１８０ｕｍ）のを繰り返した後
、マイクロカプセルを２　、５　Ｍｒａｃｌ、でガンマ
滅菌した。

放出を、流速２　、５　ｘｉ１分でマイクロカプセル中
に新たに通した抽出媒介としてのＤＨ４のクエン酸緩衝
液中、２５℃、３０ｉｎＩｆｌで光度測定した。

２４時間にわたり活性剤の約６２％が定常的に放出され
た。

注　二　二のｐＨでブロモクリプチンがより安定するの
でインビトロでの放出をｐＨ４で測定した。

実施例２７ 活性剤としてコデルゴクリンを含有するマイクロカプセ
ルで放出試験を行なった。

上記乳化法に従い以下のパラメーターでマイクロカプセ
ルを製造した。

コデルゴクリン塩基　７ｇ 実施例５のマトリックスポリマー　１３ｇメチレンツク
ロリド　４０Ｍ１ ９４％エタノール　３０ｘｌ 乳化条件　： 有機相／水相の容量比　：　１：６５ タービンの回転速度　ｐ　＝３１０　Ｏｒｐｍ実施例２
６で記載したように放出を測定した。

実施例２８ 実施例２７の工程を以下のパラメーターで行なった。

ケトチアエン塩基　５ｇ 実施例５のマトリックスポリマー　１５ｇメチレンジク
ロリド　８０社 乳化条件： 有機相／水相の容量比　：　３：１３０＋＋＝２００Ｏ
ｒｐｍ 攪拌時間　：　２時間 マイクロカプセルは１６．５％のケトチフェンを含有し
た。

実施例２９ インビボでのポリオールエステルからの活性剤の放出 活性剤としてブロモクリプチンを含有するマイクロカプ
セルで放出試験を行なった。

遠心分離スプレィガンのついたＮＩＲＯ−噴霧乾燥装置
で前記噴霧乾燥法にしたがい、マイクロカプセルを製造
した。マトリックスポリマーは実施例４の生成物から成
り、ブロモクリプチン１７゜８％を含有した。

カルボキシメチルセルロースナトリウム０．２肩ｐを媒
体として、Ｓ　、　Ｏｗｇのブロモクリプチン−メシレ
ートに対応する量のマイクロカプセルをうさぎの右腿筋
に注射した。２１日問うさぎから定期的に血を採った。

薬の血液レベルを特殊なラノオイムノアッセイで測定す
ると平均値１．６ｎｇ／ｍｌであった（Ａ、Ｕ。

Ｃ，＝３３．０）。血液レベルは全て実質的に１．２０
と１．８０ｎｇ／ｘ１の間であった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）ポリオールが少なくとも３つのヒドロキシ基を含
   有し、２００００以下の分子量を有し、該ポリオール中
   の少なくとも１つのヒドロキシ基が、それぞれの分子量
   が少なくとも５０００であるポリ−またはフーボリー乳
   酸残基とのエステル形態である、ポリオールのエステル
   。 （２）少なくとも３つのヒドロキシ基を含有し、２ｏｏ
   ｏｏ以下の分子量を有するポリオールまたはその反応性
   誘導体、および乳酸またはその反応性誘導体、および所
   望により少なくとも１つの第２ヒドロキシカルボン酸ま
   たはその官能性誘導体の反応生成物であって、少なくと
   も５０００の分子量のポリマー鎖を有する反応生成物。 （３）ポリオールがマンニトール、ペンタエリスリトー
   ル、ソルビトール、リビトールまたはキシリ第１または
   ２項記載の生成物。 （４）ポリオールが６個のヒドロキシ基を有するもので
   ある、特許請求の範囲第１または２項記載の。 生成物。 （５）ポリオールが環構造をもち、４〜３０のヒドロキ
   シ基を有する、特許請求の範囲第１または２項記載の生
   成物。 （６）ポリオールが単位当たり少なくとも３個のヒドロ
   キシ基を有する単糖類単位を１またはそれ以上有する、
   特許請求の範囲第５項記載の生成物。 （７）ポリオールがフルクトース構造を有する特許請求
   の範囲第６項記載の生成物。 （８）ポリオールが１個のフルクトース単位から成る特
   許請求の範囲第７項記載の生成物。 （９）ポリオールがグルコース構造を有する特許請求の
   範囲ｔＩＳ１または２項記載の生成物。 （１０）ポリオールカ弓グルコース単位から成る特許請
   求の範囲第９項記載の生成物。 （１１）ポリオールが２〜８個のグルコース単位かＬ祷
   １稗雪を１吉１り消鰹聞給ＯＴＩ≦；−佑す泊１１−南
   Ｉｈ（１２）グルコース単位が１，４および／または１
   ゜６−位で結合しているポリオールである、特許請求の
   範囲第１１項記載の生成物。 （１３）グルコース単位が１，４−位で結合している、
   特許請求の範囲ｆＩＳ’１２項記載の生成物。 （１４）ボリオールカ弓個のβ−シクロデキストリン単
   位から成るポリオールである、特許請求の範囲第１３項
   記載の生成物。 （１５’）３０〜７０モル％のグリコール酸単位から成
   る酸残基を有する特許請求の範囲第１〜１４項のいずれ
   か１つに記載の生成物。 （１６）２０モル％以下のε−ヒドロキシカプロン酸単
   位から成る酸残基を有する、特許請求の範囲第１〜１５
   項のいずれか１つに記載の生成物。 （１７）少なくとも２個のエステル鎖を有し、それぞれ
   の鎖が同じヒドロキシカルボン酸残基から成る、特許請
   求の範囲ｆｊＳ１〜１６項のいずれか１つに記載の生成
   物。 （１８）ゲル透過クロマトグラフィーにおいて異なる低
   分子量ピークが総計でポリエステルのピークＭｕ＋の高
   さの１０％以下である、特許請求の範囲第１−１７項の
   いずれか１つに記載の生成物。 （１９＞２００００以下の分子量を有し、少なくとも３
   つのヒドロキシ基を含有するポリオールまたはその反応
   性誘導体を、乳酸またはその反応性誘導体、および所望
   により少なくとも１つの第２ヒドロキシカルボン酸また
   はその官能性誘導体とエステル化することを特徴とする
   特許請求の範囲第１〜１８項のいずれか１つに記載の生
   成物の製法。 （２０）少なくとも３つのヒドロキシ基を含有し、２０
   ０００以下の分子量を有するポリオールを、乳酸または
   さらに少なくとも１つの第２ヒドロキシカルボン酸のラ
   クトンまたは２量体環状エステル形と、開′ｆＡｍ合を
   容易にする触媒の存在下に反応させることを特徴とする
   特許請求の範囲第１項記載の生成物の製法。 （２１）少なくともいくつかの低分子量部分を生成物か
   ら除いたことを特徴とする特許請求の範囲第１９または
   ２０項記載の製法。 （２２）生成物を半透膜シ濾過に付すことを特徴とする
   特許請求の範囲第２１項記載の製法。 （２３）実質的に後記実施例のいずれか１つで記載して
   いる、特許請求の範囲第１項記載の生成物の製法。 （２、特許請求の範囲ｆＩＳ１９〜２２項のいずれか１
   つにより製造された生成物。 （２５）デポー形マトリックス材料として用いる、特許
   請求の範囲第１〜１８および２４項のいずれカーｉつに
   よる生成物。 （２６）薬理学的活性剤を特徴する特許請求の範囲第１
   〜１８および２４項のいずれか１つによる生成物のデポ
   ー形マトリックス材料。 （２７）薬理学的活性剤としてブロモクリプチン、ケト
   チアエンまたはコデルゴクリンを特徴する特許請求の範
   囲第２６項による生成物のデポー形マトリックス材料。 （２８）ポリマーマド′リックス中に埋封または封入さ
   れた薬理学的活性剤を含むインブラントまたはマイクロ
   カプセル）−１−イ伸珀十ム非経ロ尊剖デボー製剤にお
   いて、製剤が活性物質の全部または実質的に全部を長期
   間にわたって放出するのに適合したものであり、ポリマ
   ーが活性物質の全部または実質的に全部の放出後２０日
   以内に投与部位から移送されるに充分な程分解するに適
   合したものである、製剤。 （２９）薬理学的活性剤としてブロモクリプチン、ケト
   チアエンまたはコデルゴクリンを特徴する特許請求の範
   囲第２８項による組成物。