[go: up one dir, main page]

AT395584B - Verfahren zur herstellung neuer ester - Google Patents

Verfahren zur herstellung neuer ester Download PDF

Info

Publication number
AT395584B
AT395584B AT0271384A AT271384A AT395584B AT 395584 B AT395584 B AT 395584B AT 0271384 A AT0271384 A AT 0271384A AT 271384 A AT271384 A AT 271384A AT 395584 B AT395584 B AT 395584B
Authority
AT
Austria
Prior art keywords
polyol
microcapsules
molecular weight
acid
hydroxyl groups
Prior art date
Application number
AT0271384A
Other languages
English (en)
Other versions
ATA271384A (de
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of ATA271384A publication Critical patent/ATA271384A/de
Application granted granted Critical
Publication of AT395584B publication Critical patent/AT395584B/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/66—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups
    • C08G63/664—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups derived from hydroxy carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A61K9/204—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/02—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/06—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from hydroxycarboxylic acids
    • C08G63/08—Lactones or lactides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/915—Therapeutic or pharmaceutical composition

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

AT395 584 B
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Ester, insbesondere Polyolester mit polymeren Hydroxycarbonsäureresten, und deren Verwendung, z. B. zur Bildung von Depotformen von pharmakologischen Wirkstoffen.
Polyolester mit polymeren Hydroxycarbonsäureresten sind bekannt, z. B. aus der DE-PS Nr. 1020 324, in der u. a. Glyzerinester mit Polymilchsäureresten aus insgesamt 30 Milchsäureeinheiten oder Pentaerythritester mit Polymilchsäureresten ausinsgesamtlöMilchsäureeinheiten beschrieben werden.Die Produkte werdenalsLösungs-mittel, z. B. für pharmazeutische Zwecke, als Emulgatoren oder als Zusätze zu Kunststoffen und plastischen Massen verwendet. Ihre Verwendung als pharmazeutisches Depotmatrixmaterial wird nicht beschrieben.
Ester aus Zuckeralkoholen, wie Erythrit, Xylit, Adonit und Sorbit, mit Polyhydroxycapronsäuren werden im Journal ofPolymerScience,PolymerChemistry Edition,Vol. 20,319-326,(1982)beschrieben. Das Molekulargewicht dieser Ester hängt vom Veresterungsgrad der Hydroxylgruppen der Polyolester und von der Länge der Polyhydroxycapronsäurereste ab und liegt in der Größenordnung von etwa 26000 bis 65000. Die Ester weisen Stempolymerstrukturauf, wobei ein Polyolrest alsZentralstelle von Säurerestketten umgebenist. Die Verwendungsmöglichkeit der gebildeten Polyolester wird in der Publikation nicht erwähnt Die Diffusionsgeschwindigkeit von Wirkstoffen in und die Abbaugeschwindigkeiten der Ester als Matrixmaterial für diese Wirkstoffe sind unter den Verwendungsumständenzu gering. DieEstersinddurchdenhydrophoben Charakter derPolyhydroxycapronsäurereste nicht als Matrixmaterial für Depotformen von pharmakologischen Wirkstoffen geeignet.
Es wurden bereits verschiedene Depotformen von pharmakologischen Wirkstoffen in der Literatur vorgeschlagen, z. B. in der EPA92918, insbesondere von Polypeptiden in einer Matrix aus einem Ester aus z. B. Polyvinylalkohol (M.G. 14.000) oder Polyethylenglykol (M.G. 6.000 oder 20.000) mit polymeren Hydroxycarbonsäureresten, z. B. aus Milchsäureresten (M.G. insgesamt 2.600 bis 114.000) und gegebenenfalls Glykolsäureresten (M.G. insgesamt 10.000). Dieses Matrixmatrial ist jedoch zu hydrophil durch den hochmolekularen Anteil der Polyolreste und wird unter den Verwendungsumständen zu schnell abgebaut Außerdem wird durch die große Hydrophilität und WeichheitdesMatrixmatrialsdieBildungundWeiterverwertungder Depotformen,insbesondere von Mikrokapseln, erschwert. Als Ester werden auch solche aus Dextran als Polyol genannt aber durch die hohen Molekulargewichte von Dextranen wird unter Reaktionsbedingungen die Esterbildung praktisch total verhindert
Depotformen von pharmakologischen Wirkstoffen in einer Matrix aus einem Polyolester mit polymeren Hydroxycarbonsäureresten werden als Teil einer größeren Produktenklasse ebenfalls vorgeschlagen, sind aber beispielsmäßig in der internationalen Anmeldung WO 78/00011 (PCT) nicht beschrieben. Beispielsmäßig beschrieben sind Depotformen aus einem Polyolester mit polymeren Dicarbonsäureresten, z. B. aus Weinsäure. Die Struktur dieser Polyolester weist einen anderen Aufbau als die der oben beschriebenen Produkte auf. Sie besteht aus einer geraden Kette, welche wechselweise aus Polyol- und Dicarbonsäureresten aufgebaut ist. Die gebildeten Ester sind alle so wenig löslich, daß zuerst lösliche Vorkondensate gebildet werden müssen, die den pharmakologischen Wirkstoff noch aufnehmen können, wonach die vorgebildeten wirkstoff haltigen Matrixprodukte weiter kondensiert werden. Bei gesättigten Dicarbonsäuren, wie Weinsäure, als Reaktionskomponenten muß die Nachkondensation, unvorteilhaft für viele wärmeempfindliche Arzneimittel, bei erhöhter Temperatur (etwa 170-200°C) stattfinden. Für den Fall, daß in dieser Struktur z. B. das Pentaerythrit als Polyol gewählt wird, werden stark vernetzte Produkte gebildet, welche zur Aufnahme von Arzneiwirkstoffen nicht geeignet sind. Die Abbaugeschwindigkeit ist für Depotfoimen aus diesen Materialien ungenügend. Mikrokapseln können unvorteilhafterweise nur in der Phase der Nachkondensation gebildet werden, wobei als Dispersionsmittel bei der Kondensation das spezielle Silikonöl verwendet werden muß.
Die bekannten Matrixpolymeren haben den Nachteil einer zu kurzen oder zu langen Abbauzeit unter den Verwendungsumständen, z. B. im Körper, verglichen mit der verlangten Freisetzungszeit des pharmakologischen Wirkstoffes, was dazu führt, daß der Wirkstoff entweder vorzeitig mit dem Matrixmaterial verschwunden ist oder schon lange vollständig aus der noch vorhandenen Polymermatrix verschwunden ist und eine zusätzliche Dosis der Depotform anschließend nicht verabreicht werden kann, ohne Gefahr für eine unerwünschte und gefährliche Speicherung des polymeren Matrixmaterials.
DievorliegendeErfindung bezweckt,dieobenerwähntenNachteilezu vermeiden undbrauchbarepharmazeutische Depotformen für die klinische Anwendung zu verschaffen.
Die Depotformen aus den erfindungsgemäß erhältlichen Polyolestem haben den Vorteil einer befriedigend langen Wirkstofffreisetzungszeit, z. B. etwa 1 Monat, und einer kurz darauf ablaufenden Abbauzeit und sind geeignet, eine große Verschiedenheit von z. B. wasserlöslichen oder hydrophoben Wirkstoffen einzuschließen.
Zusätzlich sind die erfindungsgemäß erhältlichen Polyolester leicht zu verarbeiten und können sogar in auspolymerisierter Form, ohne daß nachkondensiert werden muß, noch mit Wirkstoffen zusammengebracht und als Depotform, insbesondere als Mikrokapsel, verarbeitet werden. Die Mikrokapseln sind nicht weich und können dadurch leicht durch eine Injektionsnadel verabreicht werden.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines Produktes aus einem Polyol, welches -2-
AT395 584 B mindestens 3 Hydroxylgruppen und ein Molgewicht bis 20.000 hat und in dem mindestens 3 Hydroxylgruppen als Poly- oder Copolymilchsäurereste vorliegen, je mit einem Molgewicht von mindestens 5000 und mit einem Polyolanteil von maximal 5 Gew.%, dadurch gekennzeichnet, daß ein Polyol mit mindestens 3 Hydroxylgruppen, das ein Molgewicht bis 20.000 hat, oder ein reaktives Derivat davon mit Milchsäure oder Dilacüd oder zusätzlich mit mindestens einer zweiten Hydroxycarbonsäure oder mit deren funktionellem Derivat, vorzugsweise mit Glykolsäure oder Diglycid, verestert wird.
Die Polyolteile bestehen insbesondere aus einem Polyol mit einem Kettengerüst aus Kohlenstoffatomen. Eine besondere Form des Polyols ist eine solche mit linearer Struktur und mit 3 bis 6 Hydroxylgruppen, vorzugsweise mit 6 Hydroxylgruppen. Als Polyol mit linearer Struktur können z. B. Mannit, Pentaerythrit, Sorbit, Adonit und Xylit genannt werden.
Eine andere bevorzugte Form des Polyols isteinesolchemitcyclischer Struktur und mit4bis 30 Hydroxylgruppen. Die Polyole mit cyclischer Struktur enthalten insbesondere ein oder mehrere Monosaccharideinheiten mit mindestens 3 Hydroxylgruppen pro Einheit. Beispiele solcher Polyole sind solche mit Fruktosestruktur, wie Fruktose selbst. Besondere Ausfühningsformen der Polyole mit cyclischer Struktur sind solche mit Glukosestruktur, z. B. Glukose selbst. Auch sind solche mit 2 bis 8 Glukoseeinheiten möglich. Die Glukoseeinheiten sind vorzugsweise in 1,4 und/oder 1,6-Stellung, insbesondere in 1,4-Stellung verbunden. Ein Polyol mit mehreren in 1,4-Stellung verbundenen Glucoseeinheiten ist z. B. das ß-Cyclodextrin. Bevorzugter Polyol ist Glucose.
Die Polyolester haben einen Polyolrest mit mindestens 2 oder 3 Hydroxylgruppen in Form von Estern mit polymeren Hydroxycarbonsäureresten, wodurch die Strukturen der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen verzweigt sein können, sogenannte Steinpolymere. Die polymeren Hydroxycarbonsäurereste können aus ein, zwei, drei oder mehr spezifischen Hydroxycarbonsäuren aufgebaut sein. Sie sind neben aus Milchsäureresten vorzugsweise zusätzlich aus Glycolsäureeinheiten aufgebaut, von denen vorzugsweise 30 bis 70 Mol%, speziell 50 Mol% vorliegen. Statt oder neben den Glycolsäureeinheiten können z. B. noch u. a. Hydroxycapronsäureeinheiten vorhanden sein, vorzugsweise bis maximal 20 Mol%.
Die Milchsäureeinheiten können gesamthaft gesehen in optisch reiner Form (D- oder L-Lactid) oder als deren Gemische, z. B. als racemische Form (DJL-Lactid) vorhanden sein.
Die Polyolester werden hergestellt, indem ein Polyol mit mindestens 3 Hydroxylgruppen, das ein Molgewicht bis 20.000 hat, oder ein reaktives Derivat davon mit Milchsäure oder zusätzlich mit mindestens einer zweiten Hydroxycarbonsäure oder mit deren funktionellem(n) Derivat(en) verestert wird.
Die erfmdungsgemäß erhältlichen Polyolester werden insbesondere hergestellt, indem ein Polyol mitmindestens 3 Hydroxylgruppen, das ein Molgewicht bis20.000hat, mit Milchsäure oder zusätzlich mitmindestens einer zweiten Hydroxycarbonsäure in Lacton- oder dimerer cyclischer Esterform in Anwesenheit eines Katalysators, der zu einer ringöffnenden Polymerisation geeignet ist, umgesetzt wird. Der Katalysator ist vorzugsweise Sn-Octoat. Die Reaktionskomponenten werden miteinander und mit dem Katalysator vermischt und bei erhöhter Temperatur umgesetzt.
Falls ein Lösungsmittel vorhanden ist, z. B. Toluol,kann dieUmsetzung bei Rückflußtemperatur desLösungsmittels stattfinden. Ohne Lösungsmittel ist die Reaktionstemperatur höher, z. B. wenn Glukose als Polyol verwendet wird, etwa bis 170 °C und, wenn ß-Cyclodextrin verwendet wird, bis 180 °C.
Der erfindungsgemäß erhältliche Polyolester wird in an sich bekannter Weise gereinigt und isoliert
Die Bestimmung des Molekulargewichtes des gereinigten Produktes kann mit bekannten Methoden ausgeführt werden, vorzugsweise durch Gelpermeationschromatographie (GPC), in Lösung von Tetrahydrofuran und bei Raumtemperatur, wobei Polystyrol als Standard und Dupont Ultrastyragel 500 Angström und 10.000 Angström als Säulenmaterial verwendet werden.
Die Molekulargewichte (Mw) der erfindungsgemäß erhältlichen Polyolester liegen vorzugsweise zwischen 20.000 und 200.000, wie 20.000 bis 80.000.
Die Molekulargewichte der erfindungsgemäß erhältlichen Polyolester lassen sich nicht nur durch die Wahl der Mengenverhältnisse vom Polyolanteil und Hydroxycarbonsäureanteil steuern, sondern auch durch die Reaktionsbedingungen, u. a. die Reaktionstemperaturen (siehe Beispiel 8), wobei eine niedrige Temperatur zu kürzeren Ketten und demzufolge zu niedrigen Molekulargewichten führen kann.
Die Isolierung und Reinigung können einen Einfluß auf das Molekulargewicht des gereinigten Polyolesters haben. Eine Änderung der Isolierungs- und Reinigungsmaßnahmen hat, wie das Beispiel 2 zeigt, eine Änderung des Molekulargewichtes zur Folge, was selbstverständlich ist, wenn man bedenkt, daß der nach der Reaktion entstandene Polyolester ein Gemisch von Molekülen mit verschiedenen Kettenlängen ist und man durch Wahl der Isolierungsund Reinigungsmethoden, wie Extrahieren und Filtrieren, und dar Isolierungs- und Reinigungsflüssigkeiten und deren Mengen, der Isolierungs- und Reinigungstemperaturen, die Molekulargewichtszusammenstellung des Polyolesters beeinflussen kann.
So kann man das Molekulargewicht des gereinigten Polymers erhöhen, indem man z. B. durch eine geeignete -3-
AT 395 584 B
Ausfüllung des Polymeren, z. B. in Methanol, oder durch eine nukleopore Membranfiltration den Anteil mit niedrigeren Molekulargewichten abtrennt. Man kann durch nukleopore Membranfiltration die niedrigmolekularen Anteile so verringern, daß im GPC-Diagramm die Höhe deren Scheitel insgesamt nur noch maximal 10 %, vorzugsweise maximal 7 % der Höhe des Scheitelwertes Mw des Polymeren ausmacht. 5 Die verzweigte Struktur der »findungsgemäß erhältlichen Polyolester ist überaus geeignet zur Aufnahme von
Arzneimitteln, wodurch ein verzögerter Abgabeeffekt im Körper »reicht werden kann.
Die Aufnahme- und die v»zögerte Abgabefähigkeit, wobei die Bilanz der Hydrophobität und Hydrophilität eine bedeutende Rolle spielt und wobei der Polyolrest den hydrophilen und der Poly- oder Copoly-milchsäurerest den hydrophob»i Fakt» darstellen, können bei d» Herstellung durch die Identität der Polyole, den Veresterungsgrad 10 derer Hydroxylgruppen, die Kettenlänge der Säurereste und durch die Identität und die relativen M»igen der spezifischen Hydroxycatbonsäureeinheiten in der Kette reguliert werden.
Die »findungsgemäß erhältlichen Polyolester sind daher insbesondere zur Herstellung von pharmazeutischen Depotform»! mit pharmakologisch aktiven Stoffen verwendbar. Solche Depotformen können aus einer Matrix aus dem Polyolester, die d»i Aktivwirkstoff enthält, aufgebaut sein. Bevorzugte Depotformen sindlmplantate (z. B. für 15 subkutane Verabreichung) und Mikrokapseln (z. B. für orale oder insbesondere für parenterale, z. B. intramuskuläre
Verabreichung).
Gegenstanddervorliegenden Erfindung istdaher ebenfallseine pharmazeutischeDepotformmiteiner Matrix aus einem erfindungsgemäßerhältlichenProdukt,welcheeinenpharmakologischen Wirkstoff enthält. Diese Depotformen sind neu, können in bekannter Weise aus den leicht hantierbaren, erfindungsgemäß erhältlichen Polyolest»n 20 h»gestellt werden und können eine hohe Konzentration des Wirkstoffes enthalten.
Zur Herstellung von Mikrokapseln kann der Aktivstoff in einem flüchtigen Lösungsmittel, wie Methylendichlorid, gelöst werden, wonach eine Lösung des Polyolesters, z. B. im gleichen Lösungsmittel, zugefügt wird. Das erhaltene homogene Gemisch kann dann in Luft verspritzt und während des Spritzens unter sorgfältiger Regulierung der Temperatur in Form von Mikrokapseln getrocknet werden. 25 Eine andere Methode besteht darin, den Wirkstoff in z. B. Methylendichlorid zu lösen oder suspendieren und den
Polyolester in einem flüchtigen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Methylendichlorid, zu lösen, dann die organischePhasekräftigmiteiner gerührten wäßrigen, gepufferten (z. B. aufpH7) Lösung, welche gegebenenfalls z. B. Gelatin als Emulgator enthält, zu vermischen und das organische Lösungsmittel vor oder bei der Zentrifugation abzuscheiden. Die Mikrokapseln werden danach noch gewaschen (z. B. in einem Puffer) und getrocknet. 30 Zur H»stellung von Implantaten kann der Wirkstoff mit dem Polyolester vermischt und in einem flüchtigen Lösungsmittel gelöst werden. Das Lösungsmittel kann verdampft und der Rückstand vermahlen werden. Daraus kann in bekannter Weise ein Extrudat gebildet werden, das z. B. als Tablette von etwa 5 bis 15, z. B. 7 mm Durchmesser und von 20 - 80mg, wie20 - 25 mg Matrixmaterial bei 75 °C und 80 bar während 10 bis 20 min gepreßt, das Implantat liefert. 35 Abhängig vom Wirkstoff können die Mikrokapseln durchschnittlich bis 60 Gew.-% davon aufnehmen. Implantate werden vorzugsweise so hergestellt, daß sie bis 60 %, z. B. 1 bis 20 Gew.-%, des Wirkstoffes enthalten. Für den WirkstoffBromocriptin können Mikrokapseln, welche bis 25%, vorzugsweise bis 18%, und Implantate, welche bis 18 % des Wirkstoffes enthalten, hergestellt werden.
Die Mikrokapseln haben einen Durchmesser von einigen Submikron bis zu einigen Millimetern. Für 40 pharmazeutische Mikrokapseln werden Durchmesser von maximal etwa 250 Mikron, z. B. 10 bis 60 Mikron, angestrebt, damit sie leicht eine Injektionsnadel passieren können.
Die so erhältlichen Depotformen können verwendet werden, um sehr verschiedene Klassen von Wirkstoffen zu verabreichen, z. B. biologisch aktive Verbindungen, wie Antikonzeptiva, Beruhigungsmittel, Steroide, Sulfonamide, Vakzine, Vitamine, Antimigränemittel, Enzyme, Bronchodilatatoren, cardiovaskuläre Wirkstoffe, Analgetika, 45 Antibiotika, Antigene, Antikonvulsiva, Entzündungshemmer, Anti-Parkinson-Wirkstoffe, Prolaktinsekretionsinhibitoren, geriatrisch verwendbare Wirkstoffe und Antimalariamittel. Die Depotformen der pharmazeutischen Zusammensetzungen können für die bekannten Indikationen der betreffenden Wirkstoffe eingesetzt werden. Die Mengen d» Wirkstoffe und der zu verabreichenden Depotformen hängen von verschiedenen Faktoren ab, z. B. vom zu behandelnden Zustand, von der gewünschten Zeitdauer, der Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes und 50 von der biologischen Abbaubarkeit der Matrix. Die gewünschten Zusammensetzungen können in bekannter Weise formuliert w»den. Die Menge des benötigten Wirkstoffes und die Freisetzungsgeschwindigkeit können anhand von in vitro oder insbesondere von in vivo Techniken, wie in den Beispielen 26 bis 29 beschrieben, bestimmt werden, z. B. wie lange eine bestimmte Wirkstoffkonzentration im Blutplasma auf einem akzeptablen Niveau anhält. Die Abbaubarkeit der Matrix kann auch anhand von in vitro oder insbesondere in vivo Techniken verfolgt w»den, indem 55 z. B. die Menge des im Gewebe übrig gebliebenen Matrixmaterials nach ein» gewissen Zeitspanne gewogen wird.
Die so »hältlichen Depotformen können in Form von Mikrokapseln z. B. subkutan intramuskulär oder oral, vorzugsweise als eine Suspension in einem geeigneten flüssigen Träger od»inForm von Implantaten z. B. subkutan, -4-
AT395 584 B verabreicht werden. Die Depotform kann zusätzlich noch einmal verabreicht werden, wenn die Polyolestermatrix genügend abgebaut worden ist, z. B. nach 1 Monat.
Beispiele von Dosierungen für bevorzugte Verbindungen sind: Für die Prolaktinsekretionshemmung mit Bromocriptin kann z. B. eine i. m. Depotform hergestellt werden, die 5 täglich etwa 2,5 bis 7,5 mg Bromocriptin in etwa 30 Tagen freisetzt und z. B. etwa 70 bis230mg Bromocriptinmesylat enthält Für die Behandlung von Bronchialasthma mit Ketotifen kann eine Depotform hergestellt werden, die täglich etwa 0,5 bis 0,8 mg Ketotifen in etwa 30 Tagen ffeisetzt und z. B. etwa 15 bis etwa 25 mg Ketotifen enthält. Für die Reaktivierung des zerebralen Metabolismus mit Co-dergocrin kann eine Depotform hergestellt werden, 10 die täglich etwa 0,1 bis 0,4 mg Co-dergocrin in etwa 30 Tagen freisetzt und z. B. 3 bis 12 mg enthält.
Depotformen für andere Wirkstoffe können in analoger Weise formuliert werden.
Bei in vitro und in vivo Polymerabbauversuchen, ausgeführt wie in den Beispielen 24 und 25 beschrieben, welche sich sowohl auf Polymüchsäure als auf Polymilchsäureglycolsäure bezogen, konnte festgestellt werden, daß bei Produkten mit vergleichbaren Molgewichten der Einbau eines Polyols einen beschleunigenden Einfluß auf den 15 Polymerabbau, insbesondere in der ersten Phase, insbesondere bis etwa 30 Tagen, hat. Werden die polymeren Produkte membranfiltriert, zeigen die Rückstände, insbesondere in der ersten Phase, speziell bis etwa 30 Tage, einen geringeren Massenabbau als die entsprechenden nichtfiltrierten Produkte, wobei jedoch imFall von membranfiltrierten erfindungsgemäß erhältlichen Polyolestem der Abbau bereits über die Hälfte hinweggekommen ist, im Fall des Polyolesters etwa 70 % (Rückstand des Beispiels 6 in vivo) und nach 40 bis 50 Tage bereits als praktisch vollständig 20 angesehen werden kann. Es kann daher eine parenterale pharmazeutische Depotform helgestellt werden, die einen Arzneiwirkstoff in einer polymeren Matrix enthält, welche Depotform so angepaßt ist, daß sie den Wirkstoff über eine lange Zeitspanne freisetzt, und die Matrix so abgebaut wird, daß sie innerhalb von 20 Tagen nach der Freisetzung des Wirkstoffes von der Verabreichungsstelle wegtransportiert worden ist. Bei in vitro und in vivo Freisetzungsversuchen von Arzneiwifkstoffen im Matrizes aus gleichen Polymertypen, wie unter den Abbauversuchen erwähnt 25 und in den Beispielen 26 bis 29 beschrieben, kann festgestellt werden, daß die Wirkstoffe innerhalb von etwa 30 Tagen praktisch vollständig freigesetzt werden können, insbesondere bei den Polyolestem. Der Wirkstoff kann dadurch praktisch vollständig durch Diffusion aus der Matrix und nur in geringem Ausmaß durch Abbau des Matrixmaterials freigesetzt werden, was das Freisetzungsmuster gleichmäßiger beeinflußt. Der Vorteil der Polyolestermatrizes ist dabei, daß sie erst nach praktisch vollständiger Freisetzung des Wirkstoffes in erheblichem 30 Ausmaß rasch abgebaut werden.
In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und unkorrigierL
Polyolester aus D(+)-Glucose, DL-Dilactid und Diglycolid
Beispiel 1: 35 In einem 1,51 Sulfieikolben werden unter Argon 79,4 g Diglycolid, 120,6 g DL-Dilactid und 0,4 g D(+)-Glucose (0,2 %) vorgelegt. Das Gemisch wird unter Rühren bis 135° aufgeheizt, wonach 1 ml Sn-Octoat zugegeben wird. Die Reaktion ist exotherm und die Temperatur steigt auf 172°. Nach 5 Minuten wird der Rührer abgestellt und das braune, viskose Gemisch während 17 Stunden bei 130-140° weiterreagieren gelassen. Nach Abkühlen werden 500 ml Methylendichlorid zugegeben, das Gemisch bei Siedetemperatur so gut wie möglich gelöst und die Lösung 40 abdekantiert. Dies wird einmal wiederholt, wonach der Rückstand nochmals mit500ml Methylendichlorid extrahiert wird. Die gesammelten dunkelbraunen Lösungen (insgesamt 1500 ml) werden mit 50 g Hyflo (Filtrierhilfsmittel) gereinigt, auf 500 ml eingedampft und mit 500 ml 10 %-iger HCl ausgeschüttelt, um den Katalysator zu entfernen. Dann wird fünfmal mit 500 ml Wasser nachgewaschen, bis pH 4,5, und mit Methylendichlorid auf 11 verdünnt. Die Lösung wird mit MgSC^ und Hyflo getrocknet, wieder auf 500 ml eingedampft und anschließend innerhalb einer 45 Stunde zu 31 Methanol von -60° zugetropft. Man läßt 3 Stunden bei dieser Temperatur nachrühren, dann wird das Produkt abfiltriert und unter Vakuum bei 40° getrocknet. Das Molekulargewicht wird durch Gelpermeationschromatographie (GPC) bestimmt:
Mw = 34.800 Mn = 19.600 Mw/Mn = 1,77 50 Säurezahl: 6.8
Nicht reagiertes Lactid: 1,7 %
Nicht reagiertes Glykolid: 0,4 %
Molverhältnis Glykolid/Lactid in den polymeren Ketten: 45/55 55 NMR: 360 MHz; (CDC13): 5.20 (m, 0,55 H, -CH-Milchsäure) 4,82 (m, 0,9 H, -C^-Glykolsäure) 1,58 (m, 3 H, -CH3-Milchsäure). -5-
AT 395 584 B IR: (CH2C12): cm'12950 (w, CH3); 1760 (s, -COOR); 1390 und 1420 (w, CH3); 1160 (s, -0-); 1090 (s,-0-). Beispiele 2 bis 5:
Analog wie im Beispiel 1, werden die folgenden Polyolester hergestellt:
Bsp. Polyol DL- Dilactid Digly- colid Sn- Octoat Reakt temp. Mw Mn Mw Mn Molverh. Lactid/ Glycolid Säure zahl Nicht reag. Lactid und Glycolid 2* 4 mg C13 -D(+). Glucose (0,2%) 1,2 g 0,8 g 10μ1 “ 31.400 17.300 1.81 - “ “ 3* 3,85 mg D(+)-Glucose 4 0,15 mg 1C14- Glucose tt tt tt * 26.400 10.600 2.50 4 0,2 g D(+)- Glucose (0,2%) 60,3 g 39,7 g 0,5 ml 168° 34.600 20.700 1.67 55/45 5,7 0,6% <0,4% 5 tt tt II tt 155® 23.600 13.300 1,77 58/42 8,0 <0,4% <0,2% * Für analytische Zwecke, siehe weiteren Kommentar.
Zum Beispiel 2:
Es wird analytisch überprüft, ob die Glucose eingebaut wurde und ob daher wirklich ein Polyolester entstanden ist. Dazu wird die Maßnahme getroffen, das NMR-Signal der in geringen Mengen vorhandenen Glukose zu verstärken, indem als Glucoseausgangsprodukt eine C^-uniform markierte Glucose mit 98,3 Atom-% C13 genommen wird. Das NMR-Signal der Ausgangs-C13-Glucose wird mit dem Signal des C13-Glucoseesters verglichen. C13-Glucose: NMR-C13 ppm: 97.13 (d, C-lß); 93.32 (d, C-lot); 77.63 (t, C-5ß); 76.92 (t, C-3ß); 75.57 (t, C-2ß); 73.84 (t, C-3a); 72.92 (t, C-2a); 72.24 (t, C-5a); 71.07 (t, C-4<x); 70.63 (t, C-4ß); 61.95 (dxd, C-6<xß). C1-Glucoseester des Beispiels 2: NMR-C13 ppm: 91.80 (m. C-lßl: 89.84 (m, C-la); 72.51-66.73 (m, C-2,3,4,5a,ß); 62.90 (m, C-6aß).
Da die Glucosesignale alle breite Multiplets sind, wird angenommen, daß die Glucose praktisch vollständig aufgenommen wurde. Molverhältnis Lactid/Glycolid/Glucose = 32,3/66,7/0,2.
Zum Beispiel 3:
Wenn in einem GPC-Versuch ein mit in Serie angeschlossener UV- und Radioaktivitätsdetektor für die Analyse dieser Produkte benützt wird, wird festgestellt, daß die Radioaktivität der Probe auf den gesamten Molekulargewichtsbereich mengenproportional verteilt ist. Die Radioaktivität der Probe beträgt etwa 30 % des Sollwertes, d. h. etwa 0.06 % der Glukose wurde eingebaut (angesetzt wurde 0.2). -6-
AT 395 584 B
Beispiel 6:
DasProduktdesBeispiels4 wirdinMethylendichloridgelöstundbei 1ATÜ- einernukleoporenMembranfiltration unterworfen.
Amicon Apparatur Membran: DDS 6000 MWCO Type FS 81 PP Durchfluß: 2,2 ml/min Das Endvolumen beträgt 2000 ml. Rückstand:
Mw = 42 200 Mw/Mn = 1,35 Mn = 31300
Molverhältnis (aus NMR): Lactid/Glycolid = 53/47 Säurezahl 3,4
Nicht reagiertes Lactid < 0,2 %
Nicht reagiertes Glycolid < 0,4 %
Filtrat:
Mw = 21 600 Mw/Mn = 1,58 Mn = 13600
Molverhältnis (aus NMR): Lactid/Glycolid = 53/46 Säurezahl 10,1
Nicht reagiertes Lactid 1,2%
Nicht reagiertes Glycolid < 0,4 %
Beispiel 7;
In einem 750 ml Sulfierkolben werden unter Argon 39,7 g Glycolid, 60,3 g Dilactid und 0,2 g D(+)Glucose (0.2 %) in 40 ml Toluol vorgelegt. Das Gemisch wird unter Rühren bis Siedetemperatur aufgeheizt (108°), wonach 0,5 ml Sn-Octoat zugegeben werden. Die Reaktion ist leicht exotherm und die Temperatur steigt bis 112°. Nach 3 Stunden wird der Rührer abgestellt und das braune viskose Gemisch während 3 Tagen bei 110° weiter reagieren gelassen. Nach Abkühlen werden 500 ml Methylendichlorid zugegeben, das Gemisch bei Siedetemperatur verdünnt, mit Hyflo gereinigt und filtriert. Die Lösung wird total eingedampft, der Rückstand in 400 ml Methylendichlorid gelöst und mit 400 ml 5%-iger HCl ausgeschüttelt. Dann wird fünfmal mit 400 ml Wasser gewaschen (bis pH 5,5) und mit Methylendichlorid auf 11 verdünnt. Die Lösung wird mit MgSO^ getrocknet und am Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40° eingedampft. Der Rückstand wird unter Vakuum bei 40° getrocknet Das Molgewicht ist: Mw = 32 200; Mn = 18 400; Mw/Mn = 1,75. NMR und IR: Wie im Beispiel 1.
Beispiel-fr
Analog wie im Beispiel 7, wird der folgende Polyolester in 345 ml Toluol hergestellt:
Bsp. Polyol DL- Dilactid Digly- colid Sn- Octoat Reakt temp. Mw Mn Mn Molverh. Lactid/ Glycolid Säuie- zahl Nicht reag. Lactid und Glycolid 8 0,6 g D(+)-Glucose (0,1 %) 180,9 g 119,1g 1,5 ml 114,1° 20.000 12.000 1.66 7,2 <0,1% <0,4% -7-
AT 395 584 B
Beispiel 9:
Analog wie im Beispiel 6, wird aus dem Produkt des Beispiels 8 das folgende Produkt durch nukleopore Membranfiltration hergestellt
Durchfluß 1 ml/min
Das Endvolumen beträgt 2200 ml Rückstand:
Mw = 26 200 Mw/Mn = 1,45 Mn = 31300
Molverhältnis (aus NMR): Lactid/Glycolid = 62/37 Säurezahl 4,0
Nicht reagiertes Lactid <0,2 %
Nicht reagiertes Glycolid < 0,4 %
Filtrat*
Mw = 12 200 Mw/Mn = 3,75 Mn = 3 300
Molverhältnis (aus NMR): Lactid/Glycolid = 60/40 Säurezahl 9,7
Nicht reagiertes Lactid < 0,2 %
Nicht reagiertes Glycolid < 0,4 %
Polyester aus ß-Cyclodextrin, DL-Dilactid und Diglycolid
Beispiel 10:
In einem 500 ml Sulfierkolben werden unter Stickstoff 26,1 g Diglycolid, 39,6 g DL-Dilactid und 0,635 g ß-Cyclodextrin vorgelegt Das Gemisch wird unter Rühren bis 140° aufgeheizt wonach 0,125 ml Sn-Octoatzugegeben werden. Die Reaktion ist sehr exotherm und die Temperatur steigt bis 180°. Nach 10 Minuten wird der Rührer abgestellt und das braune viskose Gemisch während 17 Stunden bei 140° nachreagieren gelassen. Die Reinigung und Isolierung findet in analoger Weise statt, wie im Beispiel 1 beschrieben.
Molgewicht (GPC): Mw = 75 700; Mn = 72 300; Mw/Mn = 1,05.
Nicht reag. Lactid: 2 %
Nicht reag. Glycolid: 0,4 %
Molverhältnis Glykolid/Lactid in den polymeren Ketten: 47/53 NMR und IR: Wie im Beispiel 1.
Beispiel 11 und 12:
Analog wie im Beispiel 3, werden die folgenden Polyolester hergestellt:
Bsp. Polyol DL- Dilactid Digly colid Sn- Octoat ml Reakt temp. Mw Mn Mw Mn Molverh. Lactid/ Glycolid Säure zahl Nicht reag. Lactid und Glycolid 11 0,63 g ß-Cyclo- dextrin 39,6 g 26,1g 0,13 165,8° 16.200 5.100 3.18 54/46 1,7 <0,2% <0,4% 12 0,63 g ß-Cyclo-dextrin im Vakuum bei 120° getrockn. n n n 163,9° 24.100 10.700 2.26 53/47 6,2 <0,2% <0,4% -8-
ÄT 395 584 B
Beispiel 13:
Das Produkt des Beispiels 10 wird in ähnlicher Weise behandelt wie im Beispiel 6 beschrieben, wobei jedoch der Filtrationsdruck bis 2 ATÜ gesteigert wird.
Durchfluß 0,2 ml/min Rückstand:
Mw = 72 200 Mw/Mn = 1,20
Mn = 59 800 Säurezahl 1,0
Molverhältnis (aus NMR): Lactid/Glycolid = 53/47 Filtrat:
Mw = 27 100 Mw/Mn = 1,75 Mn =15 500 Säurezahl 21,2
Molverhältnis (aus NMR): Lactid/Glycolid=52/48 Beispiel 14:
Das Produkt des Beispiels 10 wird in ähnlicherWeise behandelt wie im Beispiel 6 beschrieben, wobei jedoch der Filtrationsdruck bis 1 ATÜ gesteigert wird.
Durchfluß 0,3 ml/min Rückstand:
Mw = 76 700 Mw/Mn =1,06 Mn = 72 300
Filtrat:
Mw = 67 900 Mw/Mn =1,43 Mn = 47 600
Beispiel 15:
Gleiche Mengen von den Rückständen der Beispiele 13 und 14 ergeben nach intermediärem Lösen in Methylendichlorid ein Gemisch mit der folgenden Zusammensetzung:
Mw = 70 000 Mw/Mn = 1,36 Mn = 51600
Beispiel 16 und 17:
Polyolester aus DQMannit, DL-Dilactid und Di-Glycolid
Analog wie im Beispiel 1, werden die folgenden Polyolester hergestellt:
Bsp. Polyol DL- Dilactid Digly- colid Sn- Octoat ml ReakL temp. Mw Mn Mw Mn Molverh. Lactid/ Glycolid Säure zahl Nicht reag. Lactid und Glycolid 16 0,1g D(-) Mannit (0,2%) 30,15 g 19,85 g 0,25 177,5° 23.500 13.200 1,78 54/46 6,2 <0,1% <0,4% 17* 5,0 g EK-) Mannit (10%) tr tl II 176,5° 3.500 3.000 1,13 54/46 1,4 n ^ o o V V * Für analytische Zwecke, siehe weiteren Kommentar. -9-
AT 395 584 B
Beispiel 18 bis 23:
Polyolester aus anderen Polyolen, DL-Dilactid und Di-Glycolid Analog wie im Beispiel 1, werden die folgenden Polyolester hergestellt:
Bsp. Polyol DL- Dilactid Digly- colid Sn- Octoat ml Reakt. temp. Mw Mn Mw Mn Molverh. Lactid/ Glycolid Säure zahl Nicht reag. Lactid und Glycolid 18 0,5 g Pentaerythrit (1%) 30,15 g 19,85 g 0,25 132,5° 14.800 10.000 1,49 54/46 7,5 <0,4% <0,1% 19* 5,0 g Pentaerythrit (10%) tt tt n 154,5° 2.740 2.450 1,12 0.73 20 0,1g Sorbit (0,2%) tt 11 tt 179,1° 35.600 20.500 1,74 57/43 21 0,1g Adonit (0,2 %) tt tt tt 159,7° 16.080 6.000 238 < 0,1 % <0,4% 22 0,1g Xylit (02%) tt tt tl 156,6° 15.600 6.000 2,60 <0,1% <0,4% 23 0,1g D(-)- tose (0,2%) II tt tl 175° 21.900 12.700 1,73 54/46 * Für analytische Zwecke, siehe weiteren Kommentar.
Zum Beispiel 17: NMR (in CDCI3, ppm): 5,23 (m, -CH- der Milchsäure, 1H); 4.83 (m, -CH2- der Glykolsäure, 1,73H); 4.46-4.17 (m, -CH- und -CH2- des Mannitols und der terminalen Milchsäure oder Glykolsäuregruppen).
Molverhältnis: Lactid/Glycolid/Mannit = 1/0,86/0,08. Dies entspricht einem Mw von 1530 (jedoch sind im Signal 4,464,17 auch die endständigen Milch- bzw. Glykolsäuregruppen mitinbegriffen).
Eingesetzte Menge Mannit: 672.10-4 Mol%; Eingebaute Menge: 526.10-4 Mol%.
Zum Beispiel 19: NMR (in CDCI3, ppm): 5,23 (m, -CH- der Milchsäure, 1H); 4.894.65 (m, -CH2- der Glykolsäure, 1,5H); 4.454.10(m, -CH2- von Pentaerythrit und -CH- und -CH2- der terminalen Milchsäure bzw. Glykolsäuregruppen, 1H); 1.58 (m, CH3 der Milchsäure, 3H).
Molverhälmis: Lactid/Glycolid/Pentaerythrit: 1/0,75/0,15 (jedoch sind im Signal4,454,10auch die terminalen Milch- bzw. Glykolsäuregruppen enthalten).
Eingesetzte Menge Pentaerythrit: 960.10-4Mol%, eingebaute Menge (ausNMR): 1000.10-4Mol% (mitHinweis darauf, daß die Signale bei 4,454,10 ppm nicht nur die des Pentaerythrits enthalten). -10-
AT 395 584 B
Abbaumessung von Polvolestem in vitro
Beispiel 24;
Aus 5%igen Lösungen des Polyolesters des Beispiels 6 in Methylendichlorid werden 30 bis 80 pm dicke Filme 5 gegossen. Die Trocknung erfolgt über SO Stunden bei 40° im Vakuumtrockenschrank, danach mehrere Tage im Exsikkator über P2O5.300 mg Filmstückchen werden in 30 ml destilliertes Wasser gegeben und bei 37® geschüttelt (50 U/min). Das Polymer wird in gewissen Zeitabständen durch Abfiltrieren und Wägen bestimmt.
Beispiel 25: 10 Implantate in Tablettenform, 7 mm Durchmesser, Gewicht23-25 mg, gepreßt aus einem Polyolestergranulat des
Beispiels 6 bei 80 bar und 75° während 10 min, werden bei Ratten L p. implantiert, nach einer gewissen Zeit mit Methylendichlorid aus ihrem Gewebe extrahiert und damit von organischem Gewebematerial getrennt, eingedampft und gewogen. 15 Freisetzung von Arzneiwirkstoffen in Polvolestermatrizes in vitro
Beispiel 26:
Es werden Freisetzungsversuche mit Mikrokapseln ausgeführt, welche als Arzneiwirkstoff Bromocriptin enthalten. Die Mikrokapseln werden nach den bereits oben erwähnten Sprühtrocknungsverfahren hergestellt, wobei 20 die Parameter die folgenden sind:
Bromocriptin-mesylat 2,6 g
Matrixpolymer des Beispiels 9 (Rückstand) 10,0 g
Methylendichlorid 100 ml 25 Spriihbedingungen (NIRO-Anlage):
Eingangstemperatur 50°
Ausgangstemperatur 40°
Luftdruck 2 atm
Zufluß 32 ml/min 30
Nach der Herstellung werden die Mikrokapseln 48 Stunden bei 30° im Hochvakuum getrocknet Anschließend werden sie gesiebt (< 180 pm) und mit Citratpuffer pH 3 ausgewaschen (Beladungsgrad der Mikrokapseln 17,9 % des Wirkstoffes). Nach nochmaligem Trocknen im Hochvakuum (48 Stunden, 35°, 0,1 Torr.) und Sieben (< 180 pm) erfolgteineGammasterilisationbei2,5Mrad.DieFreisetzungwirdbei25°inCitratpufferpH4alsExtraktionsmedium, 35 das die Mikrokapseln immer als frische Flüssigkeit mit einer Geschwindigkeit von 2,5 ml/min durchströmt, photometrisch bei 301 nm gemessen. ÜbereinePeriode von 24 Stunden wird etwa 62 % des Wirkstoffes gleichmäßig freigesetzt. N. B. Die Freisetzung in vitro wird wegen besserer Löslichkeit bei pH 4 gemessen. 40 Beispiel 27;
Es werden Freisetzungsversuche mit Mikrokapseln, welche als Arznei Wirkstoff Co-dergocrin enthalten, ausgeführt Die Mikrokapseln werden nach dem bereits oben erwähnten Emulgierverfahren hergestellt, wobei die Parameter die folgenden sind: 45 Co-dergocrin base 7 g
Matrixpolymer des Bsp. 5 13 g
Methylendichlorid 40 ml
Ethanol 94% 30 ml 50 Emulgierbedingungen:
Volumenverhältnis organische Phase zur wäßrigen Phase: 1/65
Drehzahl der Turbine p = 3100 U/min
Die Freisetzung wird wie im Beispiel 26 beschrieben gemessen. -11- 55

Claims (2)

  1. AT 395 584 B Beispiel 28; Es wird wie im Beispiel 27 verfahren, jedoch mit folgenden Parametern: Ketotifen base 5 g Matrixpolymer des Bsp. 5 15 g Methylendichlorid 80 ml Emulgierbedingungen: Volumenverhältnis organische Phase zur wäßrigen Phase: 3/130 p = 2000 U/min Rührzeit: 2 Stunden Der Beladungsgrad der Mikrokapseln ist 16,5 % Ketotifen. Freisetzung von Arzneiwirkstoffen in Polvolestermatrizes in vivo Beispiel 29: Es werden Freisetzungsversuche mit Mikrokapseln ausgeführt, welche als Arzneiwirkstoff Bromocriptin enthalten. Die Mikrokapseln werden nach dem bereits oben erwähnten Sprühtrocknungsverfahren in der NIRO-Anlage unter Verwendung eines Zentrifugalzerstäubers hergestellt und enthalten als Matrixpolymer den Polyolester des Beispiels4 (Beladungsgrad 17,8 % Bromocriptin). Eine Menge dieser Mikrokapseln, welche 5,0 mg Bromocriptin-mesylat entspricht, wird in 0,2 ml Natriumcarboxymethylcellulose als Vehikel bei Kaninchen im rechten Oberschenkelmuskel injiziert Während 21 Tagen wird zu verschiedenen Zeiten Blut genommen. Die Blutspiegel des Wirkstoffes werden mit einem spezifischen Radioimmunoassay gemessen und haben einen Durchschnittswert von 1,6 ng/ml (A.U.C. = 33.0), wobei sich die Konzentrationen praktisch immer zwischen 1,20 und 1,80 ng/ml befinden. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung eines Produktes aus einem Polyol, welches mindestens 3 Hydroxylgruppen und ein Molgewicht bis 20.000 hat und in dem mindestens 3 Hydroxylgruppen als Poly- oder Copolymilchsäurereste vorliegen, je mit einem Molgewicht von mindestens 5000 und mit einem Polyolanteil von maximal 5 Gew.%, dadurch gekennzeichnet, daß ein Polyol mit mindestens 3 Hydroxylgruppen, das ein Molgewicht bis 20.000 hat, oder ein reaktives Derivat davon mit Milchsäure oder Dilactid oder zusätzlich mit mindestens einer zweiten Hydroxycarbonsäure oder mit deren funktionellem Derivat, vorzugsweise mit Glykolsäure oder Diglycid, verestert wird.
  2. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Produktes mit verringerten niedrigmolekularen Anteilen, deren Scheitelhöhen im GPC-Diagramm insgesamt nur noch maximal 10 % der Höhe des Scheitelwertes Mw des Polyolesters ausmachen, dadurch gekennzeichnet, daß dieHerstellung mit einer Reinigung durch Membranfiltration verbunden wird. -12-
AT0271384A 1983-08-26 1984-08-24 Verfahren zur herstellung neuer ester AT395584B (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH4671/83A CH656884A5 (de) 1983-08-26 1983-08-26 Polyolester, deren herstellung und verwendung.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ATA271384A ATA271384A (de) 1992-06-15
AT395584B true AT395584B (de) 1993-01-25

Family

ID=4280440

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
AT0271384A AT395584B (de) 1983-08-26 1984-08-24 Verfahren zur herstellung neuer ester

Country Status (27)

Country Link
US (2) US5922682A (de)
JP (1) JPH0819226B2 (de)
AT (1) AT395584B (de)
AU (1) AU575066B2 (de)
BE (1) BE900406A (de)
CH (1) CH656884A5 (de)
CY (1) CY1556A (de)
DE (1) DE3430852C2 (de)
DK (1) DK173556B1 (de)
ES (1) ES8706750A1 (de)
FR (1) FR2551072B1 (de)
GB (1) GB2145422B (de)
GR (1) GR80184B (de)
HK (1) HK67390A (de)
HU (1) HU195426B (de)
IE (1) IE58818B1 (de)
IL (1) IL72763A (de)
IT (1) IT1176629B (de)
LU (1) LU85514A1 (de)
MY (1) MY101861A (de)
NL (2) NL190415C (de)
NZ (1) NZ209335A (de)
PH (1) PH23556A (de)
PT (1) PT79129B (de)
SE (1) SE462098B (de)
SG (1) SG53590G (de)
ZA (1) ZA846634B (de)

Families Citing this family (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2551756B2 (ja) * 1985-05-07 1996-11-06 武田薬品工業株式会社 ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法
DE3641692A1 (de) * 1986-12-06 1988-06-09 Boehringer Ingelheim Kg Katalysatorfreie resorbierbare homopolymere und copolymere
GB8801863D0 (en) * 1988-01-28 1988-02-24 Fulmer Yarsley Ltd Pharmaceutical formulations with controlled drug release
WO1990008793A1 (fr) * 1989-01-27 1990-08-09 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Polyester biocompatible et production de ce compose
US5247013A (en) * 1989-01-27 1993-09-21 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Biocompatible polyester and production thereof
US5538739A (en) * 1989-07-07 1996-07-23 Sandoz Ltd. Sustained release formulations of water soluble peptides
HU221294B1 (en) * 1989-07-07 2002-09-28 Novartis Ag Process for producing retarde compositions containing the active ingredient in a polymeric carrier
PH30995A (en) * 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
US6353030B1 (en) * 1990-08-01 2002-03-05 Novartis Ag Relating to organic compounds
MY108621A (en) * 1990-08-01 1996-10-31 Novartis Ag Polylactide preparation and purification
KR920702376A (ko) * 1990-10-01 1992-09-03 후지다 히로미찌 시클로덱스트린 폴리머 및 그 폴리머를 이용한 시클로덱스트린막
US5225521A (en) * 1991-12-31 1993-07-06 E. I. Du Pont De Nemours And Company Star-shaped hydroxyacid polymers
US6326458B1 (en) 1992-01-24 2001-12-04 Cargill, Inc. Continuous process for the manufacture of lactide and lactide polymers
US5258488A (en) * 1992-01-24 1993-11-02 Cargill, Incorporated Continuous process for manufacture of lactide polymers with controlled optical purity
US5247059A (en) * 1992-01-24 1993-09-21 Cargill, Incorporated Continuous process for the manufacture of a purified lactide from esters of lactic acid
US5142023A (en) * 1992-01-24 1992-08-25 Cargill, Incorporated Continuous process for manufacture of lactide polymers with controlled optical purity
US6005067A (en) 1992-01-24 1999-12-21 Cargill Incorporated Continuous process for manufacture of lactide polymers with controlled optical purity
US5247058A (en) * 1992-01-24 1993-09-21 Cargill, Incorporated Continuous process for manufacture of lactide polymers with controlled optical purity
GB9206736D0 (en) * 1992-03-27 1992-05-13 Sandoz Ltd Improvements of organic compounds and their use in pharmaceutical compositions
FR2692167B1 (fr) * 1992-06-16 1994-09-16 Centre Nat Rech Scient Préparation et application de nouveaux systèmes colloïdaux nanovésiculaires dispersibles à base de cyclodextrine, sous forme de nanocapsules.
FR2692168B1 (fr) * 1992-06-16 1995-03-24 Centre Nat Rech Scient Préparation et utilisation de nouveaux systèmes colloïdaux dispersibles à base de cyclodextrine, sous forme de nanosphères.
AU4198793A (en) † 1992-07-24 1994-01-27 Takeda Chemical Industries Ltd. Microparticle preparation and production thereof
AU5296393A (en) * 1992-10-02 1994-04-26 Cargill Incorporated Paper having a melt-stable lactide polymer coating and process for manufacture thereof
PT615555E (pt) * 1992-10-02 2001-09-28 Cargill Inc Tecido de polimero de lactido estavel no estado de massa fundida e processo para a sua preparacao
US6005068A (en) * 1992-10-02 1999-12-21 Cargill Incorporated Melt-stable amorphous lactide polymer film and process for manufacture thereof
US5338822A (en) * 1992-10-02 1994-08-16 Cargill, Incorporated Melt-stable lactide polymer composition and process for manufacture thereof
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
ATE178789T1 (de) * 1994-02-21 1999-04-15 Takeda Chemical Industries Ltd Polyester matrix für eine pharmazeutische zusammensetzung mit verzögerter freigabe
DE4406172C2 (de) * 1994-02-25 2003-10-02 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Polyester
ES2078190B1 (es) * 1994-05-20 1996-08-01 Cusi Lab Procedimiento para el recubrimiento de goticulas o particulas de tamaño nanometrico.
US5817728A (en) * 1995-03-16 1998-10-06 Mitsui Chemicals, Inc. Preparation of degradable copolymers
US5914381A (en) * 1996-09-12 1999-06-22 Mitsui Chemicals, Inc. Degradable polymer and preparation process of the same
US5916883A (en) 1996-11-01 1999-06-29 Poly-Med, Inc. Acylated cyclodextrin derivatives
AR020650A1 (es) * 1998-08-10 2002-05-22 Poly Med Inc Polimeros fosforilados y conjugados de los mismos
DE19839515B4 (de) * 1998-08-29 2012-02-02 Nanohale Gmbh Neue pharmazeutische Zubereitung, enthaltend kolloidale Polymer-Wirkstoff-Assoziate, insbesondere auch für mucosale Wirkstoffverabreichung
AU1603500A (en) 1998-11-02 2000-05-22 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Lactone bearing absorbable polymers
US6451346B1 (en) * 1998-12-23 2002-09-17 Amgen Inc Biodegradable pH/thermosensitive hydrogels for sustained delivery of biologically active agents
US8614291B2 (en) 1999-08-10 2013-12-24 Poly-Med, Inc. Phosphorylated polymers and conjugates thereof
US6461631B1 (en) 1999-11-16 2002-10-08 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable polymer composition
ATE466042T1 (de) * 2000-03-08 2010-05-15 Lab Internat Barbados Srl Kolloidale nanopartikuläre träger enthaltend geladene oder ungeladene wasserlösliche kammpolymere und deren verwendung zur mucosalen applikation
US6616944B2 (en) * 2000-03-08 2003-09-09 Medinnova Gesellschaft Fur Medizinsche Innovationen Aus Adkademischer Forschung Mbh Self-assembling colloidal carriers for protein delivery
KR100772950B1 (ko) * 2000-08-07 2007-11-02 와꼬 쥰야꾸 고교 가부시키가이샤 젖산 중합체 및 이의 제조 방법
DE10055742B4 (de) * 2000-11-10 2006-05-11 Schwarz Pharma Ag Neue Polyester, Verfahren zu ihrer Herstellung und aus den Polyestern hergestellte Depot-Arzneiformen
DE10111767B4 (de) * 2001-03-12 2005-03-24 Schwarz Pharma Ag Verfahren zur Herstellung von Polyestern aus Hydroxycarbonsäuren und Polyolen durch Polykondensation
TW200526267A (en) 2001-06-29 2005-08-16 Takeda Chemical Industries Ltd Controlled release composition and method of producing the same
GB0122318D0 (en) * 2001-09-14 2001-11-07 Novartis Ag Organic compounds
JP5067998B2 (ja) 2001-10-30 2012-11-07 ノバルティス アーゲー イロペリドンおよび星形ポリマーのデポー製剤
JP4625637B2 (ja) 2002-02-22 2011-02-02 シャイア エルエルシー 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法
GB0216416D0 (en) 2002-07-15 2002-08-21 Novartis Ag Organic compounds
US20040097419A1 (en) * 2002-11-19 2004-05-20 Holger Petersen Organic compounds
ES2341789T3 (es) * 2004-10-25 2010-06-28 BAUSCH & LOMB INCORPORATED Composiciones oftalmicas y metodos de uso de las mismas.
US20060089384A1 (en) * 2004-10-25 2006-04-27 Minno George E Ophthalmic compositions and methods of using the same
GB2422839B (en) 2005-01-11 2009-06-24 Schlumberger Holdings Degradable polymers for wellbore fluids and processes
US7794495B2 (en) * 2006-07-17 2010-09-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Controlled degradation of stents
CN101583651A (zh) * 2006-09-04 2009-11-18 生物能源株式会社 聚酯多元醇
CN100460441C (zh) * 2006-09-25 2009-02-11 南开大学 生物可降解星型结构聚乙丙交酯载药微球及其制备方法
NZ577281A (en) 2006-12-18 2011-12-22 Takeda Pharmaceutical Sustained-release composition and method for producing the same
PE20090387A1 (es) 2007-05-24 2009-04-28 Novartis Ag Formulacion de pasireotida
PT2251006T (pt) 2008-02-22 2017-10-13 Toray Industries Micropartículas e suas composições farmacêuticas
EP2172189A1 (de) 2008-10-01 2010-04-07 Novartis AG Pharmazeutische Zusammensetzungen
EP2213307A1 (de) 2009-02-03 2010-08-04 Novartis AG Injizierbare Depotformulierungen
US20100086597A1 (en) * 2008-10-06 2010-04-08 Oakwood Laboratories LLC Microspheres for the sustained release of octreotide with a low initial burst
US20100086596A1 (en) * 2008-10-06 2010-04-08 Oakwood Laboratories LLC Microspheres for releasing an octreotide compound without an initial time lag
WO2010082639A1 (ja) 2009-01-16 2010-07-22 バイオベース株式会社 ポリ乳酸樹脂組成物およびポリ乳酸樹脂用添加剤
JP5362400B2 (ja) * 2009-03-17 2013-12-11 株式会社クレハ 低溶融粘度化ポリグリコール酸の製造方法
CA2796756A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Intra-Cellular Therapies, Inc. Substituted pyrido(3',4':4,5)pyrrolo(1,2,3-de)quinoxalines for the treatment of central nervous system disorders
GB201016433D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Q Chip Ltd Apparatus and method for making solid beads
GB201016436D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Q Chip Ltd Method of making solid beads
EP2455415A1 (de) * 2010-11-17 2012-05-23 Evonik Röhm GmbH Verfahren zur Herstellung von niedermolekularen, resorbierbaren Polyestern, die mit dem Verfahren herstellbaren niedermolekularen resorbierbaren Polyester und deren Verwendung
EP2455414A1 (de) * 2010-11-17 2012-05-23 Evonik Röhm GmbH Verfahren zur Herstellung von hochmolekularen, resorbierbaren Polyestern, die mit dem Verfahren herstellbaren hochmolekularen resorbierbaren Polyester und deren Verwendung
US20120156304A1 (en) * 2010-12-15 2012-06-21 Thomas Tice Branched polyol polyesters, blends, and pharmaceutical formulations comprising same
EP2836213B1 (de) 2012-04-14 2018-07-04 Intra-Cellular Therapies, Inc. Kondensierte gamma carboline
JP2014095067A (ja) * 2012-10-11 2014-05-22 Ricoh Co Ltd 高分子化合物、包接化合物、シート、および、水分散体
DK2968320T3 (da) 2013-03-15 2021-02-01 Intra Cellular Therapies Inc Organiske forbindelser
TW201605488A (zh) * 2013-10-15 2016-02-16 大塚製藥股份有限公司 用以預防及／或治療多囊腎病之藥物
IL305990A (en) 2013-12-03 2023-11-01 Intra Cellular Therapies Inc Compressed gamma-carboline heterocyclic compounds are modified for use in the treatment of type I and/or type II bipolar disorders
MX365969B (es) 2014-04-04 2019-06-21 Intra Cellular Therapies Inc Gamma-carbolinas fusionadas con heterociclos sustituidas con deuterio.
KR20170012209A (ko) 2014-04-04 2017-02-02 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 유기 화합물
WO2015191554A1 (en) 2014-06-09 2015-12-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Compounds and methods of use to treat schizophrenia
JP2016186055A (ja) * 2015-03-27 2016-10-27 株式会社クレハ ポリグリコール酸組成物および一時目止め材
DK3407888T3 (da) 2016-01-26 2021-04-06 Intra Cellular Therapies Inc Pyridopyrroloquinoxalinforbindelser, deres sammensætninger og anvendelser
PL3407889T3 (pl) 2016-03-25 2021-11-22 Intra-Cellular Therapies, Inc. Związki organiczne i ich zastosowanie w leczeniu lub zapobieganiu zaburzeniom ośrodkowego układu nerwowego
WO2017172795A1 (en) 2016-03-28 2017-10-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel compositions and methods
WO2018071233A1 (en) 2016-10-12 2018-04-19 Intra-Cellular Therapies, Inc. Amorphous solid dispersions
WO2018126140A1 (en) 2016-12-29 2018-07-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
EP3562484B1 (de) 2016-12-29 2021-08-25 Intra-Cellular Therapies, Inc. Pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]quinoxalinderivate zur behandlung von erkrankungen des zns
US10716786B2 (en) 2017-03-24 2020-07-21 Intra-Cellular Therapies, Inc. Transmucosal and subcutaneous compositions
CA3068822A1 (en) 2017-07-07 2019-01-10 Stepan Company Low viscosity polyols for polyurethane applications
EP3658145A4 (de) 2017-07-26 2021-04-21 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organische verbindungen
WO2019023063A1 (en) 2017-07-26 2019-01-31 Intra-Cellular Therapies, Inc. ORGANIC COMPOUNDS
EP3713545A1 (de) 2017-11-22 2020-09-30 Dauntless 1, Inc. Formulierungen einer therapeutischen verbindung
EP3713660A1 (de) 2017-11-22 2020-09-30 Dauntless 1, Inc. Membranemulgiervorrichtung zur erzeugung von mikrosphären
CA3094204A1 (en) 2018-03-16 2019-09-19 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel methods
JP7462568B2 (ja) 2018-03-23 2024-04-05 イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 有機化合物
US20210009592A1 (en) 2018-03-23 2021-01-14 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
WO2019237037A1 (en) 2018-06-08 2019-12-12 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel methods
WO2020005842A1 (en) 2018-06-25 2020-01-02 Dauntless 2, Inc. Membrane emulsification device with impeller for microsphere creation
WO2020047241A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel compositions and methods
US10695345B2 (en) 2018-08-31 2020-06-30 Intra-Cellular Therapies, Inc. Pharmaceutical capsule compositions comprising lumateperone mono-tosylate
CA3108553A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel methods
CA3141223A1 (en) 2019-07-07 2021-01-14 Sharon Mates Novel methods
WO2024145659A1 (en) 2022-12-30 2024-07-04 Intra-Cellular Therapies, Inc. Heterocycle fused gamma-carbolines acting on the serotonine 5-ht2a receptor

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1020324B (de) * 1954-12-17 1957-12-05 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von esterartigen Milchsaeurederivaten mit definierter Kettenlaenge und endstaendiger Ester-, Amid- oder Nitrilgruppe

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1584732A (de) * 1968-03-13 1970-01-02
FR1590574A (de) * 1968-05-09 1970-04-20
US3887699A (en) * 1969-03-24 1975-06-03 Seymour Yolles Biodegradable polymeric article for dispensing drugs
US3773919A (en) * 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
IE35855B1 (en) * 1970-12-18 1976-06-09 Ethicon Inc Absorbable copolymer suture
US3963699A (en) * 1974-01-10 1976-06-15 The Procter & Gamble Company Synthesis of higher polyol fatty acid polyesters
NO142306C (no) * 1975-04-18 1980-07-30 Tate & Lyle Ltd Fremgangsmaate til rensing av et fast stoff i form av et omestringsprodukt frembrakt ved reaksjon mellom sukrose og minst ett fettsyretriglycerid
US4328204A (en) * 1977-03-02 1982-05-04 Ethicon, Inc. Absorbable polymer-drug compounds and method for making same
DE2856901D2 (de) * 1977-06-07 1980-11-13 Garching Instrumente Form of implant medicament and preparation process
US4130639A (en) * 1977-09-28 1978-12-19 Ethicon, Inc. Absorbable pharmaceutical compositions based on isomorphic copolyoxalates
US4165432A (en) * 1977-10-18 1979-08-21 Olin Corporation Peroxy di-ester polyols
DE2824112A1 (de) * 1978-06-01 1979-12-06 Garching Instrumente Mikropellets, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung
US4273920A (en) * 1979-09-12 1981-06-16 Eli Lilly And Company Polymerization process and product
US4334061A (en) * 1979-10-29 1982-06-08 Ethyl Corporation Process for recovery of polyol fatty acid polyesters
DE3045135A1 (de) * 1980-11-29 1982-06-09 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Pharmazeutische kompositionen enthaltende bioabbaubare polymere
IE52535B1 (en) * 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
ATE37983T1 (de) * 1982-04-22 1988-11-15 Ici Plc Mittel mit verzoegerter freigabe.
US4452973A (en) * 1982-11-12 1984-06-05 American Cyanamid Company Poly(glycolic acid)/poly(oxyethylene) triblock copolymers and method of manufacturing the same
FR2537980B1 (fr) * 1982-12-17 1986-12-19 Sandoz Sa Derives d'acides hydroxycarboxyliques oligomeres, leur preparation et leur utilisation

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1020324B (de) * 1954-12-17 1957-12-05 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von esterartigen Milchsaeurederivaten mit definierter Kettenlaenge und endstaendiger Ester-, Amid- oder Nitrilgruppe

Also Published As

Publication number Publication date
FR2551072A1 (fr) 1985-03-01
IL72763A0 (en) 1984-11-30
AU575066B2 (en) 1988-07-21
SE462098B (sv) 1990-05-07
ES535399A0 (es) 1987-06-16
JPH0819226B2 (ja) 1996-02-28
DK173556B1 (da) 2001-03-12
GB2145422B (en) 1987-08-26
US5922682A (en) 1999-07-13
BE900406A (fr) 1985-02-22
NL8402547A (nl) 1985-03-18
IE842171L (en) 1985-02-26
SG53590G (en) 1990-10-26
CH656884A5 (de) 1986-07-31
ES8706750A1 (es) 1987-06-16
PH23556A (en) 1989-08-25
GB2145422A (en) 1985-03-27
PT79129A (en) 1984-09-01
NL960014I1 (nl) 1996-10-01
GB8421273D0 (en) 1984-09-26
ZA846634B (en) 1986-04-30
GR80184B (en) 1985-01-02
IT1176629B (it) 1987-08-18
AU3234884A (en) 1985-02-28
JPS6076531A (ja) 1985-05-01
HU195426B (en) 1988-05-30
SE8404225L (sv) 1985-02-27
IL72763A (en) 1988-02-29
NL190415B (nl) 1993-09-16
MY101861A (en) 1992-01-31
IE58818B1 (en) 1993-11-17
DK407284A (da) 1985-02-27
CY1556A (en) 1991-03-22
SE8404225D0 (sv) 1984-08-24
DE3430852C2 (de) 2003-08-14
LU85514A1 (fr) 1985-04-24
ATA271384A (de) 1992-06-15
US5922338A (en) 1999-07-13
IT8422413A0 (it) 1984-08-24
DE3430852A1 (de) 1985-03-14
PT79129B (en) 1986-07-17
NL190415C (nl) 1994-02-16
HUT38265A (en) 1986-05-28
DK407284D0 (da) 1984-08-24
FR2551072B1 (fr) 1988-01-15
HK67390A (en) 1990-09-07
NZ209335A (en) 1988-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AT395584B (de) Verfahren zur herstellung neuer ester
DE69332210T2 (de) Biologisch abbaubares, schmelzgesponnenes abgabesystem zur kontrollierten freisetzung
DE69129770T2 (de) Biologisch abbaubare hochmolekulare Polymere, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE69634277T2 (de) Kontrolliertes zuführsystem mit einer flüssigkeit von hoher viskosität
US4130639A (en) Absorbable pharmaceutical compositions based on isomorphic copolyoxalates
DE69837443T3 (de) Abbaubare polyethyleneglycolhydrogele mit kontrollierter halbwertzeit und ihre vorprodukte
AT406225B (de) Formulierungen mit verlangsamter freisetzung wasserlöslicher peptide
DE69837549T2 (de) Biokompatible verbindungen für pharmazeutische systeme zur arzneimittelabgabe
DE60017956T2 (de) Biodegradierbare polymerzusammensetzung
DE4406172C2 (de) Polyester
DE3786309T2 (de) Alkylenoxydblöcke enthaltende Polyester und deren Verwendung als Arzneimittelabgabesysteme.
DE3345314A1 (de) Oligomere hydroxycarbonsaeurederivate, deren herstellung und verwendung
DE10005433B4 (de) Biomaterialien
CH671402A5 (de)
EP1345979B1 (de) Neue polyester, verfahren zu ihrer herstellung und aus den polyestern hergestellte depot-arzneiformen
DE2723911A1 (de) Unter normalbedingungen festes bioresorbierbares hydrolysierbares polymeres reaktionsprodukt
CH690491A5 (de) Mikroteilchen zur Injektion und ihre Herstellungsverfahren.
EP0245840B1 (de) Biologisch abbaubare Polymere für Depotzubereitungen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe
DE69737515T2 (de) Micropartikel
CH672133A5 (en) New poly-ol ester] deriv. contg. poly- or co:poly-lactic acid residues - useful as degradable matrix for slow release drug formulations
DE60213669T2 (de) Bioabbaubares polymermaterial für biomedizinische anwendungen
DE3701625A1 (de) Perorale arzneimittelzubereitung mit verzoegerter wirkstofffreigabe
EP0463194A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Poly-(D,L-lactid) und seine Verwendung als Wirkstoffträger
WO2002072662A1 (de) Verfahren zur herstellung von polyestern aus hydroxycarbonsäuren und polyolen durch polykondensation
KR930002707B1 (ko) 폴리올 에스테르의 제조방법