JP2000512322A - 制御された物理的状態と生物侵食性を持つポリマー - Google Patents
制御された物理的状態と生物侵食性を持つポリマーInfo
- Publication number
- JP2000512322A JP2000512322A JP09525320A JP52532097A JP2000512322A JP 2000512322 A JP2000512322 A JP 2000512322A JP 09525320 A JP09525320 A JP 09525320A JP 52532097 A JP52532097 A JP 52532097A JP 2000512322 A JP2000512322 A JP 2000512322A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- polymer
- diol
- alkyl
- hydrogen
- alkylene
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title claims abstract description 196
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 claims abstract description 22
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims description 134
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 55
- -1 vaccine Proteins 0.000 claims description 38
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 35
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 26
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 14
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 claims description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 3
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 claims 1
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 claims 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract description 11
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 abstract description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 9
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 239000007943 implant Substances 0.000 abstract description 7
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 abstract description 4
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 abstract description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 abstract description 2
- 206010012186 Delayed delivery Diseases 0.000 abstract 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract 1
- ZNCFMBOWBMPEAC-UHFFFAOYSA-N 3,9-di(ethylidene)-2,4,8,10-tetraoxaspiro[5.5]undecane Chemical compound C1OC(=CC)OCC21COC(=CC)OC2 ZNCFMBOWBMPEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XXMIOPMDWAUFGU-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diol Chemical compound OCCCCCCO XXMIOPMDWAUFGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 7
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 4
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- ZWVMLYRJXORSEP-UHFFFAOYSA-N 1,2,6-Hexanetriol Chemical compound OCCCCC(O)CO ZWVMLYRJXORSEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YIMQCDZDWXUDCA-UHFFFAOYSA-N [4-(hydroxymethyl)cyclohexyl]methanol Chemical compound OCC1CCC(CO)CC1 YIMQCDZDWXUDCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- VEIOBOXBGYWJIT-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;methanol Chemical compound OC.OC.C1CCCCC1 VEIOBOXBGYWJIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVXLLHWEQSZBLW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-acetyl-2-methoxyphenoxy)acetic acid Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCC(O)=O WVXLLHWEQSZBLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 230000010478 bone regeneration Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008406 cosmetic ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000010408 film Substances 0.000 description 2
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002560 ketene acetals Chemical class 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N undecane Chemical compound CCCCCCCCCCC RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000834 vinyl ether Drugs 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N (1S,2R)-2-phenylcyclopropan-1-amine (1R,2S)-2-phenylcyclopropan-1-amine Chemical compound N[C@H]1C[C@@H]1C1=CC=CC=C1.N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N 0.000 description 1
- XFDJYSQDBULQSI-QFIPXVFZSA-N (R)-doxapram Chemical compound C([C@H]1CN(C(C1(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)CN1CCOCC1 XFDJYSQDBULQSI-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- WSPOMRSOLSGNFJ-AUWJEWJLSA-N (Z)-chlorprothixene Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(=C/CCN(C)C)\C3=CC=CC=C3SC2=C1 WSPOMRSOLSGNFJ-AUWJEWJLSA-N 0.000 description 1
- CYIGRWUIQAVBFG-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(2-ethenoxyethoxy)ethane Chemical compound C=COCCOCCOCCOC=C CYIGRWUIQAVBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWZJGRDWJVHRDV-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(ethenoxy)butane Chemical compound C=COCCCCOC=C MWZJGRDWJVHRDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIBXMJQKVVOEFO-UHFFFAOYSA-K 15551-60-7 Chemical compound [Na+].[Ca+2].[O-]P(=O)=O.[O-]P(=O)=O.[O-]P(=O)=O KIBXMJQKVVOEFO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HRKTYSDVSRVOIP-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxyoxolane Chemical compound CCOC1(OCC)CCCO1 HRKTYSDVSRVOIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIZUCYSQUWMQLX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1C RIZUCYSQUWMQLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021630 Antimony pentafluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002028 Biomass Substances 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- LFVLUOAHQIVABZ-UHFFFAOYSA-N Iodofenphos Chemical compound COP(=S)(OC)OC1=CC(Cl)=C(I)C=C1Cl LFVLUOAHQIVABZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124091 Keratolytic Drugs 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N Phenelzine Chemical compound NNCCC1=CC=CC=C1 RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001674048 Phthiraptera Species 0.000 description 1
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 1
- ZGUGWUXLJSTTMA-UHFFFAOYSA-N Promazinum Chemical compound C1=CC=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZGUGWUXLJSTTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229920001963 Synthetic biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 239000002386 air freshener Substances 0.000 description 1
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003116 amyl nitrite Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001166 anti-perspirative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001139 anti-pruritic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- VBVBHWZYQGJZLR-UHFFFAOYSA-I antimony pentafluoride Chemical compound F[Sb](F)(F)(F)F VBVBHWZYQGJZLR-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000003213 antiperspirant Substances 0.000 description 1
- 239000003908 antipruritic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003212 astringent agent Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000013596 biotechnological substance Substances 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- CLQZEZFINZCXFG-UHFFFAOYSA-N butane-1,1,4-triol Chemical compound OCCCC(O)O CLQZEZFINZCXFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 208000015100 cartilage disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001552 chlorprothixene Drugs 0.000 description 1
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 1
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- FOTKYAAJKYLFFN-UHFFFAOYSA-N decane-1,10-diol Chemical compound OCCCCCCCCCCO FOTKYAAJKYLFFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XESDXQJJCYSFDV-UHFFFAOYSA-N decane-1,5,10-triol Chemical compound OCCCCCC(O)CCCCO XESDXQJJCYSFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N diethylzinc Chemical compound CC[Zn]CC HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- IJRBEGOKVYIMFZ-UHFFFAOYSA-N dodecane-1,5,12-triol Chemical compound OCCCCCCCC(O)CCCCO IJRBEGOKVYIMFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960002955 doxapram Drugs 0.000 description 1
- 229960005426 doxepin Drugs 0.000 description 1
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000007923 drug release testing Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229960003533 ethotoin Drugs 0.000 description 1
- SZQIFWWUIBRPBZ-UHFFFAOYSA-N ethotoin Chemical compound O=C1N(CC)C(=O)NC1C1=CC=CC=C1 SZQIFWWUIBRPBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000021191 food habits Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007952 growth promoter Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 239000002035 hexane extract Substances 0.000 description 1
- ICJBPZBRDLONIF-UHFFFAOYSA-N hexane-1,1,1,2,2,3-hexol Chemical compound CCCC(O)C(O)(O)C(O)(O)O ICJBPZBRDLONIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001530 keratinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003410 keratolytic agent Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000005823 lung abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 229960000300 mesoridazine Drugs 0.000 description 1
- SLVMESMUVMCQIY-UHFFFAOYSA-N mesoridazine Chemical compound CN1CCCCC1CCN1C2=CC(S(C)=O)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 SLVMESMUVMCQIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- VIJMMQUAJQEELS-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(ethenyl)ethenamine Chemical compound C=CN(C=C)C=C VIJMMQUAJQEELS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N n-pentyl nitrite Chemical compound CCCCCON=O CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 description 1
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229960000964 phenelzine Drugs 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 1
- 230000008635 plant growth Effects 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002745 poly(ortho ester) Substances 0.000 description 1
- 229920000172 poly(styrenesulfonic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 1
- 229920005903 polyol mixture Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229940005642 polystyrene sulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N procainamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000244 procainamide Drugs 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229960003598 promazine Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000019 skin ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000475 sunscreen effect Effects 0.000 description 1
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 description 1
- 150000005075 thioxanthenes Chemical class 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229960003741 tranylcypromine Drugs 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- CHQOEHPMXSHGCL-UHFFFAOYSA-N trimethaphan Chemical compound C12C[S+]3CCCC3C2N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 CHQOEHPMXSHGCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035742 trimethaphan Drugs 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
- A61K8/84—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds obtained by reactions otherwise than those involving only carbon-carbon unsaturated bonds
- A61K8/85—Polyesters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
- A61K8/84—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds obtained by reactions otherwise than those involving only carbon-carbon unsaturated bonds
- A61K8/86—Polyethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
- A61K9/204—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/18—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
- C08G63/66—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups
- C08G63/664—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups derived from hydroxy carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
- C08G65/002—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from unsaturated compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
- C08G65/34—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from hydroxy compounds or their metallic derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/80—Process related aspects concerning the preparation of the cosmetic composition or the storage or application thereof
- A61K2800/91—Injection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Birds (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Polyethers (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
Abstract
(57)【要約】
本発明は、医薬用、化粧用および農業用成分の遅延送達のための整形外科用インプラントまたはベヒクルとして有用なポリマーに関する。このポリマーは、これらが加水分解される速度および度合いを外部酸の添加なしに制御できるような方法で製造される。この発見は、グリコール酸、乳酸またはグリコール−コー乳酸コポリマーのエステルのような短鎖α−ヒドロキシ酸のエステルをポリマー鎖中に組み込むこと、およびポリマー全体の量に対するこれらのエステルの量を変えることにある。
Description
【発明の詳細な説明】
制御された物理的状態と生物侵食性を持つポリマー
発明の背景
Ａ．発明の分野
本発明は、医薬的、化粧品学的および臨床的応用性を持つポリマーに関する。
特に、本発明は、その機械物理的状態と生物学的環境における侵食速度をその分
子構造により段階的に制御できるポリマーに関する。
Ｂ．従来技術の説明
治療剤の全身送達用合成生物分解性ポリマーは、ポリ（乳酸）を用いるYolles
et al.,Polymer News 1:9-15(1970)の研究により1970年代初期に興味が持たれ
始めた。それ以来、その他多数のポリマーが製造され、治療剤の制御放出用生物
侵食性（bioerodible）マトリクスとして研究されてきた。
米国特許第4,079,038号、第4,093,709号、第4,131,648号、第4,138,344号、第
4,180,646号は、生物分解性または生物侵食性ポリ(オルソエステル)を開示して
いる。これらのポリマーは、２,２−ジエトキシテトラヒドロフランなどのオル
ソエステル（またはオルソカーボネート）と１,４−シクロヘキサンジメタノー
ルなどのジオールとの反応により形成される。この反応は、高温、減圧、および
比較的長い反応時間を必要とする。薬剤またはその他の有効成分は、ポリマーマ
トリクス中に保持されており、不安定な結合の加水分解によりポリマー生物分解
物として放出される。
米国特許第4,304,767号は、ポリオールを多官能性ケテンアセタールと反応さ
せることにより製造したポリマーを開示している。これらのポリマーは、合成が
室温および大気圧で容易に進行し、得られたポリマーが優れた特性を有すること
から、米国特許第4,079,038号、第4,093,709号、第4,131,648号、第4,138,344号
および第4,180,646号のものより有意に改良されている。
さらに米国特許第4,957,998号にもポリマーが開示されている。これらのポリ
マーは、アセタール、カルボキシーアセタールおよびカルボキシ−オルソエステ
ル結合を含有し、多官能性ケテンアセタールとビニルエーテル含有化合物との反
応から始まって、ポリオールまたはポリ酸との反応へと続く二段階行程により製
造される。
米国特許第4,946,931号には、同種の更に別のポリマーが開示されている。こ
れらのポリマーは、多数のカルボキシレート機能を含有する化合物と多官能性ケ
テンアセタールとの反応により形成される。得られたポリマーは、非常に迅速な
侵食時間を有する。
オルソエステル結合は簡単に加水分解するにもかかわらず、従来技術で知られ
ているポリ(オルソエステル)は、水性緩衝液中に置いた場合、または身体中に存
在する場合、極めて安定な物質である。この安定性は、ポリマーに浸透できる水
量を厳密に制限するポリ(オルソエステル)の極度の疎水性に起因している。故に
、有用な侵食速度を達成するには、ポリマー中に酸性補形剤を物理的に組み込ま
なければならない。これにより侵食速度は制御可能であるが、物理的に組み込ん
だ酸性補形剤はポリマーマトリクスから様々な速度で拡散でき、ポリマーの寿命
はまだ非常に長期間残っているのに補形剤はマトリクスから完全に消耗されてし
まう。
この章および本出願全体で挙げた文献の開示は、出典明示により本明細書の一
部とする。
発明の概要
この度、薬剤、化粧品用成分および他の有益な成分の封鎖（sequestration）
および徐放性送達のための整形外科用インプラントまたはベヒクルとして有用な
ポリマーが、正常体温およびｐＨで体液と接触することによりそれらが加水分解
される速度および度合いを外部酸の添加なしに制御できるような方法で、製造で
きることを発見した。この発見は、グリコール酸、乳酸またはグリコール−コー
乳酸コポリマーのエステルのような短鎖α−ヒドロキシ酸のエステルをポリマー
鎖中に組み込むこと、およびポリマー全体の量に対するこれらのエステルの量を
変えることに基づく。
水の存在下、これらのエステルはポリマー鎖中に組み込むと３７℃の体温と生
理学的ｐＨで、特にｐＨ７.４で容易に加水分解して、対応するα−ヒドロキシ
酸を生成する。次いで、このα−ヒドロキシ酸は、酸性補形剤として働き、ポリ
マーの加水分解速度を制御する。有効成分を包入する（entrapping）ベヒクルま
たはマトリクスとしてポリマーを使用する場合、ポリマーの加水分解が、有効成
分の放出を引き起こす。
更に、ポリマーの機械物理的状態も制御できる。これは、ある種のジオールの
残基をポリマー全体に対して選定した割合で含めることにより達成される。例え
ば、“ソフト”ジオール（定義は下記）に対して高含量のトランス−シクロヘキ
サンジメタノール残基は、比較的硬質のポリマー鎖ともっと固い物質とを生成し
、また、“ソフト”ジオールに対するトランス−シクロヘキサンジメタノール含
量を下げることにより、ポリマーは、硬質熱可塑性、軟質熱可塑性、低融固体か
ら軟膏様(粘性液体)物質までの段階、および中間の段階を通して徐々に変化する
。
本発明のポリマーは、ジケテンアセタールとポリオール、好ましくはジオール
との縮合反応によって製造し、機械物理的状態と加水分解速度（生物侵食性(bio
erodibility)）は、異なる種類のジオールを選択および併用することにより変え
ることができる。
図面の簡単な説明
図１は、α−ヒドロキシ酸の加水分解可能なエステル部分を含有しないポリマ
ーの生物侵食性速度を示す基準プロットである。
図２は、４種の異なるレベルでグリコール酸エステル部分を含有する様々なポ
リマーの生物侵食性速度のプロットである。
図３は、ポリマー中のグリコール酸エステル部分の量を変えると封鎖された（
sequestered）有効成分がポリマーから放出される速度にどの程度影響するかを
示すプロットである。
発明の詳細な説明
Ｉ．定義
本明細書中では別の定義をしない限り、技術用語および科学用語は全て、それ
が通常使用されかつ合成化学、薬理学および化粧品学の当業者に理解されるその
常用の定義に従い使用する。
“マトリクス”という用語は、ポリマーの物理的構造を意味する。固体マトリ
クスは、本質的に、ポリマーが侵食または分解するまで有効成分の放出を妨げる
ような方法で、有効成分を保持する。
“ベヒクル”および“キャリアー”という用語は、治療効果あるいは生物学的
効果以外の理由で医薬用調製物または化粧品用調製物として組成物中に含まれる
成分を意味する。ベヒクルおよびキャリアーにより提供される機能には、有効成
分を対象部位へと輸送すること、封鎖または他の手段による有効成分への接近速
度または有効成分の放出速度を制御すること、および薬剤活性を必要とする領域
への薬剤の適用を容易にすることがある。
“制御放出”、“徐放”という用語や類似の用語は、有効成分が、摂取または
施用時に直ちに分散されるよりもむしろ、ベヒクルまたはキャリアーからある期
間にわたって確実に操作可能な速度で放出されるときに起こる有効成分送達様式
を意味する場合に使用する。制御または遅延放出は、数時間、数日または数カ月
間延ばすことができ、多くの因子の関数として変化させることもできる。本発明
では、送達速度の重要な決定因子は、ポリマー単位間と単位内の結合の加水分解
速度である。加水分解速度もまた、ポリマー組成とポリマー中の加水分解可能な
結合の数により制御できる。その他の因子には、粒子サイズ、粒子組成、粒子水
和、媒体（マトリクスの内部または外部のいずれか）の酸度、有効成分のマトリ
クス中の溶解度および有効成分の分子量および電荷密度がある。
“有効成分”という用語は、有益または有用な結果を生むあらゆる化合物また
は化合物の混合物を含むことを意図する。有効成分は、ベヒクル、キャリアー、
希釈剤、滑沢剤、結合剤および他の製剤助剤、およびカプセル包入成分あるいは
保護成分のような成分とは区別できる。有効成分の例は、医薬用、農業用または
化粧品用成分である。適切な医薬用成分には、抗原、抗体、ワクチン、ホルモン
(例えば、エストロゲン、プロゲスチン、アンドロゲン、副腎皮質ステロイド、
インシュリン、エリトロポエチンなど)、ビタミン、酵素、タンパク質、天然の
または生体工学による物質、抗感染剤(抗生物質、抗ウイルス剤、殺菌剤、殺疥
癬虫薬または殺シラミ薬)、抗精神病薬（例えば、クロルプロマジン、トリフリ
プロマジン、メソリダジン、ピペルアセタジンおよびチオリダジンを含むフェノ
チアジン類；クロルプロチキセンを含むチオキサンテン類；その他）、抗不安剤
(例えば、ジアゼパム、アルプラゾラム、クロナゼパム、オキサゼパムを含むベ
ンゾジアゼピン類；およびバルビツレート類)、抗抑制薬(三環状抗抑制薬および
、イミプラミン、アミトリプチリン、ドキセピン、ノルトリプチリン、アモキサ
ピン、トラニルシプロミン、フェネルジンなどを含むモノアミンオキシダーゼ阻
害因子を含む)、刺激薬(例えば、メチルフェニデート、ドキサプラム、、ニケタ
ミドなど)、麻薬(例えば、モルヒネ、メペルジン、コデインなど)、鎮痛−解熱
および抗炎症剤（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセンなど）、
局所麻酔薬(例えば、プロカイン、リドカイン、テトラカインなど)、受精能制御
剤、化学治療剤および抗腫瘍剤(例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド
、ウラシル、フルオロウラシル、チオグアニン、カルムスチン、ロムスチン、メ
ルファラン、クロラムブシル、ストレプトゾシン、メトトレキセート、ビンクリ
スチン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ビンデシン、ダクチノマイシン、ダ
ウノルビシン、ドキソルビシン、タモキシフェンなど)、心臓血管および抗高血
圧剤(例えば、プロカインアミド、亜硝酸アミル、ニトログリセリン、プロプラ
ノロール、メトプロロール、プラゾシン、フェントラルアミン、トリメタファン
、カプトプリル、エナラプリルなど)、肺異常の治療用薬剤、抗てんかん剤(例え
ば、フェニトイン、エトトインなど)、止痒性薬、収れん薬、制汗薬、角質溶解
性剤、角質形成剤(keratoplastic agents)、発赤薬、サンスクリーン、色素沈着
剤または皮膚軟化薬がある。“有効成分”という用語は、更に、農薬、除草剤、
植物生長促進剤または阻害剤、保存剤、消毒薬、空気清浄剤、および栄養剤も含
む。
“封鎖(sequestration)”は、ポリマーマトリクスの内部空間内に有効成分を
封じ込めること、または保持することである。有効成分のマトリクス内封鎖によ
り、有効成分の毒性を制限したり、制御手段で成分の作用時間を延ばしたり、生
物体中の正確な部位に有効成分を放出させたり、あるいは環境作用に対して不安
定な有効成分を保護することができる。
“単位”という用語は、ポリマー鎖の個々の区切り分を意味し、本発明の目的
では、ジケテンアセタール分子の残基とポリオールの残基とからなる。ジオール
とジケテンアセタール分子とから形成した“単位”の具体的な構造は、下記の章
で式Ｉ（単位）として表す。
“α−ヒドロキシ酸含有”単位は、個々の単位を意味し、ポリマー全体に対す
るその量は、ポリマーの加水分解（または生物侵食性）速度、更には、有効成分
の放出速度を決めるものである。“α−ヒドロキシ酸含有”単位の具体的な構造
は、下記の章で式Ｉ（ａ）として表す。
“ハード”および“ソフト”単位という用語は、ポリマーの個々の単位を意味
し、ポリマー全体に対するその含量は、ポリマーの機械物理的状態を決めるもの
である。“ハード”および“ソフト”単位の具体的な構造は、下記の章で式Ｉ(
ｂ)およびＩ(ｃ)として表す。
“ポリオール”という用語は、ヒドロキシ（−ＯＨ）官能基を１つ以上持つ化
学化合物を表す。
“ジオール”という用語は、ヒドロキシ（−ＯＨ）基を２つ持つ化学化合物を
表す。本発明の目的では、ジオールを３つのグループ：“α−ヒドロキシ酸含有
”ジオール、“ハード”ジオールおよび“ソフト”ジオールに分類する。これら
３種のジオールの具体的な構造は、下記の章でそれぞれ式III(ａ)、III(ｂ)およ
びIII(ｃ)として表す。
“アルキル”という用語は、１から指定数の炭素原子を持つ分枝状または非分
枝状飽和炭化水素基（例えば、Ｃ1−Ｃ12アルキル）を意味する。アルキルの例
には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル
、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチルなどがある。
“アルキレン”という用語は、１から指定数の炭素原子を持つ分枝状または非
分枝状飽和二価基（例えば、Ｃ1−Ｃ12アルキレン）を意味する。アルキレンの
例には、メチレン(−ＣＨ2−)、エチレン(−ＣＨ2ＣＨ2−)、イソペンチレン(−
ＣＨ2−ＣＨ(ＣＨ3)−ＣＨ2−ＣＨ2−)、ｎ−オクチレン(−(ＣＨ2)8−)などが
ある。
“生物侵食”および“生物侵食性”という用語は、生物体の作用や最も顕著に
は生理学的ｐＨや温度を含む生物学的環境の作用によるポリマーの減成、分解ま
たは消化を意味する。本発明のポリマーの生体侵食に関する主な機序は、ポリマ
ー単位間および単位内の結合の加水分解である。本発明では、結合の加水分解速
度は、ポリマー全体に対する“α−ヒドロキシ酸含有”単位の含量によって決め
ることができる。
“軟質”および“硬質”という用語は、ポリマーの機械物理的状態を表す。“
軟質”鎖は、一般に、比較的高量の“ソフト”単位を含有し、液体または軟膏様
の性質を付与し得るのに対し、“硬質”鎖は、一般に、比較的高量の“ハード”
単位を含有し、固体プラスチック様の粘稠性を付与する傾向がある。
“モルパーセント”という用語は、本発明の目的では、ポリマー鎖の１００個
の単位中の特定種の単位（例えば、“α−ヒドロキシ酸含有”単位、“ハード”
単位または“ソフト”単位）数を表す。
“分子量”という用語は、ポリマー鎖中の全ての原子の重量合計を表す。
II．ポリマーの構造
本発明のポリマーは、下記一般式
式中、Ａは−Ｏ−Ｒ1−、−Ｏ−Ｒ2−または(−Ｏ−Ｒ3−）q−であり、Ｒ1、Ｒ2
、Ｒ3およびｑの定義は具体的には下記に与えるものであり、Ｒ*はＣ1−Ｃ4ア
ルキ
で表される。
下式で表されるポリマーのそれぞれ個々の“単位”は、“α−ヒドロキシ酸含有”単
位(式中、Ａは−Ｏ−Ｒ1−である)、“ハード”単位(式中、Ａは−Ｏ−Ｒ2−で
ある)または“ソフト”単位(式中、Ａは(−Ｏ−Ｒ3−)q−である)であることが
でき、ただし、このポリマーは、“α−ヒドロキシ酸含有”単位を少なくとも０
.１モルパーセント含有する。
“α−ヒドロキシ酸含有”単位は、下式
式中、Ｒ*はＣ1−Ｃ4アルキルであり、そしてＲ1は
であり、
この中で：
ｐは１−１０であり；
Ｒ4は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ5は または
であって、
式中：
ｓは１ないし１００であり；
ｔは１ないし１２であり；
Ｒ6およびＲ7は独立してＣ1−Ｃ12アルキレンであり；
Ｒ8は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；そして
Ｒ9はＣ1−Ｃ6アルキルであるか；または
Ｒ8およびＲ9は一緒になってＣ3−Ｃ10アルキレンである、
で表される。
“ハード”単位は、下式式中、Ｒ*はＣ1−Ｃ4アルキルであり、そしてＲ2は
または
である、
で表される。
“ソフト”単位は、下式
式中、Ｒ*はＣ1−Ｃ4アルキルであり；ｑは１ないし２０であり；そして
ｑが１のとき、Ｒ3は
またはであって、
この中で：
ｘは１ないし１００であり；
ｙは１ないし１２であり；
Ｒ10およびＲ11は独立してＣ1−Ｃ12アルキレンであり；
Ｒ12は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；そして
Ｒ13はＣ1−Ｃ6アルキルであるか；または
Ｒ12およびＲ13は一緒になってＣ3−Ｃ10アルキレンであり；さらに
ｑが２ないし２０のとき、各Ｒ3は、同じかまたは異なっていてもよく、
および
式中、ｘ、ｙ、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は上記定義のとおりであり、Ｒ14は
水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり、Ｒ15はＣ1−Ｃ4アルキルである、
からなる群から選択される、
で表される。
本発明のポリマーの構造は、一般式Ｉで示したように、ジケテンアセタールと
ジオールの残基が交互にある構造であり、ポリオール１つ、好ましくはジオール
の残基により隔てられているジケテンアセタールの各隣接対を持つ。
ポリマーの加水分解速度と機械物理的状態は、３種の単位の含量によって決ま
る。一般に、ポリマーは、５から１０００個の単位から構成できる。
ポリマーの組成もまた、慣用的にモルパーセントで表現できる。“α−ヒドロ
キシ酸含有”単位は、ポリマー全体の約０.１から１００モルパーセントを構成
する。“ハード”および“ソフト”単位は、ポリマーの約０から９９.９モルパ
ーセントを構成する。
本発明はまた、ジケテンアセタールと、ヒドロキシ官能基を２つ以上持つ１種
以上のポリオールを含むポリオールの混合物とから製造される架橋ポリマーを包
含すると理解される。
III．好ましい実施態様
本発明の好ましい実施態様は、ｎが約５から約１０００、より好ましくは約２
０から約５００、最も好ましくは約３０から約３００である式（Ｉ）のポリマー
である。従って、ポリマーの分子量は、約１,０００から約５００,０００の範囲
である。
ポリマー全体に対する“ハード”単位のモルパーセントで表した場合、液体ま
たは軟膏様組成物に好ましいポリマーは、“ハード”単位が約２０モルパーセン
トまたはそれ以下を構成するようなポリマーである。同様に、より固い組成物に
好ましいポリマーは、“ハード”単位が約６０モルパーセントから約９９.９モ
ルパーセントを構成するようなポリマーである。
より高含量の“α−ヒドロキシ酸含有”単位を持つポリマーは、生物侵食性速
度がより高くなる。好ましいポリマーは、“α−ヒドロキシ酸含有”単位が好ま
しくは約１から約５０モルパーセント、より好ましくは約２から約３０モルパー
セントを構成するようなポリマーである。
式Ｉ(ａ)の個々の“α−ヒドロキシ含有”単位に関して、Ｒ1はであり、ｐは好ましくは１から６、より好ましくは１から４、最も好ましくは１
または２であり；Ｒ4は好ましくは水素またはメチルであり、上記Ｒ5の定義中、
ｓは好ましくは２から１２、より好ましくは２から６、最も好ましくは２であり
、ｔは好ましくは４から１２、より好ましくは４から６、最も好ましくは６であ
り；Ｒ6およびＲ7は好ましくは同一であり、より好ましくは非分枝状Ｃ4−Ｃ12
アルキレン、最も好ましくは非分枝状Ｃ6−Ｃ12アルキレンであり、Ｒ8は好まし
くは水素であり、そしてＲ9は好ましくはメチルである。
式Ｉ(ｂ)の個々の“ハード”単位に関して、Ｒ2は好ましくは、
である。
式Ｉ(ｃ)の個々の“ソフト”単位に関して、ｑは好ましくは１から６、より好
ましくは１から３であり、上記Ｒ3の定義中、ｘは好ましくは２から１２、より
好ましくは２から６、最も好ましくは２であり、ｙは好ましくは４から１２、よ
り好ましくは４から６、最も好ましくは６であり、Ｒ10およびＲ11は好ましくは
同一であり、より好ましくは非分枝状Ｃ4−Ｃ12アルキレン、最も好ましくは非
分枝状Ｃ6−Ｃ12アルキレンであり；Ｒ12は好ましくは水素であり；Ｒ13は好ま
しくはメチルであり；Ｒ14は好ましくは水素であり、そしてＲ15は好ましくはメ
チルである。
更に好ましい実施態様は、ジオール混合物が実施例２に挙げた様々な特定のジ
オール、並びに、実施例３および４で使用したジオールの様々な組み合わせの１
つを含有するものである。
ＩＶ．ポリマーの製造
本発明のポリマーは、式II式中、Ｌは水素またはＣ1−Ｃ3アルキルである、で示されるジケテンアセタール
と、式III(ａ)のジオールまたは式III(ａ)からIII(ｃ)の２または３種のジオー
ルの適当な割合の混合物、但し、総ジオール混合物の少なくとも０.１％は式III
(ａ)のジオールである：
ＨＯ−Ｒ1−ＯＨ III(ａ)
ＨＯ−Ｒ2−ＯＨ III(ｂ)
Ｈ(−Ｏ−Ｒ3)q−ＯＨ III(ｃ)
式中、ｑ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記定義の通りである、
との反応により製造する。
式Ｉ(ａ)の“α−ヒドロキシ酸含有”単位は、式IIのジケテンアセタールと式
III(ａ)のジオールとの反応により形成される。
同様に、式Ｉ(ｂ)の“ハード”単位は式IIのジケテンアセタールと式III(ｂ)
のジオールとの反応によって形成され、式Ｉ(ｃ)の“ソフト”単位は式IIのジケ
テンと式III(ｃ)のジオールとの反応によって形成される。
３種のジオールを用いてポリマーを形成するために、ポリマーについて所望す
る特性に基づいて選定された比率のジオール混合物を形成させる。ジオール混合
物は式III(ａ)のジオールを少なくとも０.１モルパーセント含有する。
本発明は、３種のジオールの混合物からつくられるポリマー、および式III(ａ
)のジオールのみまたは３種のジオールのうち２種(そのうち１種は式III(ａ)の
ジオールである)からつくられるポリマーに関する。本発明は、同じ種類の２ま
たはそれ以上のジオールを含有するジオール混合物からつくられるポリマーにも
関する。
式IIのジケテンアセタールの製造は、米国特許第4,304,767号および第4,532,3
35号に開示されている。これらのジオールは公知の方法により製造される。本発
明に適したジオールのいくつかは市販もされている。例えば、トランス−シクロ
ヘキサン−ジメタノールはCros−Organics(New Jersey)から購入することができ
る。ジオール、特に式III(ｃ)の“ソフト”ジオールの製造は、一般的にHeller
et al.，J.Polymer Sci.，Polymer Letters Ed．18:293−297(1980)に開示され
ているように、適当なジビニルエーテルと適当なジオールとを反応させることに
よりなされる。ポリエステル部分を含む式III(ａ)の“α−ヒドロキシ酸含有”
ジオールは、選択したジオール(ＨＯ−Ｒ5−ＯＨとして表示)と０.５−５モル当
量のα−ヒドロキシ酸の環状エステルとを反応させ、１００−２００℃で約１２
−４８時間、反応を進行させることにより製造される。この反応には特定の溶媒
を必要としないが、ジメチルアセタミド、ジメチルスルホキサイド、ジメチルホ
ルムアミド、アセトニトリル、ピロリドン、テトラヒドロフランおよびメチルブ
チルエーテルなどの有機溶媒が用いてもよい。
式III(ａ)の“α−ヒドロキシ酸含有”ジオールをつくったら、これと選択さ
れた比率の式III(ｂ)および／または式III(ｃ)のジオールとを適当な溶媒中、室
温で、化学量論的比率１：１のジオールの総モル数に対するジケテンアセタール
の総モル数で式IIのジケテンアセタールと混合する。ジケテンアセタールとジオ
ールとの縮合反応は、当業者によく知られた条件および反応物自体の構造からも
明らかである条件で進行する。適当な溶媒は、極性の非プロトン性溶媒であり、
例えばジメチルアセタミド、ジメチルスルホキサイド、ジメチルホルムアミド、
アセトニトリル、ピロリドン、テトラヒドロフランおよびメチルブチルエーテル
などである。この反応に触媒は必要ないが、用いるとすれば、適当な触媒は、ピ
リジン、ｐ−トルエンスルホン酸中のヨウ素；ルイス酸(三塩化ホウ素、三フッ
化ホウ素、三塩化ホウ素エーテレート、三フッ化ホウ素エーテレート、塩化第二
スズ、酸塩化リン、塩化亜鉛、五塩化リン、五フッ化アンチモン、第一スズオク
トエート、塩化第二スズ、ジエチル亜鉛およびこれらの混合物等)；およびブロ
ンステッド触媒(ポリリン酸、架橋ポリスチレンスルホン酸、酸性シリカゲルお
よびこれらの混合物等)である。用いる触媒の典型的な量はジケテンアセタール
に対して約０.２重量％である。これより少量あるいは多量でも用いられ、例え
ば式IIのジケテンアセタールに対して０.００５〜約０.２重量％である。
反応が完結すると反応混合物を室温に冷却する。無水メタノールまたはヘキサ
ンなどの沈殿剤の約１０倍量を室温で加え、沈殿したポリマーを濾過またはデカ
ンテーションで採取し、３０−４０℃真空釜で乾燥する。
ポリマーの硬質性または軟質性はポリマー構造の“ハード”および“ソフト”
単位の比率で決定され、ジオール混合物中の式III(ｂ)の“ハード”ジオールの
比率が大きくなると硬質性が大きくなる。
ポリマーの生物侵食性は加水分解可能なα−ヒドロキシ酸エステル基の比率に
よって決定され、ジオール混合物中の式III(ａ)の“α−ヒドロキシ酸含有”ジ
オールの比率が大きいと生物侵食性が大きい。
このように、式IIのジケテンアセタールとジオール混合物との反応によって製
造されたポリマーにおける２つの特性は、ジオール混合物中の３種のジオールの
量の比率によって制御される。
本発明はまた、２以上のヒドロキシ官能基を有する１またはそれ以上のポリオ
ールを用いることにより製造される架橋ポリマーにも関する。このような架橋ポ
リマーは、ジケテンアセタールを式III(ａ)のジオールおよび所望により式III(
ｂ)および／または式III(ｃ)のジオールを含有するジオール混合物とまず反応さ
せ、次いで２以上のヒドロキシ官能基を有するポリオールを加えることにより好
ましく製造される。別法として、２以上のヒドロキシ官能基を有するポリオール
を式III(ａ)のジオールおよび他のジオールと同時に加えることができる。架橋
ポリマーの製造に適した２以上のヒドロキシ官能基を有するポリオールは、直鎖
状または分枝状であって、例えば１,２,３−プロパントリオール、１,２,５−ペ
ンタントリオール、１,２,６−ヘキサントリオール、１,３,５−ペンタントリオ
ール、１,２,４−ブタントリオール、１,４,７−ペンタントリオール、１,５,１
０−デカントリオール、１,５,１２−ドデカントリオール、１,２,３,４,５,６
−ヘキサンヘキソールなどのポリヒドロキシ化合物が含まれる。他の代表的な種
類のポリオールは米国特許第4,304,767号に記載されている。反応条件(例えば適
当な溶媒および反応温度)および架橋ポリマーの製造手順は、ジオールのみを用
いるポリマーの製造について上記したのと同様であり、また米国特許第4,304,76
7号にも記載されている。
Ｖ．ポリマーの利用
本発明のポリマーは、有効成分の徐放のための整形外科用インプラントまたは
ベヒクルとして用いられる。この方法でポリマーを使用するには、まずポリマー
は有効成分とを混合させる。熱ソフト化された状態のポリマーと有効成分を混合
することにより高い均等性が得られ、次いで温度を下げて組成物を固くする。別
法として、ポリマーをテトラヒドロフラン、メチレンクロライド、クロロホルム
または酢酸エチルなどの適当な鋳込み溶媒に溶解し、次いでポリマー溶液に有効
成分を拡散または溶解し、溶媒を蒸発させて最終組成物を得ることができる。他
の方法では固体のポリマー材料を粉末状にし、次いで粉末の有効成分に混合する
。有効成分は重合する前にモノマーの混合物中に組み込まれる。
上記方法のいずれかで得た組成物は容易に、体内、体腔あるいは通過管に移植
、挿入、配置するための様々な形状にすることができる。例えば、ポリマー組成
物は、成型、押出または圧縮して薄膜とされ、あるいは平板状、立方体状、球状
、
シリンダー状、チューブ状、円盤状、リング状などの種々の形状につくられ、注
入される。
ポリマー組成物はまた、シリンジにより皮下または筋肉内に薬学的に許容され
る注射用基剤に懸濁して、０.１−１０００μ、好ましくは０.５−２００μ、さ
らに好ましくは１−５００μの粒子として注入することもできる。注射用基剤−
ポリマー組成物を懸濁するのに用いる液状ベヒクルには、等張性の塩類溶液また
はオイル(コーン油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油など)があり、所望により他の
補助剤を含有することがある。
他の注入可能な用量形態は、軟膏様の粘稠性を有する本発明のポリマーと混合
した有効成分からつくられる。このような形態は、溶媒と共にあるいはなしで注
射により投与され得る。
注射または移植により投与されたポリマー組成物は、体内で生物侵食を受けて
非毒性かつ非活性の物質となる。ポリマー中の加水分解可能な結合の数を制御す
ることにより、有効成分は所望の比率で放出される。本発明のポリマーからつく
られたインプラントでは、ポリマーが有効成分含有マトリックスを形成しており
、このポリマーは生物侵食される性質であるため、このインプラントを除去する
必要がないという利点を有する。
ある場合において、種々の厚さの本発明ポリマーでコートされた純粋な有効成
分のコアを有する粒子は、有効成分の徐放性送達にとって好ましいものである。
任意の薬剤粒子のコーティングは、当業者によく知られた慣用的方法で達成され
る。例えば、微細に砕いた薬剤粒子は、溶解したポリマーおよび他の補形剤を含
有する溶媒系(その中に薬剤は不溶)に懸濁させ、次いで噴霧乾燥することができ
る。別法として、薬剤粒子を回転釜または流動床乾燥器に入れ、キャリアー溶媒
に溶解したポリマーを薬剤粒子上に噴霧する。この噴霧は所望の厚さになるまで
適当な量のコーティングを粒子に行うことによりなされる。コーティングはまた
、溶解したポリマー含有の溶媒系中に薬剤粒子を懸濁し、この懸濁液に、ポリマ
ーの沈殿を引き起こす非溶媒を加えて薬剤粒子上にコーティングを形成させるこ
とによっても達成される。
徐放性組成物については、有効成分が制御期間にわたって放出されるので、薬
剤は通常の単回用量よりも大きい量で存在する。有効成分とポリマーの比率は、
治療剤の種類および所望の作用によって大きい範囲内(例えば０.１〜５０重量％
)で変化する。
化粧品用および農業用薬剤の徐放性組成物も、本発明のポリマーを用いて上記
の方法の一つによって製造することができる。
堅いポリマー(これらは高い割合の“ハード”単位を含有する)も様々の整形外
科用途に有用である。例えば、骨折の修復材として、軟骨障害の回復、靭体や鍵
の再生および骨代用に用いられる。さらに、本発明のポリマーが所望程度のその
機械物理的状態と所望速度の生物侵食性の両方を同時に選定できるとの事実もま
た、組織を再生する移植に先立って細胞が培養される移植片すなわち足場として
このポリマーを魅力的なものとしている。この方法によって再生される組織には
、限定するものでないが、骨、腱、軟骨、靭体、肝、腸、尿管および皮膚の組織
が含まれる。例えば、ポリマーは火傷または皮膚潰瘍の患者の皮膚を再生するの
に用いることができる。軟骨は患者(またはドナー)から軟骨細胞を最初に分離す
ることにより修復され、本発明のポリマーからつくられた足場上で軟骨が増殖し
、患者における細胞を再植する。
ポリマー足場またはインプラントはさらに、足場すなわちインプラントの機械
的性質を高めるために、他の生物的活性物質または再充填剤などの合成無機物質
(例えば、カルシウム・ナトリウム・メタホスフェート繊維)、抗生物質、または
整形外科的修復および組織再生を誘導および／または促進する骨生長因子を含有
する。
実施例 実施例１ 式(II)のジケテン・アセタールの製造
３,９−ジ(エチリジン)−２,４,８,１０−テトラオキサスピロ
［５,５］ウンデカン(ＤＥＴＯＳＵ)の合成
自動撹拌機、アルゴン封入管、温度計およびゴム製隔膜を装置した３リットル
容量の３口フラスコにエチレンジアミン１.２Ｌを入れる。フラスコを氷水で冷
し、内容物をアルゴン気中で約８℃に保つ。ゴム製隔膜を通してのステンレスの
皮下Ｕ−チューブを経由して、１時間以上かけて注意深くコントロールされたア
ルゴン気の下で、ｎ−ブチルリチウム(１３０ｇ、２mole)のヘキサン溶液を加え
た。次いで３,９−ジビニル−２,４,８,１０−テトラオキサスピロ［５,５］ウ
ンデカン(Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，Wisconsin，USAから購
入)(５３０mg、２.５mole)とエチレンジアミン０.５Ｌとの混合物を８℃に冷し、
３口フラスコに入れた。８℃で３時間撹拌した後、反応混合物を激しく撹拌しな
がら氷水３Ｌ中に注いだ。水性混合物をヘキサン１Ｌ分で２回抽出した。合わせ
たヘキサン抽出物を水１Ｌ分で３回洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、吸引
濾過した。濾過物も回転蒸発器で蒸発乾固すると９０％の３,９−ジ(エチリデン
)−２,４,８,１０−テトラオキサスピロ［５,５］ウンデカン(ＤＥＴＯＳＵ)を
含む粗製物(４１３ｇ、７８％)が得られた。
この粗生成物をトリエチレンアミン１０ｍＬ含有のヘキサン２Ｌに溶解し、溶
液を４Ｌフラスコに入れ、密封し、冷却器中−２０℃で２日間保管した。こうし
て形成した結晶をアルゴン気下で−５℃でバスケット遠心分離で採取した。減圧
で１２インチVigreauxカラムを通して褐色の生成物を蒸留すると、無色の液とし
て３,９−ジ−(エチリデン)−２,４,８,１０−テトラオキサスピロ［５,５］ウ
ンデカン(３１３ｇ、６１％収率)が得られた。沸点８２℃(０.１トール)、室温
で結晶、融点３０℃および１７００cm-1で特徴的ＩＲバンド。
実施例２ 式III(ａ)、III(ｂ)またはIII(ｃ)のジオールの製法
２(ａ)
トリエチレングリコール・ジビニル・エーテル(２４．６３１ｇ、１００mmole)
および１,６−エキサンジオール(２３.６３９ｇ、２００mmole)をテトラヒドロ
フラン１００mＬに溶解した。この溶液にｐ−トルエンスルホン酸の触媒量(約１
０mg)を加え、混合物を３０分間無水状態で還流した。溶媒を蒸発すると、無色
油状物として上記の生成物が得られた。
２(ｂ)
１,４−ブタンジオールジビニルエーテル(１４.２２ｇ、１００mmole)および
１,６−ヘキサンジオール(２３.６３９ｇ、２００mmole)を実施例２(ａ)の方法
に従い反応させると、油状物として上記の生成物が得られた。
２(ｃ)
１,４−シクロヘキサンジメタノールジビニルエーテル(１９.６２９ｇ、１０
０mmole)および１,６−ヘキサンジオール(２３.６３６ｇ、２００mmole)を実施
例２(ａ)の方法に従い反応さすと、油状物として上記の生成物が得られた。
２(ｄ)
１,４−シクロヘキサンジメタノールジビニルエーテル(５.８８９ｇ、３０mmo
le)および１,６−ヘキサンジオール(４.７２７ｇ、４０mmole)を実施例２(ａ)の
方法に従い反応させると、粘性油状物として上記の生成物が得られた。
２(ｅ)
無水の状態で、１,４−シクロヘキサンジメタノール(１４．４２ｇ、１００mm
ole)およびグリコリド(１１.６ｇ、１００mmole)を１００mＬの丸底フラスコに
入れた。フラスコをゴム製隔膜で栓をし、油浴中で１８０℃で２４時間加熱した
。粘性油状物として上記の生成物が得られた。
２(ｆ)
１,４−シクロヘキサンジメタノール(２.８８ｇ、２０mmole)およびグリコリ
ド(６.９６ｇ、６０mmole)を実施例２(ａ)の方法に従い反応させると、低融点の
固体として上記の生成物が得られた。
２(ｇ) 無水の状態で、１,１０−デカンジオール(１７.４３ｇ、１００mmole)および
２,２−ジメトキシプロパン(５.１０ｇ、５０mmole)を２５０mＬフラスコに入れ
た。フラスコにシクロヘキサン(１５０ml)およびｐ−トルエンスルホン酸の触媒
量(２０mg)を加えた。フラスコに蒸留塔を装着し、油浴中で１０５℃２４時間加
熱して、共沸蒸留によりメタノール副生物を除去した。溶媒を蒸発すると固体物
として上記生成物が得られた。
同様の方法を用いて、下記の追加のジオールを合成した。
２(ｈ)
２(ｉ)
２(ｊ)
実施例３ 式(Ｉ)のポリマーの製造
上記に合成法を示した出発物質からの本発明のポリマーの製造について、その
合成法を以下に記す。
３(ａ)本実施例のポリマーは、ＤＥＴＯＳＵ、上記実施例２(ａ)のジオール、
トランス−シクロヘキサンジメタノール(ｔ−ＣＤＭと略記する)および上記実施
例２(ｈ)のジオールから製造した。４成分のモル比(ＤＥＴＯＳＵ：ジオール２(
ａ)：ｔ−ＣＤＭ：ジオール２(ｈ))は１００：９：９０：１であった。
厳密な無水状態で、ＤＥＴＯＳＵ(８.４９ｇ、４０mmole)、ジオール２(ａ)(
１.７３８ｇ、３.６mmole)、ｔ−ＣＤＭ(５.１９２ｇ、３６mmole)およびジオー
ル２(ｈ)(０.０９４ｇ、０.４mmole)を２５０mlの丸底フラスコにとり、混合物
を無水テトラヒドロフラン(７５mＬ)に溶かした。この溶液にテトラヒドロフラ
ン中のｐ−トルエンスルホン酸溶液(５滴、４０mg／mＬ)を加えて、重合を開始
させた。溶液は数分で沸騰した。溶液を室温に冷し、次いで安定剤であるトリエ
チレンアミン(１mＬ)を含有する過剰のエタノール(８０mＬ)に激しく撹拌しなが
ら溶液を徐々に注いだ。沈殿したポリマーを採取し、真空釜で一夜乾燥した。収
量１１.８ｇ。分子量４６,５００の固体で、ガラス転移温度は３３℃であった。
３(ｂ)本実施例のポリマーは、ＤＥＴＯＳＵ、上記実施例２(ｂ)のジオール、
ｔ−ＣＤＭおよび上記実施例２(ｈ)のジオールからモル比１００：９：９０：１
で製造した。
実施例３(ａ)の方法に従って、ＤＥＴＯＳＵ(８.４９ｇ、４０mmole)、ジオー
ル２(ｂ)(１.３６３ｇ、３.６mmole)、ｔ−ＣＤＭ(５.１９２ｇ、３６mmole)お
よびジオール２(ｈ)(０.０９４ｇ、０.４mmole)を反応させた。分子量７４,００
０、
ガラス転移温度が３０℃の固体物質１４.３ｇが得られた。
３(ｃ)本実施例のポリマーは、ＤＥＴＯＳＵ、上記実施例２(ａ)のジオール、
ｔ−ＣＤＭおよび上記実施例２(ｈ)のジオールからモル比１００：３９：６０：
１で製造した。
実施例３(ａ)の方法に従って、ＤＥＴＯＳＵ(８.４９g、４０mmole)、ジオー
ル２(ａ)(７.５４１ｇ、１５.６mmole)、ｔ−ＣＤＭ(３.４６ｇ、２４mmole)お
よびジオール２(ｈ)(０.０９４ｇ、０.４mmole)を反応させた。分子量３７,００
０の粘着性固体物質１８.４６ｇが得られた。
３(ｄ)本実施例のポリマーは、ＤＥＴＯＳＵ、上記実施例２(ａ)のジオールお
よび上記実施例２(ｈ)のジオールからモル比１００：９９：１で製造した。
実施例３(ａ)の方法に従って、ＤＥＴＯＳＵ(８.４９ｇ、４０mmole)、ジオー
ル２(ａ)(１９.１１７ｇ、３９.６mmole)およびジオール２(ｈ)(０.０９４ｇ、
０．４mmole)を反応させた。分子量４９,０００の軟膏状物質１８.９ｇが得られ
た。
３(ｅ)本実施例のポリマーは、ＤＥＴＯＳＵ、上記実施例２(ａ)のジオールお
よび上記実施例２(ｈ)のジオールからｔ−ＣＤＭを含まず製造した。ＤＥＴＯＳ
Ｕ：ジオール２(ａ)：ジオール２(ｈ)のモル比は１００：９０：１０で、ｔ−Ｃ
ＤＭの残渣を含有しない生成物を得た。
実施例３(ａ)の方法に従って、ＤＥＴＯＳＵ(８.４９ｇ、４０mmole)、ジオー
ル２(ａ)(１７.３８ｇ、３６mmole)およびジオール２(ｈ)(０.９４ｇ、４mmole)
を反応させた。分子量３５,０００の粘性液体物質が得られた。
３(ｆ)本実施例のポリマーは、ＤＥＴＯＳＵ、上記実施例２(ｅ)のジオールお
よびｔ−ＣＤＭから、モル比１００：１０：９０で製造した。
実施例３(ａ)の方法に従って、ＤＥＴＯＳＵ(８.４９ｇ、４０mmole)、ジオー
ル２(ｅ)(１.０４g、４mmole)およびｔ−ＣＤＭ(５.１９ｇ)３６mmole)を反応さ
せた。分子量８４,０００の固体物質１４.２ｇが得られた。
３(ｇ)本実施例のポリマーは、ＤＥＴＯＳＵ、上記実施例２(ｅ)のジオールお
よびｔ−ＣＤＭから、モル比１００：５０：５０で製造した。
実施例３(ａ)の方法に従って、ＤＥＴＯＳＵ(８.４９ｇ、４０mmole)、ジオー
ル２(ｅ)(５.２１ｇ、２０mmole)およびｔ−ＣＤＭ(２.８８４ｇ、２０mmole)を
反応させた。分子量６９,０００の固体物質が得られた。
３(ｈ)本実施例のポリマーは、ＤＥＴＯＳＵ、上記実施例２(ｅ)のジオールか
らｔ−ＣＤＭを含まずに製造した。ＤＥＴＯＳＵとジオールのモル比は１００：
１００であった。
実施例３(ａ)の方法に従って、ＤＥＴＯＳＵ(８.４９ｇ、４０mmole)およびジ
オール２(ｅ)(１０.４１２ｇ、４０mmole)を反応させた。分子量１０５,０００
の固体物質が得られた。
３(ｉ)本実施例のポリマーは、ＤＥＴＯＳＵ、上記実施例２(ｆ)のジオールか
らｔ−ＣＤＭを含まずに製造した。ＤＥＴＯＳＵとジオールのモル比は１００：
１００であった。
実施例３(ａ)の方法に従って、ＤＥＴＯＳＵ(２.１２ｇ、１０mmole)およびジ
オール２(ｆ)(4.８７ｇ、１０mmole)を反応させた。分子量２５,０００の固体物
質が得られた。
３(ｊ)本実施例のポリマーは、ＤＥＴＯＳＵ、上記実施例２(ｇ)のジオール、
ｔ−ＣＤＭおよび上記実施例２(ｈ)のジオールから、モル比１００：９：９０：
１で製造した。
実施例３(ａ)の方法に従って、ＤＥＴＯＳＵ(８.４９ｇ、４０mmole)、ジオー
ル２(ｇ)(１.３９１ｇ、３.６mmole)、ｔ−ＣＤＭ(５.１９２ｇ、３６mmole)お
よびジオール２(ｈ)（０.０９４ｇ、０.４mmole)を反応させた。分子量１９,０
００の固体物質が得られた。
表Ｉに実施例３(ａ)から３(ｊ)の生成物を要約する。 硬質性の異なるポリマーのさらなる例は、３つのジオール(そのうちの一つは
ｔ−ＣＤＭ)の組み合わせによって説明され、同様の方法で製造される。ｔ−Ｃ
ＤＭ以外のジオールもまた、実施例２の実施例番号によって同定され、１,６−
ヘキサンジオール(“ＨＤ”と示されている)も含まれる。各ポリマーにおけるジ
オールの相対量とポリマーの物理的状態は表IIに示してある。表には、ジオール
を
２つだけ含有する(すなわち、ｔ−ＣＤＭが欠けている)２つのポリマーが比較の
ために含まれている。各々の場合のジケテンアセタールはやはりＤＥＴＯＳＵで
ある。
架橋ポリマーも下記実施例に示されるように製造される。
３(ｔ)ＤＥＴＯＳＵ(２.１２ｇ、１０mmole)およびジオール２(ｉ)(１.３３g
、５mmole)をテトラヒドロフラン中で反応させた。反応が完了した後、テトラヒ
ドロフランを除去して粘着性液体を得、次いで１,２,６−ヘキサントリオール(
０.
４５６ｇ、３.４mmole)と混合した。生じた液体混合物を７０℃の無水状態で１
０時間加熱した。反応から無色の軟質固体物質を得た。
３(ｕ)ＤＥＴＯＳＵ(２.１２ｇ、１０mmole)、１,６−ヘキサンジオール(０.
４７３ｇ、４mmole)、ジオール２(ｉ)(０.２６６ｇ、１mmole)および１,２,６−
ヘキサントリオール(０．４５６ｇ、３.４mmole)を完全に混合した。実施例３(
ｔ)の方法に従って、軟質固体物質を得た。
実施例４ 生物侵食性デバイスの製造および薬剤放出試験
下記に本発明のポリマーの製造をさらに示し、ポリマー中の加水分解可能なエ
ステルの量を変えることにより生物侵食性がどのように制御されるかを示す。
（ａ）一連のポリマーは、ＤＥＴＯＳＵと実施例２(ｅ)のジオールおよびｔ−
ＣＤＭとを反応させることにより製造した。ｔ−ＣＤＭに対する２(ｅ)ジオール
の比率を変えるとともに、ＤＥＴＯＳＵの全モルに対する両者の全モルを等しく
した。ｔ−ＣＤＭに対するジオール２(ｅ)を含有するα−ヒドロキシ酸のモル比
を０：１００、２５：７５、５０：５０、７５：２５、９０：１０とした。
これらのポリマーの生物侵食性の程度は、Carverプレス上の０.７mm厚のフィ
ルムに各ポリマーを圧縮することによる重量損失によって測定した。直径７ｍの
ディスクをフィルムから切り取った。各ディスクをｐＨ７.４のリン酸緩衝液１
０mLに入れ、３７℃でインキュベートした。定期的に、デスクを除去し、乾燥し
、その重量損失を測定した。
その結果を図１および２に表す。図１はグリコリド部分を含有しないポリマー
の重量損失を３５０日以上の時間関数として表す。図２は４種のグリコリド含有
ポリマーの８０日以上での重量損失を示す。黒四角は２５：７５のモル比のポリ
マー、白四角は５０：５０のモル比のポリマー、黒丸は７５：２５のモル比のポ
リマー、白丸は９０：１０のモル比のポリマーを表す。図２における比較および
図１と２との比較により、ポリマー中に存在する加水分解可能なグリコール酸エ
ステル部分の比率の増加が生物侵食性の増加をもたらすことが分かる。
(ｂ)エステル含有ジオールは、上記と同様の方法で等モル量のトリエチレング
リコール(ＴＥＧ)とグリコリド(ＧＬＹ)とを反応させることにより製造された。
得たジオール(ＴＥＧ／ＧＬＹ)は、ＤＥＴＯＳＵおよびｔ−ＣＤＭと反応させる
ことにより一連のポリマーを製造するのに用いた。ｔ−ＣＤＭに対する(ＴＥＧ
／ＧＬＹ)ジオールの比率を変えて行った。(ＴＤＦ／ＧＬＹ)ジオール対ｔ−Ｃ
ＤＭのモル比１０：９０のポリマーと(ＴＥＧ／ＧＬＹ)ジオール対ｔ−ＣＤＭの
モル比２０：８０のポリマーおよび(ＴＥＧ／ＧＬＹ)ジオール対ｔ−ＣＤＭのモ
ル比２５：７５のポリマーとを、５−フルオロウラシルの徐放性を測定する試験
で比較した。この試験においてポリマーをテトラヒドロフランに溶かし、５−フ
ルオロウラシル末を１０重量％に加えて懸濁液を作成した。懸濁液を窒素流下で
撹拌して溶媒を除去し、混合物を真空釜に入れて残りの溶媒を除去した。混合物
をフィルムに圧縮し、ディスク状に切り取った。各ディスクを３７℃でｐＨ７.
４のリン酸緩衝液２５ｍＬに入れ、放出された５−フルオロウラシルの量を２６
５ｎｍでの緩衝液のＵＶ吸収を測定することにより調べた。
結果を図３に表す。黒丸は１０：９０比、黒四角は２０：８０比、白四角は２
５：７５比である。ポリマー中の加水分解性エステル部分が増加すると、生物侵
食性が増加することが分かる。
生物侵食性の程度が変化したポリマーの例をさらに表IIIに示す。初めの３段
では、ジオールはトリエチレングリコール(ＴＥＧ)とトリエチレングリコールグ
リコリド(実施例２(ｉ)の合成により同定)であり、ＴＥＧグリコリドの比率が増
加すると、生物侵食性の程度が増加する。後半の３段では、ジオールはｔ−ＣＤ
Ｍ、１,６−ヘキサンジオール(ＨＤ)および１,６−ヘキサンジオールグリコリド
(２(ｈ))であり、グリコリドの比率が増加するにつれて、やはり侵食性が増加す
る。ジケテンアセタールはＤＥＴＯＳＵである。 上記は実例の説明として示したものである。本明細書に記載した本発明につい
ての分子構造、反応材料の比率、使用方法および他の事項を本発明の精神および
範囲から逸脱することなく様々に修飾あるいは置換し得ることは当業者に明らか
であろう。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ
Ｚ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ
，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ
，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，
ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ
Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ
，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，
ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ
Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ
，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ 式中、Ｒ*はＣ1−Ｃ4アルキル、好ましくはメチルまたはエチルであり、Ａは− てＲ1は であり、 この中で： ｐは１−１０であり； Ｒ4は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり； Ｒ5はまたは であって、 式中： ｓは１ないし１００であり； ｔは１ないし１２であり； Ｒ6およびＲ7は独立してＣ1−Ｃ12アルキレンであり； Ｒ8は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；そして Ｒ9はＣ1−Ｃ6アルキルであるか；または Ｒ8およびＲ9は一緒になってＣ3−Ｃ10アルキレンであり； Ｒ2はまたは であり、 そして、(−Ｏ−Ｒ3）q−中、ｑは１ないし２０であり； ｑが１のとき、Ｒ3は または であって、 この中で： ｘは１ないし１００であり； ｙは１ないし１２であり； Ｒ10およびＲ11は独立してＣ1−Ｃ12アルキレンであり； Ｒ12は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；そして Ｒ13はＣ1−Ｃ6アルキルであるか；または Ｒ12およびＲ13は一緒になってＣ3−Ｃ10アルキレンであり；さらに ｑが２ないし２０のとき、各Ｒ3は、同じかまたは異なっていてもよく、 および 式中、ｘ、ｙ、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は上記定義のとおりであり、Ｒ14は 水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり、Ｒ15はＣ1−Ｃ4アルキルである、 からなる群から選択される、 で示され、但し、Ａが−Ｏ−Ｒ1−である単位を少なくとも０.１モルパーセント 有する、ポリマー。 ２．ｎが約５から約１０００であり、好ましくは約２０から約５００であり、 より好ましくは約３０から約３００である、請求の範囲第１項記載のポリマー。 ３．Ａが−Ｏ−Ｒ1−である単位を約１から約５０モルパーセント含んでなる 、請求の範囲第１項記載のポリマー。 ４．Ａが−Ｏ−Ｒ1−である単位を約２から約３０モルパーセント含んでなる 、請求の範囲第３項記載のポリマー。 ５．Ａが−Ｏ−Ｒ2−である単位が、ポリマーの約２０モルパーセントを構成 している、請求の範囲第１項記載のポリマー。 ６．Ａが−Ｏ−Ｒ2−である単位が、ポリマーの約６０から約９９.９モルパー セントを構成している、請求の範囲第１項記載のポリマー。 ７．Ａが−Ｏ−Ｒ1−であり、Ｒ1が 式中、Ｒ4およびＲ5は請求の範囲第１項に定義のとおりであり、ｐは１から６で あり、好ましくは１から４であり、より好ましくは１または２である、単位を含 んでなる、請求の範囲第１項記載のポリマー。 ８．Ｒ4が水素またはメチルである、請求の範囲第７項に記載のポリマー。 ９．Ｒ4が水素またはメチルであり、Ｒ5が 式中、ｓは２から６、好ましくは２である；および 式中、ｔは４から６、好ましくは６である、からなる群から選択される、請求の 範囲第８項記載のポリマー。 10．Ａが−Ｏ−Ｒ1−であり、Ｒ1がまたは である、単位を含んでなる、請求の範囲第９項記載のポリマー。 11．Ｒ5が 式中、Ｒ6およびＲ7は同一であり、非分枝状Ｃ4−Ｃ12アルキレン、好ましくは 非分枝状Ｃ6−Ｃ12アルキレンであり、Ｒ8およびＲ9は請求の範囲第１項で定義 したとおりである、 である、請求の範囲第８項記載のポリマー。 12．Ｒ8が水素であり、Ｒ9がメチルである、請求の範囲第１１項記載のポリマ ー。 13．Ａが−Ｏ−Ｒ2−であり、Ｒ2が である、単位を含んでなる、請求の範囲第１項記載のポリマー。 14．Ａが(−Ｏ−Ｒ3）q−であり、ｑが１から６、好ましくは１から３であり 、Ｒ3が請求の範囲第１項定義のとおりである、単位を含んでなる、請求の範囲 第１項記載のポリマー。 15．ｑが２から６であり、各Ｒ3が 式中、ｘは２から６、好ましくは２である； 式中、ｙは４から６、好ましくは６である、 式中、Ｒ14は水素であり、Ｒ15はメチルである、およびからなる群から選択される、請求の範囲第１４項記載のポリマー。 16．Ａが(−Ｏ−Ｒ3）q−であり、(−Ｏ−Ｒ3）q−が または である、単位を含んでなる、請求の範囲第１４項記載のポリマー。 17．ｑが１であり、Ｒ3が 式中、Ｒ10およびＲ11が両方とも非分枝状Ｃ4−Ｃ12アルキレン、好ましくは非 分枝状Ｃ6−Ｃ12アルキレンであり、Ｒ12およびＲ13が両方ともメチルである、 である、請求の範囲第１４項記載のポリマー。 18．Ｒ10およびＲ11が両方とも非分枝状Ｃ10アルキレンである、請求の範囲第 １７項記載のポリマー。 19．更に所望により、Ａが−Ｏ−Ｒ2−であり、Ｒ2が である、単位または、Ａが(−Ｏ−Ｒ3）q−であり、Ｒ3およびｑが請求の範囲第 １４〜１８項のいずれかで定義したとおりである、単位のいずれかを含んでなる 、 請求の範囲第７〜１２項記載のポリマー。 20．請求の範囲第１項に記載のポリマーと有効成分から構成されるマトリック スを含んでなる、組成物。 21．有効成分の遅延放出用組成物を調製するための、請求の範囲第１項に記載 のポリマーの使用。 22．該有効成分が、医薬用、化粧用または農業用成分、好ましくは、抗原、ワ クチン、ポリペプチド、ホルモン剤、抗精神病剤または抗腫瘍剤などの医薬用成 分である、請求の範囲第２０項記載の組成物または請求の範囲第２１項記載の使 用。 23．整形外科的回復または組織再生のための、請求の範囲第１項記載のポリマ ーの使用。 24.（ａ）式 式中、Ｌは水素またはＣ1−Ｃ3アルキルである、 で示されるジケテンアセタールと、 （ｂ）下式III(ａ)のジオールまたは下式III(ａ)、III(b)またはIII(ｃ)の２ または３種のジオールの適当な割合の混合物、但し、総ジオール混合物の少なく とも０.１モルパーセントは式III(ａ)のジオールである： ＨＯ−Ｒ1−ＯＨ III(ａ) ＨＯ−Ｒ2−ＯＨ III(ｂ) Ｈ(−Ｏ−Ｒ3)q−ＯＨ III(ｃ) 式中： Ｒ1は この中で： ｐは１〜１０であり； Ｒ4は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり； Ｒ5は または であって、 式中： ｓは１から１００であり； ｔは１から１２であり； Ｒ6およびＲ7は独立してＣ1−Ｃ12アルキレンであり； Ｒ8は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；そして Ｒ9はＣ1−Ｃ6アルキルであるか；または Ｒ8およびＲ9は一緒になってＣ3−Ｃ10アルキレンであり； Ｒ2は または であり、 そして、(−Ｏ−Ｒ3）q−中、ｑは１ないし２０であり；ｑが１のとき、Ｒ3は または であって、 この中で： ｘは１ないし１００であり； ｙは１ないし１２であり； Ｒ10およびＲ11は独立してＣ1−Ｃ12アルキレンであり； Ｒ12は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；そして Ｒ13はＣ1−Ｃ6アルキルであるか；または Ｒ12およびＲ13は一緒になってＣ3−Ｃ10アルキレンであり；さらに ｑが２ないし２０のとき、各Ｒ3は、同じかまたは異なっていてもよく、 および 式中、ｘ、ｙ、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は上記定義のとおりであり、Ｒ14は 水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり、Ｒ15はＣ1−Ｃ4アルキルである、 からなる群から選択される、 との反応により得られるポリマー。 25．該ジオール混合物が式III(ａ)のジオールを約１から約５０モルパーセン ト含んでなる、請求の範囲第２４項記載のポリマー。 26．該ジオール混合物が式III(ａ)のジオールを約２から約３０モルパーセン ト含んでなる、請求の範囲第２５項記載のポリマー。 27．該ジオール混合物が式III(ｂ)のジオールを約２０モルパーセントまで含 んでなる、請求の範囲第２４項記載のポリマー。 28．該ジオール混合物が式III(ｂ)のジオールを約６０から約９９.９モルパー セント含んでなる、請求の範囲第２４項記載のポリマー。 29．該ジオール混合物が、式中、Ｒ1がであり、この中で、Ｒ4およびＲ5は請求の範囲第２４項で定義したとおりであり 、ｐは１から６、好ましくは１から４、より好ましくは１または２である、式II I(ａ)のジオールを含んでなる、請求の範囲第２４項記載のポリマー。 30．Ｒ4が水素またはメチルである、請求の範囲第２９項記載のポリマー。 31．Ｒ4が水素またはメチルであり、Ｒ5が 式中、ｓは２から６、好ましくは２である、 または 式中、ｔは４から６、好ましくは６である、 である、請求の範囲第３０項記載のポリマー。 32．該ジオール混合物が、式中、Ｒ1が または である、式III(ａ)のジオールを含んでなる、請求の範囲第３１項記載のポリマ ー。 33．Ｒ5が 式中、Ｒ6およびＲ7は同一であり、非分枝状Ｃ4−Ｃ12アルキレン、好ましくは 非分枝状Ｃ6−Ｃ12アルキレンであり、Ｒ8およびＲ9は請求の範囲第２４項で定 義したとおりである、 である、請求の範囲第３０項記載のポリマー。 34．Ｒ8が水素であり、Ｒ9がメチルである、請求の範囲第３３項記載のポリマ ー。 35．該ジオール混合物が、式中、Ｒ2が である、式III(ｂ)のジオールを含んでなる、請求の範囲第２４項記載のポリマ ー。 36．該ジオール混合物が、式中、ｑが１から６、好ましくは１から３であり、 Ｒ3が請求の範囲第２４項に定義のとおりである、式III(ｃ)のジオールを含んで なる、請求の範囲第２４項記載のポリマー。 37．ｑが２ないし６であり、各Ｒ3は、 式中、ｘは２から６、好ましくは２である； 式中、ｙは４から６、好ましくは６である； 式中、Ｒ14は水素であり、Ｒ15はメチルである； および からなる群から選択される、請求の範囲第３６項記載のポリマー。 38．(−Ｏ−Ｒ3)q−が、または である、請求の範囲第３７項記載のポリマー。 39．ｑが１であり、Ｒ3が 式中、Ｒ10およびＲ11は、非分枝状Ｃ4−Ｃ12アルキレン、好ましくは非分枝状 Ｃ6−Ｃ12アルキレンであり、Ｒ12およびＲ13は共にメチルである、 である、請求の範囲第３６項記載のポリマー。 40．Ｒ10およびＲ11が共に非分枝状Ｃ10アルキレンである、請求の範囲第３９ 項記載のポリマー。 41．式（II）のジケテンアセタールと、Ｒ1が請求の範囲第２９〜３４項のい ずれかに定義のとおりである式III(ａ)のジオールを少なくとも０.１モルパーセ ント含み、さらに、Ｒ2が である式III(ｂ)のジオールまたはＲ3およびｑが請求の範囲第３６〜４０項のい ずれかに定義のとおりである式III(ｃ)のジオールのいずれか、または両方を含 む、ジオール混合物とを反応させることにより得られるポリマー。 42．下式式中、Ｒ*はＣ1−Ｃ4アルキル、好ましくはメチルまたはエチルであり、Ａは− Ｏ−Ｒ1−、−Ｏ−Ｒ2−または(−Ｏ−Ｒ3−)q−であり、そして Ｒ1は であり、 この中で： ｐは１−１０であり； Ｒ4は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり； Ｒ5は またはであって、 式中： ｓは１ないし１００であり； ｔは１ないし１２であり； Ｒ6およびＲ7は独立してＣ1−Ｃ12アルキレンであり； Ｒ8は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；そして Ｒ9はＣ1−Ｃ6アルキルであるか；または Ｒ8およびＲ9は一緒になってＣ3−Ｃ10アルキレンであり； Ｒ2は または であり、 そして、(−Ｏ−Ｒ3)q−中、ｑは１ないし２０であり；ｑが１のとき、Ｒ3は または であって、 この中で： ｘは１ないし１００であり； ｙは１ないし１２であり； Ｒ10およびＲ11は独立してＣ1−Ｃ12アルキレンであり； Ｒ12は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；そして Ｒ13はＣ1−Ｃ6アルキルであるか；または Ｒ12およびＲ13は一緒になってＣ3−Ｃ10アルキレンであり；さらに ｑが２ないし２０のとき、各Ｒ3は、同じかまたは異なっていてもよく、 および 式中、ｘ、ｙ、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は上記定義のとおりであり、Ｒ14は 水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり、Ｒ15はＣ1−Ｃ4アルキルである、 からなる群から選択される、 で示される個々の単位を含んでなる、但し、Ａが−Ｏ−Ｒ1−である単位を少な くとも０.１モルパーセント有する、ポリマーの製法であって、式 式中、Ｌは水素またはＣ1−Ｃ3アルキルである、 で示されるジケテンアセタールと、下式III(ａ)のジオールまたは下式III(ａ)、 III(ｂ)またはIII(ｃ)の２または３種のジオールの適当な割合の混合物、但し、 このジオール混合物中少なくとも０.１モルパーセントは式III(ａ)のジオールで ある： ＨＯ−Ｒ1−ＯＨ III(ａ) ＨＯ−Ｒ2−ＯＨ III(ｂ) Ｈ(−Ｏ−Ｒ3)q−ＯＨ III(ｃ) 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびｑは前記定義のとおりである、とを反応させること を含んでなる、方法。 43．（ａ）式 式中、Ｌは水素またはＣ1−Ｃ3アルキルである、 で示されるジケテンアセタールと、 （ｂ）少なくとも０.１モルパーセントが式III(ａ)のα−ヒドロキシ酸含有ジ オールである、ポリオールの混合物 との反応により得られる、ポリマー。 44．該ポリオールがさらに、ヒドロキシ官能基を２つ以上有するポリオールを 含んでなり、得られたポリマーが架橋状態である、請求の範囲第４３項記載のポ リマー。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US58364996A | 1996-01-05 | 1996-01-05 | |
| US58358596A | 1996-01-05 | 1996-01-05 | |
| US08/583,585 | 1996-01-05 | ||
| US08/583,649 | 1996-01-05 | ||
| PCT/US1997/000144 WO1997025366A1 (en) | 1996-01-05 | 1997-01-03 | Polymers with controlled physical state and bioerodibility |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000512322A true JP2000512322A (ja) | 2000-09-19 |
| JP4015194B2 JP4015194B2 (ja) | 2007-11-28 |
Family
ID=27078846
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP52532097A Expired - Lifetime JP4015194B2 (ja) | 1996-01-05 | 1997-01-03 | 制御された物理的状態と生物侵食性を持つポリマー |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0869986B1 (ja) |
| JP (1) | JP4015194B2 (ja) |
| AT (1) | ATE197310T1 (ja) |
| AU (1) | AU1527097A (ja) |
| BR (1) | BR9706960A (ja) |
| CA (1) | CA2242631C (ja) |
| DE (1) | DE69703430T2 (ja) |
| ES (1) | ES2153648T3 (ja) |
| GR (1) | GR3034753T3 (ja) |
| PT (1) | PT869986E (ja) |
| WO (1) | WO1997025366A1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008514646A (ja) * | 2004-09-28 | 2008-05-08 | エーピー ファーマ， インコーポレイテッド | 半固体送達賦形剤および薬学的組成物 |
| JP2017513871A (ja) * | 2014-04-21 | 2017-06-01 | ヘロン セラピューティクス， インコーポレイテッド | 長期作用性ポリマー送達系 |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19726412A1 (de) * | 1997-06-21 | 1998-12-24 | Merck Patent Gmbh | Implantatmaterial mit einer Träger-Wirkstoff-Kombination |
| US5939453A (en) * | 1998-06-04 | 1999-08-17 | Advanced Polymer Systems, Inc. | PEG-POE, PEG-POE-PEG, and POE-PEG-POE block copolymers |
| DE60131177T2 (de) | 2000-09-06 | 2008-08-07 | AP Pharma, Inc., Redwood | Abbaubare polyacetal-polymere |
| US6524606B1 (en) * | 2001-11-16 | 2003-02-25 | Ap Pharma, Inc. | Bioerodible polyorthoesters containing amine groups |
| US7045589B2 (en) * | 2002-11-15 | 2006-05-16 | A.P. Pharma, Inc. | Bioerodible poly(ortho esters) from dioxane-based di(ketene acetals), and block copolymers containing them |
| EP2044142A2 (en) | 2006-06-29 | 2009-04-08 | Medtronic, Inc. | Poly(orthoester) polymers, and methods of making and using same |
| US8475823B2 (en) | 2008-04-18 | 2013-07-02 | Medtronic, Inc. | Baclofen formulation in a polyorthoester carrier |
| US8956642B2 (en) | 2008-04-18 | 2015-02-17 | Medtronic, Inc. | Bupivacaine formulation in a polyorthoester carrier |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991003510A1 (en) * | 1989-08-28 | 1991-03-21 | Pharmaceutical Delivery Systems, Inc. | Bioerodible polymers useful for the controlled release of therapeutic agents |
| US5047464A (en) * | 1989-09-20 | 1991-09-10 | Merck & Co., Inc. | Bioerodible thermoset elastomers |
-
1997
- 1997-01-03 BR BR9706960-4A patent/BR9706960A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-01-03 PT PT97901352T patent/PT869986E/pt unknown
- 1997-01-03 ES ES97901352T patent/ES2153648T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-03 JP JP52532097A patent/JP4015194B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-03 AT AT97901352T patent/ATE197310T1/de active
- 1997-01-03 AU AU15270/97A patent/AU1527097A/en not_active Abandoned
- 1997-01-03 CA CA002242631A patent/CA2242631C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-03 EP EP97901352A patent/EP0869986B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-03 DE DE69703430T patent/DE69703430T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-03 WO PCT/US1997/000144 patent/WO1997025366A1/en active IP Right Grant
-
2000
- 2000-11-03 GR GR20000400568T patent/GR3034753T3/el unknown
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008514646A (ja) * | 2004-09-28 | 2008-05-08 | エーピー ファーマ， インコーポレイテッド | 半固体送達賦形剤および薬学的組成物 |
| JP2017513871A (ja) * | 2014-04-21 | 2017-06-01 | ヘロン セラピューティクス， インコーポレイテッド | 長期作用性ポリマー送達系 |
| JP2020114887A (ja) * | 2014-04-21 | 2020-07-30 | ヘロン セラピューティクス， インコーポレイテッドＨｅｒｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． | 長期作用性ポリマー送達系 |
| JP7181248B2 (ja) | 2014-04-21 | 2022-11-30 | ヘロン セラピューティクス， インコーポレイテッド | 長期作用性ポリマー送達系 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4015194B2 (ja) | 2007-11-28 |
| AU1527097A (en) | 1997-08-01 |
| GR3034753T3 (en) | 2001-02-28 |
| BR9706960A (pt) | 1999-12-28 |
| DE69703430D1 (de) | 2000-12-07 |
| WO1997025366A1 (en) | 1997-07-17 |
| ATE197310T1 (de) | 2000-11-15 |
| EP0869986A1 (en) | 1998-10-14 |
| CA2242631C (en) | 2008-09-09 |
| CA2242631A1 (en) | 1997-07-17 |
| DE69703430T2 (de) | 2001-05-03 |
| ES2153648T3 (es) | 2001-03-01 |
| PT869986E (pt) | 2001-04-30 |
| EP0869986B1 (en) | 2000-11-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5968543A (en) | Polymers with controlled physical state and bioerodibility | |
| AU749197B2 (en) | Polyethylene glycol-polyorthoester, polyethylene glycol-polyorthoester-polythylene glycol, and polyorthoester-polyethylene glycol-polyorthoester block copolymers | |
| US6590059B2 (en) | Bioerodible polyorthoesters from dioxolane-based diketene acetals | |
| US6524606B1 (en) | Bioerodible polyorthoesters containing amine groups | |
| AU605172B2 (en) | Polyesters containing alkylene oxide blocks as drug delivery systems | |
| CA1100041A (en) | Absorbable pharmaceutical compositions based on isomorphic copolyoxalates | |
| US4093709A (en) | Drug delivery devices manufactured from poly(orthoesters) and poly(orthocarbonates) | |
| KR100933580B1 (ko) | 약물 전달을 위한 생분해가능 블록 공중합성 조성물 | |
| US7163694B2 (en) | Bioerodible poly(ortho esters) from dioxane-based di(ketene acetals), and block copolymers containing them | |
| US20020176844A1 (en) | Bioerodible polyorthoesters containing hydrogen bonding groups | |
| KR20070122519A (ko) | Ｐｅｇ－폴리아세탈 이블록 및 삼블록 공중합체 및 약학조성물 | |
| JP4015194B2 (ja) | 制御された物理的状態と生物侵食性を持つポリマー | |
| JPH0730177B2 (ja) | ポリ（オルトカーボネートアセタール）生体分解性ポリマー |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20031224 |
|
| A72 | Notification of change in name of applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A721 Effective date: 20031224 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20041124 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20041116 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050222 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060124 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20060418 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20060612 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060714 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20070313 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070711 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20070802 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20070814 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20070913 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100921 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100921 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110921 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120921 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130921 Year of fee payment: 6 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |