JPS5822479B2 - １α−ヒドロキシ−２４−オキソ−ビタミンＤ↓３およびその製造法 - Google Patents
１α−ヒドロキシ−２４−オキソ−ビタミンＤ↓３およびその製造法Info
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- JPS5822479B2 JPS5822479B2 JP52106677A JP10667777A JPS5822479B2 JP S5822479 B2 JPS5822479 B2 JP S5822479B2 JP 52106677 A JP52106677 A JP 52106677A JP 10667777 A JP10667777 A JP 10667777A JP S5822479 B2 JPS5822479 B2 JP S5822479B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な活性型ビタミンＤ３アナログである１
α−ヒドロキシ−２４−オキソ−ビタミンＤ３およびそ
の製造法に関する。
α−ヒドロキシ−２４−オキソ−ビタミンＤ３およびそ
の製造法に関する。
更に詳細には本発明は、小腸からの高度なカルシウム吸
収能を有スる１α−ヒドロキシ−２４−オキソ−ビタミ
ンＤ３及びその製造法に関する。
収能を有スる１α−ヒドロキシ−２４−オキソ−ビタミ
ンＤ３及びその製造法に関する。
本発明において目的とする１α−ヒドロキシ−２４−オ
キソ−ビタミンＤ３は文献未載の新規化合物であり、そ
の製造法、生理活性については従来全く知られていない
。
キソ−ビタミンＤ３は文献未載の新規化合物であり、そ
の製造法、生理活性については従来全く知られていない
。
ビタミンＤ３゛の生体内代謝産物であり、活性型ビタミ
ンＤ３ として知られている１α・２５−ジヒドロキシ
ビタミンＤ３又はそのアナログである１α−ヒドロキシ
ビタミンＤ３は小腸からのカルシウム吸収能を促し、血
中のカルシウム濃度を高める作用を持ち、カルシウム代
謝異常により起こる種々の障害、例えば腎不全患者の骨
病変等に効果を示すことが知られている。
ンＤ３ として知られている１α・２５−ジヒドロキシ
ビタミンＤ３又はそのアナログである１α−ヒドロキシ
ビタミンＤ３は小腸からのカルシウム吸収能を促し、血
中のカルシウム濃度を高める作用を持ち、カルシウム代
謝異常により起こる種々の障害、例えば腎不全患者の骨
病変等に効果を示すことが知られている。
また、相当する１α一位に水酸基の存在しない化合物よ
りも速効性であり且つ尿から迅速に除去され、その結果
として尿からの排泄が緩慢である通常のビタミンＤ化合
物よりもビタミン毒性を誘発する危険性の小さいことが
知られている。
りも速効性であり且つ尿から迅速に除去され、その結果
として尿からの排泄が緩慢である通常のビタミンＤ化合
物よりもビタミン毒性を誘発する危険性の小さいことが
知られている。
本発明の目的化合物であるビタミンＤ３誘導体である１
α−ヒドロキシ−２４−オキソ−ビタミンＤ３は驚くべ
きことには、１α位の水酸基と２４−オキソ基という従
来知られていなかった組合せにより、小腸からのカルシ
ウム吸収を迅速に促し、血中のカルシウム濃度を高める
作用を有すると同時に、骨塩溶解作用やクル病治療効果
に対しても１α・２５−ジヒドロキシビタミンＤ３ や
１α−ヒドロキシビタミンＤ３に比べ、特別な効果が期
待されることが明らかになった。
α−ヒドロキシ−２４−オキソ−ビタミンＤ３は驚くべ
きことには、１α位の水酸基と２４−オキソ基という従
来知られていなかった組合せにより、小腸からのカルシ
ウム吸収を迅速に促し、血中のカルシウム濃度を高める
作用を有すると同時に、骨塩溶解作用やクル病治療効果
に対しても１α・２５−ジヒドロキシビタミンＤ３ や
１α−ヒドロキシビタミンＤ３に比べ、特別な効果が期
待されることが明らかになった。
また、本化合物は、本発明者らによりはじめて合成され
た有用な１α・２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ３の中
間体としても重要なものである。
た有用な１α・２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ３の中
間体としても重要なものである。
本発明者は、かかる新規な１α−ヒドロキシ−２４−オ
キソビタミンＤ３およびその工業的に有利な製造法につ
いて鋭意研究の結果、本発明に到達したものである。
キソビタミンＤ３およびその工業的に有利な製造法につ
いて鋭意研究の結果、本発明に到達したものである。
すなわち本発明は、下記式〔■ｌ〕
で表わされる１α−ヒドロキシ−２４−オキソ−ビタミ
ンＤ３及び下記式〔■〕 〔式中、Ｒ１及びＲ２は同−若しくは異なり、水素原子
又はヒドロキシ保護基を表わす〕 で表わされる１α・３β−ジヒドロキシ−２４＝オキソ
−コレスタ−５・７−ジエン又はその誘導体に、不活性
有機溶媒中、紫外線を照射し、且つ異性化せしめ、必要
に応じ更にヒドロキシ保護基を除去せしめることを特徴
とする下記式ＣＩｆ 、：ｌ、〔式中、Ｒ１１及びＲ２
１は各々Ｒ１及びＲ２と同じであるか又は水素原子を表
わす〕 で表わされる１α−ヒドロキシ−２４−オキソ−ビタミ
ンＤ３又はその誘導体の製造法である。
ンＤ３及び下記式〔■〕 〔式中、Ｒ１及びＲ２は同−若しくは異なり、水素原子
又はヒドロキシ保護基を表わす〕 で表わされる１α・３β−ジヒドロキシ−２４＝オキソ
−コレスタ−５・７−ジエン又はその誘導体に、不活性
有機溶媒中、紫外線を照射し、且つ異性化せしめ、必要
に応じ更にヒドロキシ保護基を除去せしめることを特徴
とする下記式ＣＩｆ 、：ｌ、〔式中、Ｒ１１及びＲ２
１は各々Ｒ１及びＲ２と同じであるか又は水素原子を表
わす〕 で表わされる１α−ヒドロキシ−２４−オキソ−ビタミ
ンＤ３又はその誘導体の製造法である。
本発明方法の出発原料である１α・３β−ジヒドロキシ
−２４−オキソ−コレスタ−５・７−ジエン又はその誘
導体を、例えば本発明者らが先に提案したフコステロー
ルを原料として２４−ケトコレステロール、１α・２α
−エポキシコレスタ−４・６−ジニンー３・２４−ジオ
ン、２４−ケタールを経る方法により高収率かつ容易に
製造することができる。
−２４−オキソ−コレスタ−５・７−ジエン又はその誘
導体を、例えば本発明者らが先に提案したフコステロー
ルを原料として２４−ケトコレステロール、１α・２α
−エポキシコレスタ−４・６−ジニンー３・２４−ジオ
ン、２４−ケタールを経る方法により高収率かつ容易に
製造することができる。
この方法は１α・２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ３の
製造上の他の中間体として知られる１α・２５−ジヒド
ロキシコレステロール又は１α・３β・２５−トリヒド
ロキシコレスタ−５・７−ジエンの製造方法に比較して
はるかに有利であるという製造上の利点も有している６
上記式ＣＩ）で表わされる１α・３β−ジヒドロキシ−
２４−オキソ−コレスタ−５・７−ジエン類のうち、Ｒ
１、Ｒ２が共にヒドロキシ保護基である１α・３β−ジ
ヒドロキシ保護−２４−オキンーコレスタ−５・７−ジ
エンは、１α・３β−ジヒドロキシ保護−２４−オキソ
−コレスタ−５−エン、２４−ケタールをアリル位ブロ
ム体とし次いでこれを脱臭化水素反応及び２４−ケトン
の脱保護基を行うことにより容易に製造される。
製造上の他の中間体として知られる１α・２５−ジヒド
ロキシコレステロール又は１α・３β・２５−トリヒド
ロキシコレスタ−５・７−ジエンの製造方法に比較して
はるかに有利であるという製造上の利点も有している６
上記式ＣＩ）で表わされる１α・３β−ジヒドロキシ−
２４−オキソ−コレスタ−５・７−ジエン類のうち、Ｒ
１、Ｒ２が共にヒドロキシ保護基である１α・３β−ジ
ヒドロキシ保護−２４−オキンーコレスタ−５・７−ジ
エンは、１α・３β−ジヒドロキシ保護−２４−オキソ
−コレスタ−５−エン、２４−ケタールをアリル位ブロ
ム体とし次いでこれを脱臭化水素反応及び２４−ケトン
の脱保護基を行うことにより容易に製造される。
又、Ｒ１、Ｒ２が共に水素原子の場合は上記ヒドロキシ
保護の５・７−ジエン体より容易に製造されろ。
保護の５・７−ジエン体より容易に製造されろ。
式ＣＩ）中、Ｒ１及びＲ２は同−若しくは異なり、水素
原子又はヒドロキシ保護基を示す。
原子又はヒドロキシ保護基を示す。
かかるヒドロキシ保護基としては、通常ステロイドの水
酸基の保護基として用いられるものであり、例えば下記
の基を挙げることができる。
酸基の保護基として用いられるものであり、例えば下記
の基を挙げることができる。
（１）アシル基
例えばアセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ペ
ンタノイル基、カプロニル基、シクロヘキサノイル基、
クロロアセチル基、ブロモアセチル基、ベンゾイル基、
ｐ−ブロモベンゾイル基、 ニトロベンゾイル基、
エチルベン− ジイル基、トルイル基等の０１〜Ｃ１２の脂肪族又は芳
香族カルボン酸残基又はそれらのニトロ、ハロゲン、ア
ルコキシ置換誘導体等が好ましく用いられる。
ンタノイル基、カプロニル基、シクロヘキサノイル基、
クロロアセチル基、ブロモアセチル基、ベンゾイル基、
ｐ−ブロモベンゾイル基、 ニトロベンゾイル基、
エチルベン− ジイル基、トルイル基等の０１〜Ｃ１２の脂肪族又は芳
香族カルボン酸残基又はそれらのニトロ、ハロゲン、ア
ルコキシ置換誘導体等が好ましく用いられる。
それらの内、特に好ましくはアセチル基、ベンゾイル基
、プロパノイル基等である。
、プロパノイル基等である。
（２）ヒドロキシル基とエーテル結合を形成する基例え
ば、トリメチルシリル基、ジメチル−１＝ブチル−シリ
ル基等のトリアルキルシリル基、２−テトラヒドロピラ
ニル基、２−テトラヒドロフラニル基等の２一環状エー
テル基を挙げることができろ。
ば、トリメチルシリル基、ジメチル−１＝ブチル−シリ
ル基等のトリアルキルシリル基、２−テトラヒドロピラ
ニル基、２−テトラヒドロフラニル基等の２一環状エー
テル基を挙げることができろ。
上記保護基のうち特に好ましくは（１）のアシル基であ
るがこれらに限定されるものではない。
るがこれらに限定されるものではない。
； 本発明方法は、上述した如き式ＣＩ）で表わされる
１α・３β−ジヒドロキシ−２４−オキソ−コレスタ−
５・７−ジエン類に不活性有機溶媒中、先ず紫外線照射
せしめることにより行われる。
１α・３β−ジヒドロキシ−２４−オキソ−コレスタ−
５・７−ジエン類に不活性有機溶媒中、先ず紫外線照射
せしめることにより行われる。
その際、紫外線とは約２００〜３６０μｍの波、長範囲
のものとして知られているものであり、本発明方法では
特に２６０〜３１０μｍの範囲の波長のものが好ましく
用いられる。
のものとして知られているものであり、本発明方法では
特に２６０〜３１０μｍの範囲の波長のものが好ましく
用いられる。
また、不活性有機溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘ
プタン、シクロヘキサン、リフロイン、；ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、フロムベンゼン、クロルベンゼン、
ニトロベンゼン、四塩化炭素、■・２−ジクロルエタン
、■・２−ジブロモエタン等の炭化水素、ハロゲン化炭
化水素、更には、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、メチルセロゾルフ、フェニルセロゾルブ等のエ
ーテル系溶媒、メタノール、エタノール、ゾロパノール
、ヘキサノール、シクロヘキザノール等のアルコール系
溶媒等が好適なものとしてよく用いられる。
プタン、シクロヘキサン、リフロイン、；ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、フロムベンゼン、クロルベンゼン、
ニトロベンゼン、四塩化炭素、■・２−ジクロルエタン
、■・２−ジブロモエタン等の炭化水素、ハロゲン化炭
化水素、更には、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、メチルセロゾルフ、フェニルセロゾルブ等のエ
ーテル系溶媒、メタノール、エタノール、ゾロパノール
、ヘキサノール、シクロヘキザノール等のアルコール系
溶媒等が好適なものとしてよく用いられる。
紫外線照射の際の温度は一２０〜８０°Ｃ特に−１０〜
２０℃の範囲が好適である。
２０℃の範囲が好適である。
また、アルゴンあるいは窒素雰囲気等の酸素の存在しな
い不活性雰囲気で行うのが好ましい。
い不活性雰囲気で行うのが好ましい。
かくして紫外線照射によれば出発原料である５・７−ジ
エン化合物の９・１０位が開裂して１α−ヒドロキシ−
２４−オキソプレビタミンＤ３又はそのヒドロキシ保護
体が主として生成しているものと考えられる。
エン化合物の９・１０位が開裂して１α−ヒドロキシ−
２４−オキソプレビタミンＤ３又はそのヒドロキシ保護
体が主として生成しているものと考えられる。
本発明においては、かようなプレビタミンＤ３を異性化
することにより前記式（Ｉｉ ）で表わされる１α−ヒ
ドロキシ−２４−オキソ−ビタミンＤ３又はそのヒドロ
キシ保護ビタミンＤ３が得られる。
することにより前記式（Ｉｉ ）で表わされる１α−ヒ
ドロキシ−２４−オキソ−ビタミンＤ３又はそのヒドロ
キシ保護ビタミンＤ３が得られる。
かかる異性化の際の温度は、反応自体の進行には本質的
には重要ではない。
には重要ではない。
すなわち、プレビタミンＤ３類とビタミンＤ３類とは、
温度により異なる一定の平衡値を示し、温度の低い方が
後者の割合が増加する傾向を示す。
温度により異なる一定の平衡値を示し、温度の低い方が
後者の割合が増加する傾向を示す。
また、一方では温度が低い方が後者への変換速度がゆる
やかとなる傾向を示す。
やかとなる傾向を示す。
従って、平衡値および変換速度を考慮して、温度を定め
ることができ、かかる意味において温度は反応自体の進
行には本質的に重要なものではない。
ることができ、かかる意味において温度は反応自体の進
行には本質的に重要なものではない。
実質的にはこのような点を考慮して、通常異性化温度と
して１０〜１２０℃が採用される。
して１０〜１２０℃が採用される。
その際異性化は、通常不活性有機溶媒中で行うことが望
ましく、その例としては、前記紫外線照射の際使用され
る溶媒と同様のものを挙げることができる。
ましく、その例としては、前記紫外線照射の際使用され
る溶媒と同様のものを挙げることができる。
また、異性化を必ずしも紫外線照射後に行う必要はなく
、両反応を並行して行ってもよい。
、両反応を並行して行ってもよい。
かくして得られた上記式〔■〕で表わされる１α−ヒド
ロキシ−２４−オキソ−ビタミンＤ３類のうちＲ１及び
／又はＲ２がヒドロキシ保護基であるものについては必
要に応じて更にヒト狛キシ保護基を除去せしめることに
より上記式ＣＩ）で表わされる１α−ヒドロキシ−２４
−オキソ−ビタミンＤ３を得ることが可能である。
ロキシ−２４−オキソ−ビタミンＤ３類のうちＲ１及び
／又はＲ２がヒドロキシ保護基であるものについては必
要に応じて更にヒト狛キシ保護基を除去せしめることに
より上記式ＣＩ）で表わされる１α−ヒドロキシ−２４
−オキソ−ビタミンＤ３を得ることが可能である。
その場合、保護基がアシル基であるときには通常アルカ
リ性の、メタノール、エタノールの如きアルコール中で
分解せしめる方法が好適である。
リ性の、メタノール、エタノールの如きアルコール中で
分解せしめる方法が好適である。
脱アシル化反応は一１０〜５０℃の温度範囲で、また３
０分〜４０時間の反応時間で行うのが好ましい。
０分〜４０時間の反応時間で行うのが好ましい。
また、保護基がヒドロキシル基とエーテル結合している
場合、希塩酸等の酸と接触せしめることにより容易に除
去することができる。
場合、希塩酸等の酸と接触せしめることにより容易に除
去することができる。
上記の如くして得られた上記式ＣＩＩ ）で表わされる
１α−ヒドロキシ−２４−オキソ−ビタミンＤ３類の分
離、精製は、カラムクロマトグラフィ、プレパラテイブ
薄層クロマトグラフィ、高速液体クロマトグラフィある
いは再結晶法等によって行うことができる。
１α−ヒドロキシ−２４−オキソ−ビタミンＤ３類の分
離、精製は、カラムクロマトグラフィ、プレパラテイブ
薄層クロマトグラフィ、高速液体クロマトグラフィある
いは再結晶法等によって行うことができる。
かくして得られた本発明の１α−ヒト冶キシー２４−オ
キソービタミンＤ３は以下に示す如くカルシウムを腸管
より吸収させ、且つ血中カルシウム濃度を上昇させろ新
規ビタミンＤ３ アナログとしてすぐれた生理作用を有
する。
キソービタミンＤ３は以下に示す如くカルシウムを腸管
より吸収させ、且つ血中カルシウム濃度を上昇させろ新
規ビタミンＤ３ アナログとしてすぐれた生理作用を有
する。
それ故に、温血動物のカルシウム代謝調節用薬剤として
有用である。
有用である。
生物活性
１、腸管からのカルシウムの吸収促進作用、ウィスター
系雄性ラットを離乳期からビタミンＤ欠乏低カルシウム
食（ＧＢＩ社製）で４週間ｔＴｌ ％Ｔし、ビタミンＤ
欠乏状態を呈したところで９５％のエタノール溶液に溶
解した１α−ヒドロキシ−２４−オキソ−ビタミンＤ３
を２５μ′？／ｋｇ腹腔内投与し、一定時間後に殺して
十二指腸部をとり出し、反転腸管法でカルシウムの吸収
能を測定した。
系雄性ラットを離乳期からビタミンＤ欠乏低カルシウム
食（ＧＢＩ社製）で４週間ｔＴｌ ％Ｔし、ビタミンＤ
欠乏状態を呈したところで９５％のエタノール溶液に溶
解した１α−ヒドロキシ−２４−オキソ−ビタミンＤ３
を２５μ′？／ｋｇ腹腔内投与し、一定時間後に殺して
十二指腸部をとり出し、反転腸管法でカルシウムの吸収
能を測定した。
約５Ｃｒｔ′Ｌの腸管を用い、３７℃、９０分間、１２
０回／分の振盪条件で酸素通気下にインキュベーション
を行った。
０回／分の振盪条件で酸素通気下にインキュベーション
を行った。
反応終了後、反転腸管内外の培養基中の放射能を測定し
た。
た。
各培養基０．２ ｍｌをバイヤルびんにとり、これにシ
ンチレータ−を含む混合液１２ｍ１を加え、液体シンチ
レーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ Ｍｏｄｅｌ
３３３０ ）で放射能を測定した。
ンチレータ−を含む混合液１２ｍ１を加え、液体シンチ
レーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ Ｍｏｄｅｌ
３３３０ ）で放射能を測定した。
紫膜側（反転腸管内）の放射能の粘膜側（外液）の放射
能に対する比、４５Ｃａ （Ｓ ）／４５Ｃａ（Ｍ）を
腸管からのＣａ吸収能の指標とした。
能に対する比、４５Ｃａ （Ｓ ）／４５Ｃａ（Ｍ）を
腸管からのＣａ吸収能の指標とした。
使用した培養基ならびに混合液の組成は以下の通りであ
る。
る。
培養基
ＮａＣ１１２５ｍＭ
果糖 １０ ｍＭ
トリス（ヒドロキシメチ ３０ ｍＭル）アミノメ
タン ＣａＣｌ２ ０．２５ｍＭ４５ＣａＣ１
２１０μＣ１／、ｅ 混合液 ） ル、ｘ７ １２００ｍｌエ
チルセロソルブ ８００ｍ１２・５
−ジフェニルオキサゾール ８グ２・２−ｐ−フ
ェニレンビス（５３００〜−フェニルオキザノール） 結果を図１に示す。
タン ＣａＣｌ２ ０．２５ｍＭ４５ＣａＣ１
２１０μＣ１／、ｅ 混合液 ） ル、ｘ７ １２００ｍｌエ
チルセロソルブ ８００ｍ１２・５
−ジフェニルオキサゾール ８グ２・２−ｐ−フ
ェニレンビス（５３００〜−フェニルオキザノール） 結果を図１に示す。
１α−ヒドロキシ−２４−オキソ−ビタミンＤ３ に比
し、速やかに作用を発現し７た。
し、速やかに作用を発現し７た。
２ 骨塩溶解作用
１と同様に飼育したラットに、９５％エタノール溶液に
溶解した１α−ヒｌ−” ｒ−キシ−２４−オキソ−ビ
タミンＤ３を２５μ’ｉ？ ／ ｋｇ腹腔内投与し、一
定時間後に採廂して細潰のカルシウムレベルを測定した
。
溶解した１α−ヒｌ−” ｒ−キシ−２４−オキソ−ビ
タミンＤ３を２５μ’ｉ？ ／ ｋｇ腹腔内投与し、一
定時間後に採廂して細潰のカルシウムレベルを測定した
。
腸管から吸収されるカルシウムの量は無祝し得る（食餌
中に含まれろカルシウムは０００３％）から、血清カル
シウムレベルの上昇は骨から溶出したカルシウムの量を
反映しているものと考えてよい。
中に含まれろカルシウムは０００３％）から、血清カル
シウムレベルの上昇は骨から溶出したカルシウムの量を
反映しているものと考えてよい。
結果を図２に示した。
腸管の場合と同様ビタミンＤ３に比して、速やかに作用
を発現した。
を発現した。
このように、本発明の新規１α−ヒト市キシー２４−オ
キソービタミンＤ３は、ラットの腸管からのＣａ吸収な
らびに骨からのＣａ溶出を促進しこの作用はビタミンＤ
３に比して速やかである。
キソービタミンＤ３は、ラットの腸管からのＣａ吸収な
らびに骨からのＣａ溶出を促進しこの作用はビタミンＤ
３に比して速やかである。
これは、本発明者らがすでに報告した１α・２４−ジヒ
ドロキシ−ビタミンＤ３の前駆体ともなり得ろ（２４−
オキソは生体内で２４−ヒｌ−” ［−キシに変換され
ろ可能性がある）と、予想されることからも極めて重要
なものである。
ドロキシ−ビタミンＤ３の前駆体ともなり得ろ（２４−
オキソは生体内で２４−ヒｌ−” ［−キシに変換され
ろ可能性がある）と、予想されることからも極めて重要
なものである。
以上に述べたことから本発明の１α−ヒ）狛キシー２４
−オキソビタミンＤ３は、ビタミンＤ依存性クル病、腎
性骨異栄養症、上皮小体機能低下症、骨粗 症（骨多孔
症）、骨軟化症、ベーチェット病、吸収不良性症候群、
肝硬変による低カルシウム血症、脂肪便症による低カル
シウム血症、ビタミンＤ抵抗性クル病による低カルシウ
ム血症なと、肝不全、腎不全、胃腸管不全あるいは上皮
小体不全に基ずくカルシウム及びリンの代謝異常並びに
関連骨疾患に広く応用されるものである。
−オキソビタミンＤ３は、ビタミンＤ依存性クル病、腎
性骨異栄養症、上皮小体機能低下症、骨粗 症（骨多孔
症）、骨軟化症、ベーチェット病、吸収不良性症候群、
肝硬変による低カルシウム血症、脂肪便症による低カル
シウム血症、ビタミンＤ抵抗性クル病による低カルシウ
ム血症なと、肝不全、腎不全、胃腸管不全あるいは上皮
小体不全に基ずくカルシウム及びリンの代謝異常並びに
関連骨疾患に広く応用されるものである。
また上述した、「腸管からのカルシウムの吸収促進作用
」、「骨塩溶解作用」の結果より、本発明の１α−ヒド
ロキシ−２４−オキノービタミンＤ３の有効投与量は、
２４時間を基準として温何動物の体重１ｋｇ当り０．１
〜１００μグの範囲が好ましい。
」、「骨塩溶解作用」の結果より、本発明の１α−ヒド
ロキシ−２４−オキノービタミンＤ３の有効投与量は、
２４時間を基準として温何動物の体重１ｋｇ当り０．１
〜１００μグの範囲が好ましい。
投与経路は経口、「１腔内および非経口的には筋肉内、
皮下、静脈内投与のいずれでもよく、また直腸内投与で
もよい。
皮下、静脈内投与のいずれでもよく、また直腸内投与で
もよい。
投与形態は、たとえば圧縮錠剤、被覆錠剤、硬または軟
弾性ゼラチンカプセル、エチルアルコール溶液、油性溶
液、水性懸濁液などが用いられる。
弾性ゼラチンカプセル、エチルアルコール溶液、油性溶
液、水性懸濁液などが用いられる。
油性溶液の溶媒としては植物油たとえばトウモロコシ油
、綿実油、ココナツツ油、アーモンド油、落花生油、魚
肝油、油状エステルたとえばポリソルベート８０などを
使用することができる。
、綿実油、ココナツツ油、アーモンド油、落花生油、魚
肝油、油状エステルたとえばポリソルベート８０などを
使用することができる。
直腸内投！グーの場合には坐剤ベースたとえばカカオ脂
またはその他のトリグリセライドなどを含む薬用組成物
とずろことができろ。
またはその他のトリグリセライドなどを含む薬用組成物
とずろことができろ。
また、その保存・寿命を延長するために、組成物中に抗
酸化剤たとえばアスコルビン酸、ブチル化ヒト冶キシー
アニソールまたはヒドロキノンなどを混入することが有
利である。
酸化剤たとえばアスコルビン酸、ブチル化ヒト冶キシー
アニソールまたはヒドロキノンなどを混入することが有
利である。
以下、実施例をあげて本発明を詳述するが、本発明はこ
れらに限定されるものではない。
れらに限定されるものではない。
実施例 １
１．０７７１ノの１α・３β−ジヒｌ−狛キシー２４−
オキソーコレスタ−５・７−ジニンヲ含ｔｊ’ ５００
ｒｎｌのジエチルエーテル溶液を調製した。
オキソーコレスタ−５・７−ジニンヲ含ｔｊ’ ５００
ｒｎｌのジエチルエーテル溶液を調製した。
（エーテル□は脱酸素をして蒸留したものを用いた）こ
の溶液中にアルゴン雰囲気中５℃で２分間紫外線（装置
はＩ−（ａｎｏｖｉａ社製、２００Ｗ ｈｉｇｈ ｐ
ｒｅｓｓｉｖｅ Ｈｇｌａｍｐ ・６５４ Ａ−３６）
を照射した。
の溶液中にアルゴン雰囲気中５℃で２分間紫外線（装置
はＩ−（ａｎｏｖｉａ社製、２００Ｗ ｈｉｇｈ ｐ
ｒｅｓｓｉｖｅ Ｈｇｌａｍｐ ・６５４ Ａ−３６）
を照射した。
この溶液の一部を取りＵＶスペクトルを測定したところ
プレビタミンＤ３に基づくと考えられる２６２〜２６３
μｍの吸収が認められた。
プレビタミンＤ３に基づくと考えられる２６２〜２６３
μｍの吸収が認められた。
反応終了後、室温下でエーテルを減圧下に留去し残渣に
ベンゼン１００ｍ１を加え、アルゴン雰囲気下ベンゼン
還流下に２時間異性化反応を行った。
ベンゼン１００ｍ１を加え、アルゴン雰囲気下ベンゼン
還流下に２時間異性化反応を行った。
反応終了後ベンゼンを減圧下に留去し、淡黄色固体１０
ｍ９を得た。
ｍ９を得た。
このものをシリカゲル−硝酸銀上のプレパラテイプ薄層
クロマＩ・グラフィー（メタノール−クロロフォルムで
３回展開）で注意深く分離ずろと紫外線で確認出来ろバ
ンドを得た。
クロマＩ・グラフィー（メタノール−クロロフォルムで
３回展開）で注意深く分離ずろと紫外線で確認出来ろバ
ンドを得た。
非極性のバンドより２１ｍ９の固体を得た。
このものは下記の物性を持ち１α−ヒドロキシ−２４−
オキソ−ビタミンＤ３の構造を支持した。
オキソ−ビタミンＤ３の構造を支持した。
ＵＶ；λ”’ ”（ｎｍ）２６４（ε＝ａＸ
１８３００） λ”夕’ ”（ｎｍ）２２８ａＸ
Ｍａｓｓ （ｍ／ ｅ ） ４１４ （Ｍ＋）、３９
６（Ｍ−１８）、３７８ （Ｍ−１８Ｘ２ ） ＮＭＲ（ＣＤＣ１３＋アセトンｄ６）、δ（ｐｐｍ）０
．５４ （３Ｈ，ｓ、 Ｃ−１８、Ｍｅ ）１．１ （
６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２６．２７−Ｍｅ） ４．２ （Ｉ Ｈ，ｂ、 Ｃ−１−Ｈｏｒ Ｃ−３−
Ｈ）４．４ （］、 Ｈ，ｂ、 Ｃ−３−Ｈｏｒ Ｃ
−１−Ｈ）５．０ （Ｉ Ｈ，ｍ、 Ｃ−１９−Ｈ）
５．３ （Ｉ Ｈｌｍ、 Ｃ−１９−Ｈ）６．１ （Ｉ
Ｈｌｄ、Ｊ＝１１Ｈ２Ｃ−６又はＣ−７−Ｈ） ６．４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１Ｈ２Ｃ−６又はＣ−７−Ｈ
） Ｓはｓｉｎｇｌｅ、 ｄはｄｏｕｂｌｅｔ、 ｂはｂｒ
ｏａｄ、 ｍはｍｕｌｔｉｐｌｅｔ を示す Ｈｉｇｈ Ｒｅ５ｏｌｕｔｉｏｎ Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ
ｔｒｕｍ。
６（Ｍ−１８）、３７８ （Ｍ−１８Ｘ２ ） ＮＭＲ（ＣＤＣ１３＋アセトンｄ６）、δ（ｐｐｍ）０
．５４ （３Ｈ，ｓ、 Ｃ−１８、Ｍｅ ）１．１ （
６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２６．２７−Ｍｅ） ４．２ （Ｉ Ｈ，ｂ、 Ｃ−１−Ｈｏｒ Ｃ−３−
Ｈ）４．４ （］、 Ｈ，ｂ、 Ｃ−３−Ｈｏｒ Ｃ
−１−Ｈ）５．０ （Ｉ Ｈ，ｍ、 Ｃ−１９−Ｈ）
５．３ （Ｉ Ｈｌｍ、 Ｃ−１９−Ｈ）６．１ （Ｉ
Ｈｌｄ、Ｊ＝１１Ｈ２Ｃ−６又はＣ−７−Ｈ） ６．４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１Ｈ２Ｃ−６又はＣ−７−Ｈ
） Ｓはｓｉｎｇｌｅ、 ｄはｄｏｕｂｌｅｔ、 ｂはｂｒ
ｏａｄ、 ｍはｍｕｌｔｉｐｌｅｔ を示す Ｈｉｇｈ Ｒｅ５ｏｌｕｔｉｏｎ Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ
ｔｒｕｍ。
４１４．３１３２（Ｍ＋）
理論値４１４．３１３３８（Ｃ２□Ｈ１２０３）又、最
も極性のバンドより３ｍ９の１α・３β−ヒドロキシ−
２４−オキソ−コレスタ−５・７−ジエンを回収した。
も極性のバンドより３ｍ９の１α・３β−ヒドロキシ−
２４−オキソ−コレスタ−５・７−ジエンを回収した。
実施例 ２
１３〜の１α・３β−ジアセトキシ−２４−オキソ−コ
レスタ−５・７−ジエンを含む５００ｍ１のベンゼン溶
液を調製した（ベンゼンは脱酸素をして蒸留したものを
用いた）。
レスタ−５・７−ジエンを含む５００ｍ１のベンゼン溶
液を調製した（ベンゼンは脱酸素をして蒸留したものを
用いた）。
この溶液にアルゴン雰囲気中１０℃で２分間紫外線（装
置は実施例１に同じ）を照射した。
置は実施例１に同じ）を照射した。
反応終了後そのままアルゴン雰囲気中でベンゼン還流下
に２５時間、異性化反応を行った。
に２５時間、異性化反応を行った。
反応終了後、大部分のベンゼンを減圧下に留去し、残渣
に５％水酸化カリウム−メタノール溶液３ｍｌ及びベン
ゼン３ｍｌを加えアルゴン雰囲気中室温下に２４時間保
った。
に５％水酸化カリウム−メタノール溶液３ｍｌ及びベン
ゼン３ｍｌを加えアルゴン雰囲気中室温下に２４時間保
った。
反応生成物を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル層の水洗をくりかえし、乾燥したのち、酢酸
エチルを減圧下に留去した。
エチルを減圧下に留去した。
残渣を実施例１と同様に分離、精製し、実施例１と同一
の物性を持つ１α−ヒドロキシ−２４−オキソ−ビタミ
ンＤ３を２゜２ｍｐ得た。
の物性を持つ１α−ヒドロキシ−２４−オキソ−ビタミ
ンＤ３を２゜２ｍｐ得た。
ただし、このものの高分解能マススペクトル（ｈｉｇｈ
ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｍａｓｓｓｐｅｃｔｒｕｍは
次の通りであった。
ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｍａｓｓｓｐｅｃｔｒｕｍは
次の通りであった。
４１４．３１４０（Ｍ＋）
実施例 ３
１５ｒｎ９の１α・３β−ジベンゾイルオキシ−２４−
オキソ−コレスタ−５・７−ジエンを含む５００ｍ１の
ジエチルエーテル溶液を調製した。
オキソ−コレスタ−５・７−ジエンを含む５００ｍ１の
ジエチルエーテル溶液を調製した。
この溶液にアルゴン雰囲気中で１５分間紫外線を照射し
た。
た。
反応終了後、室温でエーテルを減圧下に留去し残渣にベ
ンゼン１００ｍ１を加えアルゴン雰囲気中ベンゼン還流
下に２時間異性化反応を行った。
ンゼン１００ｍ１を加えアルゴン雰囲気中ベンゼン還流
下に２時間異性化反応を行った。
反応終了後大部分のベンゼンを減圧下に留去し、残渣に
５％水酸化カリウム／メタノール溶液＋２．０ｍｌ、メ
タノ−／１／ １ ｍｌ及びベンゼア １ ｍｌを加え
４０℃、４時間加水分解反応を行ったが、反応終了後、
反応溶液に水を加え酢酸エチルで抽出した。
５％水酸化カリウム／メタノール溶液＋２．０ｍｌ、メ
タノ−／１／ １ ｍｌ及びベンゼア １ ｍｌを加え
４０℃、４時間加水分解反応を行ったが、反応終了後、
反応溶液に水を加え酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル層を重炭酸ソーダー水溶液及び水で順次洗っ
たのち無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減、圧下に酢酸エ
チルを留去し、淡黄色油状物質を得た。
たのち無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減、圧下に酢酸エ
チルを留去し、淡黄色油状物質を得た。
このものを実施例１と同様にシリカゲル−硝酸銀上のプ
レパラテイプ薄層クロマトグラフィで分離、精製し１．
８〜の１α−ヒドロキシ−２４−オキソ−ビタミンＤ３
を得た。
レパラテイプ薄層クロマトグラフィで分離、精製し１．
８〜の１α−ヒドロキシ−２４−オキソ−ビタミンＤ３
を得た。
ｉ 物性は下記の通りであった。
Ｕ ”ｔ、、−λ１タノーノ’（ｎ７１）２６４（ｇ＝
ａＸ エタノール １８５００） λ （ｎ ｍ ） ２２８
ａＸ ｈｉｇｈ ｒｅｓｏ −１ｕｔｉｏｎ ｍａｓｓ ｓｐ
ｅｃｔｒｕｍ４１４．３１２９（Ｍ＋） 他の物性は実施例１に一致した。
ａＸ エタノール １８５００） λ （ｎ ｍ ） ２２８
ａＸ ｈｉｇｈ ｒｅｓｏ −１ｕｔｉｏｎ ｍａｓｓ ｓｐ
ｅｃｔｒｕｍ４１４．３１２９（Ｍ＋） 他の物性は実施例１に一致した。
添付回向、第１図は１α−ヒドロキシ−２４−オキソ−
ビタミンＤ３のビタミンＤ欠ラットにおける腸管吸収促
進作用を、また第２図は１α−ヒドロキシ−２４−オキ
ソ−ビタミンＤ３のビタミンＤ欠ラットにおける骨塩溶
解作用を示すものである。 各図中、・−・−・・・コントロール、○・・・・・・
○・・・・・・ビタミンＤ３ ２．５μ？／ｋｇｉ、ｐ
、、△−−△・・・・・・１α−ヒドロキシ−２４−オ
キソ−ビタミンＤ３２．５μＰ／ｋｇｉ、ｐ、（但しｉ
、 ｐ、は腹腔内投与）を表わす。 また、各図中の＊＊印はコントロールと有意差のあるも
ののうちｐ＜０．０１であるものを、＊＊＊印は同じ＜
ｐ＜０．００１であるものを示している。
ビタミンＤ３のビタミンＤ欠ラットにおける腸管吸収促
進作用を、また第２図は１α−ヒドロキシ−２４−オキ
ソ−ビタミンＤ３のビタミンＤ欠ラットにおける骨塩溶
解作用を示すものである。 各図中、・−・−・・・コントロール、○・・・・・・
○・・・・・・ビタミンＤ３ ２．５μ？／ｋｇｉ、ｐ
、、△−−△・・・・・・１α−ヒドロキシ−２４−オ
キソ−ビタミンＤ３２．５μＰ／ｋｇｉ、ｐ、（但しｉ
、 ｐ、は腹腔内投与）を表わす。 また、各図中の＊＊印はコントロールと有意差のあるも
ののうちｐ＜０．０１であるものを、＊＊＊印は同じ＜
ｐ＜０．００１であるものを示している。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記式〔■′〕 で表わされろ１α−ヒドロキシ−２４−オキソ−ビタミ
ンＤ３゜ ２ 下記式〔■〕 〔式中、Ｒ１及びＲ２は同−若しくは異なり、水素原子
又はヒト狛キシ保護基を表わす〕 で表わされろ１α・３β−ジヒドロキシ−２４−オキソ
−コレスタ−５・７−ジエン又はその誘導体に不活性有
機溶媒中、紫外線を照射し、且つ異性化せしめ、必要に
応じ更にヒドロキシ保護基を除去せしめることを特徴と
する下記式〔■〕〔式中、Ｒ１］及びＲ２１は各々Ｒ１
及びＲ２と同じであるか又は水素原子を表わす〕 で表わされる１α−ヒドロキシ−２４−オキソ−ビタミ
ンＤ３又はその誘導体の製造法。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP52106677A JPS5822479B2 (ja) | 1977-09-07 | 1977-09-07 | １α−ヒドロキシ−２４−オキソ−ビタミンＤ↓３およびその製造法 |
| DE2838092A DE2838092C3 (de) | 1977-09-07 | 1978-08-31 | 1α -Hydroxy-24-oxovitamin D↓3↓, Verfahren zu seiner Herstellung, dabei verwendete Vorläufer und Verwendung von 1α -Hydroxy-24-oxovitamin D↓3↓ |
| GB7835249A GB2006216B (en) | 1977-09-07 | 1978-09-01 | 1a-hydroxy-24-oxovitamin d3 its preparing process and the precursors thereof |
| US05/939,043 US4199577A (en) | 1977-09-07 | 1978-09-01 | Novel 1α-hydroxy-24-oxovitamin D3, its preparing process and the novel precursors thereof |
| FR7825774A FR2421882A1 (fr) | 1977-09-07 | 1978-09-07 | Hydroxy l'alpha oxo-24 vitamine d3 et son procede de preparation |
| CH939078A CH643827A5 (de) | 1977-09-07 | 1978-09-07 | 1alpha-hydroxy-24-oxovitamin d(3), verfahren zu seiner herstellung, dabei verwendete vorlaeufer und verwendung von 1alpha-hydroxy-24-oxovitamin d(3). |
| FR7905553A FR2412568A1 (fr) | 1977-09-07 | 1979-03-02 | Dihydroxy-1-alpha, 2-beta oxo-24 cholestadiene-5,7 et ses derives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP52106677A JPS5822479B2 (ja) | 1977-09-07 | 1977-09-07 | １α−ヒドロキシ−２４−オキソ−ビタミンＤ↓３およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5441856A JPS5441856A (en) | 1979-04-03 |
| JPS5822479B2 true JPS5822479B2 (ja) | 1983-05-09 |
Family
ID=14439690
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP52106677A Expired JPS5822479B2 (ja) | 1977-09-07 | 1977-09-07 | １α−ヒドロキシ−２４−オキソ−ビタミンＤ↓３およびその製造法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4199577A (ja) |
| JP (1) | JPS5822479B2 (ja) |
| CH (1) | CH643827A5 (ja) |
| DE (1) | DE2838092C3 (ja) |
| FR (2) | FR2421882A1 (ja) |
| GB (1) | GB2006216B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60105881U (ja) * | 1983-12-24 | 1985-07-19 | 渡辺 三郎 | コンプレツサ−の排水接続具 |
Families Citing this family (8)
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|---|---|---|---|---|
| DE3064789D1 (en) * | 1979-02-15 | 1983-10-20 | Teijin Ltd | New 25-hydroxy-24-oxocholestane derivatives and preparation thereof |
| US4264513A (en) * | 1979-05-21 | 1981-04-28 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 1α-hydroxy-25-keto-27-nor-cholecalciferol and processes for preparing same |
| US4336193A (en) * | 1980-08-04 | 1982-06-22 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Process for preparing vitamin D-lactones |
| US4428946A (en) * | 1982-07-26 | 1984-01-31 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method of preventing milk fever in dairy cattle |
| JPS6067423A (ja) * | 1983-09-22 | 1985-04-17 | Teijin Ltd | 脱腫瘍剤 |
| US4481198A (en) * | 1984-02-13 | 1984-11-06 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Vitamin D metabolism inhibitor |
| JPS61113487U (ja) * | 1984-12-27 | 1986-07-17 | ||
| JPH09304559A (ja) * | 1996-05-16 | 1997-11-28 | Casio Comput Co Ltd | モジュール構造 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3833622A (en) * | 1969-03-17 | 1974-09-03 | Upjohn Co | Crystalline 25-hydroxycholecalciferol hydrate and structurally related compounds |
| GB1503942A (en) * | 1974-05-24 | 1978-03-15 | Wisconsin Alumni Res Found | Calciferol derivatives |
| US4022891A (en) * | 1974-06-18 | 1977-05-10 | Teijin Limited | Novel 1α,24-dihydroxycholecalciferol compositions, novel precursors thereof, and processes for preparing them |
| JPS51100055A (en) * | 1975-02-27 | 1976-09-03 | Teijin Ltd | 244 okisokorekarushifuerooruruino seizoho |
| DE2525981A1 (de) * | 1975-06-11 | 1976-12-23 | Thermokolben Glashuette Werner | Hohlglasstein als isolierendes bauelement |
| US4165660A (en) * | 1977-09-19 | 1979-08-28 | Bunker Ramo Corporation | Alignment pin installation tool |
-
1977
- 1977-09-07 JP JP52106677A patent/JPS5822479B2/ja not_active Expired
-
1978
- 1978-08-31 DE DE2838092A patent/DE2838092C3/de not_active Expired
- 1978-09-01 US US05/939,043 patent/US4199577A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-09-01 GB GB7835249A patent/GB2006216B/en not_active Expired
- 1978-09-07 FR FR7825774A patent/FR2421882A1/fr active Granted
- 1978-09-07 CH CH939078A patent/CH643827A5/de not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-03-02 FR FR7905553A patent/FR2412568A1/fr active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60105881U (ja) * | 1983-12-24 | 1985-07-19 | 渡辺 三郎 | コンプレツサ−の排水接続具 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2421882B1 (ja) | 1982-10-29 |
| DE2838092C3 (de) | 1981-04-30 |
| JPS5441856A (en) | 1979-04-03 |
| FR2412568B1 (ja) | 1982-11-26 |
| CH643827A5 (de) | 1984-06-29 |
| GB2006216A (en) | 1979-05-02 |
| FR2412568A1 (fr) | 1979-07-20 |
| US4199577A (en) | 1980-04-22 |
| GB2006216B (en) | 1982-09-02 |
| DE2838092A1 (de) | 1979-03-08 |
| FR2421882A1 (fr) | 1979-11-02 |
| DE2838092B2 (de) | 1980-05-22 |
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