JPH0737443B2 - 新規な１α―ヒドロキシビタミンＤ２エピマー、その誘導体及びそれらを含んでなる調剤 - Google Patents
新規な１α―ヒドロキシビタミンＤ２エピマー、その誘導体及びそれらを含んでなる調剤Info
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-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、デパートメント・オブ・ヘルス・アンド・ヒ
ューマン・サービスの補助金と賞与金による援助を受け
た作業の過程においてなされたものである。政府は、本
発明においてある種の権限を有する。
ューマン・サービスの補助金と賞与金による援助を受け
た作業の過程においてなされたものである。政府は、本
発明においてある種の権限を有する。
本発明は、ビタミンＤ2化合物、より特定すると、新規
な１α−ヒドロキシビタミンＤ2の（24Ｓ）エピマー及
びそのある種の誘導体、並びにそれらを含んでなる調剤
に関する。
な１α−ヒドロキシビタミンＤ2の（24Ｓ）エピマー及
びそのある種の誘導体、並びにそれらを含んでなる調剤
に関する。
背景 天然のビタミンＤ誘導ホルモンである１α,25−ジヒド
ロキシビタミンＤ3及びその25−デオキシ類似体である
１α−ヒドロキシビタミンＤ3はいずれも、カルシウム
の腸内吸収及び骨からのカルシウムの流通に関する重要
な刺激物として、かつ、骨の石灰化の有効な促進物とし
て知られるように、生体内において高い活性を発揮す
る。非常に似た活性パターンが１α,25−ジヒドロキシ
ビタミンＤ2（米国特許第3,880,894号）及びその25−デ
オキシ類似体である１α−ヒドロキシビタミンＤ2（米
国特許第3,907,843号）によって示される。これらの化
合物も同様に、動物または人間における腸内カルシウム
移送、骨ミネラルの流通及び骨石灰化応答のようなビタ
ミンＤタイブ応答の完全なスペクトルを明らかにする。
構造的には、１α,25−ジヒドロキシビタミンＤ2と１α
−ヒドロキシビタミンＤ2は、これらがエルゴステロー
ルの側鎖に生ずるようなＣ−24の立体化学を有すること
に特徴がある。すなわち、これらの化合物が以下に示す
構造によって規定され、該構造において、Ｒは側鎖
（ａ）及び（ｂ）を示す。
ロキシビタミンＤ3及びその25−デオキシ類似体である
１α−ヒドロキシビタミンＤ3はいずれも、カルシウム
の腸内吸収及び骨からのカルシウムの流通に関する重要
な刺激物として、かつ、骨の石灰化の有効な促進物とし
て知られるように、生体内において高い活性を発揮す
る。非常に似た活性パターンが１α,25−ジヒドロキシ
ビタミンＤ2（米国特許第3,880,894号）及びその25−デ
オキシ類似体である１α−ヒドロキシビタミンＤ2（米
国特許第3,907,843号）によって示される。これらの化
合物も同様に、動物または人間における腸内カルシウム
移送、骨ミネラルの流通及び骨石灰化応答のようなビタ
ミンＤタイブ応答の完全なスペクトルを明らかにする。
構造的には、１α,25−ジヒドロキシビタミンＤ2と１α
−ヒドロキシビタミンＤ2は、これらがエルゴステロー
ルの側鎖に生ずるようなＣ−24の立体化学を有すること
に特徴がある。すなわち、これらの化合物が以下に示す
構造によって規定され、該構造において、Ｒは側鎖
（ａ）及び（ｂ）を示す。
比較的最近、１α,25−ジヒドロキシビタミンＤ2のＣ−
24−エピマーがつくられ、試験された（米国特許第4,58
8,716号及び4,769,181号）。この化合物は、上記した構
造により特徴づけられ、ここでＲは側鎖（ｃ）を示す。
顕著なこととして、このＣ−24−エピマービタミンＤ誘
導体は、腸内カルシウム吸収を刺激しかつ骨の石灰化を
促進するが骨カルシウム流通応答は誘発しないことにお
いてはっきりと異なった生物学的活性プロフィルを示
す。
24−エピマーがつくられ、試験された（米国特許第4,58
8,716号及び4,769,181号）。この化合物は、上記した構
造により特徴づけられ、ここでＲは側鎖（ｃ）を示す。
顕著なこととして、このＣ−24−エピマービタミンＤ誘
導体は、腸内カルシウム吸収を刺激しかつ骨の石灰化を
促進するが骨カルシウム流通応答は誘発しないことにお
いてはっきりと異なった生物学的活性プロフィルを示
す。
発明の開示 本発明は、新規なビタミンＤ類似体、すなわち、以下の
構造によって示すことができる１α−ヒドロキシ−24−
エピービタミンＤ2とともに、該化合物のアシル及びア
ルキルシリル誘導体、並びにそれらを含んでなる調剤を
提供するものである。
構造によって示すことができる１α−ヒドロキシ−24−
エピービタミンＤ2とともに、該化合物のアシル及びア
ルキルシリル誘導体、並びにそれらを含んでなる調剤を
提供するものである。
したがって、この化合物は、Ｃ−24に逆のメチル立体化
学性（すなわち、24S−配置）を有するので、公知の１
α−ヒドロキシビタミンＤ2とは異なるとともに、以下
により詳細に説明するように、公知のビタミンＤ2誘導
体とは、著しく異なったパターンの生物学的活性を発揮
する点でも異なる。
学性（すなわち、24S−配置）を有するので、公知の１
α−ヒドロキシビタミンＤ2とは異なるとともに、以下
により詳細に説明するように、公知のビタミンＤ2誘導
体とは、著しく異なったパターンの生物学的活性を発揮
する点でも異なる。
１α−ヒドロキシ−24−エピービタミンＤ2の合成は、
目的の化合物において炭素−24になるべき炭素中心にお
いて所望の（Ｓ）の立体化学性を有する適宜の側鎖単位
の組立てと、その側鎖単位の、所望の最終生成物を生ず
るように好適な１α−ヒドロキシル化ビタミンＤ核との
縮合とを必要とする。
目的の化合物において炭素−24になるべき炭素中心にお
いて所望の（Ｓ）の立体化学性を有する適宜の側鎖単位
の組立てと、その側鎖単位の、所望の最終生成物を生ず
るように好適な１α−ヒドロキシル化ビタミンＤ核との
縮合とを必要とする。
光学的に活性な側鎖単位の合成は、公表されている手順
に従って、商業的に入手することができるラセミ2,3−
ジメチルブタノールを対応する臭化物に転化し、次に臭
化マグネシウム誘導体（１）に転化させることからなる
ものであった（ティー・ツダ（T.Suda）等のジャーナル
・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（J.
Am.Chem.Soc.）第82巻、第3396頁、1960年、マルチネス
（Martinez）等のガゼット・チミ・イタリ（Gazz.chim.
Ital）第97巻、第96頁、1967年、ニューヨーク州、ワイ
リー・アンド・サンズ（Wiley ＆ Sons）社発行のオー
ガニック・シンセシス（Organic Synthesis）訂正第２
巻、第358頁、参照）。
に従って、商業的に入手することができるラセミ2,3−
ジメチルブタノールを対応する臭化物に転化し、次に臭
化マグネシウム誘導体（１）に転化させることからなる
ものであった（ティー・ツダ（T.Suda）等のジャーナル
・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（J.
Am.Chem.Soc.）第82巻、第3396頁、1960年、マルチネス
（Martinez）等のガゼット・チミ・イタリ（Gazz.chim.
Ital）第97巻、第96頁、1967年、ニューヨーク州、ワイ
リー・アンド・サンズ（Wiley ＆ Sons）社発行のオー
ガニック・シンセシス（Organic Synthesis）訂正第２
巻、第358頁、参照）。
以下に示す臭化マグネシウム誘導体（１）は、次に、グ
リニャール反応条件の下で、以下に示す化合物（２）で
ある（Ｒ）−（＋）−ｐ−トルエンスルフィン酸（−）
−メチルエステルと反応される。この反応は、ジアステ
レオマーのスルホキシド、すなわち、化合物（３）と
（４）の混合物を提供するので重要な工程であり、これ
らの化合物は、カラムクロマトグラフィまたは高圧液体
クロマトグラフィ（hplc）によって容易に分離されて、
２Ｒ（化合物３）及び２Ｓ（化合物４）の双方の立体異
性体を生ずることができる。
リニャール反応条件の下で、以下に示す化合物（２）で
ある（Ｒ）−（＋）−ｐ−トルエンスルフィン酸（−）
−メチルエステルと反応される。この反応は、ジアステ
レオマーのスルホキシド、すなわち、化合物（３）と
（４）の混合物を提供するので重要な工程であり、これ
らの化合物は、カラムクロマトグラフィまたは高圧液体
クロマトグラフィ（hplc）によって容易に分離されて、
２Ｒ（化合物３）及び２Ｓ（化合物４）の双方の立体異
性体を生ずることができる。
次に、ｐ−トリル−2,3−ジメチルブチル−スルホキシ
ド３及び４の酸化は、対応する光学的に活性なスルホン
を生ずる。かくして、上記した式に示すように、クロロ
ベル安息香酸でのスルホキシド（３）の酸化は、（２
Ｒ）−2,3−ジメチルブチル−ｐ−トリスルホン（５）
を生じ、一方、スルホキシド（４）の類似の処理は、
（２Ｓ）−2,3−ジメチルブチル−ｐ−トリスルホン
（６）を生ずる。
ド３及び４の酸化は、対応する光学的に活性なスルホン
を生ずる。かくして、上記した式に示すように、クロロ
ベル安息香酸でのスルホキシド（３）の酸化は、（２
Ｒ）−2,3−ジメチルブチル−ｐ−トリスルホン（５）
を生じ、一方、スルホキシド（４）の類似の処理は、
（２Ｓ）−2,3−ジメチルブチル−ｐ−トリスルホン
（６）を生ずる。
上記の反応シーケンスは、光学活性の側鎖単位をこれら
のスルホニル誘導体として形成する新規かつ有効な方法
を提供するものであり、該誘導体はその後、Ｃ−24にキ
ヤリティ中心を有する種々のステロイドすなわちビタミ
ンＤ側鎖の構造の関する公知の手順に従って使用するこ
とができる。上記したトリスルホン（５）及び（６）は
新規な化合物であり、対応する鏡像異性体のフェニルス
ルホンは、時間と手間を要する合成により以前はつくら
れていた（モル（Mori）等の「テトラヘドロン・レター
ズ」（Tetrahedron Letters）第38巻、第2099頁（1982
年）、サカキバラ（Sakakibara）等の「ヘトロサイクル
ズ」（Hetrocycles）第17巻、第301頁（1982年），フェ
ラボッシ（Ferraboschi）及びサンタエニロ（Santaniel
lo）の「シンセティック・コミュニケイションズ」（Sy
nth Commun）第14巻、第1199頁（1984年）、コチエンス
キィ（Kocienski）等のジャーナル・オブ・ザ・ケミカ
ル・ソサイエティ・パーキン・トランザクションズ（J.
Chem.Soc.Perkin Trans.）第１巻、第834頁（1978
年））。
のスルホニル誘導体として形成する新規かつ有効な方法
を提供するものであり、該誘導体はその後、Ｃ−24にキ
ヤリティ中心を有する種々のステロイドすなわちビタミ
ンＤ側鎖の構造の関する公知の手順に従って使用するこ
とができる。上記したトリスルホン（５）及び（６）は
新規な化合物であり、対応する鏡像異性体のフェニルス
ルホンは、時間と手間を要する合成により以前はつくら
れていた（モル（Mori）等の「テトラヘドロン・レター
ズ」（Tetrahedron Letters）第38巻、第2099頁（1982
年）、サカキバラ（Sakakibara）等の「ヘトロサイクル
ズ」（Hetrocycles）第17巻、第301頁（1982年），フェ
ラボッシ（Ferraboschi）及びサンタエニロ（Santaniel
lo）の「シンセティック・コミュニケイションズ」（Sy
nth Commun）第14巻、第1199頁（1984年）、コチエンス
キィ（Kocienski）等のジャーナル・オブ・ザ・ケミカ
ル・ソサイエティ・パーキン・トランザクションズ（J.
Chem.Soc.Perkin Trans.）第１巻、第834頁（1978
年））。
所望の１α−ヒドロキシ−24−エピ−ビタミンＤ2類似
体を得るためには、上記した手順により得られたままの
（２Ｓ）−2,3−ジメチル−ｐ−トリスルホン（６）が
好適な側鎖単位である。したがって、化合物（６）は、
クトナー（Kutner）等のジャーナル・オブ・ジ・オーガ
ニック・ケミストリィ、第53巻、第3450頁（1988年）の
概略手順を使用して、公知の１α−ヒドロキシビタミン
Ｄ−22−アルデヒド誘導体（以下に示す構造７、該構造
においてＸ1及びＸ2はヒドロキシ保護基、例えば、ｔ−
ブチルジメチルシリルのようなアルキルシリル基）と反
応される。この縮合は、以下に示す構造（８）（Ｘ1及
びＸ2＝ヒドロキシ保護基）により示される側鎖アダク
トを生じ、該アダクトは付に金属アマルガムで還元さ
れ、ヒドロキシ基保護の24−エピ−ビタミンＤ2誘導
体、構造（９、Ｘ1及びＸ2＝ヒドロキシ保護基）を提供
する。標準的な手順に従ってヒドロキシ保護基を除去す
ると、所望の１α−ヒドトキシ−24−エピ−ビタミンＤ
2（化合物10、Ｘ1＝Ｘ2＝Ｈ）が得られる。
体を得るためには、上記した手順により得られたままの
（２Ｓ）−2,3−ジメチル−ｐ−トリスルホン（６）が
好適な側鎖単位である。したがって、化合物（６）は、
クトナー（Kutner）等のジャーナル・オブ・ジ・オーガ
ニック・ケミストリィ、第53巻、第3450頁（1988年）の
概略手順を使用して、公知の１α−ヒドロキシビタミン
Ｄ−22−アルデヒド誘導体（以下に示す構造７、該構造
においてＸ1及びＸ2はヒドロキシ保護基、例えば、ｔ−
ブチルジメチルシリルのようなアルキルシリル基）と反
応される。この縮合は、以下に示す構造（８）（Ｘ1及
びＸ2＝ヒドロキシ保護基）により示される側鎖アダク
トを生じ、該アダクトは付に金属アマルガムで還元さ
れ、ヒドロキシ基保護の24−エピ−ビタミンＤ2誘導
体、構造（９、Ｘ1及びＸ2＝ヒドロキシ保護基）を提供
する。標準的な手順に従ってヒドロキシ保護基を除去す
ると、所望の１α−ヒドトキシ−24−エピ−ビタミンＤ
2（化合物10、Ｘ1＝Ｘ2＝Ｈ）が得られる。
上記構造式により示されるように、本発明の方法は、Ｘ
1とＸ2が水素である遊離のヒドロキシ化合物（10）と、
Ｘ1とＸ2がアルキルシリル基を示す、化合物（９）のよ
うなヒドロキシ保護誘導体との双方を生ずる。さらにま
た、ヒドロキシ化合物（10）が、標準的なアシル化手順
によって対応する１−及び／または３−アシル誘導体に
より他の誘導体に転換されて、Ｘ1とＸ2がアシル基を示
す構造（９）の化合物を提供することがてきる。化合物
（10）のアルキルシリル及びアシル誘導体は、高い脂質
溶解度が所望される用途を見出せる。
1とＸ2が水素である遊離のヒドロキシ化合物（10）と、
Ｘ1とＸ2がアルキルシリル基を示す、化合物（９）のよ
うなヒドロキシ保護誘導体との双方を生ずる。さらにま
た、ヒドロキシ化合物（10）が、標準的なアシル化手順
によって対応する１−及び／または３−アシル誘導体に
より他の誘導体に転換されて、Ｘ1とＸ2がアシル基を示
す構造（９）の化合物を提供することがてきる。化合物
（10）のアルキルシリル及びアシル誘導体は、高い脂質
溶解度が所望される用途を見出せる。
本明細書及び請求の範囲において、「アルキルシリル」
なる語は、トリアルキルシリコンラジカルを意味し、該
ラジカルにおいて、各アルキル基は、全ての異性体の形
態において１乃至５個の炭素を有することができる。一
般例は、トリメチルシリル、トリエチルシリル及びｔ−
ブチルジメチルシリルを含む。「アシル」なる語は、全
ての異性体の形態（例えば、ホルミル、アセチル、プロ
ピオニルなど）において１乃至５個の炭素を有する脂肪
族アシル基（アルカノシル基）あるいはベンゾイルまた
はニトロ、ハロもしくはメチル置換ベンゾイル基のよう
な芳香族アシル基を意味する。
なる語は、トリアルキルシリコンラジカルを意味し、該
ラジカルにおいて、各アルキル基は、全ての異性体の形
態において１乃至５個の炭素を有することができる。一
般例は、トリメチルシリル、トリエチルシリル及びｔ−
ブチルジメチルシリルを含む。「アシル」なる語は、全
ての異性体の形態（例えば、ホルミル、アセチル、プロ
ピオニルなど）において１乃至５個の炭素を有する脂肪
族アシル基（アルカノシル基）あるいはベンゾイルまた
はニトロ、ハロもしくはメチル置換ベンゾイル基のよう
な芳香族アシル基を意味する。
本発明の方法は、以下に例示する実施例及び参考例によ
り一層詳細に説明されている。これらの実施例及び参考
例において、アラビア数字、例えば、１、２、３・・・
などによる生成物または中間物の表示は、上記説明にお
いてこのように番号が付されている構造をいうものであ
る。
り一層詳細に説明されている。これらの実施例及び参考
例において、アラビア数字、例えば、１、２、３・・・
などによる生成物または中間物の表示は、上記説明にお
いてこのように番号が付されている構造をいうものであ
る。
参考例１ （2R）−2,3−ジメチルブチル−ｐ−トリルスルホキシ
ド（３）及び（2S）−2,3−ジメチル−ｐ−トリルスル
ホキシド（４） マグネシウムの削り屑（0.24g、10ミリモル）とＩ2の結
晶を乾燥したフラスコに入れ、5.0mlの無水テトラヒド
ロフランで覆った。１−ブロモ−2,3−ジメチルブタン
（1.54g、８ミリモル）を窒素雰囲気において撹拌しな
がら、かつ、しばしば冷却しながらゆっくりと添加し
た。混合物を室温で1.5時間またはマグネシウムの殆ど
が消費されるまで撹拌した。（化合物１を含む）この混
合物を冷却し、10.0mlの無水テトラヒドロフランに入れ
た2.35gの（Ｒ）−（＋）−ｐ−トルエンスルフィン酸
（−）−メチルエステル（化合物２）（10ミリモル）を
添加した。混合物を窒素雰囲気において室温で16時間撹
拌し、冷却し、飽和NH4Clで分解した。有機相を分離
し、水性相をエーテルで数回抽出した。組合わせた有機
相を水とブラインとで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過
し、蒸発させた。残渣を70-270メッシュのシリカゲルカ
ラム上でクロマトグラフ処理し、1.26gのジアステレオ
マースルホキシド混合物を得た。これを、酢酸エチルと
ヘキサンとの混合物を用いて230-400メッシュのシリカ
ゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィにより、ま
たは酢酸エチル−ヘキサン混合物を使用して半分取（se
mipreparative）HPLC（ゾルバックス・シル（Zorbax Si
l）、9.4×25cmカラム）により分離した。溶離した最初
の化合物は、（Ｓ）−（−）−ｐ−トリル−（２Ｒ）−
2,3−ジメチルブチルスルホキシド（３）であり、２番
目の化合物は（Ｓ）−（−）−ｐ−トリル−（２Ｓ）−
2,3−ジメチルブチルスルホキシド（４）であった。MSm
/z（相対強度224）Ｍ+、６）、208（14）、140（10
0）、139（８）、124（30）、92（22）、91（21）、44
（10）、43（71）、23（34）、27（25）；1H NMR（CDCL
3）δ0.80（3H,d,J＝7.0Hz）、0.89（3H,d,J＝7.0H
z）、0.98（3H,d,J＝6.5Hz）、1.6−1.82（2H,m）、2.4
2（3H,s,CH3−Ar）、2.71（2H,m）、7.34（2H,d,J＝15H
z）（Ｈ−アリルオルソ）、7.54（2H,d,J＝15Hz,H−ア
リルオルソ）。（2S）スルホキシド４▲［α］20 D▼＝
−153.5（CHCL3中、ｃ＝４）；（2R）スルホキシド３
［α］20＝−444.8（CHCl3中、ｃ＝４）。
ド（３）及び（2S）−2,3−ジメチル−ｐ−トリルスル
ホキシド（４） マグネシウムの削り屑（0.24g、10ミリモル）とＩ2の結
晶を乾燥したフラスコに入れ、5.0mlの無水テトラヒド
ロフランで覆った。１−ブロモ−2,3−ジメチルブタン
（1.54g、８ミリモル）を窒素雰囲気において撹拌しな
がら、かつ、しばしば冷却しながらゆっくりと添加し
た。混合物を室温で1.5時間またはマグネシウムの殆ど
が消費されるまで撹拌した。（化合物１を含む）この混
合物を冷却し、10.0mlの無水テトラヒドロフランに入れ
た2.35gの（Ｒ）−（＋）−ｐ−トルエンスルフィン酸
（−）−メチルエステル（化合物２）（10ミリモル）を
添加した。混合物を窒素雰囲気において室温で16時間撹
拌し、冷却し、飽和NH4Clで分解した。有機相を分離
し、水性相をエーテルで数回抽出した。組合わせた有機
相を水とブラインとで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過
し、蒸発させた。残渣を70-270メッシュのシリカゲルカ
ラム上でクロマトグラフ処理し、1.26gのジアステレオ
マースルホキシド混合物を得た。これを、酢酸エチルと
ヘキサンとの混合物を用いて230-400メッシュのシリカ
ゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィにより、ま
たは酢酸エチル−ヘキサン混合物を使用して半分取（se
mipreparative）HPLC（ゾルバックス・シル（Zorbax Si
l）、9.4×25cmカラム）により分離した。溶離した最初
の化合物は、（Ｓ）−（−）−ｐ−トリル−（２Ｒ）−
2,3−ジメチルブチルスルホキシド（３）であり、２番
目の化合物は（Ｓ）−（−）−ｐ−トリル−（２Ｓ）−
2,3−ジメチルブチルスルホキシド（４）であった。MSm
/z（相対強度224）Ｍ+、６）、208（14）、140（10
0）、139（８）、124（30）、92（22）、91（21）、44
（10）、43（71）、23（34）、27（25）；1H NMR（CDCL
3）δ0.80（3H,d,J＝7.0Hz）、0.89（3H,d,J＝7.0H
z）、0.98（3H,d,J＝6.5Hz）、1.6−1.82（2H,m）、2.4
2（3H,s,CH3−Ar）、2.71（2H,m）、7.34（2H,d,J＝15H
z）（Ｈ−アリルオルソ）、7.54（2H,d,J＝15Hz,H−ア
リルオルソ）。（2S）スルホキシド４▲［α］20 D▼＝
−153.5（CHCL3中、ｃ＝４）；（2R）スルホキシド３
［α］20＝−444.8（CHCl3中、ｃ＝４）。
参考例２ （2S）−2,3−ジメチルブチル−ｐ−トリスルホン
（６） （2S）−2,3−ジメチルブチル−ｐ−トリスルホキシド
（４）（52mg.0.2ミルモリ）を1.0mlの無水ジクロロメ
タンに溶解し、60mg（0.3ミリモル）の３−クロロペル
オキシ安息香酸を撹拌しながら加えた。反応混合物を２
時間撹拌し、10％炭酸水素ナトリウムで急冷した、ジク
ロロメタンを更に加え、組合わせた有機抽出物を亜硫酸
ナトリウム水溶液とブラインとで洗浄し、MgSO4で乾燥
した。溶媒を真空除去し、粗スルホンを、ヘキサン酢酸
エチル混合物を使用してシリカゲルフラッシュクロマト
グラフィにより精製し、スルホン（６）を無色のオイル
として得た。分析のために、HPCL（ゾルパック．シル9.
4×25cmカラム）により精製して、純粋な（２Ｓ）−ス
ルホン（６）42mgを得た。これは、〔α〕20＋17（CHCl
3のｃ＝3.5）;MSm/z（相対強度）240（Ｍ+、３）197
（５）、157（100）、92（19）、91（27）、85（25）、
84（31）、43（72）；1H NMRδ0.77（3H、ｄ、Ｊ＝7H
z）、0.82（3H、ｄ、Ｊ＝7.0Hz）、1.00（3H、ｄ、Ｊ＝
7.0Hz）、1.66−1.98（2H、ｍ）、2.45（3H、ｓ、CH3−
アリル）、2.86（1H、dd、Ｊ＝8.11Hz）、3.06（1H、d
d、Ｊ＝4.12Hz）、7.35（2H、ｄ、Ｊ＝7.0 Hz、Ｈ−ア
リルオルソ）、7.75（2H、ｄ、Ｊ＝８、Ｈ−アリルオル
ソ）であった。
（６） （2S）−2,3−ジメチルブチル−ｐ−トリスルホキシド
（４）（52mg.0.2ミルモリ）を1.0mlの無水ジクロロメ
タンに溶解し、60mg（0.3ミリモル）の３−クロロペル
オキシ安息香酸を撹拌しながら加えた。反応混合物を２
時間撹拌し、10％炭酸水素ナトリウムで急冷した、ジク
ロロメタンを更に加え、組合わせた有機抽出物を亜硫酸
ナトリウム水溶液とブラインとで洗浄し、MgSO4で乾燥
した。溶媒を真空除去し、粗スルホンを、ヘキサン酢酸
エチル混合物を使用してシリカゲルフラッシュクロマト
グラフィにより精製し、スルホン（６）を無色のオイル
として得た。分析のために、HPCL（ゾルパック．シル9.
4×25cmカラム）により精製して、純粋な（２Ｓ）−ス
ルホン（６）42mgを得た。これは、〔α〕20＋17（CHCl
3のｃ＝3.5）;MSm/z（相対強度）240（Ｍ+、３）197
（５）、157（100）、92（19）、91（27）、85（25）、
84（31）、43（72）；1H NMRδ0.77（3H、ｄ、Ｊ＝7H
z）、0.82（3H、ｄ、Ｊ＝7.0Hz）、1.00（3H、ｄ、Ｊ＝
7.0Hz）、1.66−1.98（2H、ｍ）、2.45（3H、ｓ、CH3−
アリル）、2.86（1H、dd、Ｊ＝8.11Hz）、3.06（1H、d
d、Ｊ＝4.12Hz）、7.35（2H、ｄ、Ｊ＝7.0 Hz、Ｈ−ア
リルオルソ）、7.75（2H、ｄ、Ｊ＝８、Ｈ−アリルオル
ソ）であった。
参考例３ （2R）−2,3−ジメチルブチル−ｐ−トリスルホン
（５） 上記参考例２に記載の実験手順を使用して、スルホキシ
ド３を酸化することにより（２Ｒ）−スルホン（５）を
得た。得られた（２Ｒ）スルホン（５）は、〔α〕20＝
−19（CHCl3のＣ＝1.4）の光学回転を示した。
（５） 上記参考例２に記載の実験手順を使用して、スルホキシ
ド３を酸化することにより（２Ｒ）−スルホン（５）を
得た。得られた（２Ｒ）スルホン（５）は、〔α〕20＝
−19（CHCl3のＣ＝1.4）の光学回転を示した。
実施例１ １α−ヒドロキシ−24−エピ−ビタミンＤ2（10） （２Ｓ）−2,3−ジメチルブチル−ｐ−トリスルホン
（６）を300μＬの無水テトラヒドロフラン（イソジケ
ータとして1.10−フェナントロリンを含有）に入れた撹
拌溶液にアルゴン下において、−78℃で18μＬ（130μ
モル）のジイソプロピルアミンを加え、次にｎ−BuLiの
ヘキサン溶液（1.50M、130μモル）80μＬを加えた。溶
液を−78℃で15分撹拌し（暗褐色）、0.3mlの無水テト
ラヒドロフランに入れた4mg（７μモル）の保護された
無水物（7,X1＝Ｘ2＝ｔ−BuMe2Si）を加え、混合物をア
ルゴン下において−78℃で１時間撹拌した。反応混合物
を1mlの飽和NH4Cl溶液で急冷し、０℃に暖め、酢酸エチ
ルで抽出し、有機相を飽和NaClで洗浄した。有機相をMg
SO4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣を酢酸エチル
に再溶解し、酢酸エチル中でセプ・パック（Sep Pak）
カラムに通し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルの10％ヘ
キサン溶液を使用してHPLC（ゾルバックス・シル9.4×2
5cmカラム）により精製し、3.3mg（58％）のヒドロキシ
スルホン（8,X1＝Ｘ2＝ｔ−BuMe2Si）を得た。MSm/z
（相対強度）8.2（Ｍ+、20）,680（34）、440（52）,24
8（64）、157（65）、75（100）。
（６）を300μＬの無水テトラヒドロフラン（イソジケ
ータとして1.10−フェナントロリンを含有）に入れた撹
拌溶液にアルゴン下において、−78℃で18μＬ（130μ
モル）のジイソプロピルアミンを加え、次にｎ−BuLiの
ヘキサン溶液（1.50M、130μモル）80μＬを加えた。溶
液を−78℃で15分撹拌し（暗褐色）、0.3mlの無水テト
ラヒドロフランに入れた4mg（７μモル）の保護された
無水物（7,X1＝Ｘ2＝ｔ−BuMe2Si）を加え、混合物をア
ルゴン下において−78℃で１時間撹拌した。反応混合物
を1mlの飽和NH4Cl溶液で急冷し、０℃に暖め、酢酸エチ
ルで抽出し、有機相を飽和NaClで洗浄した。有機相をMg
SO4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣を酢酸エチル
に再溶解し、酢酸エチル中でセプ・パック（Sep Pak）
カラムに通し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルの10％ヘ
キサン溶液を使用してHPLC（ゾルバックス・シル9.4×2
5cmカラム）により精製し、3.3mg（58％）のヒドロキシ
スルホン（8,X1＝Ｘ2＝ｔ−BuMe2Si）を得た。MSm/z
（相対強度）8.2（Ｍ+、20）,680（34）、440（52）,24
8（64）、157（65）、75（100）。
Na2HPO4のメタノール中飽和溶液（1.0ml）を、スルホン
（８）3.3mgを1.0mlの無水テトラヒドリフランに溶解し
た撹拌溶液に添加し、次に160mgの粉末無水Na2HPO4を加
えた。混合物をアルゴン下で15分撹拌し、０℃に暖め、
新鮮な５％ナトリウムアマルガケ（約400mg）を加え
た。混合物を５℃で20時間撹拌し、5mlのヘキサンを加
え、ヘキサン層をデカント処理した。固定物質を次に酢
酸エチルの10％ヘキサン溶液（３×5ml）で抽出した。
組合わせた有機相を飽和NaClで洗浄し、セプ・パックカ
ートリッジによりろ過し、蒸発させた。HPLC（ゾルバッ
クス・シル9.4×25cmカラム）（溶媒として酢酸エチル
の10％ヘキサン溶液）での最終精製により、1.05mg（40
％）のビタミンＤ2誘導体（9,X1＝Ｘ2＝ｔ−BuMe2Si）
を得た。（副作生成物として0.47mgの22−ヒドロキシル
化誘導体も得られた。）MSm/z（相対強度）640（Ｍ+、2
4）、508（65）、248（67）、147（13）、73（100）、6
9（58）；1HNMRδ0.54（3H、ｄ、18−CH2）、4.19（1
H、ｍ、３−Ｈ）、4.35（1H、ｍ、１−Ｈ）、4.86（1
H、ｓ、19Z−Ｈ）、5.17（3H、ｍ、19E−Ｈおよび22−2
3−Ｈ−Ｓ）、6.00（1H、ｄ、Ｊ＝9.6Hz、７−Ｈ）、6.
23（1H、ｄ、Ｊ＝8.8Hz、６−Ｈ）、ヒドロキシ保護ジ
オール（９、800μｇ）を0.5mlの無水テトラヒドリフラ
ンに溶解し、この溶液に、テトラヒドロフランに溶解し
たテトラブチルアンモニウムフロリドの1M溶液90μＬを
加えた。混合物をアンゴン下において55℃で１時間撹拌
した。混合物を冷却し、5mlのエーテルを加えた。有機
相を飽和NaCl溶液で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、蒸
発させ、２−プロパノールの20％ヘキサン溶液に再溶解
し、セプ・パックを使用してろ過した。２−プロパノー
ルの20％ヘキサン溶液における分取HPLC（ゾルバックス
・シル9.4mm×25cmカラム）により308μｇの１α−ヒド
ロキシ−24−エピ−ビタミンＤ2（10,X1＝Ｘ2＝Ｈ）を
得た。１α−ヒドロキシ−24−エピ−ビタミンＤ2は、
次のスペクトル特性を示した。UV（EtOH）λmax;264n
m、λmin228;MSm/z（相対強度）412（Ｍ+、13）、394
（21）、376（７）、287（４）、269（７）、251
（６）、252（31）、251（６）、152（35）、151（1
5）、134（100）、69（50）、55（73）；1HNMR（CDC
l3）δ0.49（３−Ｈ、ｓ、18−CH3）、0.77（３−Ｈ、
ｄ、Ｊ＝7.1、26または27−CH3）、0.85（3H、ｄ、Ｊ＝
6.8、28−CH3）、0.94（3H、ｄ、Ｊ＝6.5、21−CH3）、
4.94（1H、ｓ、19Z−Ｈ）、5.13（2H、ｍ、22および23
H）（5.11、5.13、5.14）5.26（1H、ｓ、19E−Ｈ）、5.
99（1H、ｄ、Ｊ＝11.2Hz、７−Ｈ）、6.35（1H、ｄ、Ｊ
＝11.2Hz、６−Ｈ）、4.21（1H、ｍ、３−Ｈ）、4.41
（1H、ｍ、１−Ｈ）。１α−ヒドロキシ−24−エピ−ビ
タミンＤ2は水の15％アセトニトリル液を使用した逆相H
PLC（4.6mm×25mm、ODSゾルバックスカラム）により、
公知の１α−ヒドロキシビタミンＤ2と区別することが
できる。この系において溶離する最初の化合物は、１α
−ヒドロキシ−24−エピ−ビタミンＤ2であり、第２の
化合物は公知の１α−ヒドロキシビタミンＤ2であっ
た。
（８）3.3mgを1.0mlの無水テトラヒドリフランに溶解し
た撹拌溶液に添加し、次に160mgの粉末無水Na2HPO4を加
えた。混合物をアルゴン下で15分撹拌し、０℃に暖め、
新鮮な５％ナトリウムアマルガケ（約400mg）を加え
た。混合物を５℃で20時間撹拌し、5mlのヘキサンを加
え、ヘキサン層をデカント処理した。固定物質を次に酢
酸エチルの10％ヘキサン溶液（３×5ml）で抽出した。
組合わせた有機相を飽和NaClで洗浄し、セプ・パックカ
ートリッジによりろ過し、蒸発させた。HPLC（ゾルバッ
クス・シル9.4×25cmカラム）（溶媒として酢酸エチル
の10％ヘキサン溶液）での最終精製により、1.05mg（40
％）のビタミンＤ2誘導体（9,X1＝Ｘ2＝ｔ−BuMe2Si）
を得た。（副作生成物として0.47mgの22−ヒドロキシル
化誘導体も得られた。）MSm/z（相対強度）640（Ｍ+、2
4）、508（65）、248（67）、147（13）、73（100）、6
9（58）；1HNMRδ0.54（3H、ｄ、18−CH2）、4.19（1
H、ｍ、３−Ｈ）、4.35（1H、ｍ、１−Ｈ）、4.86（1
H、ｓ、19Z−Ｈ）、5.17（3H、ｍ、19E−Ｈおよび22−2
3−Ｈ−Ｓ）、6.00（1H、ｄ、Ｊ＝9.6Hz、７−Ｈ）、6.
23（1H、ｄ、Ｊ＝8.8Hz、６−Ｈ）、ヒドロキシ保護ジ
オール（９、800μｇ）を0.5mlの無水テトラヒドリフラ
ンに溶解し、この溶液に、テトラヒドロフランに溶解し
たテトラブチルアンモニウムフロリドの1M溶液90μＬを
加えた。混合物をアンゴン下において55℃で１時間撹拌
した。混合物を冷却し、5mlのエーテルを加えた。有機
相を飽和NaCl溶液で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、蒸
発させ、２−プロパノールの20％ヘキサン溶液に再溶解
し、セプ・パックを使用してろ過した。２−プロパノー
ルの20％ヘキサン溶液における分取HPLC（ゾルバックス
・シル9.4mm×25cmカラム）により308μｇの１α−ヒド
ロキシ−24−エピ−ビタミンＤ2（10,X1＝Ｘ2＝Ｈ）を
得た。１α−ヒドロキシ−24−エピ−ビタミンＤ2は、
次のスペクトル特性を示した。UV（EtOH）λmax;264n
m、λmin228;MSm/z（相対強度）412（Ｍ+、13）、394
（21）、376（７）、287（４）、269（７）、251
（６）、252（31）、251（６）、152（35）、151（1
5）、134（100）、69（50）、55（73）；1HNMR（CDC
l3）δ0.49（３−Ｈ、ｓ、18−CH3）、0.77（３−Ｈ、
ｄ、Ｊ＝7.1、26または27−CH3）、0.85（3H、ｄ、Ｊ＝
6.8、28−CH3）、0.94（3H、ｄ、Ｊ＝6.5、21−CH3）、
4.94（1H、ｓ、19Z−Ｈ）、5.13（2H、ｍ、22および23
H）（5.11、5.13、5.14）5.26（1H、ｓ、19E−Ｈ）、5.
99（1H、ｄ、Ｊ＝11.2Hz、７−Ｈ）、6.35（1H、ｄ、Ｊ
＝11.2Hz、６−Ｈ）、4.21（1H、ｍ、３−Ｈ）、4.41
（1H、ｍ、１−Ｈ）。１α−ヒドロキシ−24−エピ−ビ
タミンＤ2は水の15％アセトニトリル液を使用した逆相H
PLC（4.6mm×25mm、ODSゾルバックスカラム）により、
公知の１α−ヒドロキシビタミンＤ2と区別することが
できる。この系において溶離する最初の化合物は、１α
−ヒドロキシ−24−エピ−ビタミンＤ2であり、第２の
化合物は公知の１α−ヒドロキシビタミンＤ2であっ
た。
１α−ヒドロキシ−24−エピ−ビタミンＤ2の生物学的
活性 この新規な類似体を、ビタミンＤ欠乏ラットにおいて試
験した。これらの試験は、１α−ヒドロキシ−24−エピ
−ビタミンＤ2が、公知の１α−ヒドロキシビタミンＤ2
とははっきりと異なる生物学的活性スペクトルを有する
ことを示している。下記の第１表においては、代表的な
分析結果が示されている。これらは、腸内カルシウム移
送活性（「S/M比」）の試験と血清のカルシウムレベル
により反映される骨のミネラル流通の試験とを含む。こ
れらの分析は、標準的な手順（例えば、米国特許第4,58
8,176号）に従って行なわれた。これらの分析において
使用されたラットは、ビタミンＤを含まない低カルシウ
ムの食事（0.02％Ca、0.37％Ｐ）に３−1/2週間保持す
ることにより、ビタミンＤ欠乏にした。これらは、犠牲
にする前に20時間、試験化合物（またはピヒクルだけ；
−Ｄ対象グループ）を受けた。
活性 この新規な類似体を、ビタミンＤ欠乏ラットにおいて試
験した。これらの試験は、１α−ヒドロキシ−24−エピ
−ビタミンＤ2が、公知の１α−ヒドロキシビタミンＤ2
とははっきりと異なる生物学的活性スペクトルを有する
ことを示している。下記の第１表においては、代表的な
分析結果が示されている。これらは、腸内カルシウム移
送活性（「S/M比」）の試験と血清のカルシウムレベル
により反映される骨のミネラル流通の試験とを含む。こ
れらの分析は、標準的な手順（例えば、米国特許第4,58
8,176号）に従って行なわれた。これらの分析において
使用されたラットは、ビタミンＤを含まない低カルシウ
ムの食事（0.02％Ca、0.37％Ｐ）に３−1/2週間保持す
ることにより、ビタミンＤ欠乏にした。これらは、犠牲
にする前に20時間、試験化合物（またはピヒクルだけ；
−Ｄ対象グループ）を受けた。
第１表のデータは、新規の類似体である１α−ヒドロキ
シ−24−エピ−ビタミンＤ2が腸内カルシウム移送を刺
激する上において、公知の１α−ヒドロキシビタミンＤ
2と略同等の高い活性を発揮していることを示してい
る。一方、この新規な化合物は、骨からのカルシウムの
流通においては活性を示していない。かくして、この新
規な化合物は、公知の１α−ヒドロキシビタミンＤ2と
構造的には密接に関連しているが、著しく異なる活性プ
ロフィルを示している。骨からのカルシウムの遊離がな
いことを除き、カルシウムの吸収を刺激することにおい
て、新規な類似体は、骨の質量の損失により特徴づけら
れる生理的状態の予防または処置の治療剤として特に適
している。
シ−24−エピ−ビタミンＤ2が腸内カルシウム移送を刺
激する上において、公知の１α−ヒドロキシビタミンＤ
2と略同等の高い活性を発揮していることを示してい
る。一方、この新規な化合物は、骨からのカルシウムの
流通においては活性を示していない。かくして、この新
規な化合物は、公知の１α−ヒドロキシビタミンＤ2と
構造的には密接に関連しているが、著しく異なる活性プ
ロフィルを示している。骨からのカルシウムの遊離がな
いことを除き、カルシウムの吸収を刺激することにおい
て、新規な類似体は、骨の質量の損失により特徴づけら
れる生理的状態の予防または処置の治療剤として特に適
している。
第１表の結果は、カルセミック（calcemic）作用に関し
ては、新規な１α−ヒドロキシ−24−エピ−ビタミンＤ
2が公知の１α−ヒドロキシビタミンＤ2と同様の生物学
的活性スペクトルを有することを示している。しかしな
がら、別のテストは、この新規な化合物が公知の24−エ
ピ−Ｄ2誘導体とは、悪性細胞の単球大食細胞に対する
分化をはじめとする活性が著しく相違することを示し
た。分化活性は、２つの標準的試験、即ち、ニトロブル
−テトラゾリウム還元（NBT−還元）と食作用分析とに
従って、人間の白血病細胞（HL−60細胞）を使用して分
析し、第２表に示すように、新規な化合物を、１α,25
−ジヒドロキシビタミンＤ3（著しく効力のある分化
剤）および１α,25−ジヒドロキシ−24−エピ−ビタミ
ンＤ2と比較した。
ては、新規な１α−ヒドロキシ−24−エピ−ビタミンＤ
2が公知の１α−ヒドロキシビタミンＤ2と同様の生物学
的活性スペクトルを有することを示している。しかしな
がら、別のテストは、この新規な化合物が公知の24−エ
ピ−Ｄ2誘導体とは、悪性細胞の単球大食細胞に対する
分化をはじめとする活性が著しく相違することを示し
た。分化活性は、２つの標準的試験、即ち、ニトロブル
−テトラゾリウム還元（NBT−還元）と食作用分析とに
従って、人間の白血病細胞（HL−60細胞）を使用して分
析し、第２表に示すように、新規な化合物を、１α,25
−ジヒドロキシビタミンＤ3（著しく効力のある分化
剤）および１α,25−ジヒドロキシ−24−エピ−ビタミ
ンＤ2と比較した。
分析は、オストレム（Ostrem）等（ジャーナル・オブ・
バイオロジカル・ケミストリィ（J.Biol.Chem.）等262
巻、第14164−14171頁、1987年）およびデルーカ（Delu
ca）等（米国特許第4,717,721号）により記載されたよ
うにして行なった。第２表に示す結果は、１α−25−ジ
ヒドロキシビタミンＤ2標準は、期待通り、著しいHL−6
0細胞分化活性を有することを示している。10-8Ｍとい
う低い投与においても、この化合物は、NBT−還元と食
作用分析の双方において４日の試験期間で約64−67％の
分化を生じた。１α,25−ジヒドロキシ−24−エピ−ビ
タミンＤ2は活性が幾分低かったが（１α,25−ジヒドロ
キシビタミンＤ3標準より約５倍低い活性である）、こ
の系において著しく強力な活性、例えば、５×10-8Ｍで
60％よりも良好な分化をかつ10-7Ｍで80％よりも良好な
分化を示している。これに対し、１α−ヒドロキシ−24
−エピ−ビタミンＤ2は、殆どまたは全く細胞分化活性
を有していない。最高の場合でも、わずかに16−20％の
分化が10-7Ｍの濃度で観察され、１α,25−ジヒドロキ
シ−24−エピ−ビタミンＤ2が40−50％の分化を示す１
−２×10-8Ｍの濃度では、新規な類似体は有意の分化応
答性を示さなかった。かくして、１α,25−ヒドロキシ
−24−エピ−ビタミンＤ2は、単球に対する前骨髄球の
分化を促進することにおいては活性は殆どまたは全く有
していない。これらの結果は、本発明の化合物と以前か
ら製造されている１α,25−ジヒドロキシ−24−エピ−
ビタミンＤ2とが、生物学的に著しく相違することを示
している。
バイオロジカル・ケミストリィ（J.Biol.Chem.）等262
巻、第14164−14171頁、1987年）およびデルーカ（Delu
ca）等（米国特許第4,717,721号）により記載されたよ
うにして行なった。第２表に示す結果は、１α−25−ジ
ヒドロキシビタミンＤ2標準は、期待通り、著しいHL−6
0細胞分化活性を有することを示している。10-8Ｍとい
う低い投与においても、この化合物は、NBT−還元と食
作用分析の双方において４日の試験期間で約64−67％の
分化を生じた。１α,25−ジヒドロキシ−24−エピ−ビ
タミンＤ2は活性が幾分低かったが（１α,25−ジヒドロ
キシビタミンＤ3標準より約５倍低い活性である）、こ
の系において著しく強力な活性、例えば、５×10-8Ｍで
60％よりも良好な分化をかつ10-7Ｍで80％よりも良好な
分化を示している。これに対し、１α−ヒドロキシ−24
−エピ−ビタミンＤ2は、殆どまたは全く細胞分化活性
を有していない。最高の場合でも、わずかに16−20％の
分化が10-7Ｍの濃度で観察され、１α,25−ジヒドロキ
シ−24−エピ−ビタミンＤ2が40−50％の分化を示す１
−２×10-8Ｍの濃度では、新規な類似体は有意の分化応
答性を示さなかった。かくして、１α,25−ヒドロキシ
−24−エピ−ビタミンＤ2は、単球に対する前骨髄球の
分化を促進することにおいては活性は殆どまたは全く有
していない。これらの結果は、本発明の化合物と以前か
ら製造されている１α,25−ジヒドロキシ−24−エピ−
ビタミンＤ2とが、生物学的に著しく相違することを示
している。
このように、上記分析は、新規な化合物である１α−ヒ
ドロキシ−24−エピ−ビタミンＤ2が活性についての明
瞭かつ独特のスペクトルを有し、即ち、カルシウム移送
を刺激する上において大きな効力を有するとともに、骨
からのカルシウムの流通においては活性を全くもたず、
しかも分化活性は殆ど有していないことを示しており、
本発明の化合物は先行技術の化合物とは明らかに異な
る。
ドロキシ−24−エピ−ビタミンＤ2が活性についての明
瞭かつ独特のスペクトルを有し、即ち、カルシウム移送
を刺激する上において大きな効力を有するとともに、骨
からのカルシウムの流通においては活性を全くもたず、
しかも分化活性は殆ど有していないことを示しており、
本発明の化合物は先行技術の化合物とは明らかに異な
る。
また、１α−ヒドロキシ−24−エピ−ビタミンＤ2の急
性毒性は、１α,25−ジヒドロキシ−24−エピ−ビタミ
ンＤ2と同様であった。この１α,25−ジヒドロキシ−24
−エピ−ビタミンＤ2に関する急性毒性試験の結果を下
記の第３表に示す。第３表に示したように１α,25−ジ
ヒドロキシ−24−エピ−ビタミンＤ2（24−エピ−１α,
25−（OH）2Ｄ2）の、マウスの半致死量は経口投与で1.
25〜2.5mg/kgであり、ラットの半致死量は、経口投与で
5.0mg/kgを越える値であり、皮下投与で0.2mg/kgを越え
る値であり、腹腔内投与ではオスで5.0mg/kgまたメスで
10.0mg/kgよりそれぞれ大きい値であった。これは、例
えば、１α,25−ジヒドロキシビタミンＤ3（１α,25−
（OH）2Ｄ3）の場合と同程度の値である。また、１α−
ヒドロキシビタミンＤ3（１α−（OH）Ｄ3）よりも、24
−エピ−１α−（OH）Ｄ2の方が毒性が弱い。
性毒性は、１α,25−ジヒドロキシ−24−エピ−ビタミ
ンＤ2と同様であった。この１α,25−ジヒドロキシ−24
−エピ−ビタミンＤ2に関する急性毒性試験の結果を下
記の第３表に示す。第３表に示したように１α,25−ジ
ヒドロキシ−24−エピ−ビタミンＤ2（24−エピ−１α,
25−（OH）2Ｄ2）の、マウスの半致死量は経口投与で1.
25〜2.5mg/kgであり、ラットの半致死量は、経口投与で
5.0mg/kgを越える値であり、皮下投与で0.2mg/kgを越え
る値であり、腹腔内投与ではオスで5.0mg/kgまたメスで
10.0mg/kgよりそれぞれ大きい値であった。これは、例
えば、１α,25−ジヒドロキシビタミンＤ3（１α,25−
（OH）2Ｄ3）の場合と同程度の値である。また、１α−
ヒドロキシビタミンＤ3（１α−（OH）Ｄ3）よりも、24
−エピ−１α−（OH）Ｄ2の方が毒性が弱い。
従って、この新規な化合物は、有用な治療剤のレパート
リーに価値のあるものとして加わることができることを
示しており、腸内のカルシウム移送の特定の刺激が所望
される場合、例えば、骨の質量の損失により特徴づけら
れる骨異栄養症または骨粗鬆症のような病気に有利に適
用することができる。
リーに価値のあるものとして加わることができることを
示しており、腸内のカルシウム移送の特定の刺激が所望
される場合、例えば、骨の質量の損失により特徴づけら
れる骨異栄養症または骨粗鬆症のような病気に有利に適
用することができる。
治療目的には、本発明の新規な化合物は、本技術分野に
おいて公知の従来の方法に従って、無害の溶媒の溶液と
してまたは適宜の溶媒もしくはキャリヤのエマルジョ
ン、懸濁液もしくは分散液として、あるいは丸薬、錠剤
もしくはカプセルとして、固形のキャリヤとともに配合
することができる。この化合物は、注射によりまた適宜
の殺菌溶液の静脈内注入により、あるいは消化管を介し
ての液体または固体投与の形態で有利に投与される。治
療目的には、一日当たり１μｇ乃至50μｇの１α−ヒド
ロキシ−24−エピ−ビタミンＤ2の投与が適当であり、
かかる投与は、処置されるべき病気および本技術分野に
おいて広く理解されているように被験者の応答に従って
調整される。新規な化合物は特有の作用を行なうので、
カルシウム移送刺激だけが所望される場合には単独で投
与するのに適し、あるいは（カルシウムの移送の刺激と
ともに）ある程度の骨のミネラルの流通が有利であるこ
とが判明した場合には、別の活性ビタミンＤ化合物、例
えば、１α−ヒドロキシビタミンＤ2または１α,25−ジ
ヒドロキシビタミンＤ2の等級をつけた投与量とともに
投与するのに適している。
おいて公知の従来の方法に従って、無害の溶媒の溶液と
してまたは適宜の溶媒もしくはキャリヤのエマルジョ
ン、懸濁液もしくは分散液として、あるいは丸薬、錠剤
もしくはカプセルとして、固形のキャリヤとともに配合
することができる。この化合物は、注射によりまた適宜
の殺菌溶液の静脈内注入により、あるいは消化管を介し
ての液体または固体投与の形態で有利に投与される。治
療目的には、一日当たり１μｇ乃至50μｇの１α−ヒド
ロキシ−24−エピ−ビタミンＤ2の投与が適当であり、
かかる投与は、処置されるべき病気および本技術分野に
おいて広く理解されているように被験者の応答に従って
調整される。新規な化合物は特有の作用を行なうので、
カルシウム移送刺激だけが所望される場合には単独で投
与するのに適し、あるいは（カルシウムの移送の刺激と
ともに）ある程度の骨のミネラルの流通が有利であるこ
とが判明した場合には、別の活性ビタミンＤ化合物、例
えば、１α−ヒドロキシビタミンＤ2または１α,25−ジ
ヒドロキシビタミンＤ2の等級をつけた投与量とともに
投与するのに適している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ペールマン，カトー エル. アメリカ合衆国 53711 ウイスコンシン マデイソン チッペワ コート １ (56)参考文献 特表 昭60−501261（ＪＰ，Ａ) 米国特許3907843（ＵＳ，Ａ)
Claims (4)
- 【請求項１】構造式 を有し、上記式において、Ｘ1およびＸ2は水素原子、ア
シルおよびアルキルシリルよりなる群から選ばれること
を特徴とする化合物。 - 【請求項２】Ｘ1およびＸ2は水素原子を表わすことを特
徴とする請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】請求項１記載の化合物を薬学的に許容する
ことができる付形剤とともに含むことを特徴とする骨粗
鬆症の治療用調剤。 - 【請求項４】請求項２記載の化合物を薬学的に許容する
ことができる付形剤とともに含むことを特徴とする骨粗
鬆症の治療用調剤。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US321,254 | 1989-03-09 | ||
| US07/321,254 US4973584A (en) | 1989-03-09 | 1989-03-09 | Novel 1α-hydroxyvitamin D2 epimer and derivatives |
| PCT/US1990/000952 WO1990010619A1 (en) | 1989-03-09 | 1990-02-16 | NOVEL 1α-HYDROXYVITAMIN D2 EPIMER AND DERIVATIVES |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03504508A JPH03504508A (ja) | 1991-10-03 |
| JPH0737443B2 true JPH0737443B2 (ja) | 1995-04-26 |
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ID=23249837
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2504397A Expired - Lifetime JPH0737443B2 (ja) | 1989-03-09 | 1990-02-16 | 新規な１α―ヒドロキシビタミンＤ２エピマー、その誘導体及びそれらを含んでなる調剤 |
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| CA (1) | CA1335105C (ja) |
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| US5030772A (en) * | 1990-02-14 | 1991-07-09 | Deluca Hector F | Process for preparing vitamin D2 compounds and the corresponding 1 α-hydroxylated derivatives |
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| US6538037B2 (en) | 1991-01-08 | 2003-03-25 | Bone Care International, Inc. | Methods for preparation and use of 1α,24(S)-dihydroxyvitamin D2 |
| US5789397A (en) * | 1991-01-08 | 1998-08-04 | Bone Care International, Inc. | Methods for preparation and use of 1A,24(S)-dihydroxy vitamin D2 |
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| US6251883B1 (en) | 1991-01-08 | 2001-06-26 | Bone Care International, Inc. | Methods for preparation and use of 1α,24(S)-dihydroxy vitamin D2 |
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| US5194431A (en) * | 1992-07-08 | 1993-03-16 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 24-cyclopropane vitamin D derivatives |
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1989
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