JPH11512754A

JPH11512754A - シクロオキシゲナーゼ―２媒介疾患の一日一回治療用組成物

Info

Publication number: JPH11512754A
Application number: JP9542486A
Authority: JP
Inventors: ハンコツク，ブルーノ; ウインターズ，コンラツド; ゲルツ，バリー; エーリツヒ，エリオツト
Original assignee: Merck Frosst Canada and Co; Merck and Co Inc
Current assignee: Merck Frosst Canada and Co; Merck and Co Inc
Priority date: 1996-05-17
Filing date: 1997-05-13
Publication date: 1999-11-02
Also published as: PL188649B1; HUP9902889A2; BR9709097A; CA2254061A1; SK156798A3; BG103000A; AR012014A1; NO985342L; EA001596B1; CA2254061C; CO5050370A1; NO985342D0; AU3004997A; MY116201A; IL126899A; PE66998A1; EE03746B1; DZ2200A1; WO1997044028A1; PL329940A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、強力な効果、長い半減期およびシクロオキシゲナーゼ−１に比較してシクロオキシゲナーゼ−２を抑制する高度の特異性を特徴とするシクロオキシゲナーゼ−２阻害化合物を含んでなる、一日一回投与に適した、シクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患治療用医薬組成物に関する。そのような化合物は、３−フェニル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノンにより例示される。一つの局面において、本発明は、前記化合物を５〜１２５ｍｇ含んでなる、一日一回経口投与に適した、シクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患治療用医薬組成物に関する。本発明は、前記化合物の５〜１２５ｍｇを一日一回経口投与すること含んでなる、シクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患を治療する方法にも関する。本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患の治療のために一日一回投与するための前記化合物の５〜１２５ｍｇを含む薬剤の製造における前記化合物の使用にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】シクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患の一日一回治療用組成物発明の背景本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患を治療するための医薬組成物、薬剤製造における所定化合物の使用に関する。特に、本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２を抑制する強力な効果、長い半減期およびシクロオキシゲナーゼ−１に比較してシクロオキシゲナーゼ−２を阻害する高度の特異性を特徴とするシクロオキシゲナーゼ−２阻害化合物を含んでなる、一日一回投与に適した、シクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患治療用医薬組成物に関する。そのような化合物は、で示される３−フェニル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノンにより例示される。非ステロイド系抗炎症剤は、通常一日２〜４回投与される。大部分の非ステロイド系抗炎症剤の比較的短い半減期は、一日一回投与が実用的でなく、一日２回投与でさえ通常でないことを意味する。従来の非ステロイド系抗炎症剤の一日一回治療の達成ために比較的多い投与量が必要となることは副作用も誘導するため、一日一回投与は達成できそうにないというのが一般的理解である。驚くべきことに、一日一回基準で用いることができ、そのような投与方法において許容できない水準の副作用を発生させず、及び特に許容できない水準の胃への副作用を発生させない化合物が確認された。１９９５年１２月１２日に発行された米国特許第５，４７４，９９５号、１９９５年１月５日に公開されたＷＯ９５／００５０１および１９９５年７月１３日に公開されたＷＯ９５／１８７９９は、強力な選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤として３，４−二置換フラノン類およびその誘導体を開示している。我々は、３−フェニル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）− フラノンが、組成物を驚くべき方法で調製および使用することを可能にするという、驚くべき特性の組み合わせを有することを発見した。この化合物は強力であり、安全であり、且つ一日当たり薬剤５〜１２５ｍｇの適度な量の経口投与において効果的であるのみならず、この活性剤は、人体中において充分な長さの半減期を有するので一日当たり薬剤５〜１２５ｍｇの一回経口投与が、２４時間の効果的で安全な抗炎症治療を提供する。そのような活性剤は、関節炎、痛み、アルツハイマー病などを含む慢性適応症の治療において特に有用である。発明の概要本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２の強力な抑制効果、長い半減期およびシクロオキシゲナーゼ−１に比較してシクロオキシゲナーゼ−２を抑制する高度の特異性を特徴とするシクロオキシゲナーゼ−２阻害化合物を含んでなる、一日一回経口投与に適した、シクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患治療用医薬組成物に関する。そのような化合物は、３−フェニル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノンにより例示される。一つの局面において、本発明は、前記化合物を５〜１２５ｍｇ含んでなる、一日一回経口投与に適した、シクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患治療用医薬組成物に関する。本発明は、前記化合物を５〜１２５ｍｇ、一日一回経口投与すること含んでなる、シクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患を治療する方法にも関する。本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患の治療のために一日一回投与するための、前記化合物を５〜１２５ｍｇ含む薬剤の製造における前記化合物の使用にも関する。発明の詳細な説明一つの態様において、本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２を抑制する強力な効果、長い半減期およびシクロオキシゲナーゼ−１に比較してシクロオキシゲナーゼ−２を抑制する高度の特異性を特徴とするシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を含んでなる、一日一回投与に適した、シクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患治療用医薬組成物に関する。この態様の一つの例において、本発明は、（ａ）２または３本の臼歯の除去に伴う術後痛の軽減であって、イブプロフェン４００ｍｇの一回投与により得られる軽減に統計的に等しいまたはそれ以上の軽減を提供する、前記化合物の一回治療的投与の性能により測定される、シクロオキシゲナーゼ−２を抑制する強力な効果、（ｂ）９時間以上、好ましくは１５時間以上、またはより好ましくは１８時間以上の半減期、および（ｃ）血清トロンボキサンＢ２の生成を抑制する前記化合物の治療的投与の統計的失敗により測定される、シクロオキシゲナーゼ−１に比較してシクロオキシゲナーゼ−２を抑制する高度の特異性を特徴とするシクロオキシゲナーゼ−２阻害化合物を含んでなる、一日一回経口投与に適した、シクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患治療用医薬組成物に関する。一つのそのような化合物はで示される３−フェニル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノンである。当業者により理解されるように、本発明はシクロオキシゲナーゼ−２を阻害することにより作用する化合物のみに関する。すなわち、前記特徴要件は、この化合物の作用様式がシクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤としてで無ければ、満足できるということができない。例えば、中枢神経系薬剤は、イブプロフェンに等しいまたはそれ以上の性能をもって痛みを軽減し得るがシクロオキシゲナーゼ−２に作用しないので前述の要件を満たすことはできない。臨床的確認、およびシクロオキシゲナーゼ−２の抑制およびトロンボキサンＢ２の血中水準の評価のための（ＬＰＳ）−攻撃（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）試験を開示しており、ここに参照により援用される、Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．第４５巻：６８〜７４頁（１９９６年）を参照されたい。同等の試験を用いることもできる。本発明の化合物は、治療的投与量において肝臓毒性でない。さらに、本発明の化合物は、ＷＯ９５／００５０１に開示のように測定したときにラット足浮腫アッセイにおける０．４ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ₃₀および、ＷＯ９５／００５０１に開示のように測定したときに、ＣＯＸ−１に比較して５０倍以上のＣＯＸ−２の阻害選択性を示す。一つの態様において、本発明は、３−フェニル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン５〜１２５ｍｇと該化合物用の薬学的キャリアを含んでなる、一日一回経口投与に適した、シクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患治療用医薬組成物に関する。３−フェニル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン、その用途および製造方法は、１９９５年１２月１２日発行の米国特許第５，４７４，９９５号、１９９５年１月５日に公開されたＷＯ９５／００５０１および１９９５年７月１３日に公開されたＷＯ９５／１８７９９に開示されており、それらをここに参照により援用する。米国特許第５，４７４，９９５号に記載のように、３−フェニル−４−（４− メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノンを含む化合物群は、リューマチ熱を含む種々の症状、インフルエンザまたは他のウイルス性感染、風邪、背中下部および頚部の痛み、月経困難、頭痛、歯痛、捻挫および挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、リューマチ性関節炎を含む関節炎、退化的関節疾患（変形性関節炎）、通風および強直性脊椎炎、滑液包炎、火傷、外科的および歯科的処置後の傷に係わる症状の痛み、熱および炎症の軽減に有用である。さらに、そのような化合物は、細胞の悪性形質転換および転移性腫瘍成長を抑制し得るので、ガンの治療に用いることができる。該化合物は、早老性または老人性痴呆、および特に、アルツハイマー病に係わる痴呆（すなわち、アルツハイマー痴呆）を含む痴呆の治療にも有用である。この化合物は、収縮性プロスタノイドの合成の防止によりプロスタノイド誘発平滑筋収縮も抑制するので、月経困難、早期分娩および喘息の治療に用いることができる。その強力なシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）抑制活性及び／又はシクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）に比較してＣＯＸ−２を抑制する選択性故に、この特定された化合物は、消化性潰瘍、冑炎、限局性回腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、または胃脳病変の再発履歴；ＧＩ出血；低プロトロンビン血症、血友病または他の出血障害のような貧血を含む凝固疾患（低下または損傷した血小板機能に関するものを含む）；および腎臓病（例えば、損傷した腎機能）を有する患者；手術または抗凝固剤摂取前の患者；並びにＮＳＡＩＤ誘発喘息に感受性のある患者におけるように、特に非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ’Ｓ）が忌避され得る場合、従来のＮＳＡＩＤＳへの代用としても有用である。これらのいかなるシクロオキシゲナーゼ媒介疾患の治療のためにも、この化合物を経口的または静脈内注入により投与することができる。前述のように、このように定義されるＣＯＸ−２媒介疾患の治療のための医薬組成物は任意に一種またはそれ以上の先に列挙した成分を含むことができる。活性成分を含む医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳濁液、硬質もしくは軟質カプセル、またはシロップもしくはエリキシルとしての経口使用に適した形状であり得る。この組成物は、経口使用を意図しており、医薬組成物の製造のための分野において知られている任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、薬学的に優れた快い製剤を提供するために、甘味料、風味料、着色剤および防腐剤からなる群より選択される一種またはそれ以上を含むことができる。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適した毒性の無い薬学的に許容できる賦形剤と混合して含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、燐酸カルシウムまたは燐酸ナトリウムのような不活性希釈剤；造粒剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば、澱粉、ゼラチンまたはアラビアゴム；および潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。他の適当な製剤が、米国特許第５，４７４，９９５号に開示されている。しかしながら、長い半減期、低溶解性、強力な効果、非常に少ない胃腸（ＧＩ）副作用を含む、３−フェニル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノンの有する独自の特性の組み合わせの観点から、我々は以下の経口製剤が特に価値があることを見出した： −（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノンは、迅速に溶解する舌下製剤に特に適している。例えば、ＧＩ副作用が無いために、この薬剤は大量の水と共に摂取するが、米国特許第４，３０５，５０２号、第４，３７１，５１６号、第４，４７０，２０２号、第４，７５８，５９８号、第４，７５４，５９７号、第５，０４６，６１８号および第５，１８８，８８２号に開示されており、それら全てをここで参照により援用する。発明の背景で述べたように、我々は、３−フェニル−４− （４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノンが、驚くべき特徴を組み合わせて有することを発見した。これらの活性剤は強力であり、安全であり、一日当たり薬剤５〜１２５ｍｇの適度な量の経口投与において効果的であるのみならず、この活性剤は、人体中において充分な長さの半減期を有するので、一日当たり薬剤５〜１２５ｍｇの一回経口投与が、２４時間の効果的で安全な抗炎症治療を提供する。そのような活性剤は、リュウーマチ性関節炎および変形性関節炎、ならびにアルツハイマー病のような慢性適応症の治療において特に有用である。３−フェニル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノンの経口および静脈内投与量は、患者一人に一日当たり約５〜１２５ｍｇである。一回投与製剤を形成するためにキャリア材料と組み合わされ得る活性剤の量は、治療される患者、および特に投与方式に依存して変化する。例えば、ヒトの経口投与を意図する製剤は、総組成物の約５〜約９５％で変化し得る適当かつ都合のよい量のキャリア材料と配合される５〜１２５ｍｇの活性剤を含み得る。投与単位製剤は、典型的には、活性剤を５、１０、１２．５、２０、２５、５０、７５、１００または１２５ｍｇ含み得る。しかしながら、特定の患者のための特定の投与量水準は、年齢、体重、一般的健康状態、性別、規定食、投与回数、排泄速度、薬剤の組み合わせ、および治療される特定の病気の種類および重さを含む種々の因子に依存することが理解される。多くの患者にとって、一日当たり５〜５０、１２．５〜２５または２５〜７５ｍｇの投与量範囲が好ましい。リューマチ性関節炎、変形性関節炎またはアルツハイマー病を含む慢性病の治療におけるような長期治療のためには、一日当たり５〜５０、または１２．５〜２５ｍｇの投与量が好ましい。より詳しくは、変形性関節炎の治療のためには、一日当たり５、１０、１２．５、２５または５０ｍｇの投与量が好ましいが、リューマチ性関節炎の治療のためには、一日当たり１０、１２．５、２５または５０ｍｇの投与量が好ましい。頭痛または術後腫脹および痛みのような非慢性適応症の治療のためには、一日当たり１０、１２．５、２５または５０ｍｇの投与量が好ましい従って、一つの局面において、本発明は、シクロオキシゲナーゼ阻害剤を５〜５０または５〜２２．５ｍｇ、例えば、１２．５もしくは２０ｍｇまたは１２．５〜２５ｍｇ含む単位投与経口製剤に関する。本発明のもう一つの局面は、３−フェニル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノンを５〜５０または２５〜７５ｍｇおよび該化合物用の薬学的キャリアを含んでなる、一日一回経口投与に適した、シクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患治療用医薬組成物に関する。この局面において、３−フェニル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル） −２−（５Ｈ）−フラノンを５〜５０ｍｇ含む第１の例の組成物がある。この局面において、３−フェニル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル） −２−（５Ｈ）−フラノンを１０〜５０ｍｇ含む第２の例の組成物がある。この例において、３−フェニル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）− ２−（５Ｈ）−フラノンを５〜２２．５ｍｇ含む一つのクラスの組成物がある。この例において、３−フェニル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）− ２−（５Ｈ）−フラノンを１２．５〜２５ｍｇ含む一つのクラスの組成物がある。この例において、３−フェニル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）− ２−（５Ｈ）−フラノンを５、１０、１２．５、２５または５０ｍｇ含む一つのクラスの組成物がある。実施例１湿式造粒錠剤組成物錠剤当たりの量成分２５ｍｇＣＯＸ−２阻害剤７９．７ｍｇ微結晶性セルロース７９．７ｍｇラタトース一水和物６ｍｇヒドロキシプロピルセルロース８ｍｇクロスカルメロースナトリウム０．６ｍｇ酸化鉄１ｍｇステアリン酸マグネシウム錠剤総重量および最初の三つの成分の比を変えることにより５〜１２５ｍｇの間で錠剤当たりの投与量が調節され得る。通常、微結晶性セルロース：ラクトース一水和物の比を１：１に維持することが好ましい。実施例１ａ湿式造粒錠剤組成物錠剤当たりの量成分１２．５ｍｇＣＯＸ−２阻害剤８６ｍｇ微結晶性セルロース８６ｍｇラクトース一水和物６ｍｇヒドロキシプロピルセルロース８ｍｇクロスカルメロースナトリウム０．６ｍｇ酸化鉄１ｍｇステアリン酸マグネシウム実施例１ｂ湿式造粒錠剤組成物錠剤当たりの量成分１０ｍｇＣＯＸ−２阻害剤８７．２ｍｇ微結晶性セルロース８７．２ｍｇラクトース一水和物６ｍｇヒドロキシプロピルセルロース８ｍｇクロスカルメロースナトリウム０．６ｍｇ酸化鉄１ｍｇステアリン酸マグネシウム実施例１ｃ湿式造粒錠剤組成物錠剤当たりの量成分５ｍｇＣＯＸ−２阻害剤８９．７ｍｇ微結晶性セルロース８９．７ｍｇラクトース一水和物６ｍｇヒドロキシプロピルセルロース８ｍｇクロスカルメロースナトリウム０．６ｍｇ酸化鉄１ｍｇステアリン酸マグネシウム実施例２直接圧縮錠剤組成物錠剤当たりの量成分２５ｍｇＣＯＸ−２阻害剤１０６．９ｍｇ微結晶性セルロース１０６．９ｍｇ無水ラクトース７．５ｍｇクロスメロースナトリウム３．７ｍｇステアリン酸マグネシウム錠剤総重量および最初の三つの成分の比を変えることにより５〜１２５ｍｇの間で錠剤当たりの投与量が調節され得る。通常、微結晶性セルロース：ラクトース一水和物の比を１：１に維持することが好ましい。実施例２ａ直接圧縮錠剤組成物錠剤当たりの量成分１２．５ｍｇＣＯＸ−２阻害剤１１３．２ｍｇ微結晶性セルロース１１３．２ｍｇ無水ラクトース７．５ｍｇクロスカルメロースナトリウム３．７ｍｇステアリン酸マグネシウム実施例２ｂ直接圧縮錠剤組成物錠剤当たりの量成分１０ｍｇＣＯＸ−２阻害剤４２．５ｍｇ微結晶性セルロース４２．５ｍｇ無水ラクトース４ｍｇクロスカルメロースナトリウム１ｍｇステアリン酸マグネシウム実施例２ｃ直接圧縮錠剤組成物錠剤当たりの量成分５ｍｇＣＯＸ−２阻害剤４５ｍｇ微結晶性セルロース４５ｍｇ無水ラクトース４ｍｇクロスカルメロースナトリウム１ｍｇステアリン酸マグネシウム実施例３硬質ゼラチンカプセル組成物カプセル当たりの量成分２５ｍｇＣＯＸ−２阻害剤３７ｍｇ微結晶性セルロース３７ｍｇ無水ラタトース１ｍｇステアリン酸マグネシウム１カプセル硬質ゼラチンカプセル錠剤総重量および最初の三つの成分の比を変えることにより１〜５０ｍｇの間でカプセル当たりの投与量が調節され得る。通常、微結晶性セルロース：ラクトース一水和物の比を１：１に維持することが好ましい。実施例４経口溶液投与量５ｍＬ当たりの量成分５０ｍｇＣＯＸ−２阻害剤５ｍＬにする量ポリエチレンオキシド４００二つの成分の比を変えることにより１〜５０ｍｇ／５ｍＬの間で溶液投与量が調節され得る。実施例５経口懸濁液投与量５ｍＬ当たりの量成分１０１ｍｇＣＯＸ−２阻害剤１５０ｍｇポリビニルピロリドン２．５ｍｇポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート１０ｍｇ安息香酸５ｍＬにする量ソルビトール溶液（７０％）最初の二つの成分の比を変えることにより１〜５０ｍｇ／５ｍＬの間で懸濁液投与量が調節され得る。実施例６静脈内注入投与量２００ｍＬ当たりの量成分１ｍｇＣＯＸ−２阻害剤０．２ｍｇポリエチレンオキシド４００１．８ｍｇ塩化ナトリウム２００ｍＬにする量精製水出発材料調製１３−（フェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル−２−（５Ｈ）− フラノン工程１：２−ブロモ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノン４−（メチルチオ）アセトフェノン（参照：Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５２年，第７４巻，５４７５頁）１９７ｇをＭｅＯＨ７００ｍＬおよびＣＨ₂ Ｃｌ₂３５００ｍＬ中に含む溶液に、ＭＭＰＰ８８１ｇを３０分間かけて添加した。室温で３時間後、反応混合物を濾過し、濾液をＮａＨＣＯ₃の飽和水溶液２Ｌとブライン１Ｌで洗った。水相を、ＣＨ₂Ｃｌ₂２Ｌでさらに抽出した。併せた抽出液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮して、４−（メチルスルホニル）アセトフェノン２４０ｇを白色固形物として得た。４−（メチルスルホニル）アセトフェノン１７４ｇをＣＨＣｌ₃２．５Ｌ中に含む冷却（−５℃）溶液に、ＡｌＣｌ₃２０ｍｇを添加し、続いて、Ｂｒ₂４０ｍＬをＣＨＣｌ₃３００ｍＬ中に含む溶液を添加した。次に、反応混合物をＨ₂Ｏ１．５Ｌで処理し、ＣＨＣｌ₃を分離した。水層をＥｔＯＡｃ１Ｌで抽出した。併せた有機抽出液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮した。粗生成物を５０／５０ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して表記化合物２１０ｇを白色固形物として得た。工程２：３−（フェニル）−４−（４−（メチルスルホニルフェニル）−２−（５Ｈ）−フラノンフェニル酢酸（２７．４ｇ、２０１ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（４− （メチルスルホニル）フェニル）エタノン（工程１）（６０ｇ、２１６ｍｍｏｌ、１．０７５当量）をアセトニトリル（６３０ｍＬ）中に含む２５℃の溶液に、Ｅｔ₃Ｎ（３０．８ｍＬ、１．１当量）をゆっくりと添加した。混合物を室温で２０分間攪拌し、次に氷浴中で冷却した。ＤＢＵ（６０．１ｍＬ、３当量）をゆっくりと添加した。氷浴中で２０分間攪拌後、反応を完了し、混合物を１ＮＨＣｌで酸性化した（色が暗褐色から黄色に変化した）。次に、２．４Ｌの氷およびＨ₂Ｏを添加し、混合物を数分間攪拌し、沈殿物を濾過し、Ｈ₂Ｏで濯いで粗湿潤生成物６４ｇを得た。固形物をＣＨ₂Ｃｌ₂７５０ｍＬ中に溶解し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、シリカゲル３００ｇを濾液に添加した。溶媒を略乾燥する（シリカゲルがやや粘性になる）まで蒸発させ、残渣を焼結ガラス漏斗内のシリカゲルプラグの頂上部に置き、１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離して、溶媒蒸発およびＥｔＯＡｃ中での振盪後に、表記化合物３６．６ｇ（５８％）を得た。分析結果：Ｃ₁₇Ｈ₁₄Ｏ₄Ｓとした計算値：Ｃ，６４．９５；Ｈ，４．４９；Ｓ，１０．２０実測値：Ｃ，６４．６３；Ｈ，４．６５；Ｓ，１０．４４調製２３−（フェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル−２−（５Ｈ）− フラノン２０ｍＬガラスアンプル内に、窒素雰囲気下に２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）フェニルアセチレン（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７１年，第９３巻，２９７９頁）１ｇ、Ｒｈ₄（ＣＯ）₁₂２０ｍｇ、Ｅｔ₃Ｎ１．５ｇ、ＴＨＦ１０ｍＬ、およびＨ₂Ｏ１ｍＬを添加し、アンプルを１００ｍＬステンレススチールオートクレーブ内に置く。反応系をＣＯで３回流し、室温で初期ＣＯ圧１００気圧に充填する。反応を１００℃で５時間行う。次に溶液をベンゼン５０ｍＬで希釈し、ブラインおよび１ＮＨＣｌで洗う。ベンゼン溶液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮する。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して、２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離することにより分離して表記化合物およびその位置異性体を得る。調製３３−（フェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル−２−（５Ｈ）− フラノン工程１：２−トリメチルシリルオキシ−４−（４−メチルチオフェニル）−３，４−ジヒドロフラン４−ブロモチオアニソール３．８６ｇ（１９ｍｍｏｌ）をＥｔ₂Ｏ９０ｍＬ中に含む−７８℃に冷却された溶液に、ｔ−ＢｕＬｉの１．７Ｍペンタン溶液２２ｍＬ（３８ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、ＣｕＩ３．８ｇを添加し、反応混合物を３０分間かけて−４０℃まで暖める。２（５Ｈ）フラノン１．７ｇをＴＨＦ１０ｍＬ中に含む溶液を添加する。１時間攪拌後、新たに蒸留したＴＭＳＣｌを２ｍＬ滴下する。次に、反応混合物をＥｔ₃Ｎ２ｍＬおよび飽和ＮａＨＣＯ₃５０ｍＬで処置し、Ｅｔ₂Ｏ１００ｍＬで抽出する。Ｅｔ₂Ｏ層をＮａ₂ＳＯ₄ で乾燥し、濃縮して粗表記化合物を得、それをさらに精製することなく次の工程に用いる。工程２：４−（４−（メチルチオ）フェニル）−２（５Ｈ）−フラノンＰｄ（ＯＡｃ）₂４ｇをアセトニトリル１００ｍＬ中に含む溶液に、工程１からの粗生成物（５ｇ）を、窒素雰囲気下、室温で滴下する。室温で１０時間後、混合物を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離することにより精製して表記化合物を得る。工程３：３−ヨード−４−（４−（メチルチオ）フェニル）−２（５Ｈ）−フラノン工程２の生成物３ｇをピリジン３０ｍＬ中に含む溶液にＩ₂ ８．７ｇを添加する。混合物を２４時間攪拌し、次にＥｔ₂Ｏ２００ｍＬで希釈し、５ＮＨＣｌの１００ｍＬおよび５ＮＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃５０ｍＬで洗う。Ｅｔ₂ Ｏ層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮して表記化合物を得る。工程４：３−（フェニル）−４−（４−（メチルチオ）フェニル）−２（５Ｈ） −フラノン工程３の生成物４ｇ、ＰｈＢ（ＯＨ）₂３．７ｇ、Ｐｈ₃Ａｓ０．４ｇ、ＰｄＣｌ₂（ＰｈＣＮ）₂０．４ｇをベンゼン１００ｍＬおよび２ＮＮａＯＨ１５ｍＬ中に含む混合物を６時間還流する。室温まで冷却後、反応混合物にＥｔ₂Ｏ（２００ｍＬ）を添加し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃１００ｍＬで洗う。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離することにより精製して表記化合物を得る。工程５：３−（フェニル）−４−（４−（メチルスルホニルフェニル）−２（５Ｈ）−フラノン工程４の生成物３ｇを１０：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ８０ｍＬに含む溶液に、ＭＭＰＰ５．５ｇを添加する。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次に１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１００ｍＬで希釈する。濾過および濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付して２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離することにより精製して表記化合物を得る。略語ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンＥｔ₃Ｎ＝トリエチルアミンＭＭＰＰ＝モノペルオキシフタル酸マグネシウムＴＨＦ＝テトラヒドロフランＴＭＳＣｌ＝塩化トリメチルシリル

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者ハンコツク，ブルーノカナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシユ・３・エル・１、カークランド、トランス・カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者ウインターズ，コンラツドカナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシユ・３・エル・１、カークランド、トランス・カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者ゲルツ，バリーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者エーリツヒ，エリオツトアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126

Claims

【特許請求の範囲】１．３−フェニル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ） −フラノンを５〜１２５ｍｇ含んでなる、一日一回経口投与に適した、シクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患治療用医薬組成物。２．３−フェニル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ） −フラノンを５、１０、１２．５または２５ｍｇ含んでなる請求項１に記載の組成物。３．３−フェニル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ） −フラノンを１０〜１２５ｍｇ含んでなる請求項１に記載の組成物。４．３−フェニル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ） −フラノンを１０〜７５ｍｇ含んでなる請求項１に記載の組成物。５．３−フェニル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ） −フラノンを１０、２５または５０ｍｇ含んでなる請求項１に記載の組成物。６．３−フェニル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル） −２−（５Ｈ）−フラノンを２５、５０または７５ｍｇ含んでなる請求項１に記載の組成物。７．さらに（ａ）微結晶性セルロース、（ｂ）ラタトース一水和物、（ｃ）ヒドロキシプロピルセルロース、（ｄ）クロスカルメロースナトリウム、（ｅ）酸化鉄、および（ｆ）ステアリン酸マグネシウム、を含むか、またはさらに、（ａ）微結晶性セルロース、（ｂ）無水ラクトース、（ｃ）クロスカルメロースナトリウム、および（ｄ）ステアリン酸マグネシウム、を含むか、またはさらに、ポリエチレンオキシド４００、を含むか、またはさらに（ａ）ソルビトール溶液、（ｂ）ポリビニルピロリドン、（ｃ）ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、および（ｄ）安息香酸を含んでなる請求項１、２、３、４、５または６に記載の組成物。８．非ステロイド性抗炎症剤での治療に感受性のある炎症疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に３−フェニル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノンを５〜１２５ｍｇ、一日一回経口投与することを含んでなる方法。９．そのような治療を必要とする患者に３−フェニル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノンを５、１０、１２．５または２５ｍｇ、一日一回経口投与することを含んでなる請求項８に記載の方法。１０．そのような治療を必要とする患者に３−フェニル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノンを１０〜１２５ｍｇ、一日一回経口投与することを含んでなる請求項８に記載の方法。１１．そのような治療を必要とする患者に３−フェニル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノンを１０〜７５ｍｇ、一日一回経口投与することを含んでなる請求項８に記載の方法。１２．そのような治療を必要とする患者に３−フェニル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノンを１０、２５または５０ｍｇ、一日一回経口投与することを含んでなる請求項８に記載の方法。１３．そのような治療を必要とする患者に３−フェニル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノンを２５、５０または７５ｍｇ、一日一回経口投与することを含んでなる請求項８に記載の方法。１４．非ステロイド性抗炎症剤での治療に感受性のある炎症疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に請求項７に記載の組成物を一日一回経口投与することを含んでなる方法。１５．非慢性頭痛、痛みまたは腫脹を治療するための請求項９に記載の方法。１６．変形性関節炎を治療するための請求項１２に記載の方法。１７．リューマチ性関節炎を治療するための請求項１３に記載の方法。１８．非ステロイド性抗炎症剤での治療に感受性のある炎症性疾患の治療のための薬剤の一日一回経口投与製剤の製造における、３−フェニル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノンの５〜１２５ｍｇの使用。１９．非ステロイド性抗炎症剤での治療に感受性のある炎症性疾患の治療のための薬剤の一日一回経口投与製剤の製造における、３−フェニル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノンの５、１０、１２．５または２５ｍｇの請求項１８に記載の使用。２０．非ステロイド性抗炎症剤での治療に感受性のある炎症性疾患の治療のための薬剤の一日一回経口投与製剤の製造における、３−フェニル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノンの１０〜１２５ｍｇの請求項１８に記載の使用。２１．非ステロイド性抗炎症剤での治療に感受性のある炎症性疾患の治療のための薬剤の一日一回経口投与製剤の製造における、３−フェニル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノンの１０〜７５ｍｇの請求項１８に記載の使用。２２．非ステロイド性抗炎症剤での治療に感受性のある炎症性疾患の治療のための薬剤の一日一回経口投与製剤の製造における、３−フェニル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノンの１０、１２．５、２５または５０ｍｇの請求項１８に記載の使用。２３．変形性関節炎の治療のための薬剤の一日一回経口投与製剤の製造における、３−フェニル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）− フラノンの１０、１２．５、２５または５０ｍｇの請求項１８に記載の使用。２４．非ステロイド性抗炎症剤での治療に感受性のある炎症性疾患の治療のための薬剤の一日一回経口投与製剤の製造における、３−フェニル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノンの２５、５０または７５ｍｇの請求項１８に記載の使用。２５．リューマチ性関節炎の治療のための薬剤の一日一回経口投与製剤の製造における、３−フェニル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノンの２５、５０または７５ｍｇの請求項１８に記載の使用。２６．非慢性頭痛、痛みまたは腫脹の治療のための薬剤の一日一回経口投与製剤の製造における、３−フェニル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）− ２−（５Ｈ）−フラノンの５、１０、１２．５または２５ｍｇの請求項１８に記載の使用。２７．シクロオキシゲナーゼ−２阻害化合物を含んでなる、一日一回投与に適した、シクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患治療用医薬組成物であって、前記化合物が、（ａ）２または３本の臼歯の除去に伴う術後痛の軽減であって、イブプロフェン４００ｍｇの一回投与により得られる軽減に統計的に等しいかまたはそれ以上の軽減を提供する、前記化合物の一回治療的投与の性能により測定される、シクロオキシゲナーゼ−２を抑制する強力な効果、（ｂ）１５時間以上の半減期、および（ｃ）血清トロンボキサンＢ２の発生を抑制する前記化合物の治療的投与の統計的失敗により測定される、シクロオキシゲナーゼ−１に比較してシクロオキシゲナーゼ−２を抑制する高度の特異性を特徴とする前記組成物。２８．前記シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を５、１０、１２．５または２５ｍｇ含む請求項２７に記載の組成物。２９．前記シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を１０〜１２５ｍｇ含む請求項２７に記載の組成物。３０．前記シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を１０〜７５ｍｇ含む請求項２７に記載の組成物。３１．前記シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を１０、２５または５０ｍｇ含む請求項２７に記載の組成物。３２．前記シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を２５、５０または７５ｍｇ含む請求項２７に記載の組成物。３３．さらに（ａ）微結晶性セルロース、（ｂ）ラクトース一水和物、（ｃ）ヒドロキシプロピルセルロース、（ｄ）クロスカルメロースナトリウム、（ｅ）酸化鉄、および（ｆ）ステアリン酸マグネシウム、を含むか、またはさらに、（ａ）微結晶性セルロース、（ｂ）無水ラクトース、（ｃ）クロスカルメロースナトリウム、および（ｄ）ステアリン酸マグネシウム、を含むか、またはさらに、ポリエチレンオキシド４００、を含むか、またはさらに（ａ）ソルビトール溶液、（ｂ）ポリビニルピロリドン、（ｃ）ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、および（ｄ）安息香酸を含んでなる請求項２７、２８、２９、３０、３１または３２に記載の組成物。３４．シクロオキシゲナーゼ阻害剤を５〜２２．５ｍｇ含んでなる単位投与量経口製剤であって、前記阻害剤が、（ａ）２または３本の臼歯の除去に伴う術後痛の軽減であって、イブプロフェン４００ｍｇの一回投与により得られる軽減に統計的に等しいかまたはそれ以上の軽減を提供する、前記化合物の一回治療的投与の性能により測定される、シクロオキシゲナーゼ−２を抑制する強力な効果、（ｂ）１５時間以上の半減期、および（ｃ）血清トロンボキサンＢ２の発生を抑制する前記化合物の治療的投与の統計的失敗により測定される、シクロオキシゲナーゼ−１に比較してシクロオキシゲナーゼ−２を抑制する高度の特異性を特徴とする前記単位投与量経口製剤。３５．前記シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を１２．５又は２０ｍｇを含んでなる請求項３４に記載の単位投与量製剤。３６．３−フェニル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノンを含んでなる請求項３５に記載の単位投与量製剤。