CZ291463B6

CZ291463B6 - Farmaceutický prostředek

Info

Publication number: CZ291463B6
Application number: CZ19983738A
Authority: CZ
Inventors: Bruno Hancock; Conrad Winters; Barry Gertz; Elliot Ehrich
Original assignee: Merck And Co., Inc.; Merck Frosst Canada & Co.
Priority date: 1996-05-17
Filing date: 1997-05-13
Publication date: 2003-03-12
Also published as: AU3004997A; EE03746B1; SK284330B6; CO5050370A1; JPH11512754A; PE66998A1; CA2254061A1; HUP9902889A3; NO985342L; HRP970262A2; BR9709097A; PL188649B1; CZ373898A3; EE9800393A; EA199801017A1; HK1021623A1; IL126899A0; BG103000A; EP0910368A1; KR20000011082A

Abstract

P°edm tem °eÜen je pou it 3-fenyl-4-(4-(methylsulfonyl)-fenyl)-2-(5H)-furanonu pro v²robu farmaceutick ho prost°edku pro l bu onemocn n , zprost°edkovan²ch p soben m cyklooxygen zy-2, ur en ho pro pod n jednou denn a obsahuj c ho 12,5, 25 nebo 50 mg uveden · inn l tky. Prost°edek je ur en zejm na pro l en bolest hlavy, jin²ch bolestiv²ch stav , hore nat²ch stav , kloubn ch z n t , dysmenorrhey a Alzheimerovy choroby.\

Description

Oblast techniky

Vynález se týká použití 3-fenyl-4-(4-methylsulfbnyl)-fenyl(-2-(5H)-furanonu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu onemocnění, zprostředkovaných působením cyklooxygenázy-2.

Jde o látku, inhibující cyklooxygenázu-2, vyznačující se vysokou účinností pro inhibici cyklooxygenázy-2, dlouhým poločasem a vysokým stupněm specificity pro inhibici cyklooxygenázy-2 vůči cyklooxygenáze-1. Sloučeninu je možno vyjádřit vzorcem

Dosavadní stav techniky

Nesteroidní protizánětlivé látky jsou obyčejně podávány 2 až 4krát za den. Relativně krátký poločas většiny nesteroidních protizánětlivých látek znamená, že podání jedenkrát denně je nepoužitelné a i podání dvakrát za den je neobvyklé. Relativně vysoké dávky potřebné k dosažení terapeutického režimu jedné dávky/den pro nesteroidní protizánětlivé látky také budou vést k vedlejším účinkům, takže je obecně známo, že není pravděpodobné dosažení podání jedenkrát za den.

Překvapivě byly nalezeny sloučeniny, které mohou být použity léčebným účelům s podáním jednou za den a které nebudou způsobovat jakoukoliv nepřijatelnou incidenci vedlejších účinků v takovém režimu, a zejména nebudou způsobovat nepřijatelnou incidenci žaludečních vedlejších účinků.

US 5 474 995, udělený 12. 12. 1995, WO 95/00 501, publikovaný 5. 1. 1995 a WO 95/18 799, publikovaný 13.7. 1995, popisují 3,4-disubstituované furanony ajejich deriváty jako účinné, selektivní inhibitory cyklooxygenázy-2. Bylo prokázáno, že 3-fenyl-4-(4-methylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)-furanonu má překvapivou kombinaci vlastností, které umožňují jeho formulaci použití v přípravcích překvapivým způsobem. Sloučenina je nejenom dostatečně účinná a bezpečná při středních perorálních dávkách 5 až 125 mg na den, ale kromě toho má tato sloučenina u lidí dostatečně dlouhý poločas, takže může jediná perorální dávka 5 až 125 mg této látky na den poskytnout účinnou bezpečnou protizánětlivou léčbu v průběhu 24hodinového období. Takové účinné látky jsou zejména užitečné při léčbě chronických onemocnění, včetně artritidy, bolesti, Alzheimerovy choroby a podobně.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří použití 3-fenyl-4-(4-methylsulfonyl)-fenyl)-2-{5H)-furanonu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu onemocnění, zprostředkovaných působením cyklooxygenázy-2, určeného pro podání jednou denně a obsahujícího 12,5, 25 nebo 50 mg uvedené účinné látky.

-1 CZ 291463 B6

Získaný farmaceutický prostředek je vhodný pro léčbu onemocnění zprostředkovaných cyklooxygenázou-2, přičemž je vhodné podání jednou za den, prostředek obsahuje 5 až 125 mg výše uvedené sloučeniny.

Podle jednoho z výhodných provedení obsahuje takto získaný prostředek 12,5 mg účinné látky.

Podle dalšího z výhodných provedení obsahuje takto získaný prostředek 25 mg účinné látky.

Podle dalšího z výhodných provedení obsahuje takto získaný prostředek 50 mg účinné látky.

Uvedený prostředek tedy obsahuje složku, inhibující cyklooxygenázu-2, která je charakterizována:

a) vysokou účinností pro inhibici cyklooxygenázy-2, jak je měřena schopností jedné terapeutické dávky uvedené sloučeniny způsobit zmírnění pooperační bolesti spojené s odstraněním dvou nebo tří stoliček, kde uvedené zmírnění je statisticky rovnocenné nebo lepší než zmírnění získané při použití jedné dávky 400 mg ibuprofenu;

b) poločasem 9 nebo více hodin, výhodně 15 hodin nebo více a nejlépe 18 hodin nebo více; a

c) vysokým stupněm specifičnosti pro inhibici cyklooxygenázy-2 vzhledem k cyklooxygenáze-1, jak je měřena statistickým selháním inhibice tvorby sérového tromboxanu B2 terapeutickou dávkou uvedené sloučeniny.

Použitou sloučeninou je 3-fenyl-4-(4-(methylsulfonyl)-fenyl)-2-(5H)-furanon.

Jak bude odborníkům v oboru jasné, předkládaný vynález je zaměřen na sloučeninu, která účinkuje prostřednictvím inhibice cyklooxygenázy-2. Proto nemohou být charakterizační požadavky uvedené výše splněny, pokud mechanismem účinku sloučeniny není inhibice cyklo30 oxygenázy-2. Například látky, působící v centrálním nervovém systému, které mohou mírnit bolest s účinností stejnou nebo vyšší než ibuprofen, nesplňují požadavky uvedené výše, protože nepůsobí na cyklooxygenázu-2. Viz Iflamm. Res. 45: 68-74, 1996, zde uveden jako odkaz, který popisuje text expozice (LPS) pro klinickou identifikaci a hodnotí inhibice cyklooxygenázy-2, a hladiny tromboxanu B2 v krvi. Také mohou být použity ekvivalentní testy. Sloučenina podle 35 předkládaného vynálezu není v terapeutických dávkách hepatotoxická. Kromě toho, sloučenina podle předkládaného vynálezu má ED₃₀ v testu otoku krysí tlapky hodnotu 0,4 mg/kg nebo nižší, při měření podle WO 95/00 051 a selektivitu pro inhibici COX-2 vzhledem ke COX-1 50:1 nebo vyšší, jak je měřena podle WO 95/00 501.

V jednom z možných provedení je získaný farmaceutický prostředek určen pro léčbu onemocnění zprostředkovaných cyklooxygenázou-2, je vhodný pro podání jednou za den, obsahuje 5 až 125 mg 3-fenyl-4-(4--(methylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)-furanonu a farmaceuticky přijatelný nosič.

3-fenyl-4-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)-furanon, jeho použití a způsoby jeho výroby jsou 45 uvedeny v US 5 474 995, uděleném 12.12.1995, WO 95/00 501, publikovaném 5.1.1995 a WO 95/18 799, publikovaném 13. 7. 1995, které jsou zde uvedeny jako odkaz.

-2CZ 291463 B6

Jak je diskutováno v US 5 474 995, sloučeniny, včetně 3-fenyM-(4-(methylsufonylúfenyl)-2(5H)-furanonu, jsou použitelné pro zmírnění bolesti, horečky a zánětu u mnoha stavů včetně revmatické horečky, příznaků spojených s chřipkou nebo jinými virovými infekcemi, běžného nachlazení, bolesti v zádech a krku, dysmenorhey, bolesti hlavy, bolesti zubů, výronů a vykloubení, myositidy, neuralgií, synovitidy, artritidy včetně revmatoidní artritidy, degenerativních kloubních onemocnění (osteoartritidy), dny a ankylosující spondylitidy, bursitidy, popálenin, poraněni po chirurgických a stomatologických výkonech. Kromě toho, takové sloučeniny mohou inhibovat buněčnou neoptlastickou transformaci a metastatický nádorový růst a proto mohou být použity pro léčbu nádorů. Je možné je také použít pro léčbu demence, a zejména demence spojené s Alzheimerovou nemocí (tj. Alzheimerovou demenci).

Sloučenina bude také prevencí syntézy protanoidů inhibovat prostanoidy indukované kontrakce hladkého svalu, a proto může být použita při léčbě dysmenorhey, předčasného porodu a astmatu.

Vzhledem ke své vysoké inhibiční aktivitě pro cyklooxygenázu-2 (COX-2) a/nebo své selektivitě pro inhibici COX-2 vůči cyklooxygenáze-1 (COX-1) může být uvedená sloučenina také použita jako alternativa k běžným nesteroidním protizánětlivým lékům (NSAID), zejména tam, kde jsou taková NSAID kontraindikována, jako je tomu u pacientů s peptickým vředem, gastritidou, regionální enteritidou, ultrativní kolitidou, divertikulitidou nebo recidivujícími gastrointestinálními lézemi; GI krvácením, poruchami srážlivosti včetně anémie, jako je hypoprotrombinémie, hemofilie nebi jiné krvácivé stavy (včetně stavů souvisejících s redukovaným počtem nebo poruchou funkce destiček), onemocněním ledvin (např. poruchou funkce ledvin), u pacientů před chirurgickým výkonem nebo užívajících antikoagulační látky, u pacientů citlivých na astma, indukované NSAID.

Pro léčbu jakéhokoliv z těchto onemocnění zprostředkovaných cyklooxygenázou může být sloučenina podána perorálně nebo intravenózní infuzí.

Jak je uvedeno výše, farmaceutické prostředky pro léčbu onemocnění zprostředkovaných COX-2, jak jsou definovány výše, mohou popřípadě obsahovat jednu nebo více přísad, jak jsou vyjmenovány výše.

Farmaceutické prostředky obsahující uvedenou účinnou látku mohou být ve formě vhodné pro perorální použití, například jako tablety, pastilky, zdravotní bonbony, vodné nebo olejové suspenze, dispergovatelné prášky nebo granule, emulze, tvrdé nebo měkké kapsle, nebo sirupy nebo elixíry. Prostředky pro perorální použití mohou být připraveny podle jakýchkoliv známých metod oboru výroby farmaceutických prostředků a takové prostředky mohou obsahovat jednu nebo více látek vybraných ze skupiny skládající se ze sladidel, chuťových korigens, barviv a konzervačních prostředků, které umožní výrobu farmaceuticky elegantních a chutných prostředků, tablety obsahují účinnou složku ve směsi s netoxickými farmaceuticky přijatelnými přísadami, které jsou vhodné pro výrobu tablet. Těmito přísadami mohou být například inertní ředidla, jako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza, fosforečnan vápenatý nebo fosforečnan sodný, granulační činidla nebo dezintegrační činidla, jako je například kukuřičný škrob nebo kyselina alginová, pojivá jako je například škrob, želatina nebo akacie a kluzná činidla jako je například stearan hořečnatý, kyseliny stearová nebo mastek.

Jiné vhodné přípravky jsou uvedeny v US patentu č. 5 474 995. Nicméně, vzhledem kjedinečným vlastnostem 3-fenyl-4-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)-furanonu, včetně dlouhého poločasu, nízké rozpustnosti, vysoké účinnosti, minimálních gastrointestinálních (GI) vedlejších účinků, bylo zjištěno, že zejména významné jsou následující perorální prostředky:

Rapidisc^R - Z hlediska výše uvedených charakteristik je 3-fenyl-4-(4-(methylsulfonyl)fenyl)2-(5H)-furanon zejména vhodný pro rychle rozpustné sublinguální přípravky. Například, vzhledem k chybění GI vedlejších účinků nemusí být sloučenina podána s velkým množstvím

-3 CZ 291463 B6 vody. Vhodné Rapidisc^R prostředky a způsoby jejich výroby jsou popsány v US 4 305 502, US 4 371 516, US 4 470 202, US 4 758 598, US 4 754 597, US 5 046 618 a US 5 188 882, které jsou zde všechny uvedeny jako odkaz.

Jak bylo uvedeno v části „Dosavadní stav techniky“, bylo prokázáno, že 3-fenyl-4-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-2-(5H}-furanon má překvapivou kombinaci vlastností. Tato účinná látka je nejenom vysoce účinná a bezpečná při středních perorálních dávkách 5 až 125 mg na den, ale kromě toho má u lidí dostatečně dlouhý poločas, takže může jediná perorální dávka 5 až 125 mg sloučeniny na den poskytnout účinnou bezpečnou protizánětlivou léčbu v průběhu 24hodinového období. Takové látky jsou zejména užitečné při léčbě osteroartritidy, stejně jako Alzheimerovy choroby.

Perorální a intravenózní dávkové hladiny pro 3-fenyl-4-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)furanon jsou v rozmezí od asi 5 do 125 na pacienta a den.

Množství účinné látky, které může být kombinováno s nosičem ve výrobě jedné dávkové formy se bude velmi lišit podle léčeného subjektu a konkrétního způsobu podání. Například, prostředek pro orání podání u lidí může obsahovat od 5 do 125 mg účinné látky spolu s vhodným a běžným množstvím nosiče, který může tvořit přibližně 5 až 95 procent celkového přípravku. Jednotková dávková forma může typicky obsahovat 5,10,12,5,20,25,50,75, 100 nebo 125 mg účinné látky.

Je nicméně jasné, že přesná dávková hladina pro jakéhokoliv jednotlivého pacienta bude záviset na různých faktorech, včetně věku, tělesné hmotnosti, celkového stavu, pohlaví, dietě, době podání, rychlosti vylučování, kombinace léčiv a typu a závažnosti určitého léčebného onemocnění. Pro mnoho pacientů je výhodným rozsahem dávek 5 až 50 nebo 12,5 až 25 nebo 25 až 75 mg na den.

Pro dlouhodobou terapii, jako je léčba chronických onemocnění jako je revmatoidní artritida, osteoartritida nebo Alzheimerova nemoc je výhodná dávka 5 až 50 nebo 12,5 až 25 mg na den. Přesněji, pro léčbu osteoartritidy je výhodná dávka 5, 10,12,5, 25 nebo 50 mg na den, zatímco pro léčbu revmatoidní artritidy je výhodná dávka 10, 12,5,25 nebo 50 mg na den. Pro léčbu nechronických indikací jako je bolest hlavy nebo pooperační otok a bolest je výhodná dávka 10, 12,5, 25 nebo 50 mg na den.

V souladu s tím je jeden aspekt předkládaného vynálezu zaměřen na jednotkovou perorální dávkovou formu, která obsahuje od 5 do 50 nebo od 5 do 22,5 mg inhibitoru cyklooxygenázy, například 12,5 nebo 20 mg nebo 12,5 až 25 mg.

V jiném provedení je předkládaný vynález zaměřen na použití účinné látky pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu onemocnění zprostředkovaných cyklooxygenázou-2, kde uvedený prostředek je vhodný pro podání jednou za den, obsahuje 5 až 50 nebo 25 až 75 mg 3-fenyl-4-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)-furanonu a farmaceuticky přijatelný nosič.

Do tohoto provedení patří první prostředek obsahující 5 až 50 mg 3-fenyl-4-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)-furanonu.

Do tohoto provedení patří také druhý prostředek obsahující 10 až 50 mg 3-fenyl-4-(4-(methylsu!fonyl)fenyl)-2-(5H)-furanonu.

Do tohoto provedení patří také skupina prostředků, obsahujících 5 až 22,5 mg 3-fenyl-4-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)-furanonu, prostředků, obsahujícího 12,5 až 25 mg 3-fenyl-4-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)-furanonu a prostředků obsahujících 5,10,12,5, 25 nebo 50 mg 3-fenyl—4-(4-(methylsulfonyl)fenyl}-2-(5H)-furanonu.

-4CZ 291463 B6

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 - Tablety, připravené granulací za vlhka

Složka__________________

Inhibitor COX-2 Mikrokrystalická celulóza Laktóza monohydrát Hydroxypropy lce lu lóza Sodná sůl kroskarmelózy Oxid železa

Stearan hořečnatý

Množství na tabletu mg

79,7 mg

79,7 mg mg mg

0,6 mg mg

Obsah účinné látky mezi 5 a 125 mg může být upraven různou celkovou hmotností tablet a poměrem prvních tří složek. Obecně je výhodné udržovat poměr mikrokrystalická celulóza : laktóza monohydrát 1:1.

Příklad la - Tablety, připravené granulací za vlhka

Složka__

Inhibitor COX-2 Mikrokrystalická celulóza Laktóza monohydrát Hydroxypropy leelu lóza Sodná sůl kroskarmelózy Oxid železa

Stearan hořečnatý

Množství na tabletu

12,5 mg mg mg mg mg

0,6 mg mg

Příklad lb - Tablety, připravené granulací za vlhka

Složka__________________

Inhibitor COX-2 Mikrokrystalická celulóza Laktóza monohydrát Hydroxypropylcelulóza Sodná sůl kroskarmelózy Oxid železa

Steran hořečnatý

Množství na tabletu mg

87,2 mg

87,2 mg mg mg

0,6 mg mg

-5CZ 291463 B6

Příklad lc - Tablety, připravené granulací za vlhka

Složka Inhibitor COX-2 Mikrokrystalická celulóza Laktóza monohydrát Hydroxypropylcelulózy Sodná sůl kroskarmelózy Oxid železa Stearan hořečnatý

Množství na tabletu 5 mg 89,7 mg 89,7 mg 6 mg 8 mg 0,6 mg 1 mg

Příklad 2 - Tablety, připravené přímým lisováním směsi

Složka	Množství na tabletu
Inhibitor COX-2 Mikrokrystalická celulóza Laktóza bezvodá Sodná sůl kroskarmelózy Stearan hořečnatý	25 mg 106,9 mg 106,9 mg 7,5 mg 3,7 mg

Obsah účinné látky mezi 5 a 125 mg může být upraven různou celkovou hmotností tablet

a poměrem prvních tří složek. Obecně je výhodné celulóza: laktóza 1:1.

udržovat poměr mikrokrystalická

Příklad 2a-Tablety, připravené přímým lisováním směsi

Složka	Množství na tabletu
Inhibitor COX-2 Mikrokrystalická celulóza Laktóza bezvodá Sodná sůl kroskarmelózy Stearan hořečnatý	12.5 mg 113,2 mg 113,2 mg 7.5 mg 3,7 mg

Příklad 2b - Tablety, připravené přímým lisováním směsi

Složka	Množství na tabletu
Inhibitor COX-2 Mikrokrystalická celulóza Laktóza bezvodá Sodná sůl kroskarmelózy Stearan hořečnatý	10,0 mg 42,5 mg 42,5 mg 4,0 mg 1,0 mg

Příklad 2c - Tablety, připravené přímým lisováním směsi

Složka	Množství na tabletu
Inhibitor COX-2 Mikrokrystalická celulóza Laktóza bezvodá Sodná sůl kroskarmelózy Stearan hořečnatý	5,0 mg 45,0 mg 45,0 mg 4,0 mg 1,0 mg

-6CZ 291463 B6

Příklad 3 - Přípravek kapslí z tuhé želatiny

Složka__________________

Inhibitor COX-2 Mikrokrystalická celulóza Laktóza bezvodá

Stearan hořečnatý

Kapsle z tuhé želatiny

Množství na kapsli

25,0 mg

37,0 mg

1,0 mg kapsle

Obsah účinné látky mezi 5 a 50 mg může být upraven různou celkovou hmotností náplně a poměrem prvních tří složek. Obecně je výhodné udržovat poměr mikrokrystalická celulóza: laktóza 1:1.

Příklad 4 - Roztok pro perorální podání

Složka____________

Inhibitor COX-2

Polyethylenoxid 400

Množství na 5 ml mg do 5 ml

Síla roztoku mezi 1 a 50 mg/5 ml může být upravena změnou poměru dvou složek.

Příklad 5 - Suspenze pro perorální podání

Tablety, připravené přímým lisováním směsi

Složka__________________________

Inhibitor COX-2

Polyvinylpyrrolidon

Polyoxyethylensorbitanmonolaurát

Kyselina benzoová

Roztok sorbitolu (70 %)

Množství na 5 ml

101 mg

150 mg

2,5 mg mg do 5 ml

Obsah účinné látky v suspenzi mezi 1 a 50 mg/5 ml může být upraven změnou poměru prvních dvou složek.

Příklad 6 - Intravenózní infuze

Složka______________________

Inhibitor COX-2

Polyethylenoxid 400

Chlorid sodný

Přečištěná voda

Množství na 200 ml 1 mg 0,2 mg 1,8 mg do 200 ml

Výchozí materiály

Příprava 1

3-fenyl-4-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)-furanon

Stupeň 1: 2-bromo-l-(4-(methylthio)fenyl)ethanon

-7CZ 291463 B6

Do roztoku 197 g 4-(methylthio) acetofenonu (odkaz: J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, str. 5 475) v 700 ml MeOH a 3 500 ml CH₂C1₂ se přidá 881 g MMPP v průběhu 30 minut. Po třech hodinách při teplotě místnosti se reakční směs filtruje a filtrát se promyje 2 litry nasyceného vodného 5 roztoku NaHCO₃ a 1 litrem nasyceného roztoku chloridu sodného. Vodná fáze se dále extrahuje litry CH2CL2. Spojené extrakty se suší přes koncentrovaný Na₂SO₄ za zisku 240 g 4-(methylsulfonyl)-acetofenonu jako bílé pevné látky.

Do chlazeného (-5 °C) roztoku 174g 4-(methylsulfonyl)-acetofenonu ve 2,5 litru CHCI₃ se 10 přidá 20 mg A1C1₃ a potom roztok 40 ml Br₂ ve 300 ml CHC1₃. K reakční směsi se potom přidá

1,5 litru H₂O a CHC1₃ se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje 1 litrem EtOAc. Spojené organické extrakty se suší NaSO₄ a odpaří. Surový produkt se rekrystalizuje z 50/50 EtOAc/hexan za zisku 210 g výsledné sloučeniny jako bílé pevné látky.

Stupeň 2: 3-fenyl-4-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)-furanon

Do roztoku kyseliny fenyloctové (27,4 g, 201 mmol) a 2-bromo-l-(4-(methylsulfonyl)fenyl)ethanonu (stupeň 1) (60 g, 216 mmol, 1,075 eq.) v acetonitrilu (630 ml) při 25 °C se pomalu přidá Et₃N (30,8 ml, 1,1 eq.). Směs se míchá po dobu 20 minut při teplotě místnosti a potom se 20 ochladí v ledové lázni. Pomalu se přidá DBU (60,1 ml, 3 eq.). Po míšení po dobu 20 minut v ledové lázni se reakce dokončí a směs se okyselí IN HC1 (barva se změní z tmavě hnědé na žlutou). Potom se přidá 2,4 litru ledu a H₂O, směs se míchá po dobu několika minut a sraženina se odfiltruje a propláchne se H₂O, za zisku 64 g surového vlhkého produktu. Pevná látka se potom rozpustí v 750 ml CH₂C1₂, suší se MgSO₄, odfiltruje se a do filtrátu se přidá 300 g 25 silikagelu. Rozpouštědlo se odpaří téměř do sucha (silikagel mírně lepkavý), odparek se nanese na vrchol silikagelové uzavřené nálevky se skleněným sintrem a eluuje se 10% EtOAc/CH₂CI₂, za zisku 36,6 g (58 %) výsledné sloučeniny, po odpaření rozpouštědla a promytí v EtOAc.

Analýza:

Vypočítáno pro Ci₇H₁₄O₄S: C 64,95; H 4,49; S 10,20;

Zjištěno: C 64,63; H 4,65; S 10,44.

Příprava 2

3-fenyl-4-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)-furanon

Do 20ml skleněné zkumavky se přidá 1 g 2-(4-(methylsulfonyl)fenyl)fenylacetylenu (J. Am. 40 Chem. Soc. 1971, 93, str. 2 979), 20 mg RhXCOjn, 1,5 g Et₃N, 10 ml THF a 1 ml H₂O pod atmosférou dusíku a zkumavka se umístí ve lOOml autoklávu z nerezové oceli. Reakční systém se třikrát propláchne CO a potom se napojí při teplotě místnosti na počáteční tlak CO 10 MPa. Reakce se provede při 100 °C po dobu 5 hodin. Roztok se potom ředí 50 ml benzenu a promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a IN HC1. Benzenový roztok se suší přes 45 Na₂SO₄ a odpaří se. Surové produkty se separují chromatografií na silikagelové koloně, eluované 2:1 EtOAc/hexan za zisku výsledné sloučeniny a jejího regioizomeru.

Příprava 3

3-fenyl-4-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)-furanon

Krok 1:2-trimethylsilyloxy-4-(4-(methylthio)fenyl-3,4-dihydrofuran

-8CZ 291463 B6

Do roztoku 3,86 g (19 mmol) 4-bromthioanisolu v 90 ml diethyletheru ochlazeného na-78 °C se po kapkách přidá 22 ml 1,7 M roztoku t-BuLi v pentanu (38 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 15 minut při -78 °C a přidá se 3,8 g Cul a reakční směs se nechá ohřát na -40 °C v průběhu 30 minut. Přidá se roztok 1,7 g 2(5H)-furanonu v 10 ml THF. Po míchání po dobu 1 hodiny se po kapkách přidá 2 ml čerstvě destilovaného TMSC1. K reakční směsi se potom přidají 2 ml Et₃N a 50 ml nasyceného NaHCO₃ a směs se extrahuje 100 ml diethylenu. Diethylenová vrstva se suší Na₂SO₄ a odpaří se za zisku výsledné sloučeniny, která je potom použita v dalším stupni bez dalšího přečištění.

Krok 2: 4-(4-(methylthio)fenyl)-2-(5H)-furanon

Do roztoku 4 g Pd(OAc)₂ ve 100 ml acetonitrilu se po kapkách přidá surový produkt ze stupně 1 (5 g) pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti. Po 10 hodinách při teplotě místnosti se směs odpaří za sníženého tlaku a zbytek se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu eluovaném 2:1 hexan/EtOAc za zisku výsledné sloučeniny.

Krok 3: 3-jodo-4-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)-furanon

Do roztoku 3 g produktu ze stupně 2 ve 30 ml pyridinu se přidá 8,7 g I₂. Směs se míchá po dobu 24 hodin a potom se ředí 200 ml ethyletheru, promyje se 100 ml 5N HC1 a 50 ml 5N Na₂S₂O₃. Ethyletherová vrstva se suší přes Na₂SO₄ a odpaří se za zisku výsledné sloučeniny.

Krok 4: 3-fenyl-4-(4-(methylthÍo)fenyl)-2-(5H)-furanon

Směs 4 g produktu ze stupně 3, 3,7 g PhB(OH)₂, 0,4 g Ph₃As, 0,4 g PdCl₂(C5H₆CN)₂ ve 100 ml benzenu a 15 ml 2N NaOH se refluxuje po dobu 6 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se do reakční směsi přidá Et₂O (200 ml) a směs se promyje 100 ml nasyceného NaHCO₃. Organická vrstva se suší MgSO₄ a odpaří se. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu eluovaném 4:1 hexan/EtOAc za zisku výsledné sloučeniny.

Krok 5: 3-fenyl-4-(4-(methylsulfonyl)fenyl)--2-{5H)-furanon

Do roztoku 3 g produktu ze stupně 4 v 80 ml 10:1 CH₂Cl₂/MeOH se přidá 5,5 g MMPP. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a potom se ředí 100 ml 1:1 hexan/EtOAc. Po filtraci a odpaření se zbytek přečistí rychlou chromatografií selucí 2:1 hexan/EtOAc za zisku výsledné sloučeniny.

Zkratky:

DBU = l,8-diazabicyklo(5.4.0)undec-7-en

Et₃N = triethylamin

MMPP = monoperoxyftalát hořečnatý

THF = tetrahydrofuran

TMSC1 = trimethylsilylchlorid

Claims

1. Použití 3-fenyl-^4-(4-(methylsulfonyl)-fenyl)-2-(5H)-furanonu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu onemocnění, zprostředkovaných působením cyklooxygenázy-2, určeného pro podání jednou denně a obsahujícího 12,5, 25 nebo 50 mg uvedené účinné látky v dávkovéjednotce.

2. Použití podle nároku 1, při němž farmaceutický prostředek obsahuje 12,5 mg účinné látky v dávkovéjednotce.

3. Použití podle nároku 1, při němž farmaceutický prostředek obsahuje 25 mg účinné látky 15 v dávkové jednotce.

4. Použití podle nároku 1, při němž farmaceutický prostředek obsahuje 50 mg účinné látky v dávkové jednotce.

20

5. Použití podle některého z nároků 1 až 4, při němž je farmaceutický prostředek určen pro léčení nechronické bolesti hlavy, bolestivých stavů nebo otoků.

6. Použití podle některého z nároků 1 až 4, při němž je farmaceutický prostředek určen pro léčení osteoartritidy.

7. Použití podle některého z nároků 1 až 4, při němž je farmaceutický prostředek určen pro léčení revmatoidní artritidy.

8. Použití podle některého z nároků 1 až 4, při němž je farmaceutický prostředek určen pro 30 léčení bolestivých stavů.

9. Použití podle některého z nároků 1 až 4, při němž je farmaceutický prostředek určen pro léčení horečnatých stavů.

35

10. Použití podle některého z nároků 1 až 4, při němž je farmaceutický prostředek určen pro léčení dysmenorrhey.

11. Použití podle některého z nároků 1 až 4, při němž je farmaceutický prostředek určen pro léčení Alzheimerovy choroby.