JP2005505606A

JP2005505606A - Ｃｏｘ−２インヒビターおよびアスピリンを含んでなる組合せ剤

Info

Publication number: JP2005505606A
Application number: JP2003535804A
Authority: JP
Inventors: アルベルト・ジモーナ
Original assignee: ノバルティスアクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 2001-10-11
Filing date: 2002-10-10
Publication date: 2005-02-24
Also published as: MXPA04003365A; EP1435968A1; KR20040044891A; IL160620A0; US20080027032A1; CO5570661A2; AU2006249254A1; NO20041432D0; NO20041432L; RU2004114560A; NZ532158A; CN1625405A; CA2458981A1; HUP0401854A2; US20040235802A1; GB0124459D0; WO2003033001A1; BR0213181A; PL369005A1; ZA200401302B

Abstract

ＣＯＸ−２阻害に応答する哺乳動物の病態処置用医薬組成物であって、ＣＯＸ−２インヒビターと低用量アスピリンとを同時にまたは連続的にまたは別個に使用するように組み合わせてなる組成物を提供する。

Description

【０００１】
本発明は医薬組成物およびその使用、とりわけＣＯＸ−２活性の選択的阻害に使用する医薬組成物およびＣＯＸ−２阻害に応答する哺乳動物の病態処置用の医薬組成物に関する。
【０００２】
急性冠状動脈虚血症候群、血栓症、血栓塞栓症、血栓性閉塞および再閉塞、一過性虚血性発作、および最初のまたはその後の血栓性卒中からなる群より選択される病態を処置するために、当該病態を有する患者に、治療有効量の抗血小板剤を治療有効量のＣＯＸ−２インヒビターと組み合わせて投与することが提案されている（米国特許第６,１３６,８０４；メルク）。この組合せ療法は、抗血小板剤またはＣＯＸ−２インヒビターの単独投与に比べて、処置の選択肢が広がると述べられている。アスピリンはこの組合せ療法に使用し得る抗血小板剤として証明されており、一般に１日約７５ｍｇから３２５ｍｇまでの範囲の投与形態で使用することが推奨されている。本発明により今回見出されたことは、血小板凝集が関する疾患、例えば上に示した疾患が、ＣＯＸ−２インヒビターでの処置に際して、これまで使用されてきたよりも低い投与用量のアスピリンと組み合わせてＣＯＸ−２インヒビターを投与するなら、処置し得るかまたは回避し得ること；またさらに、５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸誘導体ＣＯＸ−２インヒビターを抗血小板インヒビターとしてのアスピリンと組み合わせて使用する場合、特に有利な結果が得られることである。
【０００３】
従って、本発明はＣＯＸ−２阻害に応答する哺乳動物の病態処置用医薬組成物であって、有効量のＣＯＸ−２インヒビターと低用量アスピリンとを同時にまたは連続的にまたは別個に使用するように組み合わせてなる組成物を提供する。
【０００４】
さらに本発明はＣＯＸ−２阻害に応答する哺乳動物の病態処置に、低用量アスピリンと組み合わせて使用するための医薬製造におけるＣＯＸ−２インヒビターの使用を提供する。
さらなる態様において、本発明はＣＯＸ−２阻害に応答する病態をもつ患者の処置方法であって、有効量のＣＯＸ−２インヒビターを低用量アスピリンと組み合わせて該患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
【０００５】
なおさらに本発明は急性冠状動脈虚血症候群、血栓症、血栓塞栓症、血栓性閉塞および再閉塞、一過性虚血性発作、心筋梗塞、および最初のまたはその後の血栓性卒中を処置するための低用量アスピリンの使用であって、当該病態を有する患者において、低用量アスピリンを有効量のＣＯＸ−２インヒビターと組み合わせて投与する際の低用量アスピリンの使用を提供する。有利には、低用量アスピリンは、例えば、アスピリンの抗血小板凝集活性の観点から、心臓保護用ＣＯＸ−２インヒビターと一緒に投与する。
【０００６】
本明細書の説明において、“処置”という術語は、予防または防止のための処置ならびに治癒または疾患改変の処置の両方の意味を含み、該疾患に罹患する危険性のある患者または該疾患に罹患した疑いのある患者ならびに疾患患者の処置をも含む。本発明の好適な態様において、“処置”とは心臓血管系疾患の一次または二次予防を含む。
【０００７】
本発明は一般的にＣＯＸ−２阻害に応答する哺乳動物の病態の処置に適用し得る。例えば、哺乳動物のシクロオキシゲナーゼ依存性障害、例えば、炎症、発熱、疼痛、骨関節症、リウマチ様関節炎、偏頭痛、神経変性疾患（多発性硬化症）、アルツハイマー病、骨粗しょう症、喘息、狼瘡および乾癬などの処置に適用し得る。さらに、ＣＯＸ−２インヒビターは異常増殖、特にプロスタグランジンを産生するか、またはシクロオキシゲナーゼを発現する異常増殖、例えば、良性および癌性腫瘍、増殖およびポリープなどの処置に有用である。ＣＯＸ−２インヒビターは例示として国際特許出願公開番号ＷＯ９８／１６２２７（１９９８年４月２３日公開）に引用された異常増殖、特に上皮細胞由来異常増殖の処置に使用し得る。ＣＯＸ−２インヒビターはとりわけ肝臓、膀胱、膵臓、卵巣、前立腺、子宮頚部、肺および乳房の癌の処置に、また特に胃腸の癌、例えば、大腸癌、また皮膚癌、例えば、扁平上皮細胞または基底細胞の癌およびメラノーマの処置に有用である。
【０００８】
本発明の組成物、使用および方法は、ＣＯＸ−２阻害に応答する哺乳動物の病態の現存療法改良の意義がある。
本明細書の説明において、“低用量アスピリン”という術語は、１日７５ｍｇ未満のアスピリン用量を意味し、典型的には１日あたり約７０ｍｇから減量して約１０ｍｇ以下（例えば、少なくとも約５ｍｇ）の範囲の用量を意味する。好適な低用量アスピリンの投与用量は、１日当たり約２０ｍｇから約６０ｍｇまでの範囲であり、より好ましくは１日当たり約３０ｍｇから約５０ｍｇまでである。
【０００９】
本発明の医薬組成物および処置方法に使用するＣＯＸ−２インヒビターは、ブリドウら（Brideau et al. In Inflamm. Res. 45: 68-74 (1996)）が記載しているアッセイ法により測定した場合、一般に、約２μＭ未満でＣＯＸ−２を阻害するＩＣ_５０を有し、約５μＭを超えるＣＯＸ−１阻害ＩＣ_５０を有するものである。好ましくは、ＣＯＸ−２インヒビターはＣＯＸ−１阻害に比べて、ＣＯＸ−２阻害の選択性比が少なくとも１０であるもの、より好ましくは少なくとも４０であるものである。
【００１０】
従って、例えば、本発明にて使用するのに適したＣＯＸ−２インヒビターは、米国特許第６,１３６,８０４にて確認されたＣＯＸ−２インヒビターのいずれでもよい；特に、ロフェコキシブ（rofecoxib）、エトリコキシブ（etoricoxib）、セレコキシブ（celecoxib）、バルデコキシブ（valdecoxib）、パレコキシブ（parecoxib）、または５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸誘導体ＣＯＸ−２インヒビター、例えば、下記定義の式（Ｉ）で示されるインヒビターである。
特定の態様において、本発明にて使用するＣＯＸ−２インヒビターは、式（Ｉ）：
【００１１】
【化１】

【００１２】
（ただし、式中、
Ｒはメチルまたはエチルであり；
Ｒ_１はクロロまたはフルオロであり；
Ｒ_２は水素またはフルオロであり；
Ｒ_３は水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ_４は水素またはフルオロであり；そして
Ｒ_５はクロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはメチルである）
で示される化合物、医薬的に許容し得るその塩、または医薬的に許容し得るそのプロドラッグエステルである。
【００１３】
式（Ｉ）で示される特定化合物は、Ｒがメチルまたはエチル；Ｒ_１がクロロまたはフルオロ；Ｒ_２が水素；Ｒ_３が水素、フルオロ、クロロ、メチルまたはヒドロキシ；Ｒ_４が水素；およびＲ_５がクロロ、フルオロまたはメチルである化合物、医薬的に許容し得るその塩、および医薬的に許容し得るそのエステルである。
【００１４】
好適な態様は、式（Ｉ）において、Ｒがメチルまたはエチル；Ｒ_１がフルオロ；Ｒ_２が水素；Ｒ_３が水素、フルオロまたはヒドロキシ；Ｒ_４が水素；およびＲ_５がクロロである化合物、医薬的に許容し得るその塩、および医薬的に許容し得るそのプロドラッグエステルに関する。
【００１５】
本発明のもう一つの好適な態様は、式（Ｉ）において、Ｒがエチルまたはメチル；Ｒ_１がフルオロ；Ｒ_２が水素またはフルオロ；Ｒ_３が水素、フルオロ、エトキシまたはヒドロキシ；Ｒ_４が水素またはフルオロ；およびＲ_５がクロロ、フルオロまたはメチルである化合物、医薬的に許容し得るその塩、および医薬的に許容し得るそのプロドラッグエステルに関する。
【００１６】
さらに好適な化合物はＲがメチルまたはエチル；Ｒ_１がフルオロ；Ｒ_２〜Ｒ_４が水素またはフルオロ；およびＲ_５がクロロまたはフルオロである化合物、医薬的に許容し得るその塩、および医薬的に許容し得るそのプロドラッグエステルである。
【００１７】
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）においてＲがメチルまたはエチル；Ｒ_１がフルオロ；Ｒ_２がフルオロ；Ｒ_３が水素、エトキシまたはヒドロキシ；Ｒ_４がフルオロ；およびＲ_５がフルオロである化合物、医薬的に許容し得るその塩、および医薬的に許容し得るそのプロドラッグエステルに関する。
【００１８】
本発明のもう一つの好適な態様は、式（Ｉ）においてＲがメチル；Ｒ_１がフルオロ；Ｒ_２が水素；Ｒ_３が水素またはフルオロ；Ｒ_４が水素；およびＲ_５がクロロである化合物、医薬的に許容し得るその塩、および医薬的に許容し得るそのプロドラッグエステルに関する。
【００１９】
本発明の特定の態様は、式（Ｉ）で示される以下の化合物に関する：
（ａ）Ｒがメチル；Ｒ_１がフルオロ；Ｒ_２が水素；Ｒ_３が水素；Ｒ_４が水素；およびＲ_５がクロロである化合物、医薬的に許容し得るその塩、および医薬的に許容し得るそのプロドラッグエステル；
（ｂ）Ｒがメチル；Ｒ_１がフルオロ；Ｒ_２が水素；Ｒ_３がフルオロ；Ｒ_４が水素；およびＲ_５がクロロである化合物、医薬的に許容し得るその塩、および医薬的に許容し得るそのプロドラッグエステル；
（ｃ）Ｒがエチル；Ｒ_１がフルオロ；Ｒ_２がフルオロ；Ｒ_３が水素；Ｒ_４がフルオロ；およびＲ_５がフルオロである化合物、医薬的に許容し得るその塩、および医薬的に許容し得るそのプロドラッグエステル；および
（ｄ）Ｒがエチル；Ｒ_１がクロロ；Ｒ_２が水素；Ｒ_３がクロロ；Ｒ_４が水素；およびＲ_５がメチルである化合物、医薬的に許容し得るその塩、および医薬的に許容し得るそのプロドラッグエステル。
【００２０】
本明細書にて使用される一般的な定義は、本発明の範囲内で以下の意味を有する。
式（Ｉ）で示される化合物はＵＶ吸収剤であり、ＵＶ照射を遮断または吸収するために有用である；例えば、日焼けの処置および防止に、例えば日焼け製品として有用である。
【００２１】
式（Ｉ）で示される化合物は眼科障害の処置を含む眼科用としても使用可能であり、特に、眼の炎症性障害、ＰＲＫまたは白内障手術などの眼の手術と関連する疼痛を含む眼の疼痛、眼のアレルギー、様々な病因による羞明、小柱網組織誘発性糖質コルチコイド応答（ＴＩＧＲ）タンパク質の産生を阻害することによる（緑内障）眼内圧上昇、およびドライアイ病の処置などに使用する。
【００２２】
第二の側面において、本発明はＣＯＸ−２阻害に応答する哺乳動物の病態処置用医薬組成物であって、有効量の式（Ｉ）で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩もしくはプロドラッグと有効量のアスピリンとを同時にまたは連続的にまたは別個に使用するように組み合わせてなる組成物を提供する。
【００２３】
さらに、本発明はＣＯＸ−２阻害に応答する哺乳動物の病態の処置に、有効量のアスピリンと組み合わせて使用するための医薬製造における式（Ｉ）で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【００２４】
この第二の側面のさらなる態様において、本発明はＣＯＸ−２阻害に応答する病態をもつ患者の処置方法であって、有効量の式（Ｉ）で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩もしくはプロドラッグと有効量のアスピリンとを組み合わせて該患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
【００２５】
本発明のこの第二の側面で使用する“有効量のアスピリン”とは、アスピリンを抗血小板剤として使用する場合の一般に知られた、また医師が使用する量である。便宜的に“有効量のアスピリン”は一般に１日あたり約１０ｍｇないし約４００ｍｇの範囲、より一般的には約７５ｍｇないし約３２５ｍｇの範囲である。例えば、この第二の側面の組成物は、アスピリン７５ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ、２５０ｍｇまたは３２５ｍｇを含有し得る。
【００２６】
式（Ｉ）で示される化合物の医薬的に許容し得る塩は、好ましくは、塩基との塩、便宜的には、元素周期律表のＩａ、Ｉｂ、IIａおよびIIｂ族から誘導される金属塩、例えば、カリウム塩および、特にナトリウム塩などのアルカリ金属塩、または好ましくはカルシウム塩またはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、およびアンモニアまたは有機アミンとのアンモニウム塩である。
【００２７】
本発明の薬剤（ａ．ＣＯＸ−２インヒビターと低用量アスピリン；またはｂ．式（Ｉ）で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩もしくはプロドラッグと有効量のアスピリン）は、好ましくは、投与に適した無機または有機の固体または液体の医薬的に許容し得る担体と任意に一緒にしてまたは混合して、適切な治療有効量の各有効成分を（別個にまたは組み合わせて）含有する医薬製剤の形状で使用する。有効成分としてのＣＯＸ−２インヒビターとアスピリンは同じ医薬組成物中に存在してもよいが、好ましくは別個の医薬組成物である。従って、有効成分は同時刻に（例えば、同時に）または異なる時間に（例えば、連続的に）また異なる時間を置いて投与してもよく、その時間は互いに離れていても重なり合っていてもよい。
【００２８】
該医薬組成物は、例えば、経口、直腸、エーロゾル吸引または鼻内投与などの経腸用組成物、静脈内または皮下投与などの非経口用組成物、または経皮投与用組成物（例えば、受身またはイオン泳動）であり得る。
【００２９】
好ましくは、該医薬組成物は経口または非経口（特に経口）投与に適合する。静脈内および経口投与、優先的には経口投与が特に重要である。好ましくは、有効成分としてのＣＯＸ−２インヒビターとアスピリンは共に経口用剤とする。
具体的な投与様式および投与量は、患者の詳細、特に年齢、体重、ライフスタイル、活動レベルなどを考慮して、医師が加わって選択するとよい。
【００３０】
本発明薬剤の投与量は、有効成分の有効性と作用時間、投与様式、温血動物種、および／または温血動物の性別、年齢、体重および個々の病態に左右され得る。
より詳しくは、該医薬組成物はシクロオキシゲナーゼ−１阻害作用とそれに寄与する副作用を実質的にもたないシクロオキシゲナーゼ−２阻害有効量のＣＯＸ−２インヒビターまたは式（Ｉ）で示される化合物を含有してなる。
【００３１】
本発明の薬理学的に活性な化合物は、その有効量と経腸または非経口投与のいずれかに適した賦形剤または担体と共にまたは混合してなる医薬組成物の製造に有用である。好適なものは錠剤とゼラチンカプセルであって、有効成分と、ａ）希釈剤として例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ）滑沢剤として例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはさらにｃ）結合剤としての例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン；要すれば、ｄ）崩壊剤として例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；および／またはｅ）吸収剤、着色剤、芳香剤および甘味剤などとを含有してなる。注射用組成物は、好ましくは、等張水溶液または懸濁液である。座剤は有利には、脂肪エマルジョンまたは懸濁液から調製する。当該組成物は滅菌するか、および／または佐剤、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶液促進剤、浸透圧調整用塩および／またはバッファーを含有し得る。さらに、これら組成物は他の治療的価値のある物質を含んでいてもよい。当該組成物は常套の混合法、顆粒化法またはコーティング法に従ってそれぞれ調製し、有効成分を約０.１ないし７５％、好ましくは約１ないし５０％含有する。
錠剤は技術上既知の方法に従いフィルム被覆または腸溶被覆してもよい。
【００３２】
経皮投与に適した製剤は有効量の本発明化合物と担体とからなる。有利な担体は被験者の皮膚通過を介助する吸収可能な薬理学的に許容し得る溶媒である。例えば、経皮デバイスは、背面材、該化合物と要すれば担体とを含む保有体、要すれば被験者の皮膚の化合物を制御された一定速度で長時間にわたり送達する速度制御障壁、および該デバイスを皮膚に保持する手段からなる包帯の形状とする。
【００３３】
局所投与、例えば、皮膚および眼、に適した製剤は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたはスプレー可能製剤、例えば、エーロゾルなどとして送達する製剤である。かかる局所送達システムは、特に、皮膚への投与、例えば、皮膚癌の処置に適しており、例えば、日焼けクリーム、ローションスプレーなどの予防目的の使用に適している。この観点から留意すべきことは、式（Ｉ）で示される化合物が２９０〜３２０ｎｍのＵＶ光線を吸収し得るが、より高波長の日焼け光線は通過させてしまうことである。従って、これらは周知の技術として上記したように化粧用製剤などの局所用に特に適している。これらは可溶化剤、安定剤、等張上昇剤、バッファーおよび保存剤を含有し得る。局所投与に適した製剤は、例えば、米国特許第４,７８４,８０８号に記載されたとおりに調製し得る。眼科投与用製剤は、例えば、米国特許第４,８２９,０８８号および４,９６０,７９９号に記載されたとおりに調製し得る。
【００３４】
投与するＣＯＸ−２インヒビターの用量は、温血動物の種類（哺乳類）、体重、年齢、個々の病態に、また投与形態に左右される。体重が約５０〜７０ｋｇの哺乳動物に対する経口投与の単位用量は、約５〜１０００ｍｇ、例えば、５０〜８００ｍｇ、好ましくは１００〜５００ｍｇの有効成分を含有し得る。
【００３５】
単一用量単位形状のＣＯＸ−２インヒビター剤形は、好ましくは、有効成分を約１％ないし約９０％含有し、単一用量単位形状ではない剤形は、好ましくは、約０.１％ないし約２０％含有する。カプセル、錠剤または糖衣錠などの単一用量単位形状は、例えば、約１ｍｇないし約１０００ｍｇの有効成分を含有する。
【００３６】
経腸および非経口投与用のＣＯＸ−２インヒビター医薬製剤は、例えば、糖衣錠、錠剤またはカプセル剤およびアンプル剤などの投与単位形状のものである。これらは自体既知の方法、例えば、常套の混合、顆粒化、舐剤化、溶解または凍結乾燥工程により製剤化する。例えば、経口投与用医薬製剤は有効成分と固体担体とを組み合わせ、適切な場合には得られる混合物を顆粒化し、その混合物または顆粒を加工処理し、望ましい場合または必要な場合、適切な付加物を加えた後に、錠剤または糖衣錠コアとすることにより得られる。
【００３７】
その他の経口投与可能な医薬製剤は、ゼラチンで製造した乾燥充填カプセル剤、およびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑化剤とゼラチンから製造した密封軟カプセル剤である。乾燥充填カプセル剤は顆粒の形状の有効成分と、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの光沢剤、また適切な場合には安定剤と混合して含有する。軟カプセルの場合、有効成分は、好ましくは、脂肪油、パラフィン油または液状ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解または懸濁するが、安定化剤を添加することも可能である。
【００３８】
非経口剤形はとりわけ注射可能な液体であり、種々の方法、例えば、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、皮内または皮下投与に有効である。かかる液体は、好ましくは、例えば、有効成分のみ、あるいは医薬的に許容し得る担体と共に含有する凍結乾燥製剤から用時調製し得る等張性水溶液または懸濁液である。該医薬製剤は滅菌するか、および／または付加物、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整用の塩、および／またはバッファーを含有し得る。
【００３９】
経皮投与用の適切な剤形は有効量の有効成分と担体とを含む。有利な担体は被験者の皮膚通過を介助する吸収可能な薬理学的に許容し得る溶媒である。特徴として、経皮デバイスは、背面材、該化合物と要すれば担体とを含む保有体、要すれば被験者の皮膚の化合物を制御された一定速度で長時間にわたり送達する速度制御障壁、および該デバイスを皮膚に保持する手段からなる包帯の形状とする。
【００４０】
以下の実施例は本発明を説明することを意図するものであって、制限するものと解釈すべきものではない。
剤形例
【実施例１】
【００４１】
湿潤顆粒化錠剤組成物

５ｍｇと１２５ｍｇの間の錠剤用量強度は総重量と最初の３種の成分比を変えることにより調節し得る。一般に、微結晶セルロース：ラクトース一水和物の比は１：１に維持することが好ましい。
【実施例２】
【００４２】
湿潤顆粒化錠剤組成物

【実施例３】
【００４３】
湿潤顆粒化錠剤組成物

【実施例４】
【００４４】
湿潤顆粒化錠剤組成物

【実施例５】
【００４５】
直接圧縮錠剤組成物

５ｍｇと１２５ｍｇの間の錠剤用量強度は総重量と最初の３種の成分比を変えることにより調節し得る。一般に、微結晶セルロース：ラクトース一水和物の比は１：１に維持することが好ましい。
【実施例６】
【００４６】
直接圧縮錠剤組成物

【実施例７】
【００４７】
直接圧縮錠剤組成物

【実施例８】
【００４８】
直接圧縮錠剤組成物

【実施例９】
【００４９】
硬ゼラチンカプセル剤組成物

１ｍｇと５０ｍｇの間のカプセル剤用量強度は総重量と最初の３種の成分比を変えることにより調節し得る。一般に、微結晶セルロース：ラクトース一水和物の比は１：１に維持することが好ましい。
【実施例１０】
【００５０】
経口溶液

ポリエチレンオキシド４００にて５ｍＬとする
【実施例１１】
【００５１】
経口溶液

ソルビトール溶液（７０％）にて５ｍＬとする
１ｍｇと５０ｍｇ／５ｍｌの間の懸濁液用量強度は、最初の２種の成分比を変えることにより調節し得る。
【実施例１２】
【００５２】
静脈内注入剤

精製水にて２００ｍＬとする
【実施例１３】
【００５３】
組合せ錠剤の調製
ＧＰ IIｂ／IIIａレセプターアンタゴニストをそれぞれ２５.０ｍｇ、５０.０ｍｇおよび１００.０ｍｇおよびＣＯＸ−２インヒビター２５ｍｇを含有する錠剤を以下に示すように調製する：
【表１】

【００５４】
両活性化合物、セルロース、およびコーンスターチの１部を混合し、１０％コーンスターチ糊に顆粒化する。得られる顆粒化物を篩過し、乾燥して残りのコーンスターチとステアリン酸マグネシウムと混合する。次いで、得られる顆粒化物を圧縮してＧＰ IIｂ／IIIａレセプターアンタゴニストをそれぞれ２５.０ｍｇ、５０.０ｍｇおよび１００.０ｍｇおよびＣＯＸ−２インヒビター２５ｍｇを含有する錠剤とする。
【実施例１４】
【００５５】
【表２】

【００５６】
上記の表１は約２５０,０００個の５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）フェニル酢酸の即時放出型フィルム被覆錠剤のバッチ処方を示す。該錠剤を製造するには、二酸化チタンを水に分散し、次いでポビドンを添加し、２０分間混合して、ポビドン／二酸化チタン懸濁液を調製する。薬物、ラクトース、微結晶セルロース、およびクロスカルメロースを高せん断ミキサー（例えば、コレット・グラル（Collette Gral））により５分間混合して、薬物混合物を形成する。この薬物混合物は高せん断ミキサー中でポビドン／二酸化チタン懸濁液により顆粒化する。懸濁液は薬物混合物中に３ｋｇ／分の割合で送液する。懸濁液全量を添加した後、得られる混合物をさらに９０秒混合する。湿潤顆粒化物を流動床乾燥機中、入口での空気温度５０℃で乾燥する。残留水分目標は３.５％である（許容範囲：２.５〜４.５％）。乾燥した顆粒化物は破砕機（振動子）および３０メッシュのスクリーンによりスクリーン通過させる。前工程を繰返し、２回目の顆粒化を実施する。
【００５７】
顆粒外相の二酸化チタンは６０メッシュの手持ちスクリーンを通す。乾燥顆粒化物を顆粒外相の微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよび二酸化チタンと、ツインシェルミキサー中、３００回転混合し、最終工程一段前の混合物を形成する。ステアリン酸マグネシウムを６０メッシュの手持ちスクリーンに通し、最終工程一段前の混合物と、ツインシェルミキサー中、５０回転で混合し、錠剤化用混合物を形成する。錠剤化用混合物は錠剤プレスと卵形パンチにより錠剤に圧縮する。
【００５８】
コーティング粉末（オパドライ）は精製水と混合して、１５％ｗ／ｗのコーティング懸濁液とする。錠剤はコーティングパン中、６０〜７５℃の入口空気温度でコーティング懸濁液によりフィルム被覆する。
表２は５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）フェニル酢酸の２００ｍｇフィルム被覆錠剤の含有物を示す。
【００５９】
【表３】

【００６０】
さらに本錠剤剤形は５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）ベンジルアルコールおよび／または５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）安息香酸を重量で約０.０１〜２％、より具体的には０.１〜１％の量で含有し得る。
【００６１】
［臨床研究］
選択的ＣＯＸ−２インヒビターとして５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）フェニル酢酸（ＣＯＸ１８９）を用いて以下の臨床研究を実施した。
研究番号／相：
ＣＯＸ１８９２４０８（式（Ｉ）の化合物）−ＧＩ成果最終点（全世界）
本研究はルミラコキシブ（Lumiracoxib）の対象（治療用ＣＯＸ１８９関節炎研究と胃腸管事象の治験）として知られ、２部から構成される：第一部はＣＣＯＸ１８９０１１７（またはＣＯＸ１８９対象Ｉ）の研究；第二部はＣＣＯＸ１８９２３３２（またはＣＯＸ１８９対象II）である。
両研究の設計は一致しており、唯一の相違点は比較化合物である；ＣＣＯＸ１８９０１１７の研究についてはナプロキセン５００ｍｇ１日２回；ＣＣＯＸ１８９Ａ２３３２の研究についてはイブプロフェｎ８００ｍｇ１日３回である。両方の研究結果はプールする。
【００６２】
状態
タイトル：
国際、多施設、階層別、無作為、二重盲検、二重偽薬、並行群、５２週の胃腸管安全性研究であって、ＣＯＸ１８９（４００ｍｇ毎日）が骨関節症におけるＮＳＡＩＤ（ナプロキセン５００ｍｇ１日２回およびイブプロフェン８００ｍｇ１日３回）と比較して、複雑な潰瘍発症の危険性を減少させることを証明すること。
【００６３】
目標
第一目標：ＣＯＸ１８９対象ＩおよびII：
１）低用量アスピリンを服用していない患者において、ＮＳＡＩＤ（ナプロキセン５００ｍｇ１日２回およびイブプロフェン８００ｍｇ１日３回）と比較して、ＣＯＸ１８９により複雑な潰瘍（穿孔、閉塞および出血）を少なくとも５０％減少。
２）患者母集団全体において、ＮＳＡＩＤ（ナプロキセン５００ｍｇ１日２回およびイブプロフェン８００ｍｇ１日３回）と比較して、ＣＯＸ１８９により複雑な潰瘍（穿孔、閉塞および出血）を少なくとも４４％減少。
【００６４】
第二目標：ＣＯＸ１８９対象ＩおよびII：
１）患者母集団全体において、ＮＳＡＩＤ（ナプロキセン５００ｍｇ１日２回およびイブプロフェン８００ｍｇ１日３回）と比較して、ＣＯＸ１８９の心臓血管系および腎臓での安全性ならびに全体の安全性および耐性プロフィールを評価すること。
２）患者母集団全体において、ＮＳＡＩＤ（ナプロキセン５００ｍｇ１日２回およびイブプロフェン８００ｍｇ１日３回）と比較して、ＣＯＸ１８９の有効性を評価すること。
【００６５】
設計
ＰＧ：パネルグループ、ＡＣ：活性比較化合物対照、ＭＣ：多施設、ＯＰ：外来患者、ＲＳ：無作為階層別、ＤＢＤＤ：二重盲検二重偽薬
【００６６】
参加／除外基準：
［参加基準］
−年齢５０才以上（上限なし）
−ＯＡ患者について：少なくとも３ヶ月間、以下の関節に症候をもつ一次ＯＡ患者を適格とする：ＡＣＲ基準による腰、膝または手、脊柱、頚部または腰椎（Ｘ線により確認；小根症状なし）
−ピロリ菌状態：開始時に試験する陽性または陰性の血清学的適格性について、調査者は本研究終了時までピロリ菌については未知のままとする。
一次または二次心臓血管予防のためアスピリン（７５ｍｇ〜１００ｍｇ）を服用または要求。患者は研究に入る３ヶ月前から安定的に服用するものとする。
【００６７】
−中程度、重度または極度の罹患関節（対象となる関節をいい、最も重病の（最も痛みの有る）関節である）における基準線となる痛みの評価（ライカート（Likert）スケール）による。
−患者が現在処置を受けているか否かにかかわらず、ＯＡ処置のためのＮＳＡＩＤ療法は必要とする。患者には少なくともＮＳＡＩＤ処置を要求するものと予定する。
−以前にＣＯＸ１８９治験に関っていた患者は本研究に加わってもよい（患者は対象ＩおよびIIにのみ参加し得る）。
【００６８】
［除外基準］
以下の患者は除外するものとする：
以下の患者は除外するものとする：
−以下の二次関節炎病態をもつ患者：敗血症による関節炎、炎症性関節疾患、通風、偽通風の再発エピソード、骨のパジェット病、関節骨折、組織黒変症、先端巨大症、血色素症、ウイルソン病、一次骨軟骨腫症、遺伝性障害（例えば、過剰運動症）、コラーゲン遺伝子突然変異
■ 病態が活性の場合、その患者は除外するべきである
■ 患者がこれらの病態歴をもつ場合、その目標関節が侵されている場合にのみ除外すべきである。
【００６９】
−他のリウマチ性疾患をもつ患者、ただしこれらに限定されるものではない：非制御通風（過去３ヶ月以内の急性通風関節炎）、偽通風の再発エピソード（偽通風のない軟骨石灰化症は可能）、一次線維性筋痛症（調査者の見解で患者の疼痛評価を妨げない場合には対象関節以外の二次的繊維性筋痛症は可能）、全身性紅斑性狼瘡、強直性脊椎炎、多発性筋炎または皮膚筋炎、脈管性症候群、強皮症、乾癬性関節炎、反応性関節炎、活性リウマチ熱、シェーグレン症候群、混合結合組織疾患、ベーチェット症候群、およびリウマチ様関節炎。
−研究選抜３０日以内の活性消化性潰瘍
−ＰＯＢ病歴
【００７０】
−以前に胃の外科手術を受けた患者（例えば、切除術または迷走神経切断術）、ただし、簡単な潰瘍縫合は除く。
−炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎またはクローン病）または上部ＧＩ管悪性腫瘍をもつ患者。複雑な多発性憩室症の患者。出血素質の病歴をもつ患者。
−肝障害（ＡＬＴ、ＡＳＴ＞１.５×ＵＬＮ）、腎障害（血清クレアチニン＞１.２５×ＵＬＮ）、総ビリルビン＞１.２×ＵＬＮまたは血液凝固障害（すなわち、血友病）または貧血（ヘモグロビン２０ｇ／Ｌ未満、正常下限値以下）をもつ患者。
−プロトンポンプ・インヒビターまたはミソプロストールを現在服用している患者。患者を研究に参加させるために洗い出しをしてはいけない。
【００７１】
−スクラルファートを服用している患者。患者を研究に参加させるために洗い出しをしてもよい。洗い出し期間は選抜前少なくとも１ヶ月なければならない。
−現在高用量のＨ２レセプターアンタゴニスト（Ｈ２ＲＡ）、例えば、≧４０ｍｇ／日のファモチジンまたは中程度の用量（例えば、≧２０ｍｇしかし＜４０ｍｇ／日のファモチジン）を継続している患者。低用量（例えば、＜２０ｍｇ／日のファモチジンまたは等価物）の場合、それが少なくとも研究参加の４週間前であるなら、その投与を止めてはならない。
【００７２】
−以下の心臓血管病歴をもつ患者：
■ 無症候性心筋虚血のＥＣＧ証拠のある冠状心臓病
■ 休止時または最少活性症状のうっ血性心不全（ＮＹＨＡクラスIII−ＩＶ）
■ 以下を含む不安定性狭心症：
■ 増強型狭心症：狭心症頻度増大のエピソード
■ 安静狭心症（刺激なし）を含む休止時または最少運動時狭心症
■ 夜型狭心症（夜間狭心症）
■ 異型狭心症（プリンツメタル型狭心症）。
【００７３】
−以下の心臓血管系事象の一つが選抜前の６ヶ月以内に起こった患者：
■ 心筋梗塞または発作
■ 冠動脈バイパス移植または侵襲性冠状脈管再生を受けた患者
■ 新たに発症した狭心症。
−虚血性脳血管または心臓血管障害をもち、低用量（７５〜１００ｍｇ／日）ＡＳＡではない患者（病態リストの補遺３ｂ参照）。
【００７４】
−心拍リズム異常（心房細動、心室細動、心房粗動、心室頻脈（基底線ＥＣＧにて検出））の患者
−抗凝血剤（例えば、ワッファーリン、低分子量へパリン）および抗血小板凝集剤（心臓防御用低用量アスピリン７５ｍｇ〜１００ｍｇ／日を除く）。
【００７５】
同時投薬：
−制酸剤はカルシウム補充のために週２回以内の服用であれば許されるが、常時使用は選抜時に止めなければならない。国ごとに同じ制酸剤を使用すべきである。
【００７６】
用量／投薬方法：
ＣＯＸ１８９：４００ｍｇ毎日。対照薬：ナプロキセン５００ｍｇ１日２回およびイブプロフェン８００ｍｇ１日３回。
応諾：患者が、計画した日用量の７５％を服用したなら、患者は研究投薬の摂取を承諾したと考え得る。このことはまた患者がプロトコールに応じていても、研究薬物処置のもとで、患者の時間の最大２５％、研究薬物から離れてしまうこともあり得ることを意味する。
すべての国で、相互に作用し合う意見応答システム（ＩＶＲＳ）を用いうる。このシステムは殆どの言語で無料で作動し、バックアップとして介助ラインを（一部の言語で）設ける。双方が１日２４時間、週７日利用可能とする。
【００７７】
処置期間と追跡期間：
１週間選抜＋５２週間処置＋４週間追跡
治験（ＣＯＸ１８９対象ＩおよびII）は１５６の予期した事象が確認されたとき、または５２週の処置が組合せ研究のすべての患者で終了したときに停止する。
［脱落した患者はすべて追跡する］
−重度の胃腸管事象の疑いで、また選択した心臓血管系事象（心筋梗塞、発作および心臓血管系死）の疑いで中断した後、すべての患者と接触する（例えば、電話により）。
【００７８】
補充期間：３９週
【表４】

【００７９】
基本となる日付：

【００８０】
評価：
有効性：予定された来院１および来院３の来院時すべて
−患者（最終の１週間）および調査者、ライカートスケールにより疾患活性度評価：非常に良好、良好、良、不良、極めて不良。
−患者疼痛評価（最終の２４時間）、ライカートスケールによる：なし、弱い、中度、重度、極度。
【００８１】
安全性（内視鏡検査予定せず）：
評価：
−臨床症状または知見により検出される上部ＧＩ管の複雑な潰瘍（予定した内視鏡検査によるものではない）
−心筋梗塞、発作および心臓血管死
−複雑な潰瘍と選択した心臓血管系事象（心筋梗塞、発作および心臓血管死）の疑わしい症例について、以前に特定した定義に従って分類するために臨床上の証拠書類を中央で機械的に再調査。この再調査は２名の胃腸科専門医および１名の皮膚科専門医からなる独立したＧＩ安全性委員会および３名の心臓専門医および２名の神経学専門医からなる心臓血管脳血管安全性委員会が実施する。これらの委員会は評価の手法を明確にし、ルミラコキシブ対象研究からの疑わしい症例をすべて評価する。
【００８２】
−研究の基線と終末での生兆候、体重、ＥＣＧ。ＥＣＧはすべて中央の判断により再調査する。
−血清の化学、血液学は各国の中央研究室を通して、予定された来院１および６のすべての来院時に実施する。
−患者が同意するなら、薬理遺伝学評価。
ＰＫ：なし
ＰＤ：なし
【００８３】
［試験リスト］
同時投薬に先立ち、有害事象および重度の有害事象を標準的様式に従い収集する。
［来院予定］
来院１：選抜
来院２：基線（無作為）
来院３：４週／（プラスまたはマイナス４日）
来院４：１３週（プラスまたはマイナス２週）
来院５：２０週（プラスまたはマイナス２週）
来院６：２６週（プラスまたはマイナス２週）
来院７：３９週（プラスまたはマイナス２週）
来院８；５２週（プラスまたはマイナス２週）または早期の中断
【００８４】
［追跡調査］
重度の胃腸管事象について、また選択した心臓血管系事象（心筋梗塞、発作および心臓血管系死）について追跡するために、中断後４週目に電話にて調査。
患者数について：
年齢群（＜６５、６５〜７４、＞７４）により、また低用量アスピリン使用により、ＩＶＲＳシステム（４,５２４ＡＳＡ使用者（約２４％）および１４,１４８非ＡＳＡ使用者（約７６％）によって無作為に階層化する。
【００８５】
［統計処理法］
治験は上部胃腸管の複雑な潰瘍につき、ＮＳＡＩＤ（ナプロキセンおよびイブプロフェン）と比較して、経時的事象曲線に有意差のあることを証明するように設計する。一次終末点として、片側有意水準０.０２５をもつ経時的事象曲線の同等性についての指数最尤テストを実施する。Ｃｏｘ比例危険性モデルを使用し、２つの処理群間の相対的危険性を比較する。このモデルに関係する共変動値は処理群指標と年齢層およびＰＯＢの以前の病歴である。
【００８６】
サンプル規模の計算は以下の仮定に基づく：
● 個々人の追跡期間（処置期間）は最大１年である。
● 脱落率は処置アームを交差して等しいと予測される。全体として、脱落率は０.５１１／年（ｐ＝６０％、患者は何事もなければ１年後もまだ治験中であるという確率）と推定される。実施した他の治験では、治験実施中よりもむしろ個々人の処置開始後により高い脱落率を示した。従って、登録した個々に処理した患者のそれぞれ１３％が最初の１ヶ月に脱落し、２ヶ月目に６％、３ヶ月目に６％、４〜６ヶ月に３％、また最終６ヶ月目に１％脱落すると予測される。
【００８７】
● ＰＯＢについて、低用量アスピリンを服用せず、ＮＳＡＩＤで処置した患者群において、ＲＡおよびＯＡ患者（＝危険率０.０１３％／年）の両方における全体としての発生率は１.３０％と予測される。
● ＰＯＢについて、低用量アスピリンを服用し、ＮＳＡＩＤで処置した患者群において、ＲＡおよびＯＡ患者（＝危険率０.０２５％／年）の両方における全体としての発生率は２.５０％と予測される。
【００８８】
● 一次解析のために、低用量アスピリンを服用していない患者のＣＯＸ１８９対象母集団において、複雑な潰瘍の発症率（ＣＯＸ１８９対ＮＳＡＩＤの危険比０.５０）に５０％の低下を検出するために、出力を９０％とする。全体としてのＣＯＸ１８９対象母集団において、複雑な潰瘍の発症率（ＣＯＸ１８９対ＮＳＡＩＤの危険比０.４４）に４４％の低下を検出するために、出力を９５％とする。
【００８９】
一般化されたラキン−フォウルケス（Lachin and Foulkes）法を使用することにより、全体としてのＣＯＸ１８９対象母集団において１５６の重症ＧＩ事象（ＣＯＸ１８９処置アームの５６およびＮＳＡＩＤ群の１００）を観察するためには、１８,６７２名の患者（処置アーム双方に９,３３６名）のサンプル規模を必要とする。
施設数：各下位研究に４００ヶ所以上（ＣＯＸ１８９０１１８およびＣＣＯＸ１８９Ａ２３３２）
対象ＣＳＯ：全世界：アメリカ／ヨーロッパ／アジア

Claims

ＣＯＸ−２阻害に応答する哺乳動物の病態処置用医薬組成物であって、有効量のＣＯＸ−２インヒビターと低用量アスピリンとを同時にまたは連続的にまたは別個に使用するように組み合わせてなる組成物。
ＣＯＸ−２阻害に応答する哺乳動物の病態処置に、低用量アスピリンと組み合わせて使用するための医薬製造におけるＣＯＸ−２インヒビターの使用。
ＣＯＸ−２阻害に応答する病態をもつ患者の処置方法であって、有効量のＣＯＸ−２インヒビターを低用量アスピリンと組み合わせて該患者に投与することを特徴とする方法。
急性冠状動脈虚血症候群、血栓症、血栓塞栓症、血栓性閉塞および再閉塞、一過性虚血性発作、および最初のまたはその後の血栓性卒中を処置するための低用量アスピリンの使用であって、当該病態を有する患者において、低用量アスピリンを有効量のＣＯＸ−２インヒビターと組み合わせて投与する場合の低用量アスピリンの使用。
アスピリン用量が１日約７０ｍｇから減量して約１０ｍｇ以下（例えば、少なくとも約５ｍｇ）の範囲の用量である請求項１記載の組成物。
ＣＯＸ−２インヒビターが、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ（セレブレックス）、バルデコキシブ、パレコキシブ、ビオックス、または５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸誘導体ＣＯＸ−２インヒビター、例えば、ＣＯＸ１８９から選択される化合物もしくは医薬的に許容し得るその塩またはその水和物である請求項１記載の組成物。
ＣＯＸ−２インヒビターが、式（Ｉ）：

（ただし、式中、
Ｒはメチルまたはエチルであり；
Ｒ_１はクロロまたはフルオロであり；
Ｒ_２は水素またはフルオロであり；
Ｒ_３は水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ_４は水素またはフルオロであり；そして
Ｒ_５はクロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはメチルである）
で示される化合物、医薬的に許容し得るその塩、または医薬的に許容し得るそのプロドラッグエステルである請求項６記載の組成物。
ＣＯＸ−２阻害に応答する哺乳動物の病態処置用医薬組成物であって、上記定義の有効量の式（Ｉ）で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩もしくはプロドラッグおよび有効量のアスピリンを同時にまたは連続的にまたは別個に使用するように組み合わせてなる組成物。
ＣＯＸ−２阻害に応答する哺乳動物の病態処置に有効量のアスピリンを組み合わせて使用するための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩もしくはプロドラッグの使用。
ＣＯＸ−２阻害に応答する病態をもつ患者の処置方法であって、有効量の式（Ｉ）で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩もしくはプロドラッグを有効量のアスピリンと組み合わせて該患者に投与することを特徴とする方法。
アスピリン用量が１日あたり約１０ｍｇないし約４００ｍｇ、より一般的には約７５ｍｇないし約３２５ｍｇの範囲にある請求項８記載の組成物。