JPH08505133A - 解熱方法および鎮痛方法並びに光学的に純粋なｒ−ケトロラックを含む組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 治療的に有効な量のR-ケトロラックをヒト患者に投与することを含む、ラセミケトロラックの投与に関連する重大な副作用を誘発しない鎮痛治療または解熱治療に使用するための、S-立体異性体を実質的に含まない、R-ケトロラックを含む医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】解熱方法および鎮痛方法並びに光学的に純粋なR-ケトロラックを含む組成物 本発明は光学的に純粋なR-ケトロラックを含む新規な医薬組成物に関する。こ れらの組成物は、胃腸、腎臓および肝臓の毒性（これらはケトロラックのラセミ 混合物の投与に関連する）を含むが、これらに限定されない副作用を実質的に軽 減するとともに、歯痛、頭痛、捻挫、関節痛および外科手術の痛み、例えば、歯 の痛み（例えば、歯周の外科手術後）および眼の痛み（例えば、白内障の外科手 術後）と関連する痛みを含むが、これらに限定されない痛みを治療する際に効能 のある活性を有する。更に、光学的に純粋なR-ケトロラックを含むこれらの新規 な医薬組成物は、ケトロラックのラセミ混合物の投与に関連する副作用を実質的 に軽減するとともに、発熱を治療または予防するのに有益である。 また、ケトロラックのR-異性体をヒトに投与することにより、ケトロラックの ラセミ混合物に関連する副作用を実質的に軽減するとともに、ヒトの上記症状を 治療する方法が開示される。これらの組成物および方法の活性化合物はケトロラ ックの光学異性体である。この化合物は米国特許第4,089,969号明細書に記載さ れている。化学的に、その活性化合物は5-ベンゾイル-l,2-ジヒドロ-3H-ピロロ ［1,2-a］ピロール-1-カルボン酸のR-異性体であり、以下R-ケトロラックと称さ れる。“ケトロラックのR-異性体”および“R-ケトロラック”という用語は、光 学的に純粋な組 成物および実質的に光学的に純粋な組成物の両方を含む。 ケトロラックは1:1のラセミ混合物としてのみ市販されている。即ち、それは 鏡像体と称される光学異性体の混合物としてのみ入手し得る。 立体関係および薬剤作用 多くの有機化合物は光学活性形態で存在し、即ち、それらは平面偏光の平面を 回転する能力を有する。光学活性化合物を記載する際に、分子の一つ以上のキラ ル中心のまわりのその分子の絶対配置を表すのに接頭語ＤおよびＬまたはＲおよ びＳが使用される。接頭語ｄおよび１または（+）および（-）はその化合物によ る平面偏光の様子を表すのに使用され、（-）または１はその化合物が左旋性で あることを意味する。（+）またはｄの接頭語を付けられた化合物は右旋性であ る。所与の化学構造につき、立体異性体と称されるこれらの化合物は、それらが 互いの鏡像である以外は同じである。また、特定の立体異性体が鏡像体と称され ることがあり、そしてこのような異性体の混合物がしばしば鏡像体混合物または ラセミ混合物と称される。 立体化学的純度は医薬品の分野で重要であり、この場合、20種の最も処方され る薬剤のうちの12種がキラリティーを示す。適例がβ−アドレナリン作用遮断薬 、プロプラノロールのL-形により示され、これはD-鏡像体よりも100倍以上強力 であることが知られている。 更に、光学純度が重要である。何となれば、或る種の異性体は 実際に単に不活性であるよりも有害であることがあるからである。例えば、サリ ドマイドのD-鏡像体は妊娠中のつわりの制御のために処方された時に安全かつ有 効な鎮静薬であり、一方、対応するL-鏡像体は強力な催奇形物質であると考えら れることが示唆されていた。 ケトロラックは非ステロイド抗炎症薬（NSAID）として知られている化合物の クラスの一員である。薬剤のクラスとして、NSAIDは鎮痛性、抗炎症性、そして 解熱性の活性を示す。そのクラスは公知の市販の鎮痛剤、例えば、イブプロフェ ンおよびアスピリンを含む。本発明のNSAIDは2-アリールプロピオン酸から得ら れる。ケトロラックは、その他のアリールアルカン酸のように、哺乳類組織中に 遍在するシクローオキシゲナーゼ酵素の阻害によりプロスタグランジンの生合成 を抑制することが知られている。Buckleyら，Drugs，39（1）：86-109（1990） を参照のこと。 ラセミケトロラックの合成がMuchowskiら，J.Med.Chem.，28（8）：1037-1049 （1985）に開示されている。ケトロラックの鏡像体がGuzmanら，J.Med.Chem.，2 9（4）：589-591（1986）に開示されている。この文献は、ケトロラックの薬理 学的効果が殆ど完全にS-鏡像体によるものであることを主張している。 ラットにおける薬物速度論研究はケトロラックの鏡像体のインビボの反転を示 唆していない。Jamaliら，J.Liquid Chromatogr.，12（10）：1835-1850（1989 ）を参照のこと。ヒトにおけるケトロラックの鏡像体の薬物速度論プロフィール は、S-鏡像体がR-鏡像体よりも迅速に排出または代謝し得ることを示す。Mroszc zakら，Clin.Pharmacol.Ther.，PI-13，126頁（1991年２月）を参照の こと。 幾つかの2-アリールプロピオン酸の鏡像体がYamaguchiら，Nippon Yakurigaku Zasshi．90:295-302（1987）に開示されている。この文献は、2-アリールプロ ピオン酸のS-鏡像体がラット中でR-鏡像体よりも15〜300倍高いプロスタグラン ジンシンセターゼ阻害活性を有することを記述している。 Caldwellら，Biochem.Pharmacol.，37：105-114（1988）は、“せいぜい、R- 異性体［アリールアルカン酸の］はそのラセミ薬剤が投与される場合に治療的に 活性なS-形のプロドラッグとして作用する”と主張している。更に、この文献は “悪くても、R-鏡像体が活性薬剤中の望ましくない不純物であり”、非立体選択 的毒性のために難点を生じると主張し、そして更にS-異性体の使用がこのクラス の薬剤の安全かつより有効な使用を与えるべきであると主張している。 ケトロラックのラセミ混合物は主として歯痛、頭痛、捻挫、関節痛および外科 手術の痛み、例えば、歯の痛み（例えば、歯周の外科手術後）および眼の痛み（ 例えば、白内障の外科手術後）と関連する痛みを含むが、これらに限定されない 痛みを治療する際の鎮痛剤として現在使用されている。 痛みは、肉体的な不快（即ち、組織外傷または炎症の結果）または情緒の不快 を反映する普通の症候である。痛みは実際の組織損傷もしくは潜在的な組織損傷 を反映する感覚、そしてこれが生じる感情の応答を含む複雑な主観的な現象であ る。痛みは急性または慢性として分類されてもよく、そしてそれは種々の特別な 型のものである。急性の痛みは組織外傷の可能性、またはその程度 の本質的な生物学的シグナルである。対照的に、慢性の痛みは身体的そして精神 的な衰弱であり、そしてそれは最早その適応性のある生物学的役割を果たさない 。多くの患者において、臓器疾患は痛みの程度を説明するのに不十分であり得る 。慢性の痛みは、骨関節炎、慢性関節リウマチ、軟組織痛症候群、および頭痛を 含むが、これらに限定されない症状と関連し得る。 発熱、または熱病は、感染、組織損傷、炎症、移植片拒絶、悪性またはその他 の疾患状態の結果としての体温の上昇である。体温の調節は熱の発生と損失の微 妙なバランスを必要とする。視床下部は、体温が維持される標的点を調節する。 熱病において、この標的点が上昇され、そして解熱組成物が正常なレベルへのそ の戻りを促進する。 NSAIDの多くは若干似ている副作用を生じる。これらの副作用は胃腸、腎臓お よび肝臓の毒性を含むが、これらに限定されない。ケトロラックのラセミ混合物 の投与はこれらの毒性だけでなく、その他の副作用を生じることがわかった。こ れらのその他の副作用は、悪心、傾眠、頭痛、めまい、かゆみ、増大された発汗 、血小板機能の乱れによる出血時間の増大、および子宮作用による妊娠の延長を 含むが、これらに限定されない。 こうして、上記の欠点を有しないようなケトロラックのラセミ混合物の利点を 有する化合物を見出すことが特に望ましいであろう。 ケトロラックの光学的に純粋なR-異性体がケトロラックのラセミ混合物の投与 に関連する副作用を実質的に軽減する有効な鎮痛剤であることが今発見された。 これらの副作用は、胃腸、腎臓お よび肝臓の毒性、悪心、傾眠、頭痛、めまい、かゆみ、増大された発汗、出血時 間の増大、および妊娠の延長を含むが、これらに限定されない。また、本発明は 、ケトロラックの光学的に純粋なR-異性体を含むこれらの新規な医薬組成物がラ セミケトロラックの投与に関連する上記の副作用を実質的に軽減するとともに発 熱を治療または予防するのに有益であるという発見にも一部基いている。また、 本発明は、ケトロラックの光学的に純粋なR-異性体をヒトに投与することにより 、ケトロラックのラセミ混合物に関連する副作用を実質的に軽減するとともにヒ トの上記の症状を治療する方法も含む。 本発明は、ラセミケトロラックの投与に関連する副作用の同時のかかり易さを 実質的に軽減するとともに、鎮痛治療または解熱治療を要するヒトの治療方法を 含み、その方法はヒトに治療的に有効な量のR-ケトロラック、またはS-立体異性 体を実質的に含まない、その医薬上許容される塩を投与することを含む。 それ故、第一局面において、本発明は、治療的に有効な量のR-ケトロラックを ヒト患者に投与することを含む、ラセミケトロラックの投与に関連する重大な副 作用を誘発しない鎮痛治療または解熱治療に使用するための、R-ケトロラック、 またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物を提供する。 好ましい実施態様において、鎮痛治療または解熱治療は15-500mg/日の量、好 ましくは30-250mg/日の量のR-ケトロラックの投与を含む。 好ましい実施態様において、本発明の組成物は医薬上許容される担体を更に含 む。 R-ケトロラックはＲ立体異性体の90％以上であることが好ましい。 第二局面において、本発明は治療の方法に関する。一つの本発明の方法は、本 発明の第一局面、好ましくはその好ましい実施態様の一つに記載の治療的に有効 な量の医薬組成物をヒト患者に投与することを含む、ヒト患者へのラセミケトロ ラックの投与に関連する重大な副作用を誘発しない鎮痛治療を提供することに関 する。第二の本発明の方法は本発明の第一局面、好ましくはその好ましい実施態 様の一つに記載の治療的に有効な量の医薬組成物をヒト患者に投与することを含 む、ヒト患者へのラセミケトロラックの投与に関連する重大な副作用を誘発しな い解熱治療を提供することに関する。 第三局面において、本発明は、治療的に有効な量のR-ケトロラックをヒト患者 に投与することを含む、ラセミケトロラックの投与に関連する重大な副作用を何 も誘発しない薬剤の製造のための、本発明の第一局面、またはその好ましい実施 態様のいずれかに記載の組成物の使用に関する。前記使用は鎮痛治療または解熱 治療に使用するための薬剤の製造のためであることが好ましい。 ケトロラックの入手可能なラセミ混合物（即ち、２種の鏡像体の1:1混合物） は鎮痛活性および解熱活性を有する。しかしながら、この市販の薬剤は、効力の 期待を与える一方で、副作用を生じる。ケトロラックの実質的に光学的に純粋な R-異性体を使用することは、効力、減少された副作用、ひいては改良された治療 インデックスのより明らかな投薬量に関係した規定をもたらす。それ故、ラセミ 混合物よりもケトロラックのR-異性体を使用するこ とが更に望ましい。 “副作用”という用語は、胃腸、腎臓および肝臓の毒性、悪心、傾眠、頭痛、 めまい、かゆみ、増大された発汗、出血時間の増大、および妊娠の延長を含むが 、これらに限定されない。“胃腸の毒性”という用語は、胃および腸の潰瘍形成 および糜爛を含むが、これらに限定されない。“腎臓の毒性”という用語は、乳 頭壊死および慢性間質性腎炎の如き症状を含むが、これらに限定されない。 本明細書に使用される“S-立体異性体を実質的に含まない”という用語は、組 成物が少なくとも90重量％のR-ケトロラックおよび10重量％以下のS-ケトロラッ クを含むことを意味する。好ましい実施態様において、“S-立体異性体を実質的 に含まない”という用語は、組成物が少なくとも99重量％のR-ケトロラックおよ び１％以下のS-ケトロラックを含むことを意味する。最も好ましい実施態様にお いて、本明細書に使用される“S-立体異性体を実質的に含まない”という用語は 、組成物が99重量％より多いR-ケトロラックを含むことを意味する。これらのパ ーセンテージは組成物中に存在するケトロラックの合計量を基準とする。“ケト ロラックの実質的に光学的に純粋なR-異性体”または“実質的に光学的に純粋な R-ケトロラック”および“ケトロラックの光学的に純粋なR-異性体”または“光 学的に純粋なR-ケトロラック”という用語もまた上記の量により含まれる。 本明細書に使用される“鎮痛治療”または“鎮痛療法”という用語は、軽度〜 適度の痛みを治療、軽減、改善または予防することを意味する。例えば、このよ うな痛みは、歯痛、頭痛、捻挫、 関節痛、外科手術の痛み、歯の痛み（例えば、歯周の外科手術後）および眼の痛 み（例えば、白内障の外科手術後）と関連する痛みを含むが、これらに限定され ない。 本明細書に使用される“発熱”という用語は、感染症、組織損傷、炎症、移植 片拒絶、悪性またはその他の疾患状態により生じた体温の上昇を意味する。 本明細書に使用される“解熱治療”または“解熱療法”という用語は、感染症 、組織損傷、炎症、移植片拒絶、悪性またはその他の疾患状態により生じた体温 の上昇を治療、軽減、改善または予防することを意味する。 疾患の急性または慢性の治療におけるR-ケトロラックの予防投薬量または治療 投薬量の大きさは、治療すべき症状の重症度、および投与の経路により変化する であろう。投薬量、そしておそらく投薬頻度もまた個々の患者の年齢、体重、お よび応答に応じて変化するであろう。一般に、本明細書に記載された症状に関す るR-ケトロラックの合計の毎日の投薬量範囲は、単一投薬または分割投薬におい て約15mg〜約500mgである。好ましくは、毎日の投薬量範囲は、単一投薬または 分割投薬において約30mg〜約250mgである。患者を管理する際に、その治療は少 ない投薬量で開始され、そして患者の全体的な応答に応じて増加されるべきであ る。乳児、小児、65才を越える患者、および損なわれた腎機能または肝臓機能を 有する患者は最初に少ない投薬量を受けること、そして彼らは全体的な応答およ び血液レベルに基いて滴定されることが更に推奨される。幾つかの場合にはこれ らの範囲外の投薬量を使用することが必要なことがある。更に、臨床家または治 療医師 は個々の患者の応答に関連して治療を中断、調節または終了する方法および時期 を知ることが注目される。 “痛みを軽減し、または発熱を軽減もしくは予防するのに充分であるが、前記 副作用を引き起こすのに不十分な量”および“治療的に有効な量”という用語は 、上記の投薬量および投薬頻度スケジュールにより含まれる。 投与の好適な経路がR-ケトロラックの有効投薬量を患者に与えるために使用し 得る。例えば、経口、直腸、非経口（皮下、静脈内、筋肉内）、くも膜下、経皮 、等の投与形態が使用し得る。投薬形態は、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、 溶液、カプセル、パッチ、等を含む。投与の好ましい形態は筋肉内注射である。 本発明の医薬組成物は、活性成分としてR-ケトロラック、またはその医薬上許 容される塩を含み、そしてまた医薬上許容される担体、および必要により、その 他の治療成分を含んでもよい。 “医薬上許容される塩”という用語は、無機および有機の酸および塩基を含む 医薬上許容される無毒性の酸または塩基から調製された塩を表す。本発明の化合 物は酸性であるので、塩は無機塩基および有機塩基を含む医薬上許容される無毒 性の塩基から調製し得る。本発明の化合物に適した医薬上許容される塩基付加塩 は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウ ムおよび亜鉛からつくられた金属塩またはN,N'-ジベンジルエチレンジアミン、 クロロプロカイン、コリン、リシン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、 メグルミン（N-メチルグルカミン）およびプロカインからつくられた有機塩を含 む。 本発明の組成物は、経口固体製剤（例えば、粉末、カプセル、および錠剤）の 場合には、組成物、例えば、懸濁液、溶液、およびエリキシル剤；エーロゾル； または担体、例えば、澱粉、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑剤 、バインダー、崩壊剤等を含む。 上記の普通の投薬形態の他に、本発明の化合物はまた米国特許第3,845,770号 、同第3,916,899号、同第3,536,809号、同第3,598,123号、および同第4,008,719 号明細書に記載されたような徐放装置（controlled release means）および／ま たは送達装置（delivery devices）により投与されてもよく、これらの特許の開 示が参照によって本明細書に含まれる。 経口投与に適した本発明の医薬組成物は分離した単位、例えば、カプセル、カ シェ剤、もしくは錠剤、またはエーロゾルスプレー（それぞれが前もって決めら れた量の活性成分を含む）として、粉末またはグラニュールとして、或いは溶液 もしくは水性液、非水性液、水中油エマルション、もしくは油中水液体エマルシ ョン中の懸濁液として与えられてもよい。このような組成物は製薬方法のいずれ かにより調製し得るが、全ての方法は活性成分を一種以上の必要な成分を構成す る担体と混在させる工程を含む。一般に、組成物は活性成分を液体担体もしくは 微細に分離した固体担体またはこれらの両方と均一かつ緊密に混合し、次に、必 要により、生成物を所望の状態に成形することにより調製される。 例えば、錠剤は、必要により、一種以上のアクセサリー成分と共に、圧縮また は成形により調製し得る。圧縮錠剤は、好適な機械中で、必要によりバインダー 、滑剤、不活性希釈剤、表面活性 剤または分散剤と混合された、易流動形態、例えば、粉末またはグラニュールの 活性成分を圧縮することにより調製し得る。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で 湿らされた粉末化合物の混合物を好適な機械中で成形することにより製造し得る 。 本発明が、本発明の組成物並びにそれらの実用性を詳細に記載する下記の実施 例を参考にすることにより更に説明される。材料および方法の両方に関する多く の改良が本発明の目的および関心から逸脱しないで実施し得ることが当業者に明 らかであろう。 実施例 実施例１ フェニルキノン苦悶試験（writhing test）は、鎮痛活性を検出し、比較する ための通常の操作であり、一般にヒト効力と良く相関関係がある。 マウスに最初に研究薬剤またはビヒクル対照（0.25％のメチルセルロース（M ．C.））を投与した。使用した薬剤は６投薬レベルのR-ケトロラック、５投薬レ ベルのS-ケトロラック、１投薬レベルのR,S-ケトロラック、および１投薬レベル のアスピリンであった。薬剤の投与の１時間後に、マウスに腹腔内投与されたフ ェニル-p-ベンゾキノンで抗原投与し、そして10分間にわたって特徴的な伸び− 苦悶症候群につき観察した。苦悶の欠如は陽性応答を構成した。鎮痛保護の程度 を、同日に試験した対照動物に対する苦悶の抑制を基準として計算した。結果を 以下に要約する。 マウスにおけるフェニルキノン苦闘アッセイ 結果は、R-ケトロラック、S-ケトロラックおよびR,S-ケトロラック、並びにア スピリンが全て鎮静活性を示すことを示す。R-ケトロラックが有効な鎮痛剤であ るという事実は、活性の全てがS-鏡像体に集中されるという従来技術の教示に鑑 みて驚くべきことである。 実施例２ 毒性 以下は、ラットにおけるケトロラックの異性体の効果の30日の一般の毒性学的 研究の記載である。６〜10匹のラットのグループにビヒクル、ラセミケトロラッ ク（30、15、５および１mg/kg/日）、S-ケトロラック（30、15、５および１mg/k g/日）およびR-ケトロラック（30、15、５および１mg/kg/日）のいずれかを注射 する。最初の投薬後の最初の24時間中に、24時間の尿試料および血液試料を全て の８つのグループから集めて血清ナトリウム、クレアチン、血液尿素窒素、肝臓 トランスアミナーゼ（ALTおよびAST）並びに尿クレアチンのレベルを測定する。 これらの測定を治療の15日目および30日目に繰り返す。臨床観察を毎日行い、ま た体重を１日目、15日目、22日目、および29日目に測定する。検死時に、大結腸 の上のGI道に特に注意して全身の異常（gross abnormalities）を記録する。そ の全長を開き、洗浄し、そして全ての病変を得点し、カウントする。腎臓を光学 顕微鏡による組織評価のために取り付ける。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｈ Ｕ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＶＮ (72)発明者 ウェチター，ウィリアム，ジェイ. アメリカ合衆国 92373 カリフォルニア 州 レッドランズ， ハイビュー ドライ ブ 12876番地

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．治療的に有効な量のR-ケトロラックをヒト患者に投与することを含む、ラセ ミケトロラックの投与に関連する重大な副作用を誘発しない鎮痛治療または解熱 治療に使用するための、S-立体異性体を実質的に含まない、ケトロラックの精製 されたR-鏡像体、またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物。 ２．鎮痛治療または解熱治療が15-500mg/日の量のR-ケトロラックの投与を含む 請求項１に記載の医薬組成物。 ３．鎮痛治療または解熱治療が30-250mg/日の量のR-ケトロラックの投与を含む 請求項１に記載の医薬組成物。 ４．R-ケトロラックがケトロラックの合計重量の90重量％以上である請求項１に 記載の医薬組成物。 ５．医薬上許容される担体を更に含む請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成 物。 ６．非経口送達に適した請求項１に記載の医薬組成物。 ７．筋肉内送達に適した請求項１に記載の医薬組成物。 ８．経皮送達に適した請求項１に記載の医薬組成物。 ９．治療的に有効な量の請求項１〜８のいずれかに記載の医薬組成物をヒト患者 に投与することを含む、ヒト患者へのラセミケトロラックの投与に関連する重大 な副作用を誘発しない鎮痛治療を施す方法。 10．治療的に有効な量の請求項１〜８のいずれかに記載の医薬組成物をヒト患者 に投与することを含む、ヒト患者へのラセミケトロラックの投与に関連する重大 な副作用を誘発しない解熱治療を 施す方法。 11．治療的に有効な量のR-ケトロラックをヒト患者に投与することを含む、ラセ ミケトロラックの投与に関連する重大な副作用を誘発しない鎮痛治療に使用する ための薬剤の製造のための請求項１〜８のいずれかに記載の組成物の使用。 12．治療的に有効な量のR-ケトロラックをヒト患者に投与することを含む、ラセ ミケトロラックの投与に関連する重大な副作用を誘発しない解熱治療に使用する ための薬剤の製造のための請求項１〜８のいずれかに記載の組成物の使用。