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JPH02268178A - ３―ホルミルアミノ―７―メチルスルホニルアミノ―６―フェノキシ―４ｈ―１―ベンゾピラン―４―オンまたはその塩を含有する抗炎症製剤 - Google Patents

３―ホルミルアミノ―７―メチルスルホニルアミノ―６―フェノキシ―４ｈ―１―ベンゾピラン―４―オンまたはその塩を含有する抗炎症製剤

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JPH02268178A
JPH02268178A JP1089416A JP8941689A JPH02268178A JP H02268178 A JPH02268178 A JP H02268178A JP 1089416 A JP1089416 A JP 1089416A JP 8941689 A JP8941689 A JP 8941689A JP H02268178 A JPH02268178 A JP H02268178A
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JP
Japan
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inflammatory
methylsulfonylamino
polymer
benzopyran
phenoxy
Prior art date
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Granted
Application number
JP1089416A
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English (en)
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JP2879344B2 (ja
Inventor
Isao Kitayama
北山　功
Isamu Takakura
高倉　勇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Toyama Chemical Co Ltd
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
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Priority to US07/505,337 priority patent/US5141575A/en
Priority to CA002014010A priority patent/CA2014010A1/en
Priority to BR909001625A priority patent/BR9001625A/pt
Priority to AU53155/90A priority patent/AU635011B2/en
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    • C23—COATING METALLIC MATERIAL; COATING MATERIAL WITH METALLIC MATERIAL; CHEMICAL SURFACE TREATMENT; DIFFUSION TREATMENT OF METALLIC MATERIAL; COATING BY VACUUM EVAPORATION, BY SPUTTERING, BY ION IMPLANTATION OR BY CHEMICAL VAPOUR DEPOSITION, IN GENERAL; INHIBITING CORROSION OF METALLIC MATERIAL OR INCRUSTATION IN GENERAL
    • C23C—COATING METALLIC MATERIAL; COATING MATERIAL WITH METALLIC MATERIAL; SURFACE TREATMENT OF METALLIC MATERIAL BY DIFFUSION INTO THE SURFACE, BY CHEMICAL CONVERSION OR SUBSTITUTION; COATING BY VACUUM EVAPORATION, BY SPUTTERING, BY ION IMPLANTATION OR BY CHEMICAL VAPOUR DEPOSITION, IN GENERAL
    • C23C22/00—Chemical surface treatment of metallic material by reaction of the surface with a reactive liquid, leaving reaction products of surface material in the coating, e.g. conversion coatings, passivation of metals
    • C23C22/05—Chemical surface treatment of metallic material by reaction of the surface with a reactive liquid, leaving reaction products of surface material in the coating, e.g. conversion coatings, passivation of metals using aqueous solutions
    • C23C22/06—Chemical surface treatment of metallic material by reaction of the surface with a reactive liquid, leaving reaction products of surface material in the coating, e.g. conversion coatings, passivation of metals using aqueous solutions using aqueous acidic solutions with pH less than 6
    • C23C22/24—Chemical surface treatment of metallic material by reaction of the surface with a reactive liquid, leaving reaction products of surface material in the coating, e.g. conversion coatings, passivation of metals using aqueous solutions using aqueous acidic solutions with pH less than 6 containing hexavalent chromium compounds
    • C23C22/33—Chemical surface treatment of metallic material by reaction of the surface with a reactive liquid, leaving reaction products of surface material in the coating, e.g. conversion coatings, passivation of metals using aqueous solutions using aqueous acidic solutions with pH less than 6 containing hexavalent chromium compounds containing also phosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C23—COATING METALLIC MATERIAL; COATING MATERIAL WITH METALLIC MATERIAL; CHEMICAL SURFACE TREATMENT; DIFFUSION TREATMENT OF METALLIC MATERIAL; COATING BY VACUUM EVAPORATION, BY SPUTTERING, BY ION IMPLANTATION OR BY CHEMICAL VAPOUR DEPOSITION, IN GENERAL; INHIBITING CORROSION OF METALLIC MATERIAL OR INCRUSTATION IN GENERAL
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は３−ホルミルアミノ−７−メチルスルボニルア
ミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
オンまたはその塩および胃溶性高分子を含有する抗炎症
製剤に関する。
而して、本発明の目的は、優れた抗炎症作用、解熱鎮痛
作用、抗関節炎作用および抗アレルギー作用を発揮し、
優れた治療効果を発揮する３−ホルミルアミノ−７−メ
チルスルホニルアミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−４−オンまたはその塩に胃溶性高分子を加
えることによって、優れた経口吸収を示す抗炎症製剤を
提供することにある。
し従来の技術］ 置換スルホンアミド系化合物は、たとえば、特開昭４６
−４８２０号、同４７−２７９６１号、同５５−２０７
７７号、同５７−１３６５６０号、同５７−１４０７１
２号、同５７−２０３０７９号、同５８−１７０７４８
号、同５９−３１７５５８、同６０−１９９３９４号、
同６３−１９０８６９号、特公昭５８−５０９８４号お
よび同５９−４４３１１号などに記載されており、消炎
鎮痛作用を有することも知られている。しかし、４Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−オン骨格を有する置換スルホン
アミド系化合物については全く知られていない。
〔発明が解決しようとする課題］ 現在使用されている非ステロイド系酸性抗炎症剤の多く
は、その治療に必要な使用量と副作用、特に潰瘍誘発作
用を発現する使用量との間に大きな差がなく、治療係数
が低いため、より安全性が高く、かつ優れた経口吸収を
示す抗炎症製剤の開発が望まれていた。
［課題を解決するための手段］ このような状況下において、本発明者らは鋭意研究を行
った結果、優れた抗炎症作用を発揮し、かつ安全性の高
い新規な３−ホルミルアミノ−７−メチルスルホニルア
ミノ−６−フェノキシ−４８−１−ベンゾピラン−４−
オンまたはその塩に胃溶性高分子を加えることによって
、該化合物またはその塩の経口吸収が著しく高められる
ことを見出し、本発明を完成するに至った。
以下、本発明について詳述する。
３−ホルミルアミノ−７−メチルスルホニルアミノ−６
−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンは、
下記の構造式： を有しく以下、化合物Ａと称する。）、その塩としては
、医薬として許容される塩、たとえば、ナトリウムおよ
びカリウムなどのアルカリ金属との塩：カルシウムおよ
びマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩：アンモ
ニウム＠：並びにトリエチルアミンおよびピリジンなど
の有機アミン類との塩などが挙げられ、ざらに、それら
の全ての水和物および溶媒和物並びにすべての結晶形お
よび無定形のものも本発明に用いることができる。
本発明で使用される胃溶性高分子としては、カチオン系
高分子および非イオン性高分子が挙げられ、また、これ
らを１種または２種以上混合して用いてもよい。
カチオン系高分子としては、たとえば、ジメチルアミノ
エチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマ
ー［商品名：オイドラギットＥ（Ｏ−ム＆ファーマ社製
）など］およびポリビニルアセタールジエチルアミノア
セテート［商品名：ＡＥＡ　（三共社製）］などが挙げ
られる。
また、非イオン性高分子としては、たとえば、ポリビニ
ルピロリドン［商品名：コリドン（ＢＡＳＦ社製）など
］、ヒドロキシプロピルメチルセルロース［商品名：Ｔ
Ｃ−５＜信越化学社製）など］、ヒドロキシプロピルセ
ルロース［商品名：　ＨＰＣ−Ｌ（日本曹達社製）など
］およびメチルセルロース［商品名：メトローズ（信越
化学社製）など］などが挙げられる。
つぎに、本発明の抗炎症製剤の製造法について説明する
。
本発明の抗炎症製剤は、通常の製剤を得る方法によって
得られるが、本発明における好ましい態様としては、固
溶体製剤が挙げられる。
ｒＡ溶体製剤は、インファケム、第２巻、第１号、第１
７〜２６頁（１９８６年）などに記載の固溶体製剤を得
る方法に準じて、たとえば、熔融法、溶媒法または熔融
−溶媒法により得ることができる。
以下、溶媒法について置体的に説明する。
化合物Ａまたはその塩ａ５よび胃溶性高分子を有機溶媒
に溶解させた後、必要に応じて、崩壊剤、塩基性物質、
界面活性剤および担体などの添加物を加え、ついで、有
機溶媒を除去することによって固溶体製剤を製造するこ
とができる。これらの必要に応じて加えられる添加物は
、１種または２種以上混合して用いてもよい。
また、添加物としての担体を核とし、これに化合物Ａま
たはその塩および胃溶性高分子、ざらに必要に応じて、
上記した担体以外の添加物を有機溶媒に溶解または懸濁
させたものを被覆し、ついで有機溶媒を除去することに
よって、固溶体製剤を製造することもできる。
なお、有機溶媒の除去方法としては、たとえば、減圧下
での除去、常圧下の加熱による除去およびスプレードラ
イ法などが挙げられる。
溶媒法で用いられる有機溶媒としては、たとえば、メタ
ノール、エタノールおよびプロパツールなどのアルコ−
・ル類ニジクロ［ｌメタンｄ３よびりロロボルムなどの
ハロゲン化炭化水素類；並びにアセ１−二１−リルなと
の二ｌ・クル類などが挙げられ、また、これらを１種ま
たは２種以上混合して用いてもよい。これらの溶媒中、
特に、アルコ１−ル類およびハロゲン化炭化水系類が好
ましい。
有ａ溶媒の使用量は、化合物へまたはその塩に対して、
重量比で、１へ一２０００倍、好ましくは、１〜５００
倍である。
また、胃溶性高分子の使用量は、化合物Ａまたはその塩
に対して、重量比で、ｏ、１−ｉｏｏ倍、好ましくは、
１〜２０倍である。
なお、必要に応じて加えられる崩壊剤としては、たとえ
ば、カルボキシメチルセルロースカルシウム［商品名：
　ＥＣＧ−５０５（五徳薬品社製）］；］クロスカルメ
ロ−ナナ１−リウム商品名：　Ａｃ−Ｄｉ−３゜（旭化
成社製）］：デンブングリコール酸す１〜リウム［商品
名：ブリモジエル（松苗化学社製）］：カルボキシメチ
ルセルロース［商品名：　ＮＳ−３００（五ｔ＝＝ａ品
社製）］Ｊ５よび加工デンプン［商品名：ＰＯ２（旭化
成社製）］などが挙げられる。
また、塩基性物質としては、たとえば、酸化マグネシウ
ム；炭酸マグネシウム；水酸化アルミニウム：メタケイ
酸アルミン酸マグネシウム［商品名：ノイシリン（富士
化学社製）］；合成ヒドロタルサイト［商品名：アルカ
マツク（協和化学社製）］；ジェタノールアミン、ジイ
ソプロパツールアミン、エチレンジアミン、メグルミン
およびトリスアミノメタンなどの有機アミン；並びにア
ルギニンなどの塩基性アミノ酸などが挙げられる。
また、界面活性剤と（）ては、たとえば、ポリオキシエ
チレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン
ソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセ
リン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エ
ステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオ
キシエチレン硬化ヒマシ油、ショ糖脂肪酸エステル、デ
カグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステ
ル、アルカン酸アルケングリコールおよびアルカン酸ア
ルケングリセリンなどの非イオン性界面活性剤；アルキ
ル硫酸エステル塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテ
ルリ酸エステル塩、Ｎ−アシルサルコシン塩およびポリ
オキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステルなどの
アニオン性界面活性剤；アルキルベンジルアンモニウム
塩などのカチオン性界面活性剤：並びにベタインおよび
ホスファチジルコリンなどの両性界面活性剤などが挙げ
られる。
また、担体としては、軽質無水ケイ酸［商品名：アドソ
リダ−（フロイント産業社製）など］；乳糖；マンニト
ール；結晶セルロース［商品名：アビセル（旭化成社製
）など］：コーンスターチ；シクロデキストリン；ヒド
ロキシプロピルスターチ：およびデキストリンなどが挙
げらる。
これらの必要に応じて用いられる添加剤、ずなわら、崩
壊剤、塩基性物質、界面活性剤および担体の使用量は、
化合物Ａまたはその塩に対して、それぞれ、重量比で、
０．１〜１００倍、０．１〜１００倍、０．０１〜１０
倍および０．１〜１００倍、好ましくは、それぞれ、０
．２−５倍、０．５〜５０倍、０．１〜５倍および０．
５〜５０倍である。
このようにして得られる組成物は、そのまま、おるいは
必要に応じて、他の成分、たとえば、公知の賦形剤、結
合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤および矯味矯臭剤などを
１種または２種以上常法によって混合して薬剤とするこ
とができる。
これらの必要に応じて用いられる賦形剤としては、たと
えば、デンプン、結晶セルロース、デキストリン、乳糖
、マンニトール、ソルビトールおよび無水リン酸カルシ
ウムなどが：結合剤としては、たとえば、デンプン、デ
キストリン、トラガント、ゼラチン、ポリビニルピロリ
ドン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニル
アルコールなどが：崩壊剤としては、前記した添加物で
説明したと同様の崩壊剤が；滑沢剤としては、たとえば
、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸の塩およびワッ
クスなどが；着色剤としては、たとえば、サンセットイ
エローなどのタール系色素、三二酸化鉄、リボフラビン
およびリン酸リボフラビンナトリウムなどが；並びに矯
味矯臭剤としては、たとえば、クエン酸、フマル酸、メ
ントールおよび柑橘香料などが挙げられる。
製剤の形態としては、通常、公知のいかなる製剤にも常
法によって調製できるが、好ましい製剤としては、錠剤
、散剤、顆粒剤、細粒剤またはカプセル剤などが挙げら
れる。
なお、本発明の抗炎症製剤の投与量および投与回数は患
者の年齢、体重および症状に応じて適宜増減できるが、
化合物Ａまたはその塩に換痒して通常成人に対して、１
口約”−Ｏｍｇ〜約１１０００Ｉｎを、１回から数回に
分割して投与すればよい。
つぎに本発明において使用する化合物Ａの薬理効果につ
いて説明する。
（１）広衷旦立■ カラゲニン足蹴浮腫抑制作用 抗炎症作用のカラゲニン足蹴浮腫抑制作用は、シー・エ
イ・ウィンター（Ｃ，Ａ、　Ｗｉｎｔｅｒ）らの方法［
プロシーディングズ・オブ・ザ・ソサエティー・フォア
・エキスペリメンタル・バイオロジー・アンド・メディ
シン（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅＳｏｃｉ
ｅｔｙ　ｆｏｒ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｂｉｏｌ
ｏａｙ　ａｎｄＭｅｄ　ｉ　Ｃｉ　ｎｅ　）第１１１巻
、第５４４頁（１９６２年）］に準じて試験を行った。
一夜絶食した容量系雄性ラット（体ｖ９０〜１２０ｇ）
を−群６〜７匹用い、０．５χカルボキシメチルセルロ
ース水溶液（Ｗ／Ｖ）に懸濁させた被検化合物を１ｄ／
１００ｇ体重の割合で経口投与した。１時間後、１％カ
ラゲニンを左後肢足舷皮下にｏ、ｉ＊注射した。起炎後
、３時間目に後肢足蹴腫脹容積を測定し、注射前の容積
から浮腫率を求め、下記の式により抑制率を求めた。
なお、結果は抑制率（Ｘ％）により、つぎに記載の抑制
効果で表わした。
抑制率（Ｘ％） ：ｘ＜１０．　　　　　±：１０≦ｘ＜１５＋：１５≦
ｘ　＜２０．　　　＋＋　：　２０≦ｘ＜３０＝＋＋　
　：　３０≦Ｘ　＜４０．　　＋＋＋＋　：　　Ｘ≧４
０その結果を表−１に示す。
表−１ ■Ｍ；インドメタシン （２）遺皇扉Ｒ作■ １群７〜８匹のウィスター系雄性ラット（体重１８０〜
２３０ｇ）を用い、２４時間絶食（水は自由に摂取させ
る）後、０．５％カルボキシメチルセルロース水溶液（
Ｗ／Ｖ）に懸濁させた被検化合物を１ｄ／１００　ｇ体
重の割合で経口投与した。絶食絶水下に２４時間放置し
た後、頚椎脱臼により致死ざぜ、胃を摘出し、１％ホル
マリン溶液（Ｖ／Ｖ）で３０分間固定した。この胃を人
前にそって切り関き、実体顕微鏡下で胃粘膜上に発生し
たエロージョンおよび潰瘍の長さ（７＋１１１１＞を測
定し、その総和Ｊ！（＃Ｉ）を求め、以下に示す判定基
準にしたがって潰瘍係数とした。
０：　　１＜０．５．　　　　　　１：０．５≦１＜１
゜２；１≦１７＜２．　　　３：２≦ｌ＜３゜４：３≦
、ｅ＜５．　　　５：５≦ｌ＜７゜６；７≦１　＜１０
．　　　　７　：１０≦、ｊ＜１５゜８；１５≦、ｆ２
　＜２５．　　　　９　：２５≦、ｊ＜４０゜１０；ｌ
≧４０ ついで、各被検化合物について潰瘍係数５を誘発する用
量Ｕ　Ｄ　５０　（ｍｇ／　ｘｙ　）を求めた。
その結果を表−２に示す。
表−２ （潰瘍誘発作用） ＩＭ；インドメタシン （３）急性毒性 ４週令のＩＣＲ系雄性マウス（体重的２０〜２５９゜１
群３匹）を用いて経口急性毒性を求めた。被検化合物を
０．５％カルボキシメチルセルロース水溶液（Ｗ／Ｖ）
　ニ懸濁させ、０．２　ｄ／１０ｓ体ｒ＝ノ割合で経口
投与した。投与後１週間にわたり、一般症状を観東した
。化合物Ａは５００Ｑ／Ｋｇの経口投与によっても死亡
例は認められず、また、異常行動も認められなかったこ
とから、この化合物ＡのしＤ５ｏは５００　ｍ’ｉ／に
’ｌＪｘ上テアっり。
なお、インドメタシンのしＤ５ｏは２５ｍＶＫ３であっ
た。
以上の結果から、化合物△は優れた薬理効果と高い安全
性を有し、インドメタシンに比べて極めて安全域の広い
化合物であることが明らかである。
つぎに、本発明の抗炎症製剤からの薬物の溶出と血中濃
度に関する試験について述べる。
（１）五患２囲 日本薬局方溶出試験法に記載されているパドル法（１０
０ｒｐｍ）で、実施例１〜２９で得られた固溶体製剤の
溶出試験を行った。具体的には、化合物Ａ３０ｍ’Ｊを
含む被検固溶体製剤を日本薬局方崩壊試験法に記載され
ている第１液５００ｍ１に、３７±１℃に保ちなから添
力旧ノ、添加５分後、１０分後、３０分後および６０分
後に、それぞれサンプリングを行った。
サンプリング液をメンブランフィルタ−（０，３１Ｊ！
Ｉｔ）で罎過し、炉液］！ｒｄｌを分取した後、ン戸液
にアセトニトリル１１ｎｌを加え、高速液体クロマトグ
ライー（ＨＰＬＣ）法で化合物Ａの倉口を定量し、化合
物Ａの濃度を求めた。
なお、対照として、化合物Ａ５０■を日本薬局方崩壊試
験法に記載されている第１液５００　ｄに、３７±１°
Ｃに保ちながら添加し、得られたサンプリング液を同様
に操作して、化合物Ａの濃度を求めた。
その結果を表−３に示ず。
（以下余白） 表−３ （２）ウサギ経口投与実験 家兎（体重２．５５〜２．９５Ｋｇ＞を１群２〜３羽用
い、化合物Ａおよび被検固溶体製剤を、それぞれ、１ｍ
Ｆｌ１Ｋｇずつ充填したカプセル剤を経口投与した。
投与１．２．３および４時間後に、それぞれ、耳介静脈
より採血し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
法で化合物Ａの含量を定量し、化合物Ａの血清中濃度を
求めた。
その結果を表−４に示す。
独に比べ血清中濃度の立ち上がりが早く、また血清中濃
度も高いことが明らかである。
［発明の効果］ 以上の結果から、本発明の製剤は、安全性が高く、かつ
優れた経口吸収を示し、抗炎症経口用製剤として利用で
きる。
［実施例］ つぎに、本発明を実施例および製造例を挙げて説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１ エタノール３５ｒｄおよび塩化メチレン７０ｒｎｌの混
合溶媒にコリトン３０　７５０ｍ３を添加して溶解させ
る。
この溶液に化合物Ａ２５０ｍｇを加え、撹拌して溶解さ
せた。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣を粉砕し、
６０メツシユのふるいで篩過し、固溶体製剤を得る。
実施例２〜８ 胃溶性高分子として、実施例１のコリトン３０７５０　
ＩＩｔｇのかわりに、表−５に示す胃溶性高分子を加え
、実施例１と同様にして、それぞれの固溶体製剤を得る
。
実施例９〜２９ 胃溶性高分子として、実施例１のコリトン３０７５０　
ｍｇのかわりに、表−６の胃溶性高分子を加えた後、化
合物Ａ２５０ｍ９を加え、撹拌して溶解させ、ざらに表
−６の添加物を加え、実施例１と同様にして、それぞれ
の固溶体製剤を得る。
（以下余白） 表−６ Ｎ１１１ＦＩＩＩし　℃ノＶ−ル１１２６　（口元グく
刀ルス社ｒυ：ｔノイソ１り２）液上ｔレノクリコール
（以下余白） 製造例 （１）　　３−ニトロ−４−フェノキシフェノール２３
．１ｇにエタノール１２０　ｉｆｆおよび水１２０　ｒ
ｒｄｌを加え、６０℃で加熱溶解させる。この溶液に４
Ｎ塩酸２．３ｄを加え、反応温度を６５〜７０℃に保ち
ながら鉄粉ｉｅ、ａｇを２０分間を要して分割添加する
。この混合物を同温度で３０分間撹拌した後、反応液を
熱時濾過し、炉液に水５０ｒ１１１を加えて放冷した後
、析出晶を枦取すれば、融点１５６〜１５７℃を示す３
−アミノ−４−フェノキシフェノール１６．５ｇ（収率
８２．１％）を得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：　３４００，３３２０．１５
９０．１４５３．１２３０（２）３−アミノ−４−フェ
ノキシフェノール２０、１９およびピリジン２３．７ｇ
を塩化メチレン２００ｄに溶解ざぜる。この溶液に水冷
下、メタンスルホニルクロリド１２．６９を含む塩化メ
チレン６０ｄ溶液を３０分間を要して滴下する。この混
合物を同温度で２時間攪拌し、これに水２００　ｍｌを
加え、４Ｎ塩酸でｐ［１３に調整した後、有機層を分取
する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。ついで、
減圧下に溶媒を留去し、得られた結晶をベンゼンから再
結晶すれば、融点１３８〜１４０℃を示す３−メチルス
ルホニルアミノ−４−フェノキシフェノール２３．７（
収率８４．９％）を得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　；３４４０．３２５０．１
３１Ｂ、　１２１５．１１５０（３）　　水酸化ナトリ
ウム４ｇを溶解させた水２５０威に３−メチルスルホニ
ルアミノ−４−フェノキシフェノール２７．９９を溶解
させる。この溶液に３−クロロプロピオン酸１０．９ｇ
および水酸化ナトリウム４ｇを水３０ｍ１に溶解させた
水溶液を加え、この混合物を３０分間還流する。反応液
を水冷し、４Ｎ塩酸でＤＩ（８に調整した後、これに酢
酸エチル７０ｄを加え、水層を分取する。分取した水層
を４Ｎ塩酸でＤＨ４に調整し、酢酸エチル１００ｍ１で
抽出する。抽出した有機層を水および飽和食塩水で順次
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。
ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジエ
チルエーテルを加えて検出固体を炉取すれば、融点１４
５〜１４９℃を示す３−（３−メチルスルホニルアミノ
−４−フェノキシフェノキシ）プロピオン酸８．１　ｇ
　（収率２３．１％）を得る。
ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ”　：３２５０．１７０５．１４
８２．１３２５．１２１０．１１４５（４）　　３−（
３−メチルスルホニルアミノ−４−フェノキシフェノキ
シ）プロピオン酸３．５１９およびポリリン＠７０９を
混合させ、この混合物を６５〜７０℃で１．５時間撹拌
する。反応液を氷水３００　ｄに導入し、酢酸エチル２
００　ｄで２回抽出する。抽出した有機層を合わせ、水
および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させる。
ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた結晶をメタノ
ールから再結晶すれば、融点１４３〜１４４℃を示す２
，３−ジヒドロ−７−メチルスルホニルアミノ−６−フ
ェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン１８．７
９（収率５６．１％）を得る。
ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ”１：　３１２０．１６６５．１
Ｂ１０．１４８５．１４４０゜１３２０、１２６５．１
２１５．１１６０．１１３５ＮＭＲ（ＣＤＣｉ３＞δ値
： ２、７４（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６ｔｌｚ）、　３．１０（
３Ｈ，ｓ）。
４．５３（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈ２）、６．９１〜７．４
９（７Ｈ，ｍ）。
７、４０（１）ｉ、　５） （５）２．３−ジヒドロ−７−メチルスルホニルアミノ
−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
３３．３ｇをクロロホルム３００　ｒｎｌに溶解させる
。この溶液に反応温度を２５〜３０℃に保ちながら、臭
素１６．３９を３０分間を要して滴下する。滴下終了後
、この混合物を２５〜３０℃で３０分間撹拌し、これに
水ｉｏｏ　ｍｅを加えた後、有機層を分取する。
分取した有機層を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、水お
よび飽和食塩水で順次洗浄した後、無水ＷＩｔ酸マグネ
シウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去すれば、３−
ブロモ−２，３−ジヒドロ−７−メチルスルホニルアミ
ノ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ン４０．１ｇ（収率９７．３％）を得る。
融点；１３７〜１４０℃（トルエンから再結晶）ＩＲ（
ＫＢｒ）　ｃｍ”　：　３２５０．１６８０．１６１０
．１４８５．１３２５゜１２６０、１２０５ ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２＞δ値： ３．１４（３）１．Ｓ）、４．５４〜４．７０（３Ｈ，
ｍ）。
６、９１〜７．３８（８Ｈ，ｍ） （６）３−ブロモ−２，３−ジヒドロ−７−メチルスル
ホニルアミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４−オン４０．１ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド２８０　ｍに溶解させる。ついで、この溶液にアジ化
ナトリウム１３．９ｙを加え、この混合物を７０〜７５
℃で１時間撹拌する。反応液を水１．５１および酢酸エ
チル３００　ｄの混合溶媒に導入し、濃塩酸でｐＨ０，
１に調整した後、水層を分取する。分取した水層を酢酸
エチル２００ｄで洗浄し、１０％　＊ｔｌ化ナトナトリ
ウム水溶液Ｈ４，０に調整した後、酢酸エチル５００　
ｄずつで２回抽出する。抽出した有機層を合わせ、水お
よび飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。
ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた結晶をエタノ
ールから再結晶すれば、融点１６２〜１６３℃を示す３
−アミノ−７−メチルスルホニルアミノ−６−フェノキ
シ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン２．８４９　（
収率８２，１％）を得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；３４４０．３３３０．３１８
０．１６００．１５８０゜１５５０、１４８０．１４６
５．１３３０．１２０５．１１５ＯＮＭＲ（ｄ６−Ｄ）
ｉｓＯ）δ値； ３、１９（３Ｈ，Ｓ）、　５．５０〜７．００（２Ｈ，
ｂｒ）　。
７、０４〜７．４９（５Ｈ，ｍ）　、　７．３５　（１
Ｎ、　ｓ）　。
７、６２（ＩＨ，ｓ）、　７．９４（ＩＨ，５）（７）
　　無水酢酸３０．６ｇにギ酸２７．６９を加え、この
混合物を４０〜４５℃で１．５時間撹拌する。この反応
液を３−アミノ−７−メチルスルホニルアミノ−６−フ
ェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン３４．６
ｇの塩化メチレン４００　ｒｎｉ溶液に滴下し、この混
合物を２０〜２５℃で１時間撹拌する。反応液にジイソ
プロピルエーテル４００　ｄを加え、析出晶をン戸取し
た後、アセトニトリルから再結晶すれば、融点２３６〜
２３８℃を示す３−ホルミルアミノ−７−メチルスルホ
ニルアミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−オン２７．３９　（収率７３％）を得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：　３３４０，３２６０．１６
８０．１６１５．１６００゜１４８５、１４６０．１３
４０．１２１０．１１５ＯＮ准（ｄ　６−０Ｍ５Ｏ）δ
値： ３、２４（３Ｎ、　ｓ）、　７．０９〜７．６２　（５
Ｎ、　ｍ）　。
７．３５（ＩＮ、ｓ）、７．７２（１Ｎ、ｓ）、８．３
６（１Ｍ、ｓ）。

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）３−ホルミルアミノ−７−メチルスルホニルアミ
    ノ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
    ンまたはその塩および胃溶性高分子を含有する抗炎症製
    剤。
  2. （２）胃溶性高分子が、カチオン系高分子および非イオ
    ン性高分子から選ばれる１種または２種以上の胃溶性高
    分子である特許請求の範囲第（１）項記載の抗炎症製剤
    。
  3. （３）カチオン系高分子が、ジメチルアミノエチルメタ
    クリレート−メチルメタクリレートコポリマーおよびポ
    リビニルアセタールジエチルアミノアセテートから選ば
    れる１種または２種以上のカチオン系高分子である特許
    請求の範囲第（２）項記載の抗炎症製剤。
  4. （４）非イオン性高分子が、ポリビニルピロリドン、ヒ
    ドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピ
    ルセルロースおよびメチルセルロースから選ばれる１種
    または２種以上の非イオン性高分子である特許請求の範
    囲第（２）項記載の抗炎症製剤。
  5. （５）抗炎症製剤が固溶体製剤であることを特徴とする
    特許請求の範囲第（１）〜（４）項いずれかの項記載の
    抗炎症製剤。
  6. （６）添加物として崩壊剤、塩基性物質、界面活性剤お
    よび担体から選ばれる１種または２種以上の添加物を加
    えることを特徴とする特許請求の範囲第（１）〜（５）
    項いずれかの項記載の抗炎症製剤。
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