JPH11510822A

JPH11510822A - チロシンキナーゼ抑制剤としての置換テトラリルメチレン−オキシインドール同族体

Info

Publication number: JPH11510822A
Application number: JP9541580A
Authority: JP
Inventors: バテイステイーニ，カルロ; エルモーリ，アントネラ; ビオツリヨ，セルジオ; ブツゼツテイ，フランコ; バリナーリ，ダリオ
Original assignee: フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー
Priority date: 1996-05-24
Filing date: 1997-05-15
Publication date: 1999-09-21
Also published as: DE69707098T2; DE69707098D1; GB9610964D0; US6147073A; EP0853614A1; EP0853614B1; WO1997045409A1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）［式中、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃の１つもしくは２つは同一であっても異なってもよく：（ａ）−Ｘ−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ₂、−Ｘ−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ₄Ｒ₅もしくは−Ｘ−（ＣＨ₂）_m−ＮＨＲ₆基、（ｂ）−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ₄Ｒ₅、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ₆、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ₂、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ₄Ｒ₅もしくは−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨＲ₆、（ｃ）−Ｘ−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＲ₇、（ｄ）−ＣＯＲ_aもしくは−ＣＯＲ₈、（ｅ）−Ｙ−ＣＯ−Ｙ′−Ｒ₉基、（ｆ）−ＮＨＲ₆もしくは−ＮＨＲ₁₀基から選択される］を有するテトラリルメチレン−２−オキシインドール誘導体、および上記式（Ｉ）の塩形成性誘導体の医薬上許容しうる塩はチロシンキナーゼ抑制剤である。

Description

【発明の詳細な説明】チロシンキナーゼ抑制剤としての置換テトラリルメチレン−オキシインドール同族体本発明は、置換テトラリルメチレン−オキシインドールの新規な誘導体、その製造方法、それらを含有する医薬組成物および治療剤としての、特にチロシンキナーゼ抑制剤としてのその使用に関するものである。国際特許出願ＷＯ９１／１３０５５号およびＷＯ９５／０１３４９号は、インビトロにて高いチロシンキナーゼ抑制活性を有するテトラリルメチレン−オキシインドール誘導体を開示している。しかしながら、この種のテトラリルメチレン−オキシインドール誘導体は、他の公知のチロシンキナーゼ抑制剤と同様に高い親油性、低い水溶性、したがって低い生物利用性を特徴とする。しかしながら、同じ分子内に高いチロシンキナーゼ抑制活性と充分な水溶性とを兼備するという課題は、親水性基をインビトロの活性チロシンキナーゼ抑制剤の構造中へ単に導入しただけでは達成しえない。何故なら、この手法は大抵の場合、抑制活性の顕著な喪失をもたらすからである。事実、当業界で知られるように、全ての薬物の治療効能は、その生物利用性に影響を及ぼしうる種々異なるパラメータにより強力に影響を受ける。本発明の目的は、したがって向上した生物利用性を有する新規なテトラリルメチレン−オキシインドール化合物を提供することにある。したがって本発明は、次式（Ｉ）［式中、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃の１つもしくは２つは：（ａ） −Ｘ−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ₂、−Ｘ−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ₄Ｒ₅もしくは−Ｘ −（ＣＨ₂）_m−ＮＨＲ₆基（ここでＸは−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＨ−であり、ｍは２〜４の整数であり、Ｒ₄およびＲ₅の一方は水素もしくはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであると共に他方はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、またはＲ₄およびＲ₅はこれらが結合したＮ原子と一緒になって５−７員の飽和ヘテロ単環を形成し、Ｒ₆はＣ₂〜Ｃ₆アルカノイルまたは１〜３個のアミノ酸を含有するＣ−末端結合ペプチジル残基であり、ここで末端アミノ基は遊離もしくは保護され、またはアルキル化型にて−ＮＲ₄Ｒ₅を形成し、ここでＲ₄およびＲ₅は上記の意味を有する）；（ｂ） −ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ₄Ｒ₅、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ₆、 −Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ₂、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ₄Ｒ₅もしくは−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨＲ₆基（ここでＲ₄、Ｒ₅およびＲ₆は上記の意味を有する）；（ｃ） −Ｘ−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＲ₇（ここでＸは上記の意味を有し、ｎは１〜４の整数であり、Ｒ₇はヒドロキシ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシもしくは−ＮＲ₄Ｒ₅であり、ここでＲ₄およびＲ₅は上記の意味を有し、またはＲ₇は１〜３個のアミノ酸を含有するＮ−末端結合ペプチジル残基である）；（ｄ） −ＣＯＲ_aもしくは−ＣＯＲ₈基（ここでＲ_aは１〜３個のアミノ酸を含有するＮ−末端結合ペプチジル残基であり、Ｒ₈は−（ＣＨ₂）_p−ＮＨ₂、−（ＣＨ₂）_p−ＮＲ₄Ｒ₅もしくは−（ＣＨ₂）_p−ＮＨＲ₆基であり、ここでｐは１もしくは２であり、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は上記の意味を有する）；（ｅ） −Ｙ−ＣＯ−Ｙ′−Ｒ₉基（ここでＹおよびＹ′は同一でも異なってもよく、ＹおよびＹ′のそれぞれは−ＮＨ−もしくは−Ｏ−であり、Ｒ₉はフェニルまたは未置換もしくはフェニルにより置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルである）；（ｆ） −ＮＨＲ₆もしくは−ＮＨＲ₁₀基（ここでＲ₆は上記の意味を有し、Ｒ₁₀ はアミノ保護基である）から独立して選択され、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃の残りは独立して水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、カルボキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルカノイルオキシ、シアノおよび −ＮＲ₄Ｒ₅から選択され、ここでＲ₄およびＲ₅は上記の意味を有する］を有する新規な置換テトラリルメチレン−２−オキシインド−ル誘導体、並びに上記式（Ｉ）の塩形成性化合物の医薬上許容しうる塩を提供する。本発明はその範囲内に全ての可能な異性体、立体異性体および特にＺ−およびＥ−異性体、並びにその混合物、さらに式（Ｉ）の化合物の代謝物および代謝先駆体もしくは生物先駆体（或いはプロドラグとしても知られる）を包含する。 −（ＣＨ₂）_m−基は分枝鎖もしくは直鎖のＣ₁〜Ｃ₄アルキレン鎖、典型的には −ＣＨ₂−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−および（ＣＨ₃）₂ＣＨ−ＣＨ＜、特に−ＣＨ₂−および−ＣＨ（ＣＨ₃）−とすることができる。アルキル基およびアルカノイル基におけるアルキル部分は分枝もしくは直鎖アルキル鎖とすることができる。Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基は好ましくはＣ₁〜Ｃ₄アルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔ−ブチル、特にメチルもしくはエチルである。Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基はたとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシもしくはｔ−ブトキシ、好ましくはメトキシ、エトキシもしくはプロポキシである。Ｒ₄とＲ₅とがこれらの結合した窒素原子と一緒になって５〜７員の飽和ヘテロ単環を形成する場合、この環は必要に応じ窒素、酸素および硫黄から選択される他の異原子をも含有することができる。典型的には、この環はピロリジン、ピペリジンもしくはモルホリン環である。上記したＲ_a、Ｒ₆およびＲ₇の意味にしたがうペプチジル残基を形成するアミノ酸の例はアラニン、グリシン、ヒスチジン、スレオニン、グルタミン酸、アスパラギン酸およびチロシン、好ましくはグリシン、アラニン、スレオニンおよびグルタミン酸である。したがってＲ₆ペプチジル残基はたとえば −ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＮＨ₂、−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＮＨＣＯ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＮＨ₂、−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ₂）−ＣＨＯＨ−ＣＨ₃、−ＣＯ−ＣＨ（ＮＨ₂ ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＣＨ₂−ＮＨ₂、−ＣＯ−ＣＨ₂−ＮＨ− ＣＯ−ＣＨ₂−ＮＨ₂、−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨＯＨ−ＣＨ₃）−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（ＮＨ₂）−ＣＨＯＨ−ＣＨ₃、および−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＯＯＨ）− ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（ＮＨ₂）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＯＯＨを包含する群から選択することができ、ここで末端アミノ基は遊離であっても保護型もしくは上記のアルキル化型であってもよい。同様に、Ｒ_aもしくはＲ₇ペプチジル残基は独立してたとえば−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨＯＨ−ＣＨ₃、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＯＯＨ、 −ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ₂−ＣＯＯＨおよび−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ₂−Ｐｈから選択される基である。Ｒ₆を末端アミノ基が保護型である上記Ｃ−末端結合ペプチジル残基とする場合、このアミノ基はペプチドの化学から公知である常法にて保護することができる。典型的にはベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ビフェニルイソプロポキシカルボニル（ＢＢＯＣ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフェニルメチル（トリチル）、Ｏ−ニトロベンゼンスルフェニル（Ｎｐｓ）、トリメチルシリルエトキシカルボニル、ジ−ｐ−ニトロフェニルエトキシカルボニルおよびトリクロルエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）から選択されるアミノ保護基により保護することができる。好ましくは、前記アミノ保護基はｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）から選択される。 −（ＣＨ₂）_n−基はたとえば−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−もしくは−ＣＨ（ＣＨ₃）−、好ましくは−ＣＨ₂−もしくは−ＣＨ（ＣＨ₃）−とすることができる。Ｒ₉がフェニルにより置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルである場合、これは好ましくはフェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基、特にベンジルもしくはフェネチルである。ハロゲン原子はたとえば弗素、塩素、臭素もしくは沃素、好ましくは弗素、塩素もしくは臭素原子である。Ｃ₂〜Ｃ₆アルカノイル基またはアルカノイルオキシ基におけるアルカノイル部分は好ましくはＣ₂〜Ｃ₄アルカノイル基、特にアセチル、プロピオニルもしくはブチリルである。テトラリンと言う用語は５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンを示すべく意味する。本発明による化合物の医薬上許容しうる塩は無機酸（たとえば硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸および燐酸）または有機酸（たとえば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、修酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデリン酸およびサリチル酸）との酸付加塩、並びに無機塩基、たとえばアルカリ金属、特にナトリウムもしくはカリウム塩基またはアルカリ土類金属、特にカルシウムもしくはマグネシウム塩基）或いは有機塩基（たとえばアルキルアミン、好ましくはトリエチルアミン）との塩を包含する。上記したように本発明はさらにその範囲内に式（Ｉ）の医薬上許容しうる生物先駆体（或いは化合物のプロドラグとしても知られる）、すなわち上記式（Ｉ）とは異なる式を有するが人間に投与すると直接的または間接的にインビボにて式（Ｉ）の化合物まで変換される化合物をも包含する。本発明の好適化合物は、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃の１つが独立して：（ａ′） −Ｘ−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ₂、−Ｘ−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ₄Ｒ₅もしくは− Ｘ−（ＣＨ₂）_m−ＮＨＲ₆（ここでＸは酸素もしくは−ＮＨ−であり、ｍは２であり、Ｒ₄およびＲ₅の一方はＣ₁〜Ｃ₄アルキルであると共に他方は水素もしくはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、またはＲ₄およびＲ₅はこれらが結合した窒素原子と一緒になってピペリジン環もしくはモルホリン環を形成し、Ｒ₆は１個もしくは２個のアミノ酸を含有するＣ−末端結合ペプチジル残基である）；（ｂ′） −ＮＨ−Ｃ（−ＮＨ）−ＮＲ₄Ｒ₅もしくは−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ₄Ｒ₅（ここでＲ₄およびＲ₅の一方はＣ₁〜Ｃ₄アルキルであると共に他方は水素もしくはＣ₁ 〜Ｃ₄アルキルである）；（Ｃ′） −Ｘ−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＲ₇（ここでＸは−Ｏ−もしくは−ＮＨ−であり、ｎは１もしくは２であり、Ｒ₇はアミノまたは１個もしくは２個のアミノ酸を含有するＮ−末端結合ペプチジル残基である）；（ｄ′） −ＣＯＲ_aもしくは−ＣＯＲ₈（ここでＲ_aは上記の意味を有し、Ｒ₈は −（ＣＨ₂）_p−ＮＨ₂もしくは−（ＣＨ₂）_p−ＮＲ₄Ｒ₅であり、ここでｐは１もしくは２であり、Ｒ₄およびＲ₅の一方はＣ₁〜Ｃ₄アルキルであると共に他方は水素もしくはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、またはＲ₄およびＲ₅はこれらが結合した窒素原子と一緒になってピペリジン環もしくはモルホリン環を形成する）；（ｅ′） −ＮＨＲ₆もしくは−ＮＨＲ₁₀（ここでＲ₆はＣ₂〜Ｃ₄アルカノイルまたは１個もしくは２個のアミノ酸を含有するＣ−末端結合ペプチジル残基であり、Ｒ₁₀はアミノ保護基である）から選択され；Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃の残りは独立して水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノイルオキシ、シアノおよびＣ₁〜Ｃ₄アルキルアミノもしくはジ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノから選択される式（Ｉ）の化合物；並びに式（Ｉ）の塩形成性化合物の医薬上許容しうる塩である。式（Ｉ）の好適な特定化合物の例は次の化合物である：５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（１，４−ジヒドロキシ−２−テトラリルメチレン）− ２−オキシインドール；５−グリシルアミノ−３−（１，４−ジヒドロキシ−２−テトラリルメチレン） −２−オキシインドール；５−（グリシルグリシルアミノ）−３−（１，４−ジヒドロキシ−２−テトラリルメチレン）−２−オキシインドール；５−（アラニルアミノ）−３−（１，４−ジヒドロキシ−２−テトラリルメチレン）−２−オキシインドール；５−（アラニルアラニルアミノ）−３−（１，４−ジヒドロキシ−２−テトラリルメチレン）−２−オキシインドール；５−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアラニルアミノ）−３−（１，４−ジヒドロキシ−２−テトラリルメチレン）−２−オキシインドール；５−（スレオニルアミノ）−３−（１，４−ジヒドロキシ−２−テトラリルメチレン）−２−オキシインドール；５−（グルタミルアミノ）−３−（１，４−ジヒドロキシ−２−テトラリルメチレン）−２−オキシインドール；５−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−３−（１，４−ジヒドロキシ−２−テトラリルメチレン）−２−オキシインドール；５−（２−モルホリノエチルアミノ）−３−（１，４−ジヒドロキシ−２−テトラリルメチレン）−２−オキシインドール；５−（２−グリシルアミノエチルアミノ）−３−（１，４−ジヒドロキシ−２− テトラリルメチレン）−２−オキシインドール；５−（２−アラニルアミノ−エチルアミノ）−３−（１，４−ジヒドロキシ−２ −テトラリルメチレン）−２−オキシインドール；５−（３，３−ジメチルグアニジノ）−３−（１，４−ジヒドロキシ−２−テトラリルメチレン）−２−オキシインドール；５−（ジメチルアミノメチレンアミノ）−３−（１，４−ジヒドロキシ−２−テトラリルメチレン）−２−オキシインドール；Ｎ−［３−（１，４−ジヒドロキシ−２−テトラリルメチレン）−２−オキシインドール−５−イル］グリシル−アラニン；Ｎ−［３−（１，４−ジヒドロキシ−２−テトラリルメチレン）−２−オキシインドール−５−イル］グリシル−グリシン；Ｎ−［３−（１，４−ジヒドロキシ−２−テトラリルメチレン） −２−オキシインドール−５−イルカルボニル］グリシン；Ｎ−［３−（１，４−ジヒドロキシ−２−テトラリルメチレン） −２−オキシインドール−５−イルカルボニル］アラニン；５−（２−アミノアセチル）−３−（１，４−ジヒドロキシ−２−テトラリルメチレン）−２−オキシインドール；５−（２−モルホリノアセチル）−３−（１，４−ジヒドロキシ−２−テトラリルメチレン）−２−オキシインドール；３−［４−（２−グリシルアミノエトキシ）−１−テトラリルメチレン］−２− オキシインドール；３−［４−（２−アラニルアミノエトキシ）−１−テトラリルメチレン］−２− オキシインドール；３−［４−（２−モルホリノエトキシ）−１−テトラリルメチレン］−２−オキシインドール；Ｎ−［１−（２−オキシインドール−３−イルメチレン）−４−テトラリルオキシアセチル］グリシン；３−（４−グリシルアミノ−１−テトラリルメチレン）−２−オキシインドール；および３−（４−アラニルアミノ−１−テトラリルメチレン）−２− オキシインドールから選択される化合物；必要に応じそのＺ−もしくはＥ−ジアステレオマーまたはＺ，Ｅ−混合物、並びにその塩形成性化合物の医薬上許容しうる塩。式（Ｉ）の化合物およびその塩は、（ａ）式（ＩＩ）［式中、ＲおよびＲ₁は上記の意味を有する］のアルデヒドを式（ＩＩＩ）［式中、Ｒ₂およびＲ₃は上記の意味を有する］の化合物と反応させ；または（ｂ）式（ＩＶ）［式中、Ｒ′、Ｒ′₁、Ｒ′₂およびＲ′₃の１つもしくは２つはＯＨ、−ＮＨ₂もしくは−ＳＨであり、残りは上記のＲ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃と同じである］の化合物をＺ−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ₂；Ｚ−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ₄Ｒ₅；Ｚ−（ＣＨ₂）_m−ＮＨＲ₆；およびＺ−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＲ₇ ［式中、Ｚはハロゲン原子であり、ｍ、ｎ、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇は上記の意味を有する］から選択される式（Ｖ）のアルキル化剤と反応させてＲ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃の１つもしくは２つが上記の（ａ）もしくは（ｃ）に記載の意味を有する式（Ｉ）の化合物を得；または（ｃ）式（ＶＩ）［式中、Ｒ″、Ｒ″₁、Ｒ″₂およびＲ″₃の１つもしくは２つは−ＯＨもしくは −ＮＨ₂であり、他の基は上記のＲ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃と同じである］の化合物をＨＯＯＣ−Ｙ′−Ｒ₉；ＨＯＯＣ−Ｒ_a；ＨＯＯＣ−Ｒ₈ から選択される式（ＶＩＩ）のアシル化剤またはその反応性カルボニル誘導体［式中、Ｒ_a、Ｒ₈、Ｙ′およびＲ₉は上記の意味を有する］と反応させてＲ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃の１つもしくは２つが上記の（ｄ）もしくは（ｅ）に記載の意味を有する式（Ｉ）の化合物を得；及びさらに所望ならば式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物まで変換させ、および／または所望ならば式（Ｉ）の化合物をその医薬上許容しうる塩まで変換させ、および／または所望ならば式（Ｉ）の化合物の塩を式（Ｉ）の遊離化合物まで変換させ、および／または所望ならば式（Ｉ）の化合物の異性体混合物を単一異性体まで分離することからなる方法により得ることができる。式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物との反応は、下記する公知方法により行いうる同様な方法である。好ましくは塩基触媒、たとえばピリジン、ピペリジン、ジメチルアミンまたは適するアルカリ金属水酸化物もしくはアルコキシドの存在下に行うことができる。たとえば式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、たとえばＧ．ジョーンズ、オーガニック・リアクションス、第１５巻、第２０４頁（１９６７）に記載されたようなクネーベナーゲル反応の条件下で行うことができる。適する触媒はたとえばピリジン、ピペリジンもしくはジエチルアミンのような有機塩基である。縮合は不活性有機溶剤、たとえばピリジン、エタノール、メタノール、ベンゼンもしくはジオキサンにて約０〜約１００℃の範囲の温度で行うことができる。好ましくは反応は温エタノール溶液中でピペリジン触媒の存在下に行われる。式（Ｖ）の化合物においてハロゲン原子Ｚはたとえば沃素、臭素もしくは塩素、好ましくは臭素である。式（ＩＶ）の化合物のアルキル化は、たとえば水素化ナトリウムによる塩素化に続く式（Ｖ）の臭化物との、たとえばキシレンのような高沸点芳香族溶剤における反応により公知方法にしたがって行うことができる。式（ＶＩＩ）のカルボン酸の反応性誘導体はたとえばアシルハロゲン化物もしくは無水物（典型的には混合無水物）またはたとえばベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）のようなカップリング試薬によるカルボン酸のその場で発生した活性型である。式（ＶＩＩ）の化合物による式（ＶＩ）の化合物のアシル化反応は好ましくはたとえばピリジンのような塩基性試薬の存在下に約０〜約５０℃の範囲の温度で行われる。式（Ｉ）の化合物は、公知方法による式（Ｉ）の他の化合物まで変換することができる。たとえばＲ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃の１つもしくは２つがカルボキシであると共に他のものが上記の意味を有する式（Ｉ）の化合物はＲ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃の１つもしくは２つがＣＯＲ_a基（ここでＲ_aは上記の意味を有する）である式（Ｉ）の対応化合物まで、たとえばジクロルメタンのような有機溶剤における、たとえばピリジンもしくはＮ−メチルモルホリンのような塩基性試薬の存在下での適するアミノ酸もしくはペプチドによるアシル化反応にて変換することができる。Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃の１つもしくは２つがアミノであると共に他のものが上記の意味を有する式（Ｉ）の化合物はＲ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃の１つもしくは２つが−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂である式（Ｉ）の他の化合物まで、たとえば公知方法によるジ−ｔ−ブトキシカルボニル−チオ尿素との反応により変換することができる。このようにして得られるグアニジノ置換化合物は次いでＲ、Ｒ₁ 、Ｒ₂およびＲ₃の１つもしくは２つが基−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ₄Ｒ₅もしくは−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ₆（ここでＲ₄およびＲ₅の１つもしくは２つはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、Ｒ₆は上記の意味を有する）である式（Ｉ）の化合物まで、それぞれ周知のアルキル化もしくはアシル化法により変換することができる。同様にＲ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃の１つもしくは２つがアミノであると共に他のものが上記の意味を有する式（Ｉ）の化合物は、公知方法にしたがいＲ、Ｒ₁ 、Ｒ₂およびＲ₃の１つもしくは２つが−Ｎ＝ＣＨＮＲ₄Ｒ₅基である式（Ｉ）の他の化合物まで変換することができる。たとえばアミノ置換化合物をたとえば低級アルカノール（典型的にはメタノールもしくはエタノール）のような適する極性溶剤中でたとえばピペリジンのような塩基性試薬の存在下に適するジ−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）Ｎ−ＣＨＯアルデヒドと反応させて、Ｒ₄およびＲ₅がＣ₁〜Ｃ₆アルキルである−Ｎ＝ＣＨＮＲ₄Ｒ₅化合物を得ることができる。式（Ｉ）の化合物の塩生成、並びに塩から遊離化合物への変換および異性体混合物から単一異性体への分離は常法により必要により行うことができる。たとえば幾何異性体の混合物（たとえばｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体）の分離は、適する溶剤からの分別結晶化により成いはクロマトグラフィー（たとえばカラムクロマトグラフィーもしくは高圧液体クロマトグラフィー）により行うことができる。式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の中間体は、たとえばＷＯ９１／１３０５５号およびＷＯ９５／０１３４９号に記載されたように公知化合物から公知方法により得ることができる。当業者は、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の中間体を式（Ｉ）の化合物に関連して上記した同じ置換基の化学改変にかけうることを了解するであろう。しかしながら、これら置換基改変は便利には置換基の性質および関与する化学基との変換反応の適合性に依存して工程内で異なるレベルにて適切に行うことができる。式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の中間化合物は公知化合物であるか、或いは公知化合物から得ることができる。たとえば式（ＩＶ）および（ＶＩ）の化合物は大部分がＷＯ９１／１３０５５号およびＷＯ９５／０１３４９号から公知であり、或いは同様に得ることができる。入手しえなければ、式（ＩＩＩ）の化合物は公知方法と同様な方法により対応のインドール誘導体から得ることもできる。好適方法はマルファット等、テトラヘドロン・レタース、第２８巻、第４０２７頁（１９８７）に記載されたような酸化−還元法であり、これは溶剤として第三級アルコール（好ましくはｔ−ブタノール）を用いる臭化ピリジニウム過臭素化物の使用に続く酢酸中での亜鉛による還元工程または木炭上のパラジウムの存在下における水素化によって行うことができる。本発明の新規な化合物およびその製造に用いる中間生成物において上記反応を行う前に保護する必要のある基が存在すれば、これらは反応を行う前に保護し、次いで反応の終了時点で保護解除することができ、これらは有機化学にて周知された方法である。薬理学本発明の化合物は特異的チロシンキナーゼ抑制活性を有する。チロシンキナーゼ抑制剤は、未制御の細胞増殖の抑制（すなわち細胞増殖障害）にて極めて重要である。したがって、本発明による化合物は人間を含む哺乳動物における病理学的増殖障害の処置に有用である。この種の障害の典型例は白血病および乾癬を包含する腫瘍である。さらに本発明の化合物は、アテローム変性プラークの発生を抑制する際および血管形成の抑制、並びに転移防止剤としても有用である。新形成形質転換の分子基準に基づく最近の研究は、異常な発現が腫瘍発生をもたらすような１群の遺伝子（すなわちオンコジーンと称する）を確認している。たとえばＲＮＡ腫瘍ウィルスはこの種のオンコジーン配列を有し、その発現は感染細胞の新形成変換を決定する。オンコジーン−コードされた蛋白質の数種、たとえばｐｐ６０^v-src、ｐ７０^gag-yes、ｐ１３０^gag-fpsおよびｐ７０^gag-fgrは蛋白質チロシンキナーゼ活性を示し、すなわちこれらはアデノシン三燐酸（ＡＴＰ）から蛋白基質におけるチロシン残基への１−燐酸の移動を触媒する。正常細胞において数種の成長因子リセプタ（たとえばＰＤＧＦ、ＥＧＦ、α−ＴＧＦおよびインシュリンのためのリセプタ）はチロシンキナーゼ活性を示す。成長因子（ＧＦ）の結合はリセプタチロシンキナーゼを活性化させて、自己ホスホリル化をもたらすと共に、チロシンにおける極めて近接した分子をホスホリル化する。したがって、これらチロシンキナーゼリセプタのホスホリル化はシグナルトランスダクションにて重要な役割を演じ、正常細胞におけるチロシンキナーゼ活性の主たる機能は細胞増殖を制御することと考えられる。過剰産生されおよび／または変化した基質特異性を示すオンコジーンチロシンキナーゼによるこの活性の混乱は、制御抑制の喪失および／または新形成変換をもたらしうる。したがってチロシンキナーゼの特異的抑制剤は癌発生、細胞増殖および分化のメカニズムを検討するのに有用であり、癌の予防および化学療法、並びに他の病理学的増殖症状にて効果的である。したがって本発明による化合物は、人間を含む哺乳動物にて病理学的増殖障害の処置に有用である。かくして、ヒトもしくは動物（たとえば哺乳動物）は、これに治療上有効量の本発明による化合物の１種を投与することからなる方法により処置することができる。このようにして、ヒトもしくは動物の症状が改善されうる。ヒトもしくは動物が罹患する病気状態もしくは障害の緩和を得ることができる。この種の障害の典型例は良性および悪性腫瘍、たとえば骨髄性繊維芽白血病、リンパ腫、肉腫、神経繊維芽腫、ウイルム腫瘍、膀胱、胸部、肺もしくは甲状腺の悪性新形成腫、表皮源の新形成、たとえば乳頭癌を包含する。さらに、これらはたとえば乾癬のような表皮過大増殖の処置にも有用である。さらに本発明の化合物は、アテローム変性プラーグおよび再狭窄の発生の抑制、血管形成の抑制、転移防止剤として、さらに糖尿合併症の処置にも有用である。さらに、これらはたとえば免疫抑制剤として免疫系の各病気の抑制にも用途を有する。何故なら、蛋白チロシンキナーゼ、特にＺａｐ７０、ｐ５６１ｃｋおよびｐ５９ｆｙｎは免疫系の増殖の抑制に強力に関与するからである。さらに本発明による化合物は、この病気の発生にてチロシンホスホリル化により示される中枢的役割（たとえばＴａｕ蛋白質）に基づきアルツハイマー病の処置にも用途を有する。本発明による化合物の特異的チロシン蛋白キナーゼ活性は、たとえばこれらがインビトロおよびインビボの下記する試験にて活性であるという事実により示される。インビトロ検定ｐ−４５ｖ−ａｂ１キナーゼ精製本発明の試験にて用いた酵素はｐ４５ｖ−ａｂ１チロシンキナーゼであって、アベルソンチロシンキナーゼ（アベルソンネズミ白血病ウィルスから分離）の触媒ドメインを示す。ｐ−４５ｖ−ａｂ１キナーゼはワング等、ジャーナル・バイオロジカル・ケミストリー、第２６０巻、第６４頁（１９８５）およびファーグソン等、ジャーナル・バイオロジカル・ケミストリー、第２６０巻、第３６５２頁（１９８５）、さらにバイオケミカル・ジャーナル、第２５７巻、第３２１頁（１９８９）に記載されたように産生かつ分離される。ｐ−４５ｖ−ａｂ１キナーゼ検定（Ｖａｌ⁵）−アンギオテンシンＩＩホスホリル化を、トリス−ＨＣｌ（２５ｍＭ、ｐＨ８．０）とＭｇＣｌ₂（１０ｍＭ）とジチオスレイトール（０．１ｍＭ）とを含有する５０μＬの緩衝液（キナーゼ緩衝液）にて４０ｎｇの精製ａｂ１キナーゼおよび（γ−³²Ｐ）ＡＴＰと共にインキュベートして行う。反応混合物を所定時間にわたり３０℃にてインキュベートし、反応を５０μＬの５％トリクロル酢酸の添加により停止させる。氷上で短時間インキュベートした後、試験管を遠心分離する。上澄液を正方形のホスホセルラーゼ紙（ワットマンＰ −８１）にスポットし、徹底的に酢酸で洗浄する。正方形乾燥ホスホセルロース紙に結合した放射能を液体シンチレーションカウンタで測定する。ＩＣ₅₀値を各実験点の３反復測定から計算する。各抑制剤を、一定濃度のペプチド（２ｍＭ）およびＡＴＰ（５０μＭ）の存在下に０〜４００μｇの範囲の濃度にて試験する。インビボ検定Ｋ５６２細胞増殖抑制検定Ｋ５６２細胞、すなわちヒト骨髄性白血病細胞ラインを、増加濃度の化合物の存在下に２４ウェル組織培養プレート（コルコン３０４７）（１００００個／ウェル）に接種した。７２時間の後、細胞を集めると共に細胞カウンタ（コールター・カウンタ−ＺＭ）により計数した。抑制％を未処理比較細胞に比べて評価した。インビトロｐ４５ｖ−ａｂ１キナーゼ検定およびインビボヒト慢性骨髄白血病Ｋ５６２細胞増殖抑制検定（上記）の両者にて得られた本発明による代表群の化合物につき抑制活性データを下表１に示す。第１表に示した活性データから了解されるように、本発明による化合物は貴重な生物学的性質を有する。さらに全ての場合、本発明による化合物の水溶性は１０ｍｇ／ｍＬより大であって、１０ミリモルより高い濃度で水溶液を作成することができ、これは比較的低い水溶性を特徴とする上記引用の従来技術の化合物とは顕著な相違点である。本発明による化合物は、その高い活性に鑑み、チロシンキナーゼ抑制を必要とする患者を処置する際の医薬に使用することができる。本発明による化合物は各種の投与形態、たとえば経口的に錠剤、カプセル、糖衣および薄膜被覆錠剤、液状溶液もしくは懸濁液として；肛門内に座薬として；非経口的に、たとえば筋肉内または静脈注射もしくは輸液として；または局部的に投与することができる。投与量は患者の年令、体重、症状および投与ルートに依存する。たとえば化合物５−（アラニルアミノ）−３−（１，４−ジヒドロキシ−２− テトラリルメチレン）−２−オキシインドールにつき成人への経口投与に採用される投与量は毎日１回の投与当たり約５〜約１５０〜２００ｍｇの範囲で１〜５回とすることができる。勿論、これら投与方式は最適の治療反応を与えるよう調整することができる。本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容しうる塩と医薬上許容しうる賦形薬（これはキャリヤもしくは希釈剤としうる）とを含む医薬組成物を包含する。本発明の化合物を含有する医薬組成物は一般に次の慣用方法にしたがい作成され、医薬上適する形態で投与される。たとえば固体の経口形態物は活性化合物と一緒に希釈剤、たとえば乳糖、デキストロース、蔗糖、セルロース、コーンスターチもしくは馬鈴薯澱粉；滑剤、たとえばリシカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、および／またはポリエチレングリコール；結合剤、たとえば澱粉、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースもしくはポリビニルピロリドン；崩壊剤、たとえば澱粉、アルギン酸、アルギン酸塩もしくは澱粉グリコール酸ナトリウム；起泡性混合物；着色料；甘味料；湿潤剤、たとえばレシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩；並びに一般に無毒性かつ薬理学上不活性な医薬処方物に使用される物質をも含有することができる。前記医薬製剤は公知方法で混合、粒状化、錠剤化、糖衣もしくは薄膜被覆法によって作成することができる。経口投与のための液体分散物はたとえばシロップ、乳液および懸濁液とすることができる。シロップはキャリヤとして、たとえば蔗糖または蔗糖とグリセリンおよび／またはマニトールおよび／またはソルビトールとを含有することができる。懸濁液および乳液はキャリヤとして、たとえば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースもしくはポリビニルアルコールを含有することができる。筋肉内注射のための懸濁液もしくは溶液は活性化合物と一緒に医薬上許容しうるキャリヤ、たとえば無菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール（たとえばプロピレングリコール）および所望ならば適量のリドカイン塩酸塩を含有することができる。静脈内注射もしくは輸液のための溶液はキャリヤとして、たとえば無菌水を含有することができ、好ましくはこれらは無菌の水性等張塩水溶液の形態とすることができる。座薬は活性化合物と一緒に医薬上許容しうるキャリヤ、たとえばココア脂、ポリエチレングリール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル表面活性剤またはレシチンを含有することができる。局部施用のための組成物、たとえばクリーム、ローションもしくはペーストは、活性成分を慣用の油性賦形薬または乳化用賦形薬と混合して作成することができる。本発明の他の目的は、癌の処置または癌に罹患した人間を含む哺乳動物の症状の軽減に関する複合法であり、この方法は（１）本発明の化合物、すなわち式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容しうる塩、および（２）追加の抗腫瘍剤を治療上有用な作用をもたらすのに充分な量にて充分な時間にわたり投与することからなっている。さらに本発明は、本発明の化合物、すなわち式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容しうる塩と、抗癌療法において同時的、別途または順次の使用に対する複合製剤として、追加抗腫瘍剤とを含有する製品をも提供する。「抗腫瘍剤」と言う用語は、単一の抗腫瘍薬物および「カクテル」（すなわちこの種の薬物の混合物）との両者を臨床の慣行にしたがい包含することを意味する。本発明の化合物と共に使用しうる或いは複合処置法にて投与しうる抗腫瘍剤の例はドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、エトポシド、フルオロウラシル、メルファラン、シクロホスファミド、ブレオマイシン、ビンブラスチンおよびミトマイシンまたはその２種もしくはそれ以上の混合物を包含する。したがって本発明の化合物は癌を緩和する処置に使用することができる。これらは抗腫瘍剤、たとえば上記ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンもしくはイダルビシンのようなアンスラサイクリングリコシドで処置しうる癌に罹患した患者に、抗腫瘍剤と一緒に投与することができる。本発明の化合物およびたとえばアンスラサイクリングリコシドのような抗腫瘍剤を投与して、たとえば骨髄性繊維芽白血病、リンパ腫、肉腫、神経芽腫、ウィルムス腫瘍または膀胱、胸部もしくは甲状腺の悪性新形成のような白血病を有する患者の症状を改善すべく投与することができる。したがって本発明はチロシンキナーゼ抑制剤を必要とする患者の処置方法をも提供し、この方法は前記患者に治療上有効量の上記式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容しうる塩を投与することからなっている。以下、限定はしないが、実施例により本発明をさらに説明する。実施例１５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（１，４−ジヒドロキシ−２−テトラリルメチレン）−２−オキシインドール。ピペリジン触媒を含有する無水アルコール（２０ｍＬ）における１，４−ジヒドロキシテトラリン−２−アルデヒド（１２０ｍｇ、０．６２ｍＭ）および５− ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−オキシインドール（１５０ｍｇ、０．６０ｍＭ）の溶液（０．０２ｍＬ、０．２ｍＭ）を２時間にわたり還流させた。エタノールを減圧蒸発させ、残留物をシクロヘキサン／酢酸エチル２：１を溶出剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。かくして純粋な標記化合物を５９％収率（１５０ｍｇ）で得た。 C₂₄H₂₆N₂O₅ 計算値：C68.23 H6.20 N6.63 実測値：C68.05 H6.22 N6.55 FD-MS：423（59，[MH]+），422（100，[M]+），322（12，[M-BOC+H]+）NMR δ p pm（200 MHz，DMSO）：1.47（s，9H_E+Z），1.67（M，4H_E+z），2.55（M，4H_E+Z ），6.82（t，J=7．8 HZ，1H_E），6.93（m，1H_E+Z），7.3-7.6（m，2H_E+Z），7. 69（s，1H_E），7.70（s，1H_z），7.92（s，1H_z），8.32（s，1H_E），8.62（2個 bs，1H_E+Z），8.68（s，1H_z），8.79（s，1H_z），8.92（s，1H_E），10.15（s，1 H），10.32（s，1H）．同様に処理して次の化合物を作成することができる：５−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−３−（１，４−ジヒドロキシ−２−テトラリルメチレン）− ２−オキシインドール；５−（２−モルホリノエチルアミノ）−３−（１，４−ジヒドロキシ−２−テトラリルメチレン）−２−オキシインドール；５−（３，３−ジメチルグアニジノ）−３−（１，４−ジヒドロキシ−２−テトラリルメチレン）−２−オキシインドール；５−（ジメチルアミノメチレンアミノ）−３−（１，４−ジヒドロキシ−２−テトラリルメチレン）−２−オキシインドール；Ｎ−［３−（１，４−ジヒドロキシ−２−テトラリルメチレン）−２−オキシインドール−５−イル）グリシル−アラニン；Ｎ−［３−（１，４−ジヒドロキシ−２−テトラリルメチレン）−２−オキシインドール−５−イル）グリシル−グリシン；Ｎ−［３−（１，４−ジヒドロキシ−２−テトラリルメチレン） −２−オキシインドール−５−イルカルボニル］グリシン；Ｎ−［３−（１，４−ジヒドロキシ−２−テトラリルメチレン） −２−オキシインドール−５−イルカルボニル］アラニン；５−（２−アミノアセチル）−３−（１，４−ジヒドロキシ−２−テトラリルメチレン）−２−オキシインドール；５−（２−モルホリノアセチル）−３−（１，４−ジヒドロキシ−２−テトラリルメチレン）−２−オキシインドール；３−［４−（２−モルホリノエトキシ）−１−テトラリルメチレン］−２−オキシインドール；およびＮ−［１−（２−オキシインドール−３−イルメチレン）−４−テトラリルオキシアセチル］グリシン。実施例２５−アミノ−３−（１，４−ジヒドロキシ−２−テトラリルメチレン）−２−オキシインドールトリフルオロ酢酸塩。ジクロルメタン（４．２ｍＬ）における５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（１，４−ジヒドロキシ−２−テトラリルメチレン）−２−オキシインドール（４２２ｍｇ、１ｍＭ）の溶液にトリフルオロ酢酸（４．２ｍＬ）を添加し、得られた溶液を室温にて１時間保った。この溶液を蒸発乾固させ、残留した油をエチルエーテルで研和し、固体残留物を濾過し、次いで氷冷エーテルで洗浄した。かくして、ほぼ純粋な標記化合物を約９０％収率（３２１ｍｇ）で得られた。 C₂₁H₁₉F₃N₂O₅ 計算値：C57.80 H4.39 N6.42 F13.06 実測値：C57.75 H4.29 N6.35 F13.01 FD-MS：323（55，[MH]+），322（100，[M]+） NMR δ ppm（400 MHz，DMSO）： 1.69（m，4H），2.58（m，4H），6.86（s， 1H），6.94（d，J=8.2 Hz，1H），7.15（dd，J=8.2/2.1 Hz，1H），7.60（d，J= 2.1 Hz，1H），7.75（s，1H），8.4（bs，1H），8.9（bs，1H），97（bs，3H），10.71（S，1H）．実施例３５−（グルタミルアミノ）−３−（１，４−ジヒドロキシ−２−テトラリルメチレン）−２−オキシインドールトリフルオロ酢酸塩。ＴＨＦ（１２ｍＬ）における５−アミノ−３−（１，４−ジヒドロキシ−２− テトセリルメチレン）−２−オキシインドール（１４０ｍｇ、０．４３ｍＭ）およびＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸ｔ−ブチルエステル（１８０ｍｇ、０．５５ｍＭ）の懸濁物にベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロ燐酸塩（２９０ｍｇ、０．５５ｍＭ）およびＮ−メチルモルホリン（０．０６ｍＬ、０．５５ｍＭ）を添加した。この混合物を室温にて４時間撹拌し、次いで混合物を蒸発乾固させ、残留物をシクロヘキサン／酢酸エチル（５０〜６６％）を用いるシリカゲル上での濃度勾配溶出クロマトグラフィーにより精製した。かくしてほぼ純粋な５−（Ｎ−ｔ− ブトキシカルボニル−Ｌ−グルタミルアミノ）−３−（１，４−ジヒドロキシ− ２−テトラリルメチレン）−２−オキシインドールを得、これを実施例２に記載したようにトリフルオロ酢酸で保護解除して純粋な標記化合物を約４０％収率（９２ｍｇ）にて得た。 C₂₆H₂₆F₃N₃O₆ 計算値： C58.53 H4.91 F10.68 N7.88 実測値： C58.45 H4.85 F10.70 N7.65 FAB-MS：452（100，[MH]+），323（65，[MH-COCH(CH₂CH₂COOH)NH₂+H]+）NMR δ ppm（400 MHz，DMSO）： 1.68（m，4H），1.8-2.1（m，2H）， 2.33（m，2H），2.5（m，4H），3.78（t，J=6.6 Hz，1H），6.83（d，J=8.3 Hz ，1H），6.94（s，1H），7.59（dd，J=2,2/8.3 Hz，1H），7.68（s，1H），7.75 （d，J=2.2 Hz，1H），8.3-8.9（two bs，2H），10.2（bs，1H），10.49（s，1H ）．同様に処理して次の化合物を作成することができる：５−グリシルアミノ−３−（１，４−ジヒドロキシ−２−テトラリルメチレン）−２− オキシインドール；５−（２−グリシルアミノエチルアミノ）−３−（１，４−ジヒドロキシ−２− テトラリルメチレン）−２−オキシインドール；５−（２−アラニルアミノ−エチルアミノ）−３−（１，４−ジヒドロキシ−２ −テトラリルメチレン）−２−オキシインドール；３−［４−（２−グリシルアミノエトキシ）−１−テトラリルメチレン］−２− オキシインドール；３−［４−（２−アラニルアミノエトキシ）−１−テトラリルメチレン］−２− オキシインドール；３−（４−グリシルアミノ−１−テトラリルメチレン）−２−オキシインドール；および３−（４−アラニルアミノ−１−テトラリルメチレン）−２−オキシインドール。実施例４５−（スレオニルアミノ）−３−（１，４−ジヒドロキシ−２−テトラリルメチレン）−２−オキシインドールトリフルオロ酢酸塩。ＴＨＦ（１２ｍＬ）における５−アミノ−３−（１，４−ジヒドロキシ−２− テトラリルメチレン）−２−オキシインドール（１４０ｍｇ、０．４３ｍＭ）およびＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−スレオニン（１００ｍｇ、０．５５ｍＭ）の懸濁物にベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロ燐酸塩（２９０ｍｇ、０．５５ｍＭ）およびＮ−メチルモルホリン（０．０６ｍｌ、０．５５ｍＭ）を添加した。この混合物を室温にて４時間撹拌した。次いで混合物を蒸発乾固させ、残留物を濃度勾配溶出（シクロヘキサン／酢酸エチル、５０〜６６％）を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。かくして、ほぼ純粋な５−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−スレオニルアミノ）−３−（１，４−ジヒドロキシ−２−テトラリルメチレン）−２−オキシインドールを得、これを実施例２に記載したようにトリフルオロ酢酸で保護解除して純粋な標記化合物を約５０％収率（１１６ｍｇ）で得た。 C₂₅H₂₆F₃N₃O₇ 計算値： C55.87 H4.88 F10.60 N7.82 実測値： C55.65 H4.55 F10.61 N7.75 FD-MS： 423（100，CMH]+），322（6，[MH-CH(CHOHCH3)NH2）+） NMR δ ppm（400 MHz，DMSO）： 1.08（d，J=6.5 Hz，3H)，1.67（m，4H），2. 56（m，4H），3.11（m，1H），3.88（m，1H），4.8（bs，1H），6.78（d，J=8.2 Hz，1H），6.95（s，1H），7.63（dd，J=2.1Hz，J=8.2 Hz，1H），7.67（s，1H ），7.73（d，J=2.1Hz，1H），8.3-8.9（2個 bs，2H），9.8（bs，1H），10.42 （s，1H）．実施例５５−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアラニルアミノ）−３−（１，４−ジヒドロキシ−２−テトラリルメチレン）−２−オキシインドールＴＨＦ（３０ｍＬ）における５−アミノ−３−（１，４−ジヒドロキシ−２− テトラリルメチレン）−２−オキシインドール（１５０ｍｇ、０．４２ｍＭ）およびＮ−ｔ−ブトキシカルボニルアラニン（９５ｍｇ、０．５ｍＭ）の溶液にベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロ燐酸塩（２６０ｍｇ、０．５ｍＭ）およびＮ−メチルモルホリン（０．０６ｍｌ、０．５５ｍＭ）を添加した。得られた混合物を室温にて４時間撹拌した。その後、溶剤を減圧蒸発させ、残留物を溶出剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル（１：９）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。 C₂₇H₃₁N₃O₆ 計算値： C65.70 H6.33 N8.51 実測値： C65.65 H6.25 N8.45 FD-MS： 493（100，[M]+），393（24，[M-(CH₃COCO+H]），322（3，[M-Ala-B oc+H]+） NMR δ ppm（400 MHz，DMSO）： 1.2（d，J=7.0 Hz，3H_E），1.25（d，J=7.0 Hz，3H_z），1.33（s，9H_E），1.35（s，9H_z），1.65（m，4H_E+Z），2.56（m，4 H_E+Z），4.04（m，1H_E+Z），6.76（d，J=8.5 HZ，1H_E），6.77（d，J=8.5 HZ，1 H_z），6.94（s，1H_E），6.97（d，J=7.3Hz，1H_E），7.02（d，J=7.3 Hz，1H_z），7.33（dd，J=2.0/8.5 Hz，1H_z），7.6-7.9（m，3H_E+Z），8.34（s，1H_E），8. 65（s，1H_z），8.79（s，1H_z），8.91（s，1H_E），9.70（s，1H_E），9.90（s，1 H_z），10.41（s，1H_E），10.58（s，1H_z）．実施例６５−（アラニルアミノ）−３−（１，４−ジヒドロキシ−２−テトラリルメチレン）−２−オキシインドールトリフルオロ酢酸塩。５−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアラニルアミノ）−３−（１，４−ジヒドロキシ−２−テトラリルメチレン）−２−オキシインドール（３０ｍｇ、０．０６ｍＭ）を実施例２に記載したように保護解除して、２４ｍｇの純粋な標記化合物を得た。 FD-MS： 393（100，[M]+），322（10，[M-COCH(CH₃)NH₂+H]+） NMR δ ppm（400 MHz，DMSO）： 1.39（d，J=7.0 Hz，3H），1.67（m，4H），2.56（m，4H），3.88（m，1H），6.83（d，J=8.2 Hz，1H），6.93（s，1H）， 7.62（dd，J=2.1/8.2Hz，1H），7.68（s，1H），7.72（d，J=2.1 Hz，1H），8.1 （bs，3H），8.37（s，1H），8.86（s，1H），10.15（s，1H），10.49（s，1H）．実施例７５−（アラニルアラニルアミノ）−３−（１，４−ジヒドロキシ−２−テトラリルメチレン）−２−オキシインドールトリフルオロ酢酸塩。ジクロルメタン（５０ｍＬ）における５−アミノ−２−オキシインドール（８００ｍｇ、５．４ｍＭ）およびＮ−ｔ−ブトキシカルボニルアラニン（１０２０ｍｇ、５．４ｍＭ）の懸濁物にベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロ燐酸塩（２８００ｍｇ、５．６ｍＭ）およびＮ−メチルモルホリン（１．２ｍｌ、１１ｍＭ）を添加した。この混合物を室温にて１５時間撹拌した。次いで溶剤を減圧蒸発させ、残留物を水に懸濁させ、次いで酢酸エチルにより３回抽出した。抽出物を合して蒸発させ、次いで溶出剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル（１：９）を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。かくして純粋な５−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアラニルアミノ）−２−オキシインドール（６００ｍｇ）を得た。トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）における上記化合物（２５０ｍｇ、０．９７ｍＭ）の溶液を室温に１時間維持した。次いで溶液を減圧濃縮し、エーテルを添加して５−（アラニルアミノ）−２−オキシインドールを沈澱させた。沈殿物（２００ｍｇ、０．９７ｍＭ）をジクロルメタン（１０ｍＬ）におけるＮ−ｔ−ブトキシカルボニルアラニン（１９０ｍｇ、１ｍＭ）で懸濁させ、これにベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロ燐酸塩（５２０ｍｇ、１ｍＭ）およびＮ−メチルモルホリン（０．３５ｍｌ、３ｍＭ）を添加した。室温にて３６時間撹拌した後、粗生成物を酢酸エチルで抽出し、次いで溶出剤として酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。かくして２３０ｍｇのＮ−ｔ−ブトキシカルボニルアラニルアラニルアミノ−２−オキシインドールを得た。無水エタノール（１０ｍＬ）における上記化合物（２３０ｍｇ、０．５９ｍＭ）の溶液に１，４−ジヒドロキシテトラリン−２−アルデヒド（１１３．５ｍｇ、０．５９ｍＭ）およびピペリジン（０．０５９ｍＬ、０．５９ｍＭ）を添加し、得られた溶液を２時間にわたり還流させた。次いでエタノールを蒸発させ、残留物を溶出剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル（９：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して９０ｍｇの５ −（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアラニルアラニルアミノ）−３−（１，４−ジヒドロキシ−２−テトラリルメチレン）−２−オキシインドールを得た。上記化合物を、上記したようにトリフルオロ酢酸で保護解除した。粗生成物を、溶出剤として酢酸アンモニウム０．１Ｍ／メタノール（６：４）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。かくして純粋な標記化合物を９０％収率で得た。 FD-MS：464（100，[M]+），394（45，M-COCH(CH₃)NH₂+2H]+）NMR δ ppm（400 M Hz，DMSO）： 1.11（d，J=7.0 Hz，3H），1.24（d，J=7.0 Hz，3H），1.67（m ，4H），1.86（s，3H），2.56（m，4H），3.27（m，1H），4.38（m，1H），6.77 （d，J=8.5 Hz，1H），6.94（s，1H），7.64（dd，J=2.1/8.5 Hz，1H），7.66（ s，1H），7.72（d，J=2.1 Hz，1H），8.1（bs，1H），9.86（s，1H），10.4（bs ，1H）．同様に処理して次の化合物を作成することができる：５−（グリシルグリシルアミノ）−３−（１，４−ジヒドロキシ−２−テトラリルメチレン）−２−オキシインドール。実施例８１，４−ジヒドロキシテトラリン−２−アルデヒド。氷酢酸における１，４−ナフトキノン（１０ｇ、６３．３ｍＭ）の溶液に酸化白金（０．７５ｇ、３．３ｍＭ）を添加し、混合物をパール装置にて３０〜４０ｐｓｉの圧力下に室温にて約２４時間にわたり水素化した。触媒を濾去し、酢酸を減圧蒸発させ、残留物を熱水（２００ｍＬ）に溶解し、この溶液を冷却して結晶１，４−ジヒドロキシテトラリンを５８．３％収率（４．０ｇ）で得た。ジクロルメタン（５０ｍＬ）における１，４−ジヒドロキシテトラリン（１．６４０ｇ、１０ｍＭ）の溶液に四塩化チタン（５．６９ｇ、３０ｍＭ）を添加した。次いで１，１−ジクロルジメチルエーテル（１．７３ｇ、１５ｍＭ）を激しく撹拌しながら滴下し、反応混合物を室温にてさらに３時間撹拌した。最後に５％塩酸（１０ｍＬ）を氷冷下で添加した。有機相を分離し、残留する水相を反復してエーテル抽出した。有機相を合して飽和塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで減圧蒸発させた。残留物をベンゼンから結晶化させ或いはベンゼン／酢酸エチル（８５：１５）を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけて、純粋な標記化合物を約６０％収率（１．０８０ｇ）（ｍ．ｐ．１４５℃）で得た。 MS m/z 192 NMR δ ppm： 10.4（bs，OH），9.7（s,-CHO），9.1（bs，OH），6.9（s，H arom），2.8（m，5-CH₂，8-CH₂），1.9(m，6-CH₂，7-CH₂)．実施例９５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−オキシインドールｔ−ブタノール（１２０ｍＬ）における５−ニトロ−２−オキシインドール（２．２７ｇ、１４ｍＭ）の撹拌溶液に少しづつ臭化ピリジウニム過臭化物（１６．２ｇ、５０ｍＭ）を０．５時間かけて添加した。反応混合物を室温にて４時間撹拌すると共にしばしば加温して、ｔ−ブタノールが固結するのを防止した。ｔ −ブタノールを減圧除去し、得られた残留物を酢酸エチル／水に溶解させた。有機相を分離し、水相をもう１度酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合して２回水洗し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで減圧濃縮した。ジクロルメタンによる粗生成物の研和により、ほぼ純粋な３，３−ジブロモ−５−ニトロ−２−オキシインドールを８８％収率（４．１３９ｇ、ｍ．ｐ．２０５℃）で得た。酢酸（７０ｍＬ）に溶解された上記化合物（４．１３９ｇ、１２．３ｍＭ）に少しづつ撹拌しながら亜鉛粉末（５．８８４ｇ、９０ｍＭ）を０〜５℃にて添加し、混合物をさらに１時間にわたり撹拌した。この混合物をセライトパッドで濾過し、このパッドを酢酸エチルで洗浄し、分離した有機層を５％重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、脱水し、次いで蒸発乾固させて粗製５−アミノ −２−オキシインドールを約７５％収率（１．３６８ｇ）で得た。ジオキサン（４０ｍＬ）に溶解された上記化合物（１．３６８ｇ、９．２３ｍＭ）にトリエチルアミン（１．９２３ｇ、１９ｍＭ）およびジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート（２．０７３ｇ、９．５ｍＭ）を添加し、溶液を室温にて４時間撹拌した。次いで溶液を減圧下で濃縮し、残留物をジクロルメタンに溶解し、有機相を水洗し、脱水し、次いで減圧蒸発させた。残留物を、溶出剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル（７：３）を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフにかけて純粋な標記化合物を約８０％収率（１．８３３ｇ）で得た。 C₁₃H₁₆N₂O₃ 計算値： C62.89 H6.50 N11.28 実測値： C62.85 H6.45 N11．15 FD-MS （m/z）：248（100，[M]+）実施例１０それぞれ０．１５０ｇの重量を有すると共に２５ｍｇの活性物質を含有する錠剤を次のように作成することができる：組成（１０，０００錠につき）：５−（アラニルアミノ）−３２５０ｇ −（１，４−ジヒドロキシ−２ −テトラリルメチレン）−２ −オキシインドール乳糖８００ｇコーンスターチ４１５ｇタルク粉末３０ｇステアリン酸マグネシウム５ｇ５−（アラニルアミノ）−３−（１，４−ジヒドロキシ−２−テトラリルメチレン）−２−オキシインドールと乳糖とコーンスターチの半分とを混合し、次いで混合物を強制的に０．５ｍｍメッシュ寸法の篩に通過させた。コーンスターチ（１０ｇ）を温水（９０ｍＬ）に懸濁させ、得られたペーストを用いて粉末を粒状化させた。この粒状物を乾燥させ、１．４ｍｍメッシュ寸法の篩にて微粉砕し、次いで残量の澱粉とタルクとステアリン酸マグネシウムとを添加し、慎重に混合し、次いで錠剤まで処理した。実施例１１それぞれ０．２００ｇで投与されると共に２０ｍｇの活性物質を含有するカプセルを作成することができる。５００個のカプセルに対する組成：５−（グルタミルアミノ）−３１．０ｇ −（１，４−ジヒドロキシ−２ −テトラリルメチレン）−２ −オキシインドール乳糖８０ｇコーンスターチ５ｇステアリン酸マグネシウム５ｇこの処方物をツーピース硬質ゼラチンカプセルに封入し、各カプセルにつき０．２００ｇで投与する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/40 ６０７Ａ６１Ｋ 31/40 ６０７ 38/00 Ｃ０７Ｋ 5/062 Ｃ０７Ｋ 5/062 Ａ６１Ｋ 37/02 (72)発明者ビオツリヨ，セルジオイタリー国、イ−20095・クサーノ・ミラニーノ、ビア・デル・ジエンツイアーネ、 10 (72)発明者ブツゼツテイ，フランコイタリー国、イ−20052・モンツア、ビア・デラ・ガララーナ、４ (72)発明者バリナーリ，ダリオイタリー国、イ−20097・サン・ドナート・ミラネーゼ、ビア・チ・ヤノツツイ、８

Claims

【特許請求の範囲】１．次式（Ｉ）［式中、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃の１つもしくは２つは（この２つは同一であっても異なってもよい）：（ａ） −Ｘ−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ₂、−Ｘ−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ₄Ｒ₅もしくは−Ｘ −（ＣＨ₂）_m−ＮＨＲ₆（ここでＸは−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＨ−であり、ｍは２〜４の整数であり、Ｒ₄およびＲ₅の一方は水素もしくはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであると共に他方はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、またはＲ₄およびＲ₅はこれらが結合したＮ原子と一緒になって５−７員の飽和ヘテロ単環を形成し、Ｒ₆はＣ₂〜Ｃ₆ アルカノイルまたは１〜３個のアミノ酸を含有するＣ−末端結合ペプチジル残基であり、ここで末端アミノ基は遊離もしくは保護され、またはアルキル化型にて−ＮＲ₄Ｒ₅を形成し、ここでＲ₄およびＲ₅は上記の意味を有する）；（ｂ） −ＮＨ＝Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ₄Ｒ₅、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ₆、 −Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ₂、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ₄Ｒ₆もしくは−Ｎ−ＣＨ−ＮＨＲ₆（ここでＲ₄、Ｒ₅およびＲ₆は上記の意味を有する）；（ｃ） −Ｘ−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＲ₇（ここでＸは上記の意味を有し、ｎは１〜４の整数であり、Ｒ₇はヒドロキシ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシもしくは−ＮＲ₄Ｒ₅であり、ここでＲ₄およびＲ₅は上記の意味を有し、またはＲ₇は１〜３個のアミノ酸を含有するＮ−末端結合ペプチジル残基である）；（ｄ） −ＣＯＲ_aもしくは−ＣＯＲ₈（ここでＲ_aは１〜３個のアミノ酸を含有するＮ−末端結合ペプチジル残基であり、Ｒ₈は−（ＣＨ₂）_p−ＮＨ₂、−（ＣＨ₂ ）_p−ＮＲ₄Ｒ₅もしくは−（ＣＨ₂）_p−ＮＨＲ₆であり、ここでｐは１もしくは２であり、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は上記の意味を有する）；（ｅ） −Ｙ−ＣＯ−Ｙ′−Ｒ₉（ここでＹおよびＹ’は同一でも異なってもよく、Ｙ及びＹ’のそれぞれは−ＮＨ−もしくは−Ｏ−であり、Ｒ₉はフェニルまたは未置換もしくはフェニルにより置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルである）；（ｆ） −ＮＨＲ₆もしくは−ＮＨＲ₁₀（ここでＲ₆は上記の意味を有し、Ｒ₁₀はアミノ保護基である）から選択され、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃の残りは同一もしくは異なるものであって水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、カルボキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルカノイルオキシ、シアノおよび−ＮＲ₄Ｒ₅から選択され、ここでＲ₄およびＲ₅は上記の意味を有する］を有するテトラリルメチレン−２−オキシインドール誘導体、または上記式（Ｉ）の塩形成性誘導体の医薬上許容しうる塩。２．Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃の１つが：（ａ′） −Ｘ−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ₂、−Ｘ−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ₄Ｒ₅もしくは− Ｘ−（ＣＨ₂）m−ＮＨＲ₆（ここでＸは酸素もしくは−ＮＨ−であり、ｍは２であり、Ｒ₄およびＲ₅の一方はＣ₁〜Ｃ₄アルキルであると共に他方は水素もしくはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、またはＲ₄およびＲ₅はこれらが結合した窒素原子と一緒になってピペリジン環もしくはモルホリン環を形成し、Ｒ₆は１個もしくは２個のアミノ酸を含有するＣ−末端結合ペプチジル残基である）；（ｂ′） −ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ₄Ｒ₅もしくは−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ₄Ｒ₅（ここでＲ₄およびＲ₅の一方はＣ₁〜Ｃ₄アルキルであると共に他方は水素もしくはＣ₁ 〜Ｃ₄アルキルである）；（ｃ′） −Ｘ−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＲ₇（ここでＸは−Ｏ−もしくは−ＮＨ−であり、ｎは１もしくは２であり、Ｒ₇はアミノまたは１個もしくは２個のアミノ酸を含有するＮ−末端結合ペプチジル残基である）；（ｄ′） −ＣＯＲ_aもしくは−ＣＯＲ₈（ここでＲ_aは上記の意味を有し、Ｒ₈は −（ＣＨ₂）_p−ＮＨ₂もしくは−（ＣＨ₂）_p−ＮＲ₄Ｒ₅であり、ここでｐは１もしくは２であり、Ｒ₄およびＲ₅の一方はＣ₁〜Ｃ₄アルキルであると共に他方は水素もしくはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、またはＲ₄およびＲ₅はこれらが結合した窒素原子と一緒になってピペリジン環もしくはモルホリン環を形成する）；（ｅ′） −ＮＨＲ₆もしくは−ＮＨＲ₁₀（ここでＲ₆はＣ₂〜Ｃ₄アルカノイルまたは１個もしくは２個のアミノ酸を含有するＣ−末端結合ペプチジル残基であり、Ｒ₁₀はアミノ保護基である）から選択され；Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃の残りは同一もしくは異なるものであって水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノイルオキシ、シアノ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄アルキルアミノおよびジ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノから選択される請求の範囲第１項に記載の化合物。３．５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（１，４−ジヒドロキシ− ２−テトラリルメチレン）−２−オキシインドール；５−グリシルアミノ−３−（１，４−ジヒドロキシ−２−テトラリルメチレン） −２−オキシインドール；５−（グリシルグリシルアミノ）−３−（１，４−ジヒドロキシ−２−テトラリルメチレン）−２−オキシインドール；５−（アラニルアミノ）−３−（１，４−ジヒドロキシ−２−テトラリルメチレン）−２−オキシインドール；５−（アラニルアラニルアミノ）−３−（１，４−ジヒドロキシ−２−テトラリルメチレン）−２−オキシインドール；５−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアラニルアミノ）−３−（１，４−ジヒドロキシ−２−テトラリルメチレン）−２−オキシインドール；５−（スレオニルアミノ）−３−（１，４−ジヒドロキシ−２−テトラリルメチレン）−２−オキシインドール；５−（グルタミルアミノ）−３−（１，４−ジヒドロキシ−２−テトラリルメチレン）−２−オキシインドール；５−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−３−（１，４−ジヒドロキシ−２− テトラリルメチレン）−２−オキシインドール；５−（２−モルホリノエチルアミノ）−３−（１，４−ジヒドロキシ−２−テトラリルメチレン）−２−オキシインドール；５−（２−グリシルアミノエチルアミノ）−３−（１，４−ジヒドロキシ−２− テトラリルメチレン）−２−オキシインドール；５−（２−アラニルアミノ−エチルアミノ）−３−（１，４−ジヒドロキシ−２ −テトラリルメチレン）−２−オキシインドール；５−（３，３−ジメチルグアニジノ）−３−（１，４−ジヒドロキシ−２−テトラリルメチレン）−２−オキシインドール；５−（ジメチルアミノメチレンアミノ）−３−（１，４−ジヒドロキシ−２−テトラリルメチレン）−２−オキシインドール；Ｎ−［３−（１，４−ジヒドロキシ−２−テトラリルメチレン）−２−オキシインドール−５−イル］グリシル−アラニン；Ｎ−［３−（１，４−ジヒドロキシ−２−テトラリルメチレン）−２−オキシインドール−５−イル］グリシル−グリシン；Ｎ−［３−（１，４−ジヒドロキシ−２−テトラリルメチレン）−２−オキシインドール−５−イルカルボニル］グリシン；Ｎ−［３−（１，４−ジヒドロキシ−２−テトラリルメチレン）−２−オキシインドール−５−イルカルボニル］アラニン；５−（２−アミノアセチル）−３−（１，４−ジヒドロキシ−２−テトラリルメチレン）−２−オキシインドール；５−（２−モルホリノアヤチル）−３−（１，４−ジヒドロキシ−２−テトラリルメチレン）−２−オキシインドール；３−［４−（２−グリシルアミノエトキシ）−１−テトラリルメチレン］−２− オキシインドール；３−［４−（２−アラニルアミノエトキシ）−１−テトラリルメチレン］−２− オキシインドール；３−［４−（２−モルホリノエトキシ）−１−テトラリルメチレン］−２−オキシインドール；Ｎ−［１−（２−オキシインドール−３−イルメチレン）−４−テトラリルオキシアセチル］グリシン；３−（４−グリシルアミノ−１−テトラリルメチレン）−２−オキシインドール；および３−（４−アラニルアミノ−１−テトラリルメチレン）−２−オキシインドールから選択される化合物又はそのＺ−もしくはＥ−ジアステレオマーまたはＺ，Ｅ −混合物として存在しうる化合物、あるいはその塩形成性化合物の医薬上許容しうる塩。４．（ａ）式（ＩＩ）［式中、ＲおよびＲ₁は請求の範囲第１項に記載の意味を有する］のアルデヒドを式（ＩＩＩ）［式中、Ｒ₂およびＲ₃は請求の範囲第１項に記載の意味を有する］の化合物と反応させ；または（ｂ）式（ＩＶ）［式中、Ｒ′、Ｒ′₁、Ｒ′₂およびＲ′₃の１つもしくは２つはＯＨ、−ＮＨ₂もしくは−ＳＨであり、残りは請求の範囲第１項に記載のＲ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃ と同じである］の化合物をＺ−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ₂；Ｚ−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ₄Ｒ₅；Ｚ−（ＣＨ₂）_m−ＮＨＲ₆；およびＺ−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＲ₇ ［式中、Ｚはハロゲン原子であり、ｍ、ｎ、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇は請求の範囲第１項に記載の意味を有する］から選択される式（Ｖ）のアルキル化剤と反応させてＲ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃の１つもしくは２つが請求の範囲第１項の（ａ）もしくは（ｃ）に記載の意味を有する式（Ｉ）の化合物を得；または（ｃ）式（ＶＩ）［式中、Ｒ″、Ｒ″₁、Ｒ″₂およびＲ″₃の１つもしくは２つは−ＯＨもしくは −ＮＨ₂であり、他の基は請求の範囲第１項に記載のＲ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃と同じである］の化合物をＨＯＯＣ−Ｙ′−Ｒ₉；ＨＯＯＣ−Ｒ_a；ＨＯＯＣ−Ｒ₈ から選択される式（ＶＩＩ）のアシル化剤またはその反応性カルボニル誘導体［式中、Ｒ_a、Ｒ₈、Ｙ′およびＲ₉は請求の範囲第１項に記載の意味を有する］と反応させてＲ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃の１つもしくは２つが請求の範囲第１項の（ｄ）もしくは（ｅ）に記載の意味を有する式（Ｉ）の化合物を得；さらに所望ならば式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物まで変換させ、および／または所望ならば式（Ｉ）の化合物をその医薬上許容しうる塩まで変換させ、および／または所望ならば式（Ｉ）の化合物の塩を式（Ｉ）の遊離化合物まで変換させ、および／または所望ならば式（Ｉ）の化合物の異性体混合物を単一異性体まで分離することを特徴とする請求の範囲第１項に記載の化合物の製造方法。５．適するキャリヤおよび／または希釈剤と、活性成分としての請求の範囲第１項に記載の化合物とを含む医薬組成物。６．チロシンキナーゼ抑制剤として使用するための請求の範囲第１項に記載の化合物。７．増殖防止剤として使用するための請求の範囲第７項に記載の化合物。８．転移防止剤もしくは抗癌剤として、または血管形成の調節に使用するための請求の範囲第７項に記載の化合物。９．アルツハイマー病の処置にてアテローム変性プラークの発生を抑制する際または免疫調整剤として使用するための請求の範囲第７項に記載の化合物。１０．請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物と追加の抗腫瘍剤とを含有し、抗癌療法における同時の使用、別々の使用または順次の使用のための複合製剤としての製品。１１．チロシンキナーゼ抑制剤を必要とする患者を処置するに際し、前記患者に治療上有効量の請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容しうる塩を投与することを特徴とする処置方法。