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JP3773257B2 - 置換アザインドリリデン化合物及びその製造方法 - Google Patents

置換アザインドリリデン化合物及びその製造方法 Download PDF

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JP3773257B2 JP50274196A JP50274196A JP3773257B2 JP 3773257 B2 JP3773257 B2 JP 3773257B2 JP 50274196 A JP50274196 A JP 50274196A JP 50274196 A JP50274196 A JP 50274196A JP 3773257 B2 JP3773257 B2 JP 3773257B2
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Description

本発明は新規な置換アザインドリリデン化合物、その製造方法、該化合物を含有する医薬組成物及び治療薬としてのその使用に関する。
本発明は下記一般式（Ｉ）
Figure 0003773257
［式中、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4の１個はＮであり、その他はＣＨであり、
Ｒは式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）又は（ｄ）
Figure 0003773257
の基であり、
Ｒ1及びＲ3の各々は独立して水素、アミノ、カルボキシ、シアノ、−ＳＯ3Ｒ4、−ＳＯ2ＮＨＲ5、
Figure 0003773257
−ＣＯＯＲ6、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）oＰｈ、−ＣＯＮＨＣＨ2（ＣＨＯＨ）nＣＨ2ＯＨ、
Figure 0003773257
−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）2、−ＮＨＣＨ2（ＣＨＯＨ）nＣＨ2ＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＨＣＯ（ＣＨＯＨ）nＣＨ2ＯＨ、
Figure 0003773257
−ＮＨＳＯ2Ｒ7、−ＯＣＨ2（ＣＨＯＨ）nＣＨ2ＯＨ、−ＯＯＣ（ＣＨＯＨ）nＣＨ2ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）2、−ＯＣＨ2ＳＯ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ2、−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＣＨ2ＮＨＣ（ＮＨ2）＝ＮＨ、
Figure 0003773257
−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＯＣ（ＣＨＯＨ）nＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＰＯ（ＯＨ）2、−ＰＯ（ＯＨ）2であり、
Ｒ2はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルカノイル、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＳＯ2Ｍｅ、−ＣＯＣＨ2ＳＯ2ＮＨ2であり、
Ｒ4はＨ、−ＣＨ2（ＣＨＯＨ）nＣＨ2ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ5はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＣＨ2（ＣＨＯＨ）nＣＨ2ＯＨ、−（ＣＨ2）mＮＭｅ2であり、
Ｒ6は非置換又はフェニルにより置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、−ＣＨ2（ＣＨＯＨ）nＣＨ2ＯＨであり、
Ｒ7はＭｅ、−Ｃ6Ｈ4Ｍｅであり、
ＺはＣＨ2、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ2ＣＨ2ＯＨであり、
ｎは０又は１であり、
ｍは２又は３であり、
ｏは０、１、２又は３であり、
ｐは１、２又は３であり、
但しＲが（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）であるときにはＲ1はＨ以外のものであり、Ｒが（ｄ）であるときにはＲ1とＲ3の一方はＨ以外のものである］
を有する化合物、及び医薬的に許容可能なその塩を提供する。
本発明の化合物において置換基Ｒ及びＲ1の各々は独立して二環式アザインドール環のピリジン又はピロール部分に存在し得る。
本発明は式（Ｉ）の化合物の可能な全異性体、立体異性体、特にＺ及びＥ異性体とその混合物、並びに代謝物及び代謝前駆物質又は生物前駆物質（プロドラッグとしても知られる）をその範囲に包含する。
置換基Ｒは好ましくはアザインドール環の２又は３位、特に３位に結合している。
置換基Ｒ1は好ましくはピリジン部分に存在する。好ましくは、Ｒ1とＲ3の一方は水素であり、他方は水素以外のものである。
Ｒ3置換基は好ましくはオキシインドール環（ｄ）の５位に存在する。
アルキル基及びアルカノイル基のアルキル部分は分枝鎖でも直鎖アルキル鎖でもよい。
Ｃ1−Ｃ6アルキル基は好ましくはＣ1−Ｃ4アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔ−ブチル、特にメチル又はエチルである。
Ｃ2−Ｃ6アルカノイル基は好ましくはＣ2−Ｃ3アルカノイル基、特にアセチル又はプロピオニルである。
本発明の化合物の医薬的に許容可能な塩は無機塩（例えば硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸及びリン酸）又は有機酸（例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、蓚酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸及びサリチル酸）との酸付加塩、及び無機塩基（例えばアルカリ金属、特にナトリウムもしくはカリウム塩基、又はアルカリ土類金属、特にカルシウムもしくはマグネシウム塩基）又は有機塩基（例えば非環式又は環式アミン、好ましくはトリエチルアミン又はピペリジン）との塩を含む。
上述のように、本発明は式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容可能な生物前駆物質（プロドラッグとしても知られる）、即ち上記式（Ｉ）と異なる式を有するが、ヒトに投与すると直接又は間接的に式（Ｉ）の化合物にｉｎ ｖｉｖｏ変換する化合物もその範囲に包含する。
本発明の好適化合物は式（Ｉ）中、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4が上記と同義であり、
Ｒが上記と同義であり、アザインドール環の２又は３位に結合しており、
Ｒ2が水素又はＣ1−Ｃ4アルキルであり、
Ｒ1及びＲ3の各々が独立して水素、アミノ、カルボキシ、シアノ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2ＮＨ2、
Figure 0003773257
−ＣＯＯＭｅ、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）2、−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＨＣＯＣＨＯＨＣＨ2ＯＨ、
Figure 0003773257
−ＮＨＳＯ2Ｍｅ、−ＯＣＨ2ＣＨＯＨＣＨ2ＯＨ、−ＯＯＣ−ＣＨ2ＯＨ、−ＯＯＣＣＨＯＨＣＨ2ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）2、−ＣＨ2ＮＨ2、−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、
Figure 0003773257
−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2、−ＰＯ（ＯＨ）2であり、
但しＲが（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）であるときにはＲ1は水素以外のものであり、Ｒが（ｄ）であるときにはＲ1とＲ3の一方は水素以外のものである化合物及び医薬的に許容可能なその塩である。
本発明のより好適な化合物は式（Ｉ）中、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4が上記と同義であり、
Ｒが上記と同義であり、アザインドール環の３位に結合しており、
Ｒ2が水素であり、
Ｒ1及びＲ3の各々が独立して水素、アミノ、カルボキシ、シアノ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2ＮＨ2、
Figure 0003773257
−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）2、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣ（ＮＨ2）＝ＮＨ、
Figure 0003773257
−ＮＨＳＯ2Ｍｅ、−ＯＣＨ2ＣＨＯＨＣＨ2ＯＨ、−ＯＯＣＣＨＯＨＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＮＨ2、−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）2であり、
Ｒ3が好ましくはオキシインドール環の５位に結合しており、
但しＲが（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）であるときにはＲ1は水素以外のものであり、Ｒが（ｄ）であるときにはＲ1とＲ3の一方は水素以外のものである化合物及び医薬的に許容可能なその塩である。
本発明の特定化合物の例は以下の化合物であり、適宜ＺもしくはＥジアステレオマー又はジアステレオマーのＺ，Ｅ混合物でもよい。
２−シアノ−３−（４−スルホ−７−アザインドール−３−イル）アクリルアミド、ナトリウム塩、
２−シアノ−３−［（Ｎ，Ｎ−ピペラジニル−４−スルファモイル）−７−アザインドール−３−イル］アクリルアミド、
２−シアノ−３−（４−ウレイド−７−アザインドール−３−イル）アクリルアミド、
２−シアノ−３−（４−グリセロイルアミド−７−アザインドール−３−イル）アクリルアミド、
２−シアノ−３−［４−（３−ピペリジノプロピオニルアミノ）−７−アザインドール−３−イル］アクリルアミド、
２−シアノ−３−（４−メシルアミノ−７−アザインドール−３−イル）アクリルアミド、
２−シアノ−３−［４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−７−アザインドール−３−イル］アクリルアミド、
２−シアノ−３−（４−アミノメチル−７−アザインドール−３−イル）アクリルアミド、
２−シアノ−３−（４−アミジノ−７−アザインドール−３−イル）アクリルアミド、
２−シアノ−３−（４−スルホ−７−アザインドール−３−イル）チオアクリルアミド、ナトリウム塩、
２−シアノ−３−［（Ｎ，Ｎ−ピペラジニル−４−スルファモイル）−７−アザインドール−３−イル］チオアクリルアミド、
２−シアノ−３−（４−ウレイド−７−アザインドール−３−イル）チオアクリルアミド、
２−シアノ−３−（４−グリセロイルアミド−７−アザインドール−３−イル）チオアクリルアミド、
２−シアノ−３−［４−（３−ピペリジノプロピオニルアミノ）−７−アザインドール−３−イル］チオアクリルアミド、
２−シアノ−３−（４−メシルアミノ−７−アザインドール−３−イル）チオアクリルアミド、
２−シアノ−３−［４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−７−アザインドール−３−イル］チオアクリルアミド、
２−シアノ−３−（４−アミノメチル−７−アザインドール−３−イル）チオアクリルアミド、
２−シアノ−３−（４−アミジノ−７−アザインドール−３−イル）チオアクリルアミド、
２−シアノ−３−（４−スルホ−７−アザインドール−３−イル）アクリロニトリル、ナトリウム塩、
２−シアノ−３−［（Ｎ，Ｎ−ピペラジニル−４−スルファモイル）−７−アザインドール−３−イル］アクリロニトリル、
２−シアノ−３−（４−ウレイド−７−アザインドール−３−イル）アクリロニトリル、
２−シアノ−３−（４−グリセロイルアミド−７−アザインドール−３−イル）アクリロニトリル、
２−シアノ−３−［４−（３−ピペリジノプロピオニルアミノ）−７−アザインドール−３−イル］アクリロニトリル、
２−シアノ−３−（４−メシルアミノ−７−アザインドール−３−イル）アクリロニトリル、
２−シアノ−３−［４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−７−アザインドール−３−イル］アクリロニトリル、
２−シアノ−３−（４−アミノメチル−７−アザインドール−３−イル）アクリロニトリル、
２−シアノ−３−（４−アミジノ−７−アザインドール−３−イル）アクリロニトリル、
３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール−５−スルホン酸、ナトリウム塩、
５−スルファモイル−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
５−（Ｎ，Ｎ−ピペラジニルスルファモイル）−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
５−［Ｎ，Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニルスルファモイル］］−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
５−ジエタノールアミノ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
５−ウレイド−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
５−グアニジノ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
５−グリセロイルアミド−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
５−（３−ピペリジノプロピオニルアミノ）−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、二塩酸塩、
５−メシルアミノ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
５−グリセロイルオキシ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール−５−イルホスフェート、
５−アミノメチル−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
５−アミジノ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
５−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミン）−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
５−カルボメトキシ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルメチル］−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
５−［Ｎ，Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニルカルバモイル］］−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
５−グリコロイルオキシ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
５−アミノ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、ジトリフルオロ酢酸塩、
５−カルボキシ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、ピペリジニウム塩、
５−シアノ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
５−カルボエトキシ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
５−カルボベンジルオキシ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
５−カルボフェニルエチルオキシ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
５−フェニルカルバモイル−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
５−ベンジルカルバモイル−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
並びに上記塩化合物に対応する遊離化合物及び上記遊離化合物の医薬的に許容可能な塩。
本発明の化合物及び医薬的に許容可能なその塩は以下の方法により得ることができる。
ａ）式（ＩＩ）：
Figure 0003773257
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ1及びＲ2は上記と同義であり、置換基Ｒ1及び−ＣＨＯの各々は独立してピリジン又はピロール部分のいずれかに存在し得る）のアルデヒドをそれぞれ式（ａ’）、（ｂ’）、（ｃ’）又は（ｄ’）：
Figure 0003773257
（式中、Ｒ3は上記と同義である）の化合物と縮合させるか、
ｂ）式（ＩＩＩ）：
Figure 0003773257
（式中、Ｒ1とＲ3は両方ともアミノであるか又は水素が存在する場合にはＲ1とＲ3の一方がアミノであり且つ他方が水素であり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ及びＲ2は上記と同義である）の化合物をＮ−アルキル化し、こうしてＲ1とＲ3が両方とも−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）2もしくは−ＮＨＣＨ2（ＣＨＯＨ）nＣＨ2ＯＨであるか又は水素が存在する場合には一方が−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）2もしくは−ＮＨＣＨ2（ＣＨＯＨ）nＣＨ2ＯＨであり且つ他方が水素であり、ｎ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ及びＲ2が上記と同義である式（Ｉ）の化合物を得るか、
ｃ）Ｒ1とＲ3が両方ともアミノであるか又は水素が存在する場合にはＲ1とＲ3の一方がアミノであり且つ他方が水素であり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ及びＲ2が上記と同義である式（ＩＩＩ）の化合物をＮ−アシル化し、こうしてＲ1とＲ3が両方とも−ＮＨＣＯ（ＣＨＯＨ）nＣＨ2ＯＨもしくは
Figure 0003773257
であるか又は水素が存在する場合には一方が−ＮＨＣＯ（ＣＨＯＨ）nＣＨ2ＯＨもしくは
Figure 0003773257
であり且つ他方が水素であり、ｎ、ｐ、Ｚ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ及びＲ2が上記と同義である式（Ｉ）の化合物を得るか、
ｄ）Ｒ1とＲ3が両方ともアミノであるか又は水素が存在する場合にはＲ1とＲ3の一方がアミノであり且つ他方が水素であり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ及びＲ2が上記と同義である式（ＩＩＩ）の化合物をＮ−スルホニル化し、こうしてＲ1とＲ3が両方とも−ＮＨＳＯ2Ｒ7であるか又は水素が存在する場合にはＲ1とＲ3の一方が−ＮＨＳＯ2Ｒ7であり且つ他方が水素であり、Ｒ7、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ及びＲ2が上記と同義である式（Ｉ）の化合物を得るか、
ｅ）Ｒ1とＲ3が両方ともアミノであるか又は水素が存在する場合にはＲ1とＲ3の一方がアミノであり且つ他方が水素であり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ及びＲ2が上記と同義である式（ＩＩＩ）の化合物をＮ−アミジノ化し、こうしてＲ1とＲ3が両方とも−ＮＨＣ（ＮＨ2）＝ＮＨであるか又は水素が存在する場合にはＲ1とＲ3の一方が−ＮＨＣ（ＮＨ2）＝ＮＨであり且つ他方が水素であり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ及びＲ2が上記と同義である式（Ｉ）の化合物を得るか、
ｆ）Ｒ1とＲ3が両方ともアミノであるか又は水素が存在する場合にはＲ1とＲ3の一方がアミノであり且つ他方が水素であり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ及びＲ2が上記と同義である式（ＩＩＩ）の化合物をＮ−カルバモイル化し、こうしてＲ1とＲ3が両方とも−ＮＨＣＯＮＨ2であるか又は水素が存在する場合にはＲ1とＲ3の一方が−ＮＨＣＯＮＨ2であり且つ他方が水素であり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ及びＲ2が上記と同義である式（Ｉ）の化合物を得るか、
ｇ）Ｒ1とＲ3が両方ともヒドロキシであるか又は水素が存在する場合にはＲ1とＲ3の一方がヒドロキシであり且つ他方が水素であり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ及びＲ2が上記と同義である式（ＩＩＩ）の化合物をＯ−アルキル化し、こうしてＲ1とＲ3が両方とも−ＯＣＨ2（ＣＨＯＨ）nＣＨ2ＯＨもしくは−ＯＣＨ2ＳＯ2ＮＨ2であるか又は水素が存在する場合にはＲ1とＲ3の一方が−ＯＣＨ2（ＣＨＯＨ）nＣＨ2ＯＨもしくは−ＯＣＨ2ＳＯ2ＮＨ2であり且つ他方が水素であり、ｎ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ及びＲ2が上記と同義である式（Ｉ）の化合物を得るか、
ｈ）Ｒ1とＲ3が両方ともヒドロキシであるか又は水素が存在する場合にはＲ1とＲ3の一方がヒドロキシであり且つ他方が水素であり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ及びＲ2が上記と同義である式（ＩＩＩ）の化合物をＯ−アシル化し、こうしてＲ1とＲ3が両方とも−ＯＯＣ（ＣＨＯＨ）nＣＨ2ＯＨであるか又は水素が存在する場合にはＲ1とＲ3の一方が−ＯＯＣ（ＣＨＯＨ）nＣＨ2ＯＨであり且つ他方が水素であり、ｎ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ及びＲ2が上記と同義である式（Ｉ）の化合物を得るか、
ｉ）Ｒ1とＲ3が両方ともヒドロキシであるか又は水素が存在する場合にはＲ1とＲ3の一方がヒドロキシであり且つ他方が水素であり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ及びＲ2が上記と同義である式（ＩＩＩ）の化合物をＯ−リン酸化し、こうしてＲ1とＲ3が両方とも−ＯＰＯ（ＯＨ）2であるか又は水素が存在する場合にはＲ1とＲ3の一方が−ＯＰＯ（ＯＨ）2であり且つ他方が水素であり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ及びＲ2が上記と同義である式（Ｉ）の化合物を得るか、
ｋ）Ｒ1とＲ3が両方ともカルボキシであるか又は水素が存在する場合にはＲ1とＲ3の一方がカルボキシであり且つ他方が水素であり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ及びＲ2が上記と同義である式（ＩＩＩ）の化合物をエステル化し、こうしてＲ1とＲ3が両方とも−ＣＯＯＲ6であるか又は水素が存在する場合にはＲ1とＲ3の一方が−ＣＯＯＲ6であり且つ他方が水素であり、Ｒ6、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ及びＲ2が上記と同義である式（Ｉ）の化合物を得るか、
ｌ）Ｒ1とＲ3が両方とも−Ｃ≡Ｎであるか又は水素が存在する場合にはＲ1とＲ3の一方が−Ｃ≡Ｎであり且つ他方が水素であり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ及びＲ2が上記と同義である式（ＩＩＩ）の化合物にアンモニア付加し、こうしてＲ1とＲ3が両方とも−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨであるか又は水素が存在する場合にはＲ1とＲ3の一方が−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨであり且つ他方が水素であり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ及びＲ2が上記と同義である式（Ｉ）の化合物を得るか、
ｍ）Ｒ1とＲ3が両方とも−ＣＨ2Ｃｌであるか又は水素が存在する場合にはＲ1とＲ3の一方が−ＣＨ2Ｃｌであり且つ他方が水素であり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ及びＲ2が上記と同義である式（ＩＩＩ）の化合物をアミノ化し、こうしてＲ1とＲ3が両方とも
Figure 0003773257
であるか又は水素が存在する場合にはＲ1とＲ3の一方が
Figure 0003773257
であり且つ他方が水素であり、Ｚ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ及びＲ2が上記と同義である式（Ｉ）の化合物を得るか、
及び／又は式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換及び／又は式（Ｉ）の化合物を任意に塩化及び／又は塩を式（Ｉ）の対応する遊離化合物に変換及び／又は所望により異性体の混合物を単独異性体に分離することからなる方法により得ることができる。
方法ステップａ）による式（ＩＩ）の化合物と式（ａ’）、（ｂ’）、（ｃ’）又は（ｄ’）の化合物との反応は下記のような公知方法により実施することができ、好ましくは塩基性触媒、例えばピリジン、ピペリジン、ジメチルアミン又は適切なアルカリ金属水酸化物もしくはアルコキシドの存在下で実施する。
例えば式（ＩＩ）の化合物とそれぞれ式（ａ’）、（ｂ’）、（ｃ’）又は（ｄ’）の化合物との反応は、例えばＧ．ＪｏｎｅｓによりＯｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｓ １５，２０４（１９６７）中に記載されているようなクネベナーゲル反応条件下で実施し得る。適切な触媒はピリジン、ピペリジン又はジメチルアミン等の有機塩基である。
縮合は例えばピリジン、エタノール、メタノール、ベンゼン又はジオキサン等の不活性有機溶媒中で約０℃〜約１００℃の範囲の温度で実施し得る。好ましくは、反応はピペリジン触媒の存在下に温エタノール溶液中で実施される。
方法ステップｂ）によるＮ−アルキル化は、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ， Ｖｏｌ．ＸＩ／Ｉ，ｐａｇｅ ３１１（１９５７）に記載されているような公知方法に従って実施し得る。即ち、芳香族アミンを水溶液、アルコール溶液又はアルコール水溶液中で例えば０℃〜１００℃の温度でエチレンオキシドと反応させる。好ましくは、反応はエチレンオキシドガスを導入することによりアルコール水性懸濁液中で約７０〜８０℃で実施される。他方、方法ステップｂ）によりＮ−アルキル化してＲ1及び／又はＲ3が−ＮＨＣＨ2（ＣＨＯＨ）nＣＨ2ＯＨである式（Ｉ）の化合物を得るには還元アミノ化、即ち例えばＴｉｅｔｚｅとＥｉｃｈｅによりＲｅａｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ （１９８８），ｐａｇｅ ７７に記載されているように還元剤の存在下で式ＣＨ2ＯＨ（ＣＨＯＨ）nＣＨＯのアルデヒドと縮合させる。こうして芳香族アミンとアルデヒドのアルコール溶液に０℃から還流温度までの範囲の温度でシアノホウ水素化ナトリウムを滴下する。
方法ステップｃ）によるＮ−アシル化は、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， Ｖｏｌ．Ｅ５， ｐａｒｔ．ＩＩ，ｐａｇｅ ９６０（１９８５）に記載されているような公知方法により実施し得る。即ち、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＤ）等の縮合剤を使用することにより、芳香族アミンを式ＣＨ2ＯＨ（ＣＨＯＨ）nＣＯＯＨ又は
Figure 0003773257
（式中、Ｚ、ｐ及びｎは上記と同義である）の対応するカルボン酸と反応させる。好ましくは、約０〜５０℃の温度でＴＨＦ又はベンゼン等の不活性溶媒中で等モル量のアミン、カルボン酸及びジシクロヘキシルカルボジイミドを使用する。
方法ステップｄ）によるＮ−スルホニル化は、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， ｖｏｌ．ＩＸ， ｐａｇｅ ６０９（１９５５）に記載されているような公知方法により実施し得る。即ち、等モル量の芳香族アミンと一般式Ｒ5−ＳＯ2−Ｃｌのスルホクロリドを例えば−１０℃〜５０℃の温度でピリジン溶液中で反応させる。
方法ステップｅ）によるＮ−アミジノ化は、例えばＰ．Ｄ．ＤａｖｉｓらによりＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，９９４中に記載されているように実施し得る。即ち、芳香族アミンを約１モル当量のＮａＨＣＯ3の存在下で還流エタノール中で約１．５モル当量の３，５−ジメチルピラゾール−１−カルボキシアミジンで処理する。
方法ステップｆ）によるＮ−カルバモイル化は、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， ｖｏｌ．Ｅ４， ｐａｇｅ ３６２（１９８３）に記載されているように実施し得る。即ち芳香族アミン塩、好ましくは塩酸塩を例えば約５０℃〜約１００℃の範囲の温度で水溶液又はアルコール水溶液中でアルカリ金属シアン酸塩、好ましくはＮａＯＣＮ又はＫＯＣＮと反応させる。
方法ステップｇ）によるＯ−アルキル化は、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， ｖｏｌ．ＶＩ／３， ｐａｇｅ ５４（１９６５）に記載されているように実施し得る。即ちまず最初にフェノールをアルカリ金属アルコーラート又は水酸化物又はアミドで処理することによりアルカリ金属フェノラートに変換する。次にフェノラートを室温から還流温度までの範囲の温度でベンゼン及びＴＨＦ等の不活性溶媒中で一般式ＸＣＨ2（ＣＨＯＨ）nＣＨ2ＯＨ又はＸＣＨ2ＳＯ2ＮＨ2（式中、Ｘは塩素又は臭素である）のハロゲン化物と反応させる。好ましくは、反応はフェノールをまず最初に室温で理論量のＮａＮＨ2と反応させた後に還流温度で過剰のハロゲン化物と反応させることによりベンゼン溶液中で実施される。
方法ステップｈ）によるＯ−アシル化は、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， ｖｏｌ．ＶＩＩＩ， ｐａｇｅ ５４３（１９５２）に記載されているような公知方法により実施し得る。即ちフェノールを例えば約０℃〜約５０℃の範囲の温度でピリジン又はトリエチルアミン等の有機塩基の存在下に一般式ＣＨ2ＯＨ（ＣＨＯＨ）nＣＯＣｌの酸ハロゲン化物と反応させる。あるいは、フェノールをジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＤ）等の縮合剤の存在下で酸ＣＨ2ＯＨ（ＣＨＯＨ）nＣＯＯＨと反応させる。好ましくは等モル量のフェノールとＤＣＣＤを使用し、約０℃〜約５０℃の温度でＴＨＦ又はベンゼン等の不活性溶媒中で反応を実施する。
方法ステップｉ）によるＯ−リン酸化は、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， ｖｏｌ．ＸＩＩ／２， ｐａｇｅ １４３（１９６４）に記載されているような公知方法による実施し得る。即ち、フェノールを室温から還流温度までの範囲の温度で水溶液又はアルコール水溶液中でリン酸又はその誘導体と反応させる。好ましくは、反応は約５０℃〜約１００℃の範囲の温度で反応体及び溶媒として作用するポリリン酸（リン酸とＰ2Ｏ5の混合物）中で実施される。
方法ステップｋ）によるエステル化は、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， ｖｏｌ．ＶＩＩＩ， ｐａｇｅ ５０８（１９５２）に記載されているような周知方法により実施し得る。即ち、酸とアルコールの混合物をベンゼン又はクロロホルム等の不活性溶媒に溶解し、Ｈ2ＳＯ4又はＨＣｌ等の鉱酸の存在下に加熱還流する。好ましくは、形成された水をディーン−スターク冷却器で共沸留去する。
方法ステップｌ）によるニトリル変換は、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， ｖｏｌ．８， ｐａｇｅ ６９７及び７０２（１９５２）に記載されているような公知方法により実施し得る。即ち、ニトリルのエーテル又はクロロホルム溶液に等モル量のエタノールを加え、得られた溶液をＨＣｌガスで飽和する。次に、得られたイミノエーテル塩酸塩を室温で無水エタノール中でアンモニアと反応させることによりアミジンに変換する。
方法ステップｍ）によるアミノ化は、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， ｖｏｌ．ＩＩ／Ｉ， ｐａｇｅ ２４（１９５７）に記載されているような公知方法により実施し得る。即ち、クロロメチレン及びピペラジン化合物の混合物を反応が完了するまで例えば約５０℃から１５０℃までの温度まで加熱する。
式（Ｉ）の化合物の塩化、塩から対応する遊離化合物への変換、異性体混合物の単独異性体分離、及び式（Ｉ）の化合物から式（Ｉ）の別の化合物への変換は公知方法により任意に実施し得る。
例えば、Ｒ1及び／又はＲ3が−ＳＯ3である式（Ｉ）の化合物をアミド化してＲ1及び／又はＲ3が−ＳＯ2ＮＨＲ5又は
Figure 0003773257
である式（Ｉ）の化合物を得るには、方法ステップｄ）について上述した公知方法により実施し得る。
Ｒ1及び／又はＲ3がーＳＯ3Ｈである式（Ｉ）の化合物をＲ1及び／又はＲ3が−ＳＯ3Ｒ4である式（Ｉ）の対応する化合物に変換するには、例えば方法ステップｋ）について上述したような公知エステル化方法により実施し得る。
Ｒ1及び／又はＲ3が−ＣＨ2ＮＨ2である式（Ｉ）の化合物をＲ1及び／又はＲ3が−ＣＨ2ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨである式（Ｉ）の対応する化合物に変換するには、例えば方法ステップｅ）について上述したような公知アミジノ化方法により実施し得る。
Ｒ1及び／又はＲ3が−ＣＨ2ＯＨである式（Ｉ）の化合物をエステル化してＲ1及び／又はＲ3が−ＣＨ2ＯＯＣ（ＣＨＯＨ）nＣＨ2ＯＨである式（Ｉ）の化合物を得るには、方法ステップｋ）について上述したように実施し得る。
Ｒ1及び／又はＲ3が−ＣＨ2ＯＨである式（Ｉ）の化合物をＲ1及び／又はＲ3が−ＣＨ2ＯＰＯ（ＯＨ）2である式（Ｉ）の対応する化合物に変換するには、方法ステップｉ）について上述したように実施し得る。
Ｒ1及び／又はＲ3が−ＣＯＯＲ6であり、Ｒ6が好ましくはメチルである式（Ｉ）の化合物を、Ｒ1及び／又はＲ3が
Figure 0003773257
である式（Ｉ）の対応する化合物に変換するには、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， ｖｏｌ．Ｅ２， ｐａｇｅ ９８３（１９８５）に記載されているようなアミノリシスにより実施し得る。好ましくは、カルボメトキシ化合物と式
Figure 0003773257
のアミン化合物の混合物を加熱還流し、形成されたメタノールを連続的に留去する。
式（Ｉ）の化合物の塩化と塩から遊離化合物への変換及び異性体混合物から単独異性体への分離は慣用方法により任意に実施し得る。例えば、幾何異性体（例えばシス及びトランス異性体）の混合物の分離は適切な溶媒からの分別結晶又は、カラムクロマトグラフィーもしくは高圧液体クロマトグラフィーのいずれかのクロマトグラフィーにより実施し得る。
式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＶ）
Figure 0003773257
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ1及びＲ2は上記と同義である）の化合物から公知方法により得られる。
例えば、式（ＩＶ）の３−ホルミルアザインドール誘導体は周知のフィルスマイヤー−ハーク法（Ｗ．Ｇ．Ｊａｃｋｓｏｎら， Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１０３，５３３，１９８１参照）に従ってＮ−メチルホルムアニリド又はＤＭＦ及びオキシ塩化リンでホルミル化することにより式（Ｖ）の化合物から得られる。３位が占有されると、２−ホルミルアザインドール誘導体が得られる。
式（ＩＶ）の化合物は公知であるか、又は公知化合物から公知方法により得ることもできる。例えばＲ．Ｒ．Ｌｏｒｅｎｚら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６５，３０，２５３１）に従い、適当なアミノメチルピリジン（Ｖ）から出発してホルムイミデート（ＶＩ）及びホルムアミジン（ＶＩＩ）を経る下記３段階法により種々の親アザインドール（ＩＶａ）が得られる。
Figure 0003773257
即ち２−アミノ−３−メチルピリジン（Ｖ、Ｘ4＝Ｎ、Ｘ1＝Ｘ2＝Ｘ3＝ＣＨ）から７−アザインドール（ＩＶａ、Ｘ4＝Ｎ、Ｘ1＝Ｘ2＝Ｘ3＝ＣＨ）が得られ、４−アミノ−３−メチルピリジン（Ｖ、Ｘ2＝Ｎ、Ｘ1＝Ｘ3＝Ｘ4＝ＣＨ）から５−アザインドール（ＩＶａ、Ｘ2＝Ｎ、Ｘ1＝Ｘ3＝Ｘ4＝ＣＨ）が得られる。
４−アザインドール（ＩＶａ、Ｘ1＝Ｎ、Ｘ2＝Ｘ3＝Ｘ4＝ＣＨ）は３−アミノ−２−メチルピリジン（Ｖ、Ｘ1＝Ｎ、Ｘ2＝Ｘ3＝Ｘ4＝ＣＨ）から得られる。
Ｒ1とＲ3が両方ともアミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、クロロメチルもしくはスルホン酸であるか又は水素が存在する場合にはＲ1とＲ3の一方がアミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、クロロメチルもしくはスルホン酸であり且つ他方が水素であり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ及びＲ2が上記と同義である式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｒ1が水素、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、クロロメチル又はスルホン酸であり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4及びＲ2が上記と同義である式（ＩＩ）の化合物を式（ａ’）、（ｂ’）、（ｃ’）又は（ｄ’）の化合物と縮合させることにより得られ、式（ｄ’）の場合にはＲ3は水素、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、クロロメチル又はスルホン酸である。
式（ａ’）、（ｂ’）、（ｃ’）及び（ｄ’）の化合物は公知であるか、又は公知化合物から公知方法により得られる。本発明の新規化合物及びその製造に使用する中間生成物中に上記反応前に保護する必要がある基が存在する場合には、有機化学分野で周知の方法により反応前に保護し、反応後に脱保護する。
薬理学
本発明の化合物は特異的チロシンキナーゼ阻害活性を有する。チロシンキナーゼ阻害剤は無制御な細胞増殖の制御、即ち細胞増殖疾患に極めて重要であると考えられている。従って、本発明の化合物はヒトを含む哺乳動物における病的増殖疾患の治療に有用であり得る。このような疾患の典型的な例は白血病を含む腫瘍及び乾癬である。本発明の化合物はアテローム斑の発生の抑制及び血管形成の制御及び抗転移剤としても有用であり得る。
新生物変換の分子基礎に関する最近の研究の結果、その異常発現により腫瘍形成をもたらす腫瘍遺伝子と呼ばれる遺伝子族が同定された。例えばＲＮＡ腫瘍ウイルスはこのような腫瘍遺伝子配列を有しており、該配列の発現が感染細胞の新生物変換を決定する。腫瘍遺伝子によりコードされるタンパク質のうちでｐｐ６０v-src、ｐ７０gag-yes、ｐ１３０gag-fps、ｐ７０gag-fgrなど数種のタンパク質はタンパク質チロシンキナーゼ活性を示し、即ちｇ−リン酸がアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）からタンパク質基質中のチロシン残基に転移するのを触媒する。正常細胞において数種の成長因子レセプター、例えばＰＤＧＦ、ＥＧＦ、ａＴＧＦ及びインシュリンのレセプターはチロシンキナーゼ活性を示す。
成長因子（ＧＦ）の結合はチロシンキナーゼレセプターを活性化させて自己リン酸化させると共にチロシン上のすぐ隣接する分子をリン酸化する。従って、これらのチロシンキナーゼレセプターのリン酸化はシグナル導入に重要な役割を果たし、正常細胞におけるチロシンキナーゼ活性の主要な機能は細胞成長を調節することであると考えられる。
腫瘍遺伝子チロシンキナーゼが過剰産生されるか及び／又は改変基質特異性を示すことによりこの活性が撹乱されると、成長制御の低下及び／又は新生物変換が生じ得る。従って、チロシンキナーゼの特異的阻害剤は癌形成、細胞増殖及び分化のメカニズムの研究に有用であり、癌の予防及び化学療法並びに例えば上記のような他の病的増殖症状に有効であり得る。本発明の化合物のチロシン特異的タンパク質キナーゼ活性は、例えば下記ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏ試験で活性であるという事実により立証される。
ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ
ｐ４５ ｖ−ａｂｌキナーゼ精製
本試験で使用した酵素は（Ａｂｅｌｓｏｎマウス白血病ウイルスから単離した）Ａｂｅｌｓｏｎチロシンキナーゼの触媒ドメインに相当するｐ４５ ｖ−ａｂｌチロシンキナーゼである。ｐ４５ ｖ−ａｂｌキナーゼはＷａｎｇらによりＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ ２６０，６４（１９８５）中に記載され、ＦｅｒｇｕｓｏｎらによりＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ ２６０，３６５２（１９８５）及びＢｉｏｃｈｅｍ Ｊ．２５７，３２１（１９８９）中に記載されているように生成及び単離した。
ｐ４５ ｖ−ａｂｌキナーゼアッセイ
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ２５ｍＭ、ｐＨ８．０、ＭｇＣｌ2１０ｍＭ及びジチオトレイトール０．１ｍＭを含有する緩衝液（キナーゼ緩衝液）５０ｍｌ中で精製ａｂｌ−キナーゼ４０ｎｇ及び（ｇ−32ｐ）−ＡＴＰと共にインキュベートすることにより（Ｖａｌ5）−アンギオテンシンＩＩリン酸化を実施した。反応混合物を指定時間３０℃でインキュベートし、５％トリクロロ酢酸５０ｍｌを加えることにより反応を停止した。氷上で短時間インキュベーション後、試験管を遠心した。上清をホスホセルロース紙の方形区画（Ｗｈａｔｍａｎ Ｐ−８１）にスポットし、酢酸で十分に洗浄した。乾燥したホスホセルロース紙の方形区画に結合した放射能を液体シンチレーションカウンターで測定した。各実験点を３回ずつ測定することによりＩＣ50を計算した。固定濃度のペプチド（２ｍＭ）及びＡＴＰ（５０ｍＭ）の存在下で各阻害剤を０〜４００ｍｇの濃度で試験した。
ｉｎ ｖｉｖｏアッセイ
Ｋ５６２細胞成長阻害アッセイ
懸濁成長させたＫ５６２細胞１ｍｌを［3Ｈ］−チミジン１ｍＣｉの存在下に１０％ウシ胎児血清と共に又はその不在下で６６時間インキュベートした。細胞を回収し、冷ＰＢＳで３回洗浄し、氷上で５％トリクロロ酢酸で５分間処理した。エタノール：エーテル２：１で洗浄後、ＤＮＡを室温で２時間０．５Ｎ ＮａＯＨにより抽出した。抽出物を液体シンチレーションカウンターで計数した。上記ｉｎ ｖｉｔｒｏｐ４５ ｖ−ａｂｌキナーゼアッセイ及びｉｎ ｖｉｖｏヒト慢性骨髄球性白血病Ｋ５６２細胞成長阻害アッセイの両者で得られた本発明の代表的化合物の阻害活性データを表１に示す。
Figure 0003773257
本発明の化合物は高活性で低毒性であるため、医薬で安全に使用することができる。例えば、用量を増加しながら本発明の化合物をマウスに１回投与し、投与から７日後に急性毒性概数値（ＬＤ50）を測定した処、その値は極めて低いことが判明した。
本発明の化合物は種々の剤形で投与することができ、例えば錠剤、カプセル、糖衣錠、フィルムコーティング錠、溶液又は懸濁液の形態で経口投与してもよいし、座薬形態で直腸投与してもよいし、例えば筋肉内又は静脈内注射又は注入により非経口投与してもよいし、局所投与してもよい。投与量は患者の年齢、体重、病状及び投与経路により異なり、例えば成人の経口投与量は１回約１０〜約１５０〜２００ｍｇを１日１〜５回投与する。当然のことながらこれらの投与計画は最適治療応答を提供するように調節することができる。
本発明は（キャリヤーもしくは希釈剤であり得る）医薬的に許容可能な賦形剤と共に式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物を包含する。
本発明の化合物を含有する医薬組成物は通常は慣用方法に従って製造され、医薬的に適切な形態で投与される。
例えば、固定経口剤形は活性化合物と共に希釈剤（例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、コーンスター又はジャガイモ澱粉）、滑剤（例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及び／又はポリエチレングリコール）、結合剤（例えば澱粉類、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロリドン）、離解剤（例えば澱粉、アルギン酸、アルギン酸塩又はナトリウム澱粉グリコラート）、起泡混合物、色素、甘味剤、湿潤剤（例えばレシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフェート）、及び一般に医薬製剤で使用される非毒性の医薬的に不活性な物質を含有し得る。このような医薬製剤は例えば混合、顆粒化、錠剤化、糖衣又はフィルムコーティング法により公知通りに製造することができる。
経口投与用分散液は例えばシロップ、エマルジョン及び懸濁液であり得る。
シロップはキャリヤーとして例えばサッカロース又はサッカロースとグリセリン及び／又はマンニトール及び／又はソルビトールを含有し得る。
懸濁液及びエマルジョンはキャリヤーとして例えば天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルアルコールを含有し得る。筋肉内注射用懸濁液又は溶液は活性化合物と共に例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール類（例えばプロピレングリコール）等の医薬的に許容可能なキャリヤーと所望により適量の塩酸リドカインを含有し得る。静脈内注射又は注入用溶液はキャリヤーとして例えば滅菌水を含有してもよいし、あるいは好ましくは滅菌等張塩類水溶液の形態であり得る。
座薬は活性化合物と共に、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤又はレシチン等の医薬的に許容可能なキャリヤーを含有し得る。
例えばクリーム、ローション又はペースト等の局所投与用組成物は、活性成分を慣用油性又は乳化賦形剤と混合することにより製造することができる。
本発明の別の目的は当該治療を必要とするヒトを含む哺乳動物における癌の併用治療方法であり、該方法は、
１）式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容可能なその塩と、
２）治療的に有用な効果を生じるために十分な量で時間的に十分近接して投与する付加的な抗腫瘍剤とを投与することからなる。
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容可能なその塩と、抗癌療法で同時、別個又は順次使用する併用製剤としての付加的抗腫瘍剤とを含む製品を提供することでもある。
「抗腫瘍剤」なる用語は臨床慣例に従い、単独抗腫瘍薬剤と「カクテル」即ちこのような薬剤の混合物との両者を意味する。
本発明の化合物と調合するか又は併用療法で投与し得る抗腫瘍剤は例えばドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、エトポサイド、フルオロウラシル、メルファラン、シクロホスファミド、ブレオマイシン、ビンブラスチン及びマイトマイシン又はこれらの２種以上の混合物である。
従って、本発明の化合物は癌を改善するための治療で使用することができる。本発明の化合物は抗腫瘍剤、例えば上記のようなアントラサイクリングリコシド（例えばドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン又はイダルビシン）で治療可能な癌患者にこれらの抗腫瘍剤と共に投与することができる。
本発明の化合物とアントラサイクリングリコシド等の抗腫瘍剤は骨髄芽球性白血病等の白血病、リンパ腫、肉腫、神経芽腫、ウィルムス腫又は、膀胱、乳房、肺もしくは甲状腺の悪性新生物患者の症状を改善するために投与することができる。
以下、実施例により本発明を非限定的に説明する。
実施例１
５−スルファモイル−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール
（Ｉ、Ｘ4＝Ｎ、Ｘ1＝Ｘ2＝Ｘ3＝ＣＨ、Ｒ＝ｄ、Ｒ3＝５−ＳＯＮＨ2、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ）
３−ホルミル−７−アザインドール（１．４６ｇ，１０ｍｍｏｌ）、５−スルファモイル−２−オキシインドール（２．１２２ｇ，１０ｍｍｏｌ）及びピペリジン（０．２５５ｇ，３ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５０ｍｌ）溶液を３時間還流処理した。反応混合物を室温まで冷却し、沈殿を濾過し、残渣を氷冷エタノールで洗浄し、減圧乾燥した。こうして約７０％の収率でほぼ純粋な標記化合物を得た。
エタノールから結晶させてより高純度の化合物を得た。Ｃ16Ｈ11Ｎ4Ｏ3Ｓの計算値：Ｃ５６．６３，Ｈ３．２７，Ｎ１６．５１，Ｓ９．４５；実測値：Ｃ５６．５５，Ｈ３．１５，Ｎ１６．３５，Ｓ９．３５。
ＭＳ ｍ／ｚ ３３９。
ＩＲ ｃｍ-1：３６００−３１００（ＮＨ），１６５５（ＣＯ），１６１０，１５５０，１５４０。
上記手順に従い、式（ＩＩ）とそれぞれ式（ａ'）、（ｂ'）、（ｃ'）又は（ｄ'）の適当な化合物から出発して下記化合物を単独Ｅ又はＺ異性体及びそのＥ，Ｚ混合物として製造することができる。
２−シアノ−３−（４−スルホ−７−アザインドール−３−イル）アクリルアミド、ナトリウム塩、
２−シアノ−３−［（Ｎ，Ｎ−ピペラジニル−４−スルファモイル）−７−アザインドール−３−イル］アクリルアミド、
２−シアノ−３−（４−ウレイド−７−アザインドール−３−イル）アクリルアミド、
２−シアノ−３−（４−グリセロイルアミド−７−アザインドール−３−イル）アクリルアミド、
２−シアノ−３−［４−（３−ピペリジノプロピオニルアミノ）−７−アザインドール−３−イル］アクリルアミド、
２−シアノ−３−（４−メシルアミノ−７−アザインドール−３−イル）アクリルアミド、
２−シアノ−３−［４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−７−アザインドール−３−イル］アクリルアミド、
２−シアノ−３−（４−アミノメチル−７−アザインドール−３−イル）アクリルアミド、
２−シアノ−３−（４−アミジノ−７−アザインドール−３−イル）アクリルアミド、
２−シアノ−３−（４−スルホ−７−アザインドール−３−イル）チオアクリルアミド、ナトリウム塩、
２−シアノ−３−［（Ｎ，Ｎ−ピペラジニル−４−スルファモイル）−７−アザインドール−３−イル］チオアクリルアミド、
２−シアノ−３−（４−ウレイド−７−アザインドール−３−イル）チオアクリルアミド、
２−シアノ−３−（４−グリセロイルアミド−７−アザインドール−３−イル）チオアクリルアミド、
２−シアノ−３−［４−（３−ピペリジノプロピオニルアミノ）−７−アザインドール−３−イル］チオアクリルアミド、
２−シアノ−３−（４−メシルアミノ−７−アザインドール−３−イル）チオアクリルアミド、
２−シアノ−３−［４−（２，３−ジヒドロキシ）プロポキシ−７−アザインドール−３−イル］チオアクリルアミド、
２−シアノ−３−（４−アミノメチル−７−アザインドール−３−イル）チオアクリルアミド、
２−シアノ−３−（４−アミジノ−７−アザインドール−３−イル）チオアクリルアミド、
２−シアノ−３−（４−スルホ−７−アザインドール−３−イル）アクリロニトリル、ナトリウム塩、
２−シアノ−３−［（Ｎ，Ｎ−ピペラジニル−４−スルファモイル）−７−アザインドール−３−イル］アクリロニトリル、
２−シアノ−３−（４−ウレイド−７−アザインドール−３−イル）アクリロニトリル、
２−シアノ−３−（４−グリセロイルアミド−７−アザインドール−３−イル）アクリロニトリル、
２−シアノ−３−［４−（３−ピペリジノプロピオニルアミノ）−７−アザインドール−３−イル］アクリロニトリル、
２−シアノ−３−（４−メシルアミノ−７−アザインドール−３−イル）アクリロニトリル、
２−シアノ−３−［４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−７−アザインドール−３−イル］アクリロニトリル、
２−シアノ−３−（４−アミノメチル−７−アザインドール−３−イル）アクリロニトリル、
２−シアノ−３−（４−アミジノ−７−アザインドール−３−イル）アクリロニトリル、
３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール−５−スルホン酸、ナトリウム塩、
５−（Ｎ，Ｎ−ピペラジニルスルファモイル）−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
５−［Ｎ，Ｎ−（４−ヒドロキシエチル）ピペラジニルスルファモイル］−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
５−ジエタノールアミノ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
５−ウレイド−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
５−グアニジノ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
５−グリセロイルアミド−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
５−（３−ピペリジノプロピオニルアミノ）−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、二塩酸塩、
５−メシルアミノ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
５−グリセロイルオキシ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール−５−イルホスフェート、
５−アミノメチル−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
５−アミジノ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
５−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミン）−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
５−カルボメトキシ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルメチル］−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
５−［Ｎ，Ｎ−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニルカルバモイル］−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
５−グリコロイルオキシ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
５−アミノ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、ジトリフルオロ酢酸塩、
５−カルボキシ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、ピペリジニウム塩。
５−シアノ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール。
Ｃ17Ｈ10Ｎ4Ｏの計算値：Ｃ７１．３２，Ｈ３．５２，Ｎ１９．５４； 実測値：Ｃ７１．２５，Ｈ３．６０，Ｎ１９．２１。
ＭＳ ｍ／ｚ ２８６。
ＮＭＲδｐｐｍ：６．８９（ｄ＝，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２２（ｄｄ，Ｊ＝４．８及び８．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．１及び１．７Ｈｚ，１Ｈ）， ８．３０（ｍ，３Ｈ）， ８．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．０及び１．６Ｈｚ，１Ｈ）， ９．４２（ｓ，１Ｈ）， １０．９（ｂｓ，１Ｈ）， １２．５（ｂｓ，１Ｈ）。
５−カルボエトキシ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール。
Ｃ19Ｈ15Ｎ3Ｏ3の計算値：Ｃ６８．４６，Ｈ４．５４，Ｎ１２．６１； 実測値：Ｃ６８．３５，Ｈ４．４６，Ｎ１２．５３。
ＭＳ ｍ／ｚ ３３３。
ＮＭＲδｐｐｍ（ＤＭＳＯ）：１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）， ４．３３（ｇ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）， ６．９５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．８及び８．２Ｈｚ，１Ｈ）， ７．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．９及び１．７Ｈｚ，１Ｈ）， ８．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．８及び１．４Ｈｚ，１Ｈ）， ８．３６（ｓ，１Ｈ）， ８．５２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）， ８．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．２及び１．４Ｈｚ，１Ｈ）， ９．５９（ｓ，１Ｈ）， １０．９８（ｓ，１Ｈ）， １２．５（ｂｓ，１Ｈ）。
５−カルボベンジルオキシ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール。
Ｃ24Ｈ17Ｎ3Ｏ3の計算値：Ｃ７２．９０，Ｈ４．３３，Ｎ１０．６３； 実測値：Ｃ７２．８５，Ｈ４．２１，Ｎ１０．４５。
ＭＳ ｍ／ｚ ３９５。
ＮＭＲδｐｐｍ（ＤＭＳＯ）：５．２２（ｓ，２Ｈ）， ５．３７（ｓ，２Ｈ）， ６．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）， ６．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１−７．６（ｍ，６Ｈｚ，６Ｈｅ）， ７．８−８．０（ｍ，３Ｈｅ，１Ｈｚ）， ８．１４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）， ８．２−８．４（ｍ，２Ｈｅ，２Ｈｚ）， ８．５７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）， ８．７４（ｄｄ，Ｊ＝１．５及び７．９Ｈｚ，１Ｈ）， ９．５３（ｓ，１Ｈ）， １０．９５（ｓ，１Ｈ）， １０．９９（ｓ，１Ｈ）， １２．６（ｂｓ，１Ｈｅ＋１Ｈｚ）。
５−カルボフェニルエチルオキシ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール。
実施例２
３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール−５−スルホン酸
（Ｉ、Ｘ4＝Ｎ、Ｘ1＝Ｘ2＝Ｘ3＝ＣＨ、Ｒ＝ｄ、Ｒ3＝５−ＳＯ3Ｈ、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ）
３−ホルミル−７−アザインドール（１．４６ｇ，０．０１０ｍｍｏｌ）及び２−オキシインドール−５−スルホン酸（２．５５９ｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１０ｍｌ）溶液を１時間加熱還流した。反応混合物を氷水で冷却し、沈殿を濾過し、残渣を氷冷エタノールで洗浄し、減圧乾燥した。約７０％の収率（２．３８９ｇ）でほぼ純粋な標記化合物を得た。
Ｃ16Ｈ11Ｎ3Ｏ4Ｓの計算値：Ｃ５６．３０，Ｈ３．２５，Ｎ１２．３１，Ｓ９．３９；実測値：Ｃ５６．２５，Ｈ３．１９，Ｎ１２．３５，Ｓ９．３１。
ＭＳ ｍ／ｚ ３４１。
ＩＲ ｃｍ-1：３６００−３１００（ＮＨ），１６５０（ＣＯ），１６００，１５８０，１５３０（Ｃ＝Ｃ）。
実施例３
５−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール
（Ｉ、Ｘ4＝Ｎ、Ｘ1＝Ｘ2＝Ｘ3＝ＣＨ、Ｒ＝ｄ、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ＮＨＣＨ2ＣＨＯＨＣＨ2ＯＨ）
５−アミノ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール（２．７７３ｇ，１０ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液を撹拌しながら該溶液に無水塩化メチルアンモニウム（０．６０ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加えた。次にシアノホウ水素化ナトリウム（０．３７８ｇ，６ｍｍｏｌ）を滴下した。最後にグリセルアルデヒド（０．９０１ｇ，１０ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下し、溶液を室温で５０時間撹拌した。ガス発生（ＨＣＮ）が停止し、溶液のｐＨが２になるまで氷冷６ＮＨＣｌを加えた。メタノールを減圧蒸発させ、残留水溶液をＣＨＣｌ3で洗浄した。ｐＨが１２になるまで固体ＫＯＨを加えた。固体ＮａＣｌを飽和まで加え、溶液をＣＨＣｌ3で２回抽出した。ＣＨＣｌ3抽出物を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥し、蒸発させた。ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ混合物を溶離剤として使用して残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。こうして約６０％の収率で純粋な標記化合物を得た。
Ｃ19Ｈ18Ｎ4Ｏ3の計算値：Ｃ６５．１３，Ｈ５．１８，Ｎ１５．９９；実測値：Ｃ６５．０５，Ｈ５．０５，Ｎ１５．８５。
ＭＳ ｍ／ｚ ３５０。
実施例４
５−グリセロイルアミド−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール
（Ｉ、Ｘ4＝Ｎ、Ｘ1＝Ｘ2＝Ｘ3＝ＣＨ、Ｒ＝ｄ、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ＮＨＣＯＣＨＯＨＣＨ2ＯＨ）
５−アミノ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール（２．７７３ｇ，１０ｍｍｏｌ）とグリセリン酸（１．０６１ｇ，１０ｍｍｏｌ）のベンゼン（２００ｍｌ）溶液を撹拌しながら該溶液にジシクロヘキシルカルボジイミド（２．０６３ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を５０〜６０℃で１時間、次いで室温で３日間撹拌した。次いでＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルウレアを濾去し、濾液を蒸発させ、ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ混合物を溶離剤として使用して残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。こうして約５０％の収率で純粋な標記化合物を得た。
Ｃ19Ｈ16Ｎ4Ｏ4の計算値：Ｃ６２．６３，Ｈ４．４３，Ｎ１５．３８；実測値：Ｃ６２．５５，Ｈ４．３５，Ｎ１５．４０。
ＭＳ ｍ／ｚ ３６４。
ＩＲ ｃｍ-1：３６００−２５００（ＮＨ，ＯＨ），１６８０（ＣＯ），１６５０（ＣＯ），１６２０（アミド），１６００，１５８０，１５５０。
実施例５
５−メシルアミノ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール
（Ｉ、Ｘ4＝Ｎ、Ｘ1＝Ｘ2＝Ｘ3＝ＣＨ、Ｒ＝ｄ、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ＮＨＳＯ2Ｍｅ）
５−アミノ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール（２．７７３ｇ，１０ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍｌ）溶液を撹拌しながら該溶液に冷却下に０〜５℃でメシルクロリド（１．１４６ｇ，１０ｍｍｏｌ）を漸次加えた。反応混合物を０〜５℃で約５時間、次いで室温で１５時間撹拌した。
混合物を氷水混合物上に注ぎ、沈殿を濾去し、残渣を十分に水洗した後、ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ混合物を溶離剤として使用して残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。こうして約７０％の収率で純粋な標記化合物を得た。
Ｃ17Ｈ14Ｎ4Ｏ3Ｓの計算値：Ｃ５７．６２，Ｈ３．９８，Ｎ１５．８１，Ｓ９．０５；実測値：Ｃ５７．５５，Ｈ３．８５，Ｎ１５．７５，Ｓ９．０１。
ＭＳ ｍ／ｚ ３５４。
ＩＲ ｃｍ-1：３６００−３０００（ＮＨ），１６５０（ＣＯ），１６００，１５８０（Ｃ＝Ｃ）。
実施例６
５−グアニジノ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール
（Ｉ、Ｘ4＝Ｎ、Ｘ1＝Ｘ2＝Ｘ3＝ＣＨ、Ｒ＝ｄ、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ）
還流エタノール（１００ｍｌ）中の５−アミノ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール（２．７７３ｇ，１０ｍｍｏｌ）と重炭酸ナトリウム（０．１６８ｇ，２ｍｍｏｌ）の混合物を３，５−ジメチルピラゾール−１−カルボキサミジン硝酸塩（３．０１８ｇ，１５ｍｍｏｌ）で２０時間処理した。溶媒を冷却溶液から除去し、残渣をシリカゲル上で勾配溶離（ＣＨＣｌ3中１→５％ＥｔＯＨ）によりクロマトグラフィーにかけ、約５０％の収率で純粋な標記化合物を得た。
Ｃ17Ｈ14Ｎ6Ｏの計算値：Ｃ６４．１４，Ｈ４．４３，Ｎ２６．４０；実測値：Ｃ６４．１０，Ｈ４．３５，Ｎ２６．３０。
ＭＳ ｍ／ｚ ３１８。
ＩＲ ｃｍ-1：３６００−３１００（ＮＨ），１６８０（Ｃ＝ＮＨ），１６５５（ＣＯＮＨ），１６２０，１６００，１５８０（Ｃ＝Ｃ）。
実施例７
５−ウレイド−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール
（Ｉ、Ｘ4＝Ｎ、Ｘ1＝Ｘ2＝Ｘ3＝ＣＨ、Ｒ＝ｄ、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ＮＨＣＯＮＨ2）
氷水（２０ｍｌ）中の５−アミノ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール（２．７７３ｇ，１０ｍｍｏｌ）の混合物に５Ｎ ＨＣｌ（２ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）を撹拌下に加えた。次に混合物を７０〜８０℃まで加熱し、シアン酸ナトリウム（０．７１５ｇ，１１ｍｍｏｌ）を滴下し、この温度で更に４時間撹拌を続けた。
冷却後に粗生成物をＣＨＣｌ3で抽出し、有機層を塩類溶液で中性まで洗浄し、乾燥し、減圧蒸発させた。
ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ混合物を溶離剤として使用してシリカゲル上で残渣をクロマトグラフィーにかけ、約５０％の収率で純粋な標記化合物を得た。
Ｃ17Ｈ13Ｎ5Ｏ2の計算値：Ｃ６３．９５，Ｈ４．１０，Ｎ２１．９３；実測値：Ｃ６３．８８，Ｈ３．９５，Ｎ２１．８５。
ＭＳ ｍ／ｚ ３１９。
ＩＲ ｃｍ-1：３６００−３１００（ＮＨ），１６６０（ＣＯ），１６５０（ＣＯ），１６２０，１５９０（Ｃ＝Ｃ）。
実施例８
５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール
（Ｉ、Ｘ4＝Ｎ、Ｘ1＝Ｘ2＝Ｘ3＝ＣＨ、Ｒ＝ｄ、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ＯＣＨ2ＣＨＯＨＣＨ2ＯＨ）
５−ヒドロキシ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール（２．７７３ｇ，１０ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下でＮａＨ８０％（０．３００ｇ，１０ｍｍｏｌ）を滴下した。塩化の完了後に３−クロロ−１，２−プロパンジオール（１．５４７ｇ，１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５時間加熱還流した。
冷却後に水を加え、有機相を洗浄して蒸発乾涸した。ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ混合物を溶離剤として使用して残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、約７０％の収率で純粋な標記化合物を得た。
Ｃ19Ｈ17Ｎ3Ｏ4の計算値：Ｃ６４．９５，Ｈ４．８８，Ｎ１１．９６；実測値：Ｃ６４．８８，Ｈ４．７５，Ｎ１１．８９。
ＭＳ ｍ／ｚ ３５１。
ＩＲ ｃｍ-1：３６００−２６００（ＮＨ，ＯＨ），１６６０（ＣＯ），１６１０，１５９０，１５５０（Ｃ＝Ｃ）。
実施例９
５−グリコロイルオキシ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール
（Ｉ、Ｘ4＝Ｎ、Ｘ1＝Ｘ2＝Ｘ3＝ＣＨ、Ｒ＝ｄ、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ＯＣＯＣＨ2ＯＨ）
５−ヒドロキシ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール（２．７７３ｇ，１０ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍｌ）溶液を撹拌しながら該溶液に冷却下に０〜５℃で塩化グリコロイル（０．９４５ｇ，１０ｍｍｏｌ）を漸次加えた。反応混合物を０〜５℃で約４時間、次いで室温で１５時間撹拌した。混合物を氷水混合物上に注ぎ、沈殿を濾去し、残渣を十分に水洗した後、ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ混合物を溶離剤として使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。こうして約６０％の収率で純粋な標記化合物を得た。
Ｃ18Ｈ13Ｎ3Ｏ4の計算値：Ｃ６４．４８，Ｈ３．９１，Ｎ１２．５３；実測値：Ｃ６４．３５，Ｈ３．８５，Ｎ１２．４５。
ＭＳ ｍ／ｚ ３３５。
ＩＲ ｃｍ-1：３６００−２６００（ＮＨ，ＯＨ），１７４０（ＣＯ），１６６０（ＣＯ），１６１０，１５８０。
実施例１０
３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール−５−イルホスフェート
（Ｉ、Ｘ4＝Ｎ、Ｘ1＝Ｘ2＝Ｘ3＝ＣＨ、Ｒ＝ｄ、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ＯＰＯ（ＯＨ）2）
５−ヒドロキシ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール（２．７７３ｇ，１０ｍｍｏｌ）、リン酸８５％（１３ｇ）及び五酸化リン（１０ｇ）の混合物を２時間６０℃に加熱した。通常通りに処理して約５０％の収率で標記化合物を得た。
Ｃ16Ｈ12Ｎ3ＰＯ5の計算値：Ｃ５３．７９，Ｈ３．３９，Ｎ１１．７６，Ｐ８．６７；実測値：Ｃ５３．６５、Ｈ３．３５，Ｎ１１．６９，Ｐ８．５５。
ＭＳ ｍ／ｚ ３５７。
実施例１１
５−カルボメトキシ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール
（Ｉ、Ｘ4＝Ｎ、Ｘ1＝Ｘ2＝Ｘ3＝ＣＨ、Ｒ＝ｄ、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝５−ＣＯＯＭｅ）
５−カルボキシ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール（３．０５３ｇ，１０ｍｍｏｌ）、メタノール（３．２ｇ，０．１ｍｏｌ）及びＨ2ＳＯ4９５％（１ｇ）のベンゼン（１００ｍｌ）溶液をソックスレー装置で１０時間加熱した。留出物を連続的に乾燥するために、ソックスレーのキャップに無水ＭｇＳＯ4を入れた。冷却後に水を加え、有機相を繰り返し水洗した後、減圧蒸発させた。こうして約９０％の収率でほぼ純粋な標記化合物を得た。
Ｃ18Ｈ13Ｎ3Ｏ3の計算値：Ｃ６７．７１，Ｈ４．１０，Ｎ１３．１６；実測値：Ｃ６７．６５，Ｈ４．０５，Ｎ１３．０１。
ＭＳ ｍ／ｚ ３１９。
ＩＲ ｃｍ-1：３６００−３２００（ＮＨ），１７２０（ＣＯＯＭｅ），１６６０（ＣＯ），１６２０，１６００，１５８０。
５−カルボエトキシ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
５−カルボベンジルオキシ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
５−カルボフェニルエチルオキシ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール。
実施例１２
５−アミジノ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、塩酸塩
（Ｉ、Ｘ4＝Ｎ、Ｘ1＝Ｘ2＝Ｘ3＝ＣＨ、Ｒ＝ｄ、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ）
５−シアノ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール（２．８６３ｇ，１０ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（１００ｍｌ）溶液に理論量のエタノール（０．４６０ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を塩化水素ガスで飽和させた。溶液を一晩冷蔵庫で保存し、イミノエーテル塩酸塩を沈殿させた。
沈殿したイミノエーテル塩酸塩をエタノール（５０ｍｌ）に溶解させ、これに無水アルコールアンモニア溶液を加えた。次いで溶液を数日間室温に維持し、沈殿した少量のＮＨ4Ｃｌを濾去した。溶液を減圧蒸発させ、こうしてほぼ純粋な標記化合物を得た。
Ｃ17Ｈ13Ｎ5Ｏ・ＨＣｌの計算値：Ｃ６０．０９，Ｈ４．１５，Ｎ２０．６１，Ｃｌ１０．４３；実測値：Ｃ５９．９５，Ｈ４．０５，Ｎ２０．５５，Ｃｌ１０．３３。
ＭＳ ｍ／ｚ ３３９。
実施例１３
５−（４−ヒドロキシエチル−１−ピペラジニルメチル）−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、塩酸塩
１Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍｌ，２０ｍｍｏ）中の５−（クロロメチル）−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール（３．０９８ｇ，１０ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシエチルピペラジン（２．６０４ｇ，２０ｍｍｏｌ）の混合物を４８時間還流させた。反応混合物を冷却してエーテルで抽出し、エーテル抽出物に希塩酸を加えて震盪した。水性酸性層を炭酸カリウムでアルカリ性にし、エーテルで抽出した。乾燥したエーテル抽出物に塩化水素を加えて粗塩酸塩を沈殿させ、これをメタノールとエーテルの混合物から２回結晶させた。
Ｃ23Ｈ26ＣｌＮ5Ｏ2の計算値：Ｃ６２．７９，Ｈ５．９６，Ｎ１５．９２，Ｃ１８．０６；実測値：Ｃ６２．７１，Ｈ５．９１，Ｎ１５．８５，Ｃ１８．０１。
ＭＳ ｍ／ｚ ４３９。
実施例１４
５−［Ｎ，Ｎ−（４−ヒドロキシエチル）ピペラジニルカルバモイル］−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール
Figure 0003773257
ベンゼン（５０ｍｌ）中の５−メトキシカルボニル−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール（３．１９３ｇ，１０ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシエチルピペラジン（１．３０２ｇ，１０ｍｍｏｌ及びナトリウムメトキシド（０．５４０ｇ，１０ｍｍｏｌ）の混合物を１０時間加熱還流した。冷却後に水を慎重に加え、有機相を十分に水洗した後、減圧蒸発させた。ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ混合物を溶離剤として使用してシリカゲル上で残渣をカラムクロマトグラフィーにかけた。こうして約６０％の収率で純粋な標記化合物を得た。
Ｃ23Ｈ23Ｎ5Ｏ3の計算値：Ｃ６６．１７，Ｈ５．５５，Ｎ１６．７７；実測値：Ｃ６６．０９，Ｈ５．４７，Ｎ１６．５８。
ＭＳ ｍ／ｚ ４１７。
ＮＭＲδｐｐｍ：６．７６（ｄ＝，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．７及び８．１Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．１及び１．５Ｈｚ，１Ｈ）， ８．１３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）， ８．２０（ｓ，１Ｈ）， ８．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．７及び１．５Ｈｚ，１Ｈ）， ８．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．１及び１．５Ｈｚ，１Ｈ）， ９．５４（ｓ，１Ｈ）， １０．６３（ｓ，１Ｈ）， １２．４（ｂｓ，１Ｈ）。
５−フェニルカルバモイル−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
５−ベンジルカルバモイル−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール。
Ｃ24Ｈ18Ｎ4Ｏ2の計算値：Ｃ７３．０８，Ｈ９．６０，Ｎ１４．２０；実測値：Ｃ７２．９５，Ｈ４．５１，Ｎ１４．０５。
ＭＳ ｍ／ｚ ３９４。
ＮＭＲδｐｐｍ（ＤＭＳＯ）：４．５１（ｄ＝，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）， ６．８９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１−７．４（ｍ，６Ｈ）， ７．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．９及び１．７Ｈｚ，１Ｈ）， ８．２０（ｓ，１Ｈ）， ８．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．８及び１．４Ｈｚ，１Ｈ）， ８．４０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）， ８．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．２及び１．４Ｈｚ，１Ｈ）， ８．８４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）， ９．５（ｓ，１Ｈ），１０．８３（ｓ，１Ｈ）， １２．４（ｂｓ，１Ｈ）。
実施例１５
３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール−５−スルホン酸、ナトリウム塩
（Ｉ、Ｘ4＝Ｎ、Ｘ1＝Ｘ2＝Ｘ3＝ＣＨ、Ｒ＝ｄ、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝５−ＳＯ3Ｎａ）
３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール−５−スルホン酸（３．４１４ｇ，１０ｍｍｏｌ）の１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）溶液にイソプロパノール（３０ｍｌ）を加え、混合物を撹拌下に０〜５℃まで冷却した。沈殿したナトリウム塩を濾過し、氷冷イソプロパノールで洗浄し、減圧乾燥した。
Ｃ16Ｈ10Ｎ3Ｏ4ＳＮａの計算値：Ｃ５２．８９，Ｈ２．７７，Ｎ１１．５７，Ｓ８．８２，Ｎａ６．３３；実測値：Ｃ５２．８５，Ｈ２．６５，Ｎ１１．４５，Ｓ８．７５，Ｎａ６．２５。
ＭＳ ｍ／ｚ ３６３。
実施例１６
５−（３−ピペリジノプロピオニルアミノ）−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、二塩酸塩
Figure 0003773257
５−（３−ピペリジノ）プロピオニルアミノ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール（０．４１６ｇ，１ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液にＮ ＮＨＣｌ（２ｍｌ，２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を減圧下に蒸発乾涸させ、こうして約１００％の収率で純粋な標記化合物を得た。
Ｃ24Ｈ27Ｎ5Ｏ2Ｃｌ2の計算値：Ｃ５９．０２，Ｈ５．５７，Ｎ１４．３４，Ｃｌ１４．５２；実測値：Ｃ５８．９５，Ｈ５．４５，Ｎ１４．２７，Ｃｌ１４．６０。
ＭＳ ｍ／ｚ ４８８。
ＮＭＲδｐｐｍ（ＤＭＳＯ）：１．３−１．９（ｍ，６Ｈ）， ２．９（ｍ，４Ｈ）， ３．３３（ｍ，２Ｈ）， ３．４２（ｍ，２Ｈ）， ６．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１．８及び８．１Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．８及び７．７Ｈｚ，１Ｈ）， ７．９８（ｍ，２Ｈ）， ８．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．１及び４．８Ｈｚ，１Ｈ）， ８．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．１及び７．７Ｈｚ，１Ｈ）， ９．５２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）， １０．１７（ｓ，１Ｈ）， １０．２（ｂｓ，１Ｈ）， １０．５６（ｓ，１Ｈ）， １２．６（ｂｓ，１Ｈ）。
実施例１７
５−アミノ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、ジトリフルオロ酢酸塩
（Ｉ、Ｘ4＝Ｎ、Ｘ1＝Ｘ2＝Ｘ3＝ＣＨ、Ｒ＝ｄ、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝５−ＮＨ2）
５−アミノ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール（０．２７６ｇ，１ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．２２８ｇ，２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を小容量まで減圧濃縮した。エーテルを加えて塩を沈殿させ、混合物を氷冷し、固体を濾去し、冷エーテルで洗浄して減圧乾燥した。こうして約９０％の収率でほぼ純粋な標記化合物を得た。
Ｃ20Ｈ14Ｎ4Ｆ6Ｏ5の計算値：Ｃ４７．６３，Ｈ２．８０，Ｎ１１．１１，Ｆ２２．６０；実測値：Ｃ４７．５５，Ｈ２．７５，Ｎ１１．０５，Ｆ２２．６２。
ＭＳ ｍ／ｚ ５０４。
実施例１８
５−カルボキシ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、ピペリジニウム塩
（Ｉ、Ｘ4＝Ｎ、Ｘ1＝Ｘ2＝Ｘ3＝ＣＨ、Ｒ＝ｄ、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝５−ＣＯＯＨ）
５−カルボキシ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール（０．３０５ｇ，１ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液にピペリジン（０．０８５ｇ，１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を小容量まで減圧濃縮した。混合物を氷冷してエーテルを加え、沈殿を濾去し、氷冷エーテルで洗浄して減圧乾燥した。こうして約８０％の収率でほぼ純粋な標記化合物を得た。
Ｃ22Ｈ22Ｎ4Ｏ3の計算値：Ｃ６７．６８，Ｈ５．６８，Ｎ１４．３５；実測値：Ｃ６７．６１，Ｈ５．５５，Ｎ１４．２０。
ＭＳ ｍ／ｚ ３９０。
ＮＭＲδｐｐｍ（ＤＭＳＯ）：１．５２（ｍ，６Ｈ）， ２．８９（ｍ，４Ｈ）， ６．８２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．９及び４．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．９及び１．５Ｈｚ，１Ｈ）， ８．２１（ｓ，１Ｈ）， ８．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．６及び１．５Ｈｚ，１Ｈ）， ８．４３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）， ８．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．９及び１．５Ｈｚ，１Ｈ）， ９．５２（ｓ，１Ｈ）， １０．７（ｂｓ，１Ｈ）。
実施例１９
７−アザインドール−３−カルボキシアルデヒド
（ＩＩ、Ｘ4＝Ｎ、Ｘ1＝Ｘ2＝Ｘ3＝ＣＨ、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ）
７−アザインドール（２３．６ｇ，０．２０ｍｏｌ）及びヘキサメチレンテトラアミン（４２ｇ，０．３０ｍｏｌ）の３３％酢酸（８４ｇ，１．４ｍｏｌ及び１６８ｍｌＨ2Ｏ）溶液を６時間還流させた。得られた透明な黄色い溶液を水で希釈し、生成物を冷蔵庫で一晩結晶させた。粗生成物を水から再結晶させ、約５０％の収率（１４．９ｇ）でほぼ純粋な標記化合物を得た。ｍ．ｐ．２１６−２１８℃。
Ｃ8Ｈ6Ｎ2Ｏの計算値：Ｃ６５．７４，Ｈ４．１３，Ｎ１９．１７；実測値：Ｃ６５．６５，Ｈ４．０５，Ｎ１９．０５。
ＭＳ ｍ／ｚ １４６。
それぞれ４−、５−又は６−アザインドールから出発して上記手順により異性体４−、５−又は６−アザインドール−３−カルボキシアルデヒドを得ることができる。
実施例２０
各々活性物質２５ｍｇを含有する各重量０．１５０ｇの錠剤は次のように製造することができる。
組成(10,000錠)：
5-アミノ-3-[(7-アザインドール-3-イル)メチレン]-2-オキシインドール、ジトリフルオロ酢酸塩 250g
ラクトース 800g
コーンスターチ 415g
タルク粉末 30g
ステアリン酸マグネシウム 5g
５−アミノ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドールジトリフルオロ酢酸塩、ラクトース及びコーンスターチの半量を混合した後、混合物を０．５ｍｍメッシュサイズの篩にかける。
コーンスターチ（１０ｇ）を温水（９０ｍｌ）に懸濁し、得られたペーストを使用して粉末を顆粒化する。顆粒を乾燥し、１．４ｍｍメッシュサイズの篩にかけた後、コーンスターチの残量、タルク及びステアリン酸マグネシウムを加え、注意しながら混合し、錠剤に加工する。
実施例２１
各々活性物質２０ｍｇを含有する各用量０．２００ｇのカプセルは次のように製造することができる。
500カプセルの組成：
3-[(7-アザインドール-3-イル)メチレン]-2-オキシインドール-5-スルホン酸、ナトリウム塩 10g
ラクトース 80g
コーンスターチ 5g
ステアリン酸マグネシウム 5g
この組成物を各カプセル当たり０．２００ｇの用量で２個構成硬質ゼラチンカプセルに封入する。

Claims (13)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 0003773257
    ［式中、
    Ｘ4はＮであり、Ｘ1、Ｘ2及びＸ3はそれぞれＣＨであり、
    Ｒは式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）又は（ｄ）
    Figure 0003773257
    の基であり、アザインドール環の３位に結合しており、
    Ｒ1及びＲ3の各々は独立して水素、アミノ、カルボキシ、シアノ、−ＳＯ3Ｒ4、−ＳＯ2ＮＨＲ5、
    Figure 0003773257
    −ＣＯＯＲ6、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）OＰｈ、−ＣＯＮＨＣＨ2（ＣＨＯＨ）nＣＨ2ＯＨ、
    Figure 0003773257
    −Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）2、−ＮＨＣＨ2（ＣＨＯＨ）nＣＨ2ＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＨＣＯ（ＣＨＯＨ）nＣＨ2ＯＨ、
    Figure 0003773257
    −ＮＨＳＯ2Ｒ7、−ＯＣＨ2（ＣＨＯＨ）nＣＨ2ＯＨ、−ＯＯＣ（ＣＨＯＨ）nＣＨ2ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）2、−ＯＣＨ2ＳＯ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ2、−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＣＨ2ＮＨＣ（ＮＨ2）＝ＮＨ、
    Figure 0003773257
    −ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＯＣ（ＣＨＯＨ）nＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＰＯ（ＯＨ）2、−ＰＯ（ＯＨ）2であり、
    Ｒ2はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルカノイル、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＳＯ2Ｍｅ、−ＣＯＣＨ2ＳＯ2ＮＨ2であり、
    Ｒ4はＨ、−ＣＨ2（ＣＨＯＨ）nＣＨ2ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり、
    Ｒ5はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＣＨ2（ＣＨＯＨ）nＣＨ2ＯＨ、−（ＣＨ2）mＮＭｅ2であり、
    Ｒ6は非置換又はフェニルにより置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、−ＣＨ2（ＣＨＯＨ）nＣＨ2ＯＨであり、
    Ｒ7はＭｅ、−Ｃ6Ｈ4Ｍｅであり、
    ＺはＣＨ2、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ2ＣＨ2ＯＨであり、
    ｎは０又は１であり、
    ｍは２又は３であり、
    ｏは０、１、２又は３であり、
    ｐは１、２又は３であり、
    但しＲが（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）であるときにはＲ1はＨ以外のものであり、Ｒが（ｄ）であるときにはＲ1とＲ3の一方はＨ以外のものであり、且つＲが（ｄ）であり、Ｒ 1 が水素であるときにはＲ 3 はアミノ基以外のものである］
    の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
  2. Ｒが請求項１と同義であり、
    Ｒ2が水素又はＣ1−Ｃ4アルキルであり、
    Ｒ1及びＲ3の各々が独立して水素、アミノ、カルボキシ、シアノ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2ＮＨ2、
    Figure 0003773257
    −ＣＯＯＭｅ、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）2、−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＨＣＯＣＨＯＨＣＨ2ＯＨ、
    Figure 0003773257
    −ＮＨＳＯ2Ｍｅ、−ＯＣＨ2ＣＨＯＨＣＨ2ＯＨ、−ＯＯＣ−ＣＨ2ＯＨ、−ＯＯＣＣＨＯＨＣＨ2ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）2、−ＣＨ2ＮＨ2、−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、
    Figure 0003773257
    −ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2、−ＰＯ（ＯＨ）2であり、
    但しＲが（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）であるときにはＲ1は水素以外のものであり、Ｒが（ｄ）であるときにはＲ1とＲ3の一方は水素以外のものであり、且つＲが（ｄ）であり、Ｒ 1 が水素であるときにはＲ 3 はアミノ基以外のものである請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
  3. Ｒが上記と同義であり、
    Ｒ2が水素であり、
    Ｒ1及びＲ3の各々が独立して水素、アミノ、カルボキシ、シアノ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2ＮＨ2、
    Figure 0003773257
    −Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）2、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣ（ＮＨ2）＝ＮＨ、
    Figure 0003773257
    −ＮＨＳＯ2Ｍｅ、−ＯＣＨ2ＣＨＯＨＣＨ2ＯＨ、−ＯＯＣＣＨＯＨＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＮＨ2、−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）2であり、
    Ｒ3が好ましくはオキシインドール環の５位に結合しており、
    但しＲが（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）であるときにはＲ1は水素以外のものがあり、Ｒが（ｄ）であるときにはＲ1とＲ3の一方は水素以外のものであり、且つＲが（ｄ）であり、Ｒ 1 が水素であるときにはＲ 3 はアミノ基以外のものである請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
  4. 下記化合物：
    ２−シアノ−３−（４−スルホ−７−アザインドール−３−イル）アクリルアミド、ナトリウム塩、
    ２−シアノ−３−［（Ｎ，Ｎ−ピペラジニル−４−スルファモイル）−７−アザインドール−３−イル］アクリルアミド、
    ２−シアノ−３−（４−ウレイド−７−アザインドール−３−イル）アクリルアミド、
    ２−シアノ−３−（４−グリセロイルアミド−７−アザインドール−３−イル）アクリルアミド、
    ２−シアノ−３−［４−（３−ピペリジノプロピオニルアミノ）−７−アザインドール−３−イル］アクリルアミド、
    ２−シアノ−３−（４−メシルアミノ−７−アザインドール−３−イル）アクリルアミド、
    ２−シアノ−３−［４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−７−アザインドール−３−イル］アクリルアミド、
    ２−シアノ−３−（４−アミノメチル−７−アザインドール−３−イル）アクリルアミド、
    ２−シアノ−３−（４−アミジノ−７−アザインドール−３−イル）アクリルアミド、
    ２−シアノ−３−（４−スルホ−７−アザインドール−３−イル）チオアクリルアミド、ナトリウム塩、
    ２−シアノ−３−［（Ｎ，Ｎ−ピペラジニル−４−スルファモイル）−７−アザインドール−３−イル］チオアクリルアミド、
    ２−シアノ−３−（４−ウレイド−７−アザインドール−３−イル）チオアクリルアミド、
    ２−シアノ−３−（４−グリセロイルアミド−７−アザインドール−３−イル）チオアクリルアミド、
    ２−シアノ−３−［４−（３−ピペリジノプロピオニルアミノ）−７−アザインドール−３−イル］チオアクリルアミド、
    ２−シアノ−３−（４−メシルアミノ−７−アザインドール−３−イル）チオアクリルアミド、
    ２−シアノ−３−［４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−７−アザインドール−３−イル］チオアクリルアミド、
    ２−シアノ−３−（４−アミノメチル−７−アザインドール−３−イル）チオアクリルアミド、
    ２−シアノ−３−（４−アミジノ−７−アザインドール−３−イル）チオアクリルアミド、
    ２−シアノ−３−（４−スルホ−７−アザインドール−３−イル）アクリロニトリル、ナトリウム塩、
    ２−シアノ−３−［（Ｎ，Ｎ−ピペラジニル−４−スルファモイル）−７−アザインドール−３−イル］アクリロニトリル、
    ２−シアノ−３−（４−ウレイド−７−アザインドール−３−イル）アクリロニトリル、
    ２−シアノ−３−（４−グリセロイルアミド−７−アザインドール−３−イル）アクリロニトリル、
    ２−シアノ−３−［４−（３−ピペリジノプロピオニルアミノ）−７−アザインドール−３−イル］アクリロニトリル、
    ２−シアノ−３−（４−メシルアミノ−７−アザインドール−３−イル）アクリロニトリル、
    ２−シアノ−３−［４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−７−アザインドール−３−イル］アクリロニトリル、
    ２−シアノ−３−（４−アミノメチル−７−アザインドール−３−イル）アクリロニトリル、
    ２−シアノ−３−（４−アミジノ−７−アザインドール−３−イル）アクリロニトリル、
    ３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール−５−スルホン酸、ナトリウム塩、
    ５−スルファモイル−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
    ５−（Ｎ，Ｎ−ピペラジニルスルファモイル）−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
    ５−［Ｎ，Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニルスルファモイル］］−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
    ５−ジエタノールアミノ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
    ５−ウレイド−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
    ５−グアニジノ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
    ５−グリセロイルアミド−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
    ５−（３−ピペリジノプロピオニルアミノ）−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、二塩酸塩、
    ５−メシルアミノ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
    ５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
    ５−グリセロイルオキシ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
    ３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール−５−イルホスフェート、
    ５−アミノメチル−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
    ５−アミジノ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
    ５−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミン）−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
    ５−カルボメトキシ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
    ５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルメチル］−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
    ５−［Ｎ，Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニルカルバモイル］］−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
    ５−グリコロイルオキシ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
    ５−アミノ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、ジトリフルオロ酢酸塩、
    ５−カルボキシ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、ピペリジニウム塩、
    ５−シアノ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
    ５−カルボエトキシ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
    ５−カルボベンジルオキシ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
    ５−カルボフェニルエチルオキシ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
    ５−フェニルカルバモイル−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
    ５−ベンジルカルバモイル−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、
    並びに上記塩化合物に対応する遊離化合物及び上記遊離化合物の医薬的に許容可能な塩から構成される群から選択され、適宜ＺもしくはＥジアステレオマー又は該ジアステレオマーのＺ，Ｅ混合物であり得る化合物。
  5. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物及び医薬的に許容可能なその塩の製造方法であって、
    ａ）式（ＩＩ）：
    Figure 0003773257
    （式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ1及びＲ2は請求項１と同義であり、置換基Ｒ1及び−ＣＨＯの各々は独立してピリジン又はピロール部分のいずれかに存在し得る）のアルデヒドをそれぞれ式（ａ’）、（ｂ’）、（ｃ’）又は（ｄ’）：
    Figure 0003773257
    （式中、Ｒ3は請求項１と同義である）の化合物と縮合させるか、
    ｂ）式（ＩＩＩ）：
    Figure 0003773257
    （式中、Ｒ1とＲ3は両方ともアミノであるか又は水素が存在する場合にはＲ1とＲ3の一方がアミノであり且つ他方が水素であり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ及びＲ2は請求項１と同義である）の化合物をＮ−アルキル化し、こうしてＲ1とＲ3が両方とも−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）2もしくは−ＮＨＣＨ2（ＣＨＯＨ）nＣＨ2ＯＨであるか又は水素が存在する場合には一方が−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）2もしくは−ＮＨＣＨ2（ＣＨＯＨ）nＣＨ2ＯＨであり且つ他方が水素であり、ｎ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ及びＲ2が請求項１と同義である式（Ｉ）の化合物を得るか、
    ｃ）Ｒ1とＲ3が両方ともアミノであるか又は水素が存在する場合にはＲ1とＲ3の一方がアミノであり且つ他方が水素であり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ及びＲ2が請求項１と同義である式（ＩＩＩ）の化合物をＮ−アシル化し、こうしてＲ1とＲ3が両方とも−ＮＨＣＯ（ＣＨＯＨ）nＣＨ2ＯＨもしくは
    Figure 0003773257
    であるか又は水素が存在する場合には一方が−ＮＨＣＯ（ＣＨＯＨ）nＣＨ2ＯＨもしくは
    Figure 0003773257
    であり且つ他方が水素であり、ｎ、ｐ、Ｚ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ及びＲ2が請求項１と同義である式（Ｉ）の化合物を得るか、
    ｄ）Ｒ1とＲ3が両方ともアミノであるか又は水素が存在する場合にはＲ1とＲ3の一方がアミノであり且つ他方が水素であり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ及びＲ2が請求項１と同義である式（ＩＩＩ）の化合物をＮ−スルホニル化し、こうしてＲ1とＲ3が両方とも−ＮＨＳＯ2Ｒ7であるか又は水素が存在する場合にはＲ1とＲ3の一方が−ＮＨＳＯ2Ｒ7であり且つ他方が水素であり、Ｒ7、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ及びＲ2が請求項１と同義である式（Ｉ）の化合物を得るか、
    ｅ）Ｒ1とＲ3が両方ともアミノであるか又は水素が存在する場合にはＲ1とＲ3の一方がアミノであり且つ他方が水素であり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ及びＲ2が請求項１と同義である式（ＩＩＩ）の化合物をＮ−アミジノ化し、こうしてＲ1とＲ3が両方とも−ＮＨＣ（ＮＨ2）＝ＮＨであるか又は水素が存在する場合にはＲ1とＲ3の一方が−ＮＨＣ（ＮＨ2）＝ＮＨであり且つ他方が水素であり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ及びＲ2が請求項１と同義である式（Ｉ）の化合物を得るか、
    ｆ）Ｒ1とＲ3が両方ともアミノであるか又は水素が存在する場合にはＲ1とＲ3の一方がアミノであり且つ他方が水素であり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ及びＲ2が請求項１と同義である式（ＩＩＩ）の化合物をＮ−カルバモイル化し、こうしてＲ1とＲ3が両方とも−ＮＨＣＯＮＨ2であるか又は水素が存在する場合にはＲ1とＲ3の一方が−ＮＨＣＯＮＨ2であり且つ他方が水素であり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ及びＲ2が請求項１と同義である式（Ｉ）の化合物を得るか、
    ｇ）Ｒ1とＲ3が両方ともヒドロキシであるか又は水素が存在する場合にはＲ1とＲ3の一方がヒドロキシであり且つ他方が水素であり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ及びＲ2が請求項１と同義である式（ＩＩＩ）の化合物をＯ−アルキル化し、こうしてＲ1とＲ3が両方とも−ＯＣＨ2（ＣＨＯＨ）nＣＨ2ＯＨもしくは−ＯＣＨ2ＳＯ2ＮＨ2であるか又は水素が存在する場合にはＲ1とＲ3の一方が−ＯＣＨ2（ＣＨＯＨ）nＣＨ2ＯＨもしくは−ＯＣＨ2ＳＯ2ＮＨ2であり且つ他方が水素であり、ｎ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ及びＲ2が請求項１と同義である式（Ｉ）の化合物を得るか、
    ｈ）Ｒ1とＲ3が両方ともヒドロキシであるか又は水素が存在する場合にはＲ1とＲ3の一方がヒドロキシであり且つ他方が水素であり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ及びＲ2が請求項１と同義である式（ＩＩＩ）の化合物をＯ−アシル化し、こうしてＲ1とＲ3が両方とも−ＯＯＣ（ＣＨＯＨ）nＣＨ2ＯＨであるか又は水素が存在する場合にはＲ1とＲ3の一方が−ＯＯＣ（ＣＨＯＨ）nＣＨ2ＯＨであり且つ他方が水素であり、ｎ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ及びＲ2が請求項１と同義である式（Ｉ）の化合物を得るか、
    ｉ）Ｒ1とＲ3が両方ともヒドロキシであるか又は水素が存在する場合にはＲ1とＲ3の一方がヒドロキシであり且つ他方が水素であり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ及びＲ2が請求項１と同義である式（ＩＩＩ）の化合物をＯ−リン酸化し、こうしてＲ1とＲ3が両方とも−ＯＰＯ（ＯＨ）2であるか又は水素が存在する場合にはＲ1とＲ3の一方が−ＯＰＯ（ＯＨ）2であり且つ他方が水素であり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ及びＲ2が請求項１と同義である式（Ｉ）の化合物を得るか、
    ｋ）Ｒ1とＲ3が両方ともカルボキシであるか又は水素が存在する場合にはＲ1とＲ3の一方がカルボキシであり且つ他方が水素であり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ及びＲ2が請求項１と同義である式（ＩＩＩ）の化合物をエステル化し、こうしてＲ1とＲ3が両方とも−ＣＯＯＲ6であるか又は水素が存在する場合にはＲ1とＲ3の一方が−ＣＯＯＲ6であり且つ他方が水素であり、Ｒ6、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ及びＲ2が請求項１と同義である式（Ｉ）の化合物を得るか、
    ｌ）Ｒ1とＲ3が両方とも−Ｃ≡Ｎであるか又は水素が存在する場合にはＲ1とＲ3の一方が−Ｃ≡Ｎであり且つ他方が水素であり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ及びＲ2が請求項１と同義である式（ＩＩＩ）の化合物にアンモニア付加し、こうしてＲ1とＲ3が両方とも−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨであるか又は水素が存在する場合にはＲ1とＲ3の一方が−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨであり且つ他方が水素であり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ及びＲ2が請求項１と同義である式（Ｉ）の化合物を得るか、
    ｍ）Ｒ1とＲ3が両方とも−ＣＨ2Ｃｌであるか又は水素が存在する場合にはＲ1とＲ3の一方が−ＣＨ2Ｃｌであり且つ他方が水素であり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ及びＲ2が請求項１と同義である式（ＩＩＩ）の化合物をアミノ化し、こうしてＲ1とＲ3が両方とも
    Figure 0003773257
    であるか又は水素が存在する場合にはＲ1とＲ3の一方が
    Figure 0003773257
    であり且つ他方が水素であり、Ｚ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ及びＲ2が請求項１と同義である式（Ｉ）の化合物を得るか、
    及び／又は式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換及び／又は式（Ｉ）の化合物を任意に塩化及び／又は塩を式（Ｉ）の対応する遊離化合物に変換及び／又は所望により異性体の混合物を単独異性体に分離することからなる方法。
  6. 適切なキャリヤー及び／又は希釈剤と、活性成分としての請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を含有する医薬組成物。
  7. チロシンキナーゼ阻害剤として使用する請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
  8. チロシンキナーゼ阻害剤として使用する医薬を製造するための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容可能なその塩の使用方法。
  9. 抗細胞増殖剤として使用する請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
  10. 抗細胞増殖剤として使用する医薬を製造するための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容可能なその塩の使用方法。
  11. 抗癌剤として又は冠動脈疾患の治療又は血管形成の制御に使用する請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
  12. 抗癌剤として又は冠動脈疾患の治療又は血管形成の制御に使用する医薬を製造するための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容可能なその塩の使用方法。
  13. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容可能なその塩と、抗癌療法で同時、別個又は順次使用する併用製剤としての抗癌剤とを含有する製品。
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