JPH11505503A - 有機塩基カチオンとの２−〔（２，６−ジクロロフェニル）アミン〕フェニルアセトキシ酢酸の新規の塩類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式Ｉの、有機塩基との２−〔（２，６−ジクロロフェニル）アミン〕フェニルアセトキシ酢酸との塩 （式中、Ｒ₁及びＲ₂は独立して低級アルキルであるか、又はＲ₁が水素のとき、 H−N(R₁)(R₂)はアルギニンもしくはリジンの意味をもち、又はＲ₁がメチルのとき、 H−N(R₁)(R₂)はＮ−メチルグルカミンの意味をもつ）。この化合物は鎮痛活性及び抗炎症活性をもち、リウマチ様関節炎、強直性脊椎炎、腰痛、脱臼及び眼炎の如きの症状の処置に適する。この化合物は更にアルカリ金属塩、例えばナトリウム及びカリウムの塩と比べ、水性溶液中で向上した安定性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】 有機塩基カチオンとの２−〔（２，６−ジクロロフェニル）アミン〕フェニルア セトキシ酢酸の新規の塩類 本発明は次式Ｉの、有機塩基カチオンとの２−〔（２，６−ジクロロフェニル ）アミン〕フェニルアセトキシ酢酸の新規の塩類 （式中、Ｒ₁及びＲ₂は独立して低級アルキルであるか、又はもしＲ₁が水素な ら、 H−N(R₁)(R₂)はアルギニンもしくはリジンの意味をもち、又はもしＲ₁がメ チルなら、 H−N(R₁)(R₂)はＮ−メチルグルカミンの意味をもつ）、前記化合物 の調製のための方法、それを含んで成る薬理組成物、並びに医薬品における活性 成分としてのその利用に関する。 本明細書において、「低級」基及び化合物は例えば７個まで、好ましくは４個 までの炭素原子（カチオン）を有するものと解される。 低級アルキルは例えばＣ₁−Ｃ₄アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル又 はブチルである。 EP-0119932は２−〔（２，６−ジクロロフェニル）アミン〕フェニルアセトキ シ酢酸及びその薬理学的に許容される有機又は無機カ チオンとの一塩基性塩類を開示する。これらの化合物は抗炎症及び鎮痛薬理特性 の治療的用途をもち、数多くの臨床的症状、例えばリウマチ様関節炎、強直性脊 椎炎、腰痛、外傷、脱臼等の処置に適する。この化合物は鎮痛活性ももつ。 しかしながら、EP-0119932の請求の範囲に記載の塩についての説明又は例示は ない。 この度、驚くべきことに、 ２−〔（２，６−ジクロロフェニル）アミン〕フェニルアセトキシ酢酸と有機 塩基、例えばアルギニン、リジン、ジエチルアミン及びＮ−メチルグルカミンと の塩が水性溶液中で少なくとも25時間にわたり予測し得ないほどに安定であり、 そして２−〔（２，６−ジクロロフェニル）アミン〕フェニルアセトキシ酢酸の カリウム及びナトリウム塩が水性溶液中で時間依存式に不安定であることを見い 出した。 本発明の塩類は周知の態様において２−〔（２，６−ジクロロフェニル）アミ ン〕フェニルアセトキシ酢酸と実質的に等モル量の式Ｉａの化合物 （式中、Ｒ₁及びＲ₂は独立して低級アルキルであるか、又はＲ₁が水素なら、 H−N(R₁)(R₂)はアルギニンもしくはリジンの意味をもち、又はＲ₁がメチルなら 、 H−N(R₁)(R₂)はＮ−メチルグルカミンの意味をもつ）とを水性溶液中で、又 は適当なプロトンもしくは非プロトン有機溶媒、例えば脂肪式もしくは脂環式エ ーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、もしくはジオキサン、 もしくは低級アルコール、例えばメタノールもしくはエタノー ルの中で、０℃からその溶媒の沸点に至る温度で、好ましくは10℃〜30℃の温度 で反応させることにより調製できる。これらの塩類は標準的な方法により回収さ れ、例えばそれらがそのもとの媒質中で不溶性ならば濾過により、又はそれらが その媒質中で可溶性であるならば溶媒のエバポレーションによるもしくはその塩 にとっての非溶媒の添加による沈殿により回収される。 本発明の化合物は非経口もしくは静脈内注射のための水性溶液として、又は筋 肉内注射のための油性懸濁物として投与されうる。 本発明の化合物はそのアルカリ金属塩、例えばナトリウム及びカリウム塩と比 べ、以降に実証する通り、水性溶液の中で驚くべきほどに向上した安定性を有す る。本発明の化合物は抗炎症活性をもち、リウマチ様関節炎、強直性脊椎炎、腰 痛、脱臼及び更には眼炎の如きの症状の処置に適する。この化合物は鎮痛活性も もつ。 本発明は特に、Ｒ₁及びＲ₂が独立してエチルであるか、又はＲ₁が水素なら、 H−N(R₁)(R₂)がＬ−アルギニンもしくはＬ−リジンの意味をもち、又はＲ₁がメ チルなら H−N(R₁)(R₂)がＮ−メチルグルカミンの意味をもつ式Ｉの塩類に関す る。 本発明は特に以降の実施例に記載の式Ｉの化合物に関する。 本発明に係る化合物を含んで成る本発明に係る薬理組成物は経腸、例えば経口 、そして更には直腸用、並びに温血動物に対する非経腸投与用であり、そして薬 理活性成分を単独で、又は薬理学的に許容される担体と一緒に含んで成る。活性 成分の日常の用量は年齢及び個体の症状、並びに投与の態様に依存する。 この新規の薬理組成物は例えば約10％〜約80％、好ましくは約20％〜約60％の 活性成分を含んで成る。経腸及び／又は非経腸投与用の本発明に係る薬理組成物 は例えば単位投与形態、例えば糖剤、錠剤、カプセル又は座薬、及びアンプルで ある。これらは周知の態様 で、例えば慣用の場合、顆粒化、糖衣化、溶解又は凍結乾燥処理により調製でき る。例えば、経口投与用の薬理組成物は活性成分を固体担体と混合し、任意的に 得られる混合物を顆粒化し、そして所望するならばこの混合物又は顆粒を加工し 、必要ならば適当な賦形剤を添加することで錠剤又は糖剤のコアを作ることによ り得られうる。 好適な担体は、特に増量剤、例えば、糖類、例えば、ラクトース、サッカロー ス、マニトール又はソルビトール、セルロース調製物及び／又はリン酸カルシウ ム、例えば、リン酸３カルシウム又はリン酸水素カルシウム、及び結合剤、例え ば、トウモロコシ、小麦、米又はポテトのデンプンを使用したデンプンペースト 、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース及び／又はポリビニルピロリドン、 及び／又は、所望により、崩壊剤、例えば、上記のデンプン、またカルボキシメ ルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸若しくはそれらの塩 、例えば、アルギン酸ナトリウムである。賦形剤は、特に流れ調整剤（flow con ditioner）及び潤滑剤、例えば、珪酸、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩、 例えば、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、及び／又はポリエチレ ングリコールである。糖剤のコアは、好適な、場合により腸の被覆により、とり わけ、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール 及び／又はチタニウム・ジオキサイドを含んで成ることができる濃縮糖溶液、又 は好適な有機溶媒又は溶媒混合物中の被覆溶液を使用しながら、又は、腸の被覆 の調製のためには、好適なセルロース調製物、例えば、フタル酸アセチルセルロ ース又はフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用しながら、提供さ れる。染料又は顔料は、錠剤又は糖剤の被覆又はカプセルのケースに、例えば、 識別の目的のために又は活性成分の異な る投与量を示すために、添加されることができる。 その他の経口投与用薬理組成物はゼラチンを含んで成る乾燥−充填カプセル又 はゼラチン及び可塑剤、例えば、グリセロール又はソルビトールを含んで成る柔 らかく密閉されたカプセル(soft sealed capsule)である。この乾燥−充填カプ セルは、上記の活性成分を、顆粒の形態で、例えば、増量剤、例えば、ラクトー ス、結合剤、例えば、デンプン、及び／又は粘滑剤、例えば、タルクもしくはス テアリン酸マグネシウムと共に、そして所望により、安定剤と共に、含んで成る ことができる。柔らかいカプセル内では、上記の活性成分は、好ましくは、好適 な液体、例えば、脂肪油、パラフィン油又は液体ポリエチレングリコール中に、 安定剤及びの添加を伴って、溶解又は懸濁されている。 適当な経腸投与用組成物は例えば該活性成分と座薬ベースとの組合せを含んで 成る座薬である。適当な座薬ベースは例えば天然又は合成トリグリセリド、パラ フィン系炭化水素、ポリエチレングリコール又は高級アルカールである。ゼラチ ン直腸用カプセルも使用でき、これは活性成分とベース材料との組成物を含んで 成る。適当なベース材料は例えば液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール 又はパラフィン系炭化水素である。 非経腸投与に適するのは特に水溶性形態の、例えば水溶性塩の形態の活性成分 の水性溶液、そして更には活性成分の懸濁物、例えば対応の油性注射懸濁物（適 当な親油性溶媒又はビヒクル、例えば脂肪油、例えばセサミ油、又は合成脂肪酸 エステル、例えばオレイン酸エチル又はトリグリセリドが利用される）、又は増 粘物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール及び／又 はデキストラン、及び任意的に安定剤を含んで成る水性注射懸濁物である。 本発明は更に、好ましくは薬理組成物の形態の式Ｉの化合物の利用に関する。 活性成分の用量が温血動物の種、年齢及び個体の症状、並びに投与の態様に依存 する。通常のケースにおいては、体重約75kgの患者への投与の場合の適当な日常 の用量を約５mg〜約1000mg、特に約10mg〜約200mgと見積もられる。この用量は 一度に、又は数回、例えば２〜４回の個別の投与に分けてよい。単位投与形態の 薬理組成物は約５mg〜約250mg、特に約20mg〜約100mgの活性成分を含んで成る。 実施例実施例１： 70.6mlの水の中の2.46ｇのＬ−アルギニンの溶液に撹拌しながら 5.0 ｇの２−〔（２，６−ジクロロフェニル）アミン〕フェニルアセトキシ酢酸を加 える。この溶液をガラスファイバーフィルターで濾過する。この水性濾液を凍結 乾燥する。60mlのエタノール及び 0.5mlの水をその白色残渣に加える。このスラ リーを撹拌しながら50℃にまで温める。得られる溶液を撹拌しながら５℃にまで 冷やす。この混合物を５℃で１時間放置し、次いで沈殿結晶を濾過除去し、そし て 0.1mbarで40℃で15時間乾燥させる。２−〔（２，６−ジクロロフェニル）ア ミン〕フェニルアセトキシ酢酸のＬ−アルギニン塩は 120〜125 ℃で溶融する。実施例２ ：20mlの水中の0.29ｇのＬ−リジンの溶液に0.70ｇの２−〔（２，６− ジクロロフェニル）アミン〕フェニルアセトキシ酢酸を撹拌しながら加える。そ の濾液(pH6.0)をガラスファイバーフィルターで濾過し、そして凍結乾燥する。 黄色味を帯びた残渣、即ち２−〔（２，６−ジクロロフェニル）アミン〕フェニ ルアセトキシ酢酸のＬ−リジン塩が無水粉末として得られる。実施例３： 1.42ｇの２−〔（２，６−ジクロロフェニル）アミン〕 フェニルアセトキシ酢酸を60mlのエーテルに溶かす。 1.0mlのジエチルアミンを 加え、その後この溶液を室温で３分撹拌し、そして20mbarで30℃にてエバポレー ションする。その白色残渣を10mlのエーテルと５℃で撹拌する。沈殿した結晶を 濾過除去し、そして酢酸エチルからの再結晶化は分解しながら 115〜128 ℃で溶 解する２−〔（２，６−ジクロロフェニル）アミン〕フェニルアセトキシ酢酸の ジエチルアミン塩をもたらす。実施例４： 50mlの水中の1.77ｇの２−〔（２，６−ジクロロフェニル）アミン〕 フェニルアセトキシ酢酸の溶液に0.98ｇのＮ−メル−Ｄ−グルカミンを加える。 この溶液を凍結乾燥する。この残渣をエタノールから結晶化させ、 140〜142 ℃ で溶融する２−〔（２，６−ジクロロフェニル）アミン〕フェニルアセトキシ酢 酸のＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩をもたらす。実施例５： 135mlの水の中の 6.0ｇの２−〔（２，６−ジクロロフェニル）アミ ン〕フェニルアセトキシ酢酸の懸濁物に33mlの水中の1.76ｇの炭酸水素カリウム の溶液を撹拌しながら加える。この懸濁物を５時間撹拌する(pH7.3にて)。不透 明な溶液をガラスファイバーで濾過する。その濾液を凍結乾燥する。その残渣を 25mlの酢酸エチルの中に50℃で溶かす。得られる溶液を10℃に冷やし、そして 1 00mlのエーテを撹拌しながら加える。沈殿した樹脂を溶媒混合物のデカンテーシ ョンにより単離する。20mgの酢酸エチルをその樹脂に加え、そしてその混合物を 10℃で４時間撹拌する。得られる結晶を濾過し、そして 0.1mbarにて室温で乾燥 させる。２−〔（２，６−ジクロロフェニル）アミン〕フェニルアセトキシ酢酸 のカリウム塩は分解しながら 122〜130 ℃で溶融する。実施例６： ３mlの水の中の 0.1ｇの２−〔（２，６−ジクロロフェニル）アミン 〕フェニルアセトキシ酢酸のＬ−アルギニン塩の溶液 を室温で25時間保存する。この溶液を１Ｎの塩酸で酸性にする。得られる懸濁物 を酢酸エチルで２回抽出する（２×20ml）。合わせた有機抽出物を MgSO₄で乾か し、そして20mbarで30℃にてエバポレーションする。結晶化した残渣を室温で 0 .1mbarにて15時間乾かす。プロトンNMR スペクトルをVarian VXR400S光度計で、 内部標準として Me₄Siを用いて決定する。 この残渣は純粋な２−〔（２，６−ジクロロフェニル）アミン〕フェニルアセ トキシ酢酸より成り、これは NMRスペクトル及び薄層クロマトグラフィー(TLC) によっても確認される。 薄層クロマトグラフィーはシリカゲル60Ｆ₂₅₄プレート(Merck)で行う。 TLCの ために利用するシステムは90：５：５のベンゼン−酢酸エチル−酢酸とし、80ml の H₂Oの中に 0.5ｇの K₂Cr₂O₇を溶解し、そして20mlの濃 H₂SO₄を添加すること により調製した溶液をスプレーすることによりスポット位置決めを行う。実施例７： ３mlの水の中の 0.1ｇの２−〔（２，６−ジクロロフェニル）アミン 〕フェニルアセトキシ酢酸のカリウム塩の溶液を室温で25時間保つ。この溶液を １Ｎの塩酸で酸性にする。得られる懸濁物を酢酸エチルで２回抽出する（２×20 ml）。合わせた有機抽出物を MgSO₄で乾かし、そして20mbarにて30℃でエバポレ ーションする 。その残渣を 0.1mbarにて室温で15時間乾かす。プロトン NMRスペクトルを実施 例６と同じようにして決定する。¹ H NMR(C₆D₆)：δ3.66(s，CH₂-a)，4.08(s，CH₂-b)，3.488(s，CH₂-c)，3.22(s ，CH₂-d)。 この残渣は次の混合物である： ここで、 化合物IIは２−〔（２，６−ジクロロフェニル）アミン〕酢酸であり、そして 化合物IIIは１−（２，６−ジクロロフェニル）オキシンドールである。 NMR データによると、この混合物は95％の化合物Ib，３％の化合物II及び２％の化合 物IIIより成る。化合物II及びIIIは TLCによっても検出できる。実施例８： ２−〔（２，６−ジクロロフェニル）アミン〕フェニルアセトキシ酢 酸のＬ−アルギニン塩をＬ−リジン塩に置き換え、実施例６と同じようにしてサ ンプル調製及び NMR分析を行う。 NMRスペクトルは 100％の化合物Ibに相当する 。この結果を表１に示す。実施例９： ２−〔（２，６−ジクロロフェニル）アミン〕フェニルアセトキシ酢 酸のＬ−アルギニン塩をジエチルアミン塩に置き換え、実施例６と同じようにし てサンプル調製及び NMR分析を行う。 NMRスペクトルは 100％の化合物Ibに相当 する。この結果を表１に示 す。実施例10： ２−〔（２，６−ジクロロフェニル）アミン〕フェニルアセトキシ酢 酸のＬ−アルギニン塩をＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩に置き換え、実施例６と 同じようにしてサンプル調製及び NMR分析を行う。 NMRスペクトルは 100％の化 合物Ibに相当する。この結果を表１に示す。実施例11： ２−〔（２，６−ジクロロフェニル）アミン〕フェニルアセトキシ酢 酸のカリウム塩をナトリウム塩に置き換え、実施例７と同じようにしてサンプル 調製及び NMR分析を行う。 NMRスペクトルは95％の化合物Ib、３％の化合物II及 び２％の化合物IIIに相当する。その結果を表１に示す。 実施例12：10mgづつの活性成分を含んで成る錠剤を以下の通りにして調製する： 組成（10,000錠） 活性成分 100.0ｇ ラクトース 450.0ｇ ポテトデンプン 350.0ｇ ゼラチン 10.0ｇ タルカム 60.0ｇ ステアリン酸マグネシウム 10.0ｇ 二酸化珪素（高分散型） 20.0ｇ エタノール 適量 活性成分をラクトース及び 292ｇのポテトデンプンと混合し、そしてその混合 物をゼラチンのエタノール性溶液で湿らし、そして篩を介して顆粒化する。乾燥 後、ポテトデンプンの残り、ステアリン酸マグネシウム、タルカム及び二酸化珪 素をその中に混合し、そしてこの混合物を圧搾して錠剤を形成する。それぞれは 100.00mgの重さであり、そして10.0mgの活性成分を含んで成る。所望するなら、 この錠剤に用量のより良い採用のために分割ノッチを施してよい。実施例13： 20mgの活性成分を含んで成る硬質ゼラチンカプセルは例えば以下の通 りに調製できる： 組成（1,000カプセル） 活性成分 20.0ｇ ラクトース 240.0ｇ 微結晶セルロース 30.0ｇ 硫酸ラウリルナトリウム 2.0ｇ ステアリン酸マグネシウム 8.0ｇ 0.2mm のメッシュサイズの篩を介して硫酸ラウリルナトリウムを凍結乾燥活性 成分に加える。この２種の成分を均質混合する。次にまずラクトースを 0.6mmの メッシュサイズの篩を介して加え、次い で微結晶セルロースを 0.9mmのメッシュサイズの篩を介して加える。再びこの混 合物を10分間均質混合する。最後にステアリン酸マグネシウムを 0.8mmのメッシ ュサイズの篩を介して加える。更に３分間混合後、サイズＯの硬質ゼラチンカプ セルにそれぞれ300mgの得られる混合物を充填する。実施例14： 100mgの活性成分を含んで成る硬質ゼラチンカプセルは例えば以下の 通りに調製できる： 組成（1,000カプセル） 活性成分 100.0ｇ ラクトース 250.0ｇ 微結晶セルロース 30.0ｇ 硫酸ラウリルナトリウム 2.0ｇ ステアリン酸マグネシウム 8.0ｇ 0.2mm のメッシュサイズの篩を介して硫酸ラウリルナトリウムを凍結乾燥活性 成分に加える。この２種の成分を均質混合する。次にまずラクトースを 0.6mmの メッシュサイズの篩を介して加え、次いで微結晶セルロースを 0.9mmのメッシュ サイズの篩を介して加える。再びこの混合物を10分間均質混合する。最後にステ アリン酸マグネシウムを 0.8mmのメッシュサイズの篩を介して加える。更に３分 間混合後、サイズＯの硬質ゼラチンカプセルにそれぞれ 390mgの得られる混合物 を充填する。実施例15： 50mgづつの活性成分を含んで成るフィルムコート化錠剤は例えば以下 の通りにして調製できる： 組成（1,000フィルムコート化錠剤） 活性成分 50.0ｇ ラクトース 100.0ｇ トウモロコシデンプン 70.0ｇ タルカム 10.0ｇ ステアリン酸カルシウム 2.0ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.36ｇ シェラック 0.64ｇ 水 適量 塩化メチル 適量 活性成分、ラクトース及び40ｇのトウモロコシデンプンを混合し、そして15ｇ のトウモロコシデンプン及び水より（加熱しながら）調製したペーストで湿らし 、そして顆粒状にする。この顆粒を乾かし、残りのトウモロコシデンプン、タル カム及びステアリン酸カルシウムを加え、そしてこの顆粒と混合する。この混合 物を圧搾して錠剤(重量250mg)を形成し、それを塩化メチレン中のヒドロキシプ ロピルメチルセルロース及びシェラックの溶液でフィルムコーティングする。フ ィルムコート化錠剤の最終重量は 283mgとする。実施例16： 活性成分の 0.2％の注射又は点滴溶液は例えば以下の通りにして調製 できる： 組成（1,000アンプル） 活性成分 5.0ｇ 塩化ナトリウム 22.5ｇ リン酸バッファー(pH7.4) 300.0ｇ 脱鉱水 ad 2500.0ml 活性成分及び塩化ナトリウムを1000mlの水に溶かし、そしてマイクロフィルタ ーで濾過する。バッファー溶液を加え、そしてこの溶 液を水で2500mlにメスアップする。単位投与形態のため、 1.0ml又は 2.5ml部を ガラスアンプルに入れる。それはそれぞれ 2.0mg又は 5.0mgづつの活性成分を含 んで成る。実施例17： 以下の組成を有する、活性成分を含んで成る１％のオイントメント（ ｏ／ｗエマルジョン）： 活性成分 1.0ｇ カチルアルコール 3.0ｇ グリセロール 6.0ｇ メチルパラベン 0.18ｇ プロピルパラメン 0.005ｇ Arlacel 60 0.6ｇ Tween 60 4.4ｇ ステアリン酸 9.0ｇ イソプロピルパルミテート 2.0ｇ パラフィン油、粘性 10.0ｇ 脱鉱水、適用、ad 100.0ｇ実施例18： 以下の組成を有する、活性成分を含んで成る１％のゲル： 活性成分 1.0ｇ Carbopol 934 P 1.0ｇ グリセロール 3.0ｇ イソプロパノール 25.0ｇ Softigen（登録商標）767 0.2ｇ 脱鉱水、適量、ad 100.0ｇ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/215 ＡＢＬ Ａ６１Ｋ 31/215 ＡＢＬ Ｃ０７Ｃ 227/14 Ｃ０７Ｃ 227/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉの有機塩基との２−〔（２，６−ジクロロフェニル）アミン〕フェニ ルアセトキシ酢酸の塩 （式中、Ｒ₁及びＲ₂は独立して低級アルキルであるか、又はＲ₁が水素のとき 、 H−N(R₁)(R₂)はアルギニン又はリジンの意味をもち、又はＲ₁がメチルのとき 、 H−N(R₁)(R₂)はＮ−メチルグルカミンの意味をもつ）。 ２．Ｒ₁及びＲ₂が独立してエチルであるか、又はＲ₁が水素のとき、 H−N(R₁) (R₂)はＬ−アルギニンもしくはＬ−リジンの意味をもち、又はＲ₁がメチルのと き、 H−N(R₁)(R₂)はＮ−メチルグルカミンの意味をもつ、請求項１記載の式Ｉ の化合物。 ３．前記化合物が２−〔（２，６−ジクロロフェニル）アミン〕フェニルアセ トキシ酢酸のＬ−アルギニン塩である、請求項１記載の式Ｉの化合物。 ４．前記化合物が２−〔（２，６−ジクロロフェニル）アミン〕フェニルアセ トキシ酢酸のＬ−リジン塩である、請求項１記載の式Ｉの化合物。 ５．前記化合物が２−〔（２，６−ジクロロフェニル）アミン〕フェニルアセ トキシ酢酸のＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩である、 請求項１記載の式Ｉの化合物。 ６．前記化合物が２−〔（２，６−ジクロロフェニル）アミン〕フェニルアセ トキシ酢酸のジエチルアミン塩である、請求項１記載の式Ｉの化合物。 ７．ヒト又は動物自体の治療処置のための方法において利用するための請求項 １〜６のいづれか１項記載の化合物。 ８．活性成分として有効な量の請求項１記載の塩及び薬理学的に許容される担 体又はビヒクルを含んで成ることを特徴とする、薬理組成物。 ９．薬理製剤を製造するための請求項１記載の式Ｉの化合物及び慣用の担体の 利用。 10．リウマチ様関節炎、強直性脊椎炎、腰痛、脱臼及び眼炎を処置するための 請求項１記載の化合物の利用。 11．請求項１記載の塩を調製するための方法であって、２−〔（２，６−ジク ロロフェニル）アミン〕フェニルアセトキシ酢酸と実質的に等モル量の式Ｉａの 化合物 （式中、Ｒ₁及びＲ₂は独立して低級アルキルであるか、又はＲ₁が水素のとき 、 H−N(R₁)(R₂)はアルギニンもしくはリジンの意味をもち、又はＲ₁がメチルな ら、 H−N(R₁)(R₂)はＮ−メチルグルカミンの意味をもつ）とを水性溶液又はプ ロトンもしくは非プロトン有機溶媒の中で反応させることより成る方法。