JPH09505813A - ビフェニル沃素化誘導体及びその診断用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 下記式（Ｉ）で表される、人体並びに動物体のＸ−線診断研究に特に適した新規造影媒体：

Description

【発明の詳細な説明】 ビフェニル沃素化誘導体及びその診断用途技術分野 本発明は、人体並びに動物体のＸ−線診断研究に特に適した新規造影媒体に関 し、下記一般式（I）の新規化合物よりなることを特徴とする。 （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は、同一であっても、或いは異なっていてもよく、 水素原子、１〜５個の水酸基を有する（Ｃ₁−Ｃ₆）ヒドロキシアルキル残基、ま たは下記式のポリオキサアルキル基： （式中、Ｇは、Ｈ、−ＣＨ₃、または−ＣＨ₂−ＣＨ₃を表す。）を表すか、或い は、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は、独立して、下記の基を形成する： 式中、 Ｘは、−（ＣＨ₂）_0-5−ＣＨ−（Ｒ₅）−基（式中、Ｒ₅は、水素原子またはＣ Ｈ₃基を表す。）に等しく； Ｚは、水素原子、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル残基、または、１〜５個の水酸基を有 する（Ｃ₁−Ｃ₆）ヒドロキシアルキル残基を表し； Ｒ₆、Ｒ₇は、同一であっても、或いは異なっていてもよく、水素原子、（Ｃ₁ −Ｃ₅）アルキル残基、１〜５個の水酸基を有する（Ｃ₁−Ｃ₆）ヒドロキシアル キル残基、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルコキシアルキル残基、または先に定義したようなポ リオキサアルキル基を表す。） 式（I）の前記化合物が、１個またはそれ以上のフェノール及び／又は遊離酸 官能基を有する場合、本発明は、第一級、第二級および第三級アミン又は塩基性 アミノ酸から選ばれる生理学的に許容される有機塩基との塩、またはナトリウム 、カリウム、マグネシウム、カルシウム、或いはこれ等の混合物から選ばれたカ チオンを有する無機塩基との塩をも包含する。 特別な態様に於いて、下記一般式（II）： （式中、Ｒ₅は、式（I）で定義した通りであり；Ｒ₈は、（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル 残基、（Ｃ₃−Ｃ₄）アルコキシ残基、または（Ｃ₂−Ｃ₃）ヒドロキシアルキル残 基を表し；Ｒ₉は、水素を表す。）を有する本発明の化合物は、ヨーロッパ特許 第３６５,５４１号（Ｂｒａｃｃｏ）に開示された合成方法により、下記式（III ）： （式中、Ｒ₅及びＲ₈は、先に、式（II）で定義した通りである。）の新規誘導体 を製造するために有用な中間体である。その結果、これ等の化合物も、本発明に 包含される。従来の技術 現行のＸ−線造影媒体は、不透明分子として、優先的に中性ポリ沃素化芳香族 化合物を含有する（これ等診断薬の現状について、特に最新で、しかも網羅的な 刊行物としては、Ｄ．Ｐ．Ｓｗａｎｓｏｎらの、”ファーマシューティカルズ イン メディカル イメージング（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｉｎ Ｍ ｅｄｉｃａｌ Ｉｍａｇｉｎｇ）”,１９９０，マクミラン出版社が挙げられる ）。これ等製品の特徴は、３個の水素原子が、３個の沃素原子で置換されている ベンゼン核を少なくとも１個有することにある。良好なＸ−線吸収は高い沃素濃 度を要し、その結果、前記造影剤は、緊張過度と血液に較べて高い粘度のために 、好ましくない副作用（疼痛、体温上昇、嘔気、血圧降下や不整脈）を起こし得 る高 度に濃縮された溶液中で用いられる。課題を解決するための手段 本発明の生成物は、芳香核に６個の沃素原子を有する新規な沃素化ビフェニル 誘導体である。 この置換は、３，３’，５，５’−テトラヒドロキシビフェニルの場合、約７ ８％の沃素濃度の原因となる。このような高い沃素濃度は、前記副作用を最小限 に抑えるために、より低い濃度での本発明の化合物の投与を可能とする。 本発明のフェノール誘導体は、現在に至るまで開示も示唆もされていない。実 際、例えば、特許出願ＥＰ−Ａ−５０１８７５は、この種の一般式をクレームし ている： 式中、Ｒ₁〜Ｒ₁₀は、沃素原子、もしくは下記式の基となり得る： 前記誘導体は、芳香環に直接結合した１個またはそれ以上の酸素化官能基を有 する化合物を完全には包含しないし、前記特許出願は、先に引用した式（III） の化合物を記載も、開示も、またクレームもしていない。 本発明の生成物は、一般に、高い静脈内、槽内並びに脳内許容性のみならず、 高溶解性、低粘度及び浸透性を特徴とする。 診断用途の観点から、本発明の化合物は、検査中の臓器または細胞中に選択的 に濃縮することを意図した生体分子或いは巨大分子に結合または被嚢することが できる。例えば、前記化合物の細胞内脂肪粒子への被嚢によって、臓器選択を達 成することができる。 本発明の化合物は、脈内投与（例えば、静脈内投与、動脈内投与、冠動脈内投 与、室内投与等）、包膜内投与、腹腔内投与、リンパ質内投与、洞内投与や実質 組織内投与に用いることができるので、広範囲に適用することができる。易溶性 化合物並びに難溶性化合物の両方とも、経口または経腸投与に適しており、それ 故、胃腸（ＧＩ）管の造影に特に適している。非経口投与には、生理学的に許容 される塩基性緩衝剤（例えば、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンやＴＲ ＩＳ）が使用可能のために、これ等の化合物は、ｐＨが６．０〜８．５の範囲の 滅菌水溶液または懸濁液として、選択的に製剤化することができる。 また、これ等の製剤は凍結乾燥し、使用に当たって元に戻すことができる。Ｇ Ｉ用途または体腔内への注入に当たって、これ等の薬剤は、例えば、粘度を制御 するために、適当な添加物を含む溶液または懸濁液として製剤化することができ る。 経口投与に当たっては、これ等の化合物は、製薬技術に慣用的に用いられる調 製方法に従って、製剤化することができる。即ち、製薬的製剤化技術に従って、 甘味剤や香味剤のような賦形剤を等しく加えることができる。 上記組成並びに方法に於いて、本発明の範ちゅうを逸脱せずに、種々の変更を 行うことができるので、上述の記載に含まれる全ての事項は、単に例証したもの に過ぎず、限定されるものではないと解釈すべきである。発明の実施の形態 実施例１ （Ａ）（１，１’−ビフェニル）−３，３’，５，５’−テトロール： １０ｍｌの無水ＣＨ₂Ｃｌ₂に、３，３’，５，５’−テトラメトキシ−１，１ ’−ビフェニル（Ｗ．Ｋｅｒｎら、”Ｍａｋｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．”、３１、 １５４−１８０、１９５９に従って調製）１ｇ（３．６４ミリモル）を溶解した 溶液に、窒素雰囲気中、１．３８ｍｌ（３．６５ｇ；１４．６ミリモル）のＢＢ ｒ₃を室温で滴下する。次いで、室温で約５時間撹拌する。得られた溶液を、４ ％ＮａＨＣＯ₃溶液１００ｍｌに徐々に注下する。固形物をＥｔ₂Ｏで抽出し、Ｎ ａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下に蒸発する。かくして、（１，１’−ビフェニル）− ３，３’，５，５’−テトロール０．８ｇ（３．６４ミリモル）を得る。 収率：１００％、ｍ．ｐ：２８４℃（分解） ＴＬＣ：シリカゲルプレート６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ 溶離剤：ヘキサン／ＣＨ₂Ｃｌ₂＝１００／７５ 検出器：ＵＶ（２５４ｎｍ）、Ｒｆ＝０．２５ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、指定の構造と一致す る。 （Ｂ）（２，２’，４，４’，６，６’−ヘキサヨード−１，１’−ビフェニル ）−３，３’５，５−テトロール： Ｈ₂Ｏ／ＣＨ₂ＣＮ（１／１）混合物８０ｍｌに化合物（Ａ）［（１，１’−ビ フェニル）−３，３’，５，５’−テトロール］１．３７ｇ（６．０２７ミリモ ル）を溶解した溶液に、ＩＣＩの溶液（４５％Ｉ、１６％ＨＣｌ、Ｉ⁺５３ミリ モル）１５ｇを、室温で１時間滴下する。室温で１日、３７℃で２日間乾燥した 後、溶液を減圧濃縮し、次いで水で希釈し、さらに、固体状のＮａ₂ＳＯ₃で処理 する。残留物をＥｔ₂Ｏで抽出する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー によって精製する。かくして、（２，２’，４，４’，６，６’−ヘキサヨード −１，１’−ビフェニル）−３，３’５，５−テトロール４．７７ｇ（４．９２ ミリモル）を得る。 収率：７８％、ｍ．ｐ：２００〜２２０℃（分解） ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、指定の構造と一致す る。実施例２ ２，２’，２”，２”’−［（２，２’，４，４’，６，６’−ヘキサヨード− １，１’−ビフェニル）−３，３’５，５−テトライルテトラキス（オキシ）］ テトラキス酢酸： Ｈ₂Ｏ／ＭｅＯＨ［２／１（ｖ／ｖ）］１００ｍｌに２，２’，２”，２”’ −［（２，２’，４，４’，６，６’−ヘキサヨード−１，１’−ビフェニル） −３，３’５，５−テトライルテトラキス（オキシ）］テトラキス酢酸のメチル テトラエステル７．５７ｇ（６ミリモル）を懸濁した懸濁液に２Ｎ・ＮａＯＨを 加えて、ｐＨ１２に調整する。２Ｎ・ＮａＯＨを加えてｐＨ１２に維持しながら 、反応物を５０℃で８時間撹拌する。室温に冷却後、ＭｅＯＨを留去し、６Ｎ・ ＨＣｌを用いてｐＨ１まで酸性化して、白色の沈澱物を得る。ろ過後、固形物を ０．０１Ｎ・ＮａＯＨに溶解し、６Ｎ・ＨＣ１を加えて再沈澱する。かくして、 ２，２’，２”，２”’−［（２，２’，４，４’，６，６’−ヘキサヨード− １，１’−ビフェニル）−３，３’５，５−テトライルテトラキス（オキシ）］ テトラキス酢酸５．９３ｇ（４．９ミリモル）を、白色固体として得る。 収率：８２％ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、指定の構造と一致す る。実施例３ ２，２’−［（３’，５’−ジヒドロキシ−２，２’，４，４’，６，６’−ヘ キサヨード−１，１’−ビフェニル）−３，５−ジイルビス（オキシ）」二酢酸 及び２，２’−［（５，５’−ジヒドロキシ−２，２’，４，４’，６，６’− ヘキサヨード−１，１’−ビフェニル）−３，３’−ジイルビス（オキシ）］二 酢酸： ＤＭＡ１００ｍｌに（２，２’，４，４’，６，６’−ヘキサヨード−１，１ ’−ビフェニル）−３，３’５，５−テトロール１９．４７ｇ（２０ミリモル） を懸濁した懸濁液を、窒素雰囲気下に撹拌し、ＭｅＯＨに２Ｎ・ＭｅＯＮａ（４ ０ミリモル）を溶解した溶液２０ｍｌを加える。３０分後、ＭｅＯＨを減圧留去 し、次いで反応物に、ＤＭＡ２０ｍｌにブロモメチル酢酸６．０１１ｇ（４０ミ リモル）を溶解した溶液を加える。反応物を８０℃で３６時間撹拌する。溶媒を 減圧留去し、２Ｎ・ＮａＯＨを加えてｐＨ１２に調整しながら、残留物を水１５ ０ｍ ｌに希釈する。反応物を５０℃に加熱し、加水分解反応が完了するまで、２Ｎ・ ＮａＯＨを加えて、ｐＨ１２に維持する。室温に冷却後、６Ｎ−ＨＣｌを用いて ｐＨ１まで酸性化し、得られた固体沈澱物をろ過し、次いで水で洗浄する。反応 粗生成物を逆分取ＨＰＬＣによって精製する。かくして、２，２’−［（３’， ５’−ジヒドロキシ−２，２’，４，４’，６，６’−ヘキサヨード−１，１’ −ビフェニル）−３，５−ジイルビス（オキシ）］二酢酸４．７９ｇ（４．４ミ リモル）及び２，２’−［（５，５’−ジヒドロキシ−２，２’，４，４’，６ ，６’−ヘキサヨード−１，１’−ビフェニル）−３，３’−ジイルビス（オキ シ）］二酢酸３．７１ｇ（３．４ミリモル）を得る。 収率：３，５−異性体＝２２％、収率：３，３−異性体＝１７％ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、指定の構造と一致す る。実施例４ ２，２’，２”，２”’−［（２，２’，４，４’，６，６’−ヘキサヨード− １，１’−ビフェニル）−３，３’５，５−テトライルテトラキス（オキシ）］ テトラキス［Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル」アセトアミド］： １００ｍｌのＭｅＯＨに、２，２’，２”，２”’−［（２，２’，４，４’ ，６，６’−ヘキサヨード−１，１’−ビフェニル）−３，３’５，５−テトラ イルテトラキス（オキシ）］テトラキス酢酸のメチルテトラエステル７．５７ｇ （６ミリモル）と２−（２−アミノエトキシ）エタノール６．０３０ｇ（６０ミ リモル）を溶解した溶液を１６時間還流する。濃縮乾固した後、残留物を水に希 釈し、陽イオン交換樹脂Ｄｕｏｌｉｔｅ（商標名）Ｃ２０ＭＢと陰イオン交換樹 脂Ｄｕｏｌｉｔｅ（商標名）Ａ３０Ｂにパーコレートする。中性の溶出液を濃縮 乾固し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。かくして、 ２，２’，２”，２”’−［（２，２’，４，４’，６，６’−ヘキサヨード− １，１’−ビフェニル）−３，３’５，５−テトライルテトラキス（オキシ）］ テトラキス［Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル」アセトアミド］５ ．１８ｇ（３．４ミリモル）を、白色固体として得る。 収率：５６％ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、指定の構造と一致す る。実施例５ ２，２’，２”，２”’−［（２，２’，４，４’，６，６’−ヘキサヨード− １，１’−ビフェニル）−３，３’５，５−テトライルテトラキス（オキシ−２ ，１−エタンジイルオキシ−２，１−エタンジイルオキシ）］テトラキスエタノ ール： １００ｍｌのＤＭＡに、（２，２’，４，４’，６，６’−ヘキサヨード−１ ，１’−ビフェニル）−３，３’５，５−テトロール９．７３ｇ（１０ミリモル ）を懸濁した懸濁液を窒素雰囲気下に撹拌し、ＭｅＯＨに２Ｎ・ＭｅＯＮａ（４ ４ミリモル）を溶解した溶液２２ｍｌを加える。３０分後、ＭｅＯＨを減圧留去 し、次いで反応物に、ＮａＩ３．０ｇ（２０ミリモル）と２−［２−（２−クロ ロエトキシ）エトキシ］エタノール７．４２ｇ（４４ミリモル）の溶液を加える 。反応物を８０℃で９０時間加熱し、沈澱物をろ過し、次いで溶媒を減圧留去す る。油状の残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂で処理して、最後の微少量のＤＭＡを除去し、次 いでシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。かくして、２，２’，２ ”，２”’−［（２，２’，４，４’，６，６’−ヘキサヨード−１，１’−ビ フェニル）−３，３’５，５−テトライルテトラキス（オキシ−２，１−エタン ジイルオキシ−２，１−エタンジイルオキシ）］テトラキスエタノール６．０２ ８ｇ（４．８ミリモル）を得る。 収率：５６％ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳスペクトルは、指定の構造と一致す る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＮＬ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式（I）の化合物、および式（I）の前記化合物が１個またはそれ以上の フェノールおよび／又は遊離酸官能基を有する場合には、第一級、第二級および 第三級アミン又は塩基性アミノ酸から選ばれる生理学的に許容される有機塩基と の塩、またはナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、或いはこれ等 の混合物から選ばれたカチオンを有する無機塩基との塩： （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は、同一であっても、或いは異なっていてもよく、 水素原子、１〜５個の水酸基を有する（Ｃ₁−Ｃ₆）ヒドロキシアルキル残基、ま たは下記式のポリオキサアルキル基： （式中、Ｇは、Ｈ、−ＣＨ₃、または−ＣＨ₂−ＣＨ₃を表す。）を表すか、或い は、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は、独立して、下記の基を形成する： （式中、 Ｘは、−（ＣＨ₂）_0-5−ＣＨ−（Ｒ₅）−基（式中、Ｒ₅は、水素原子またはＣ Ｈ₃基を表す。）に等しく； Ｚは、水素原子、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル残基、または、１〜５個の水酸基を有 する（Ｃ₁−Ｃ₆）ヒドロキシアルキル残基を表し； Ｒ₆、Ｒ₇は、同一であっても、或いは異なっていてもよく、水素原子、（Ｃｌ −Ｃ₅）アルキル残基、１〜５個の水酸基を有する（Ｃ₁−Ｃ₆）ヒドロキシアル キル残基、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルコキシアルキル残基、または先に定義したようなポ リオキサアルキル基を表す。） ２．請求項１に記載の下記一般式（Ｉ）の化合物、および第一級、第二級および 第三級アミン又は塩基性アミノ酸から選ばれる生理学的に許容される有機塩基と の塩、またはナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、或いはこれ等 の混合物から選ばれたカチオンを有する無機塩基との塩の少なくとも１つを含む ことを特徴とする、人体並びに動物体のＸ−線診断に特に有用な造影媒体： （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は、先に定義した通りである。） ３．一般式（II）： （式中、Ｒ₅は、水素原子またはＣＨ₃基を表し；Ｒ₈は、（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル 残基、（Ｃ₃−Ｃ₄）アルコキシ残基、または（Ｃ₂−Ｃ₃）ヒドロキシアルキル残 基を表し；Ｒ₉は、水素原子を表す。）で表される、請求項１に記載の化合物。 ４．一般式（III）の化合物： （式中、Ｒ₅は、水素またはＣＨ₃基を表し；Ｒ₈は、（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル残基 、（Ｃ₃−Ｃ₄）アルコキシ残基、または（Ｃ₂−Ｃ₃）ヒドロキシアルキル残基を 表す。） ５．請求項４に記載の下記の一般式（III）の少なくとも１つの化合物を含むこ とを特徴とする、人体並びに動物体のＸ−線診断に特に有用な造影媒体： （式中、Ｒ₅，Ｒ₈は、請求項４に記載したものと同じ意味を有する。） ６．少なくとも１ケの一般式（I）および／又は（II）の化合物、およびそれ等 の塩の少なくとも１つを、Ｘ−線診断用配合物の製造に使用する方法。 ７．Ｘ−線コンピュータ断層撮影において、人体または動物体の臓器または細胞 の画像を得るために、請求項６に記載のＸ−線診断用配合物を使用する方法。 ８．式（III）の対応する化合物の製造のために、請求項３に記載の式（II）の 化合物を使用する方法。