JPH11180854A

JPH11180854A - 皮膚外用剤

Info

Publication number: JPH11180854A
Application number: JP36648797A
Authority: JP
Inventors: Yoshimasa Tanaka; 良昌田中; Hiroaki Kamibayashi; 博明上林; Shinichi Watanabe; 真一渡辺
Original assignee: Lion Corp
Current assignee: Lion Corp
Priority date: 1997-12-24
Filing date: 1997-12-24
Publication date: 1999-07-06

Abstract

(57)【要約】【課題】美白作用が極めて優れ、しかもその作用効果
を短時間に発揮し得る皮膚外用剤を提供する。【解決手段】たとえばカルモジュリン阻害剤（ナフタ
レンスルホンアミド系誘導体等）やリグニン誘導体等の
メラノサイト（皮膚色素細胞）の樹枝状突起の発育及び
／又は活性を抑制する物質を配合した皮膚外用剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、優れた皮膚美白作
用を有する皮膚外用組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】皮膚のシミやソバカスなどの色素沈着の
発生機序については不明な点が多いが、一般に、ホルモ
ン異常や紫外線による刺激が原因となって、メラニン色
素が過剰に生成し、皮膚内に異常沈着するものと考えら
れている。このような色素沈着を予防又は改善する目的
で、従来から、過酸化水素、過酸化亜鉛、過酸化マグネ
シウムなどの過酸化物、あるいはアスコルビン酸、グル
タチオン、コロイドイオウ、各種天然物などを有効成分
とする美白化粧料の使用が試みられてきた。しかしなが
ら、これらの有効成分の多くは、安全性や安定性が十分
でなかったり、あるいは臭いなどに問題がある上、その
効果についても、必ずしも十分なものとは云えなかっ
た。

【０００３】一方、米国などにおいては、ハイドロキノ
ンが皮膚脱色剤として使用されているが、このハイドロ
キノンは刺激性やアレルギー性を有し、安全性の面か
ら、有効成分として化粧料に配合するには問題がある。

【０００４】従って、このような欠点を伴わずに、皮膚
美白効果を奏する化粧料を開発するための種々の研究が
行われてきた。例えば、前記したように皮膚のシミやソ
バカスなどの色素沈着はメラニン色素の過剰生成が大き
な要因と考えられ、このメラニン色素の生成にはたらく
重要な酵素がチロシナーゼであるとされており、これま
ではこの酵素の働きを阻害もしくは抑制する研究が主と
してなされてきた。その結果、桑白皮、川きゅう、当
帰、桂皮、夏枯草をはじめとする生薬抽出物（フレグラ
ンスジャーナル 1990年6月号 p.59）、コウジ酸及
びコウジ酸誘導体を用いた美白外用剤（特開昭５３−３
５３８号公報、特公昭５６−１８５６９号公報、同５８
−２２１５１号公報、同６０−９７２２号公報、同６１
−６０８０１号公報）、クエルセチンを有効成分とする
化粧料（特開昭５５−９２３０５号公報）、クエルセチ
ンの脂肪酸エステルを有効成分とする化粧料（特開昭５
８−１３１９１１号公報）、ポリフェノール骨格を有す
るカテキンなどを有効成分とする化粧料（特開昭５２−
４４３７５号公報）などが開示されている。

【０００５】しかしながら、これらの化粧料はいずれ
も、実際の使用に際しては、美白成分の安定性がまだ不
十分であったり、あるいは細胞レベルでは効果が認めら
れるものの、ヒトではその効果が十分に発揮されていな
いなどの問題があり、必ずしも十分に満足しうるもので
はない。

【０００６】さらに、本発明者らは、このような従来の
美白を目的とする皮膚外用剤が有する欠点を克服し、皮
膚美白効果に優れ、かつ安全性が高い上、安定性やにお
いなどについても問題のない皮膚外用剤の提供を目的と
して、メラニン色素の生成に重要な役割をもつチロシナ
ーゼ活性を阻害もしくは抑制するものを鋭意探索した結
果、ポリフェノール骨格を有するもの、中でも特にエラ
グ酸系化合物やそのアルカリ金属塩が優れていることを
見出した（特許登録１８３９９８６号）。

【０００７】しかし、さらに検討を加えた結果、特に優
れた上記エラグ酸系化合物やそのアルカリ金属塩でさ
え、化粧品や医薬部外品の基剤に配合した場合には、通
常の外用剤への配合濃度では効果が必ずしも十分ではな
い場合のあることがわかった。このように、チロシナー
ゼ活性を抑制するといったメラニン色素の生成に関する
研究のみでは、もはや十分な効果を有する美白剤の開発
も限界であるといえる。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、美白作用が
極めて優れ、しかもその作用効果を短時間に発揮しうる
皮膚外用剤を提供することを目的とする。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、メラノ
サイトの樹枝状突起の発育および／又は活性を抑制する
物質を含有することを特徴とする皮膚外用剤が提供され
る。

【００１０】即ち、上記事情に鑑み、本発明者らは全く
新たな視点で色素沈着の改善／抑制についての研究を進
めた。正常表皮は、Malpighi系列の細胞、角化細胞と樹
枝状要素から構成されており、該樹枝状要素には色素細
胞、Langerhans細胞及びMerkel細胞から構成されてい
る。この内、色素細胞はメラノサイトと呼ばれ、樹枝状
突起を有している（現代皮膚科学大系、第３巻Ａ、Ｐ６
５．中山書店：１９８２）。一般に、肌の色はケラチノ
サイト（表皮細胞）中のメラニン色素の量に依存すると
されているが、このメラニン色素はメラノサイト（色素
細胞）中において産生され、その周囲のケラチノサイト
に移行する。この移行過程には、メラノサイトの樹枝状
突起の関与が大きいものと考えられる。この樹枝状突起
は、紫外線、あるいはＭＳＨ（melanocyte stimulating
hormone；メラノサイト刺激ホルモン）、ｃＡＭＰ（ad
enosine 3':5'-cyclic monophosphate；サイクリックア
デノシン3':5'-一リン酸）等の刺激により、その数が増
え、また長さも長くなる等、いわゆる活性化された状態
になることは観察されていたが（K.Nakazawa, O.Damou
r, C.Collombel; Pigment Cell Research 6 406-416 (1
993)）、活性化された樹枝状突起のはたらきを抑制する
もの、あるいは、その活性化を抑制するものについては
報告がなかった。

【００１１】そこで、本発明者らは、メラノサイトの樹
枝状突起の発育および／又は活性を抑制することによ
り、メラノサイト中で生成されたメラニン色素がケラチ
ノサイトに移行し難くなり、肌の色の黒化を予防／改善
することができるものと考え、鋭意研究を進めた結果、
メラノサイトの樹枝状突起の発育および／又はその活性
を抑制する作用を示す物質を見出すことができた。そし
て、メラノサイトの樹枝状突起が短くなることやその数
が少なくなることは、突起が長くまた数の多い活性化状
態から定常状態に戻ることであり、その結果美白効果が
現れることを見い出した。しかも樹枝状突起の発育およ
び／又はその活性を抑制する物質は、メラニン色素の産
生をも抑制することを見い出したのである。また、一般
に、メラニンが真皮に移行した場合の色素沈着の改善は
困難となるが、突起を短くすることにより、メラニンの
真皮への移行を防止することができることを見い出し、
本発明を完成するに至った。

【００１２】

【発明の実施の形態】以下、本発明をさらに詳細に説明
する。本発明の皮膚外用組成物の有効成分であるメラサ
イトの樹枝状突起の発育および／又は活性を抑制する物
質の例として、カルモジュリン阻害剤をあげることがで
きる。カルモジュリンとは分子量約１万６千のカルシウ
ム結合蛋白で、グリコーゲンシンターゼ、ホスホリパー
ゼをはじめ多くの酵素活性を支配している。このカルモ
ジュリンの作用を阻害する物質の例として、ナフタレン
スルホンアミド系誘導体のＷ−５〔N-(6-Aminohexyl)-1
-Naphthalenesulfonamide〕、Ｗ−７〔N-(6-Aminohexy
l)-1-Chloro-Naphthalenesulfonamide〕Ｗ−１３〔N-(4
-Aminobutyl)-5-Chloro-Naphthalenesulfonamide〕等、
フェノチアジン系のトリフルオペラジン、チオリダジン
等、ピモジド、カルミダゾリウム、プレニラミン、ビン
カアルカロイド等をあげることができるが（日高弘義
垣内史郎編カルモデュリン講談社 (1981)）、これ
らに限定されるものではない。これらの物質は、単独で
も複数の組合せでもかまわない。

【００１３】また、別のメラサイトの樹枝状突起の発育
および／又は活性を抑制する物質の例として、リグニン
およびその誘導体を挙げることができる。リグニンは、
「木材、タケ、ワラなど木化した植物体の主成分の一つ
で、フェニルプロパンを骨格とする構成単位体が縮合し
てできた網状高分子化合物」（化学大辞典、共立出版株
式会社）であり、その誘導体は、該リグニンを、無機あ
るいは有機試薬、あるいはこれらを組合せて１〜数回処
理して得た化合物である。これらの具体例として、可溶
化したリグニンとしては、アルカリリグニン、ブラウン
ス天然リグニン、ブジョルクマンリグニン、ジオキサン
リグニン、ハイドロトロピックリグニン、水に難溶化リ
グニンとしては、硫酸や塩酸などの酸リグニン、酸化銅
アンモニアリグニン、過ヨウ素酸リグニン、さらにリグ
ニン誘導体の例としては、リグニンスルホン酸、チオリ
グニン、クロルやブロム等のハロゲン化リグニン、カル
ボキシメチル化リグニン、メタノールやエタノールある
いはグリコール等のアルコールリグニン、フェノールリ
グニン、酢酸や酪酸等のアシル化リグニン、ニトロリグ
ニン、アミノリグニン、エチレンオキシド付加体等をあ
げることができる。

【００１４】特に好ましい物質として、カルモジュリン
阻害剤としては、Ｗ−５、Ｗ−７、Ｗ−１３、トリフル
オペラジン、ビンカアルカロイド、またリグニン誘導体
としては、リグニンスルホン酸、酢酸リグニン、クロル
リグニン、エチレンオキシド付加体を挙げることができ
る。

【００１５】これらの物質は一つの化合物中で複数の誘
導体化や塩の形になっていてもかまわない。さらに、こ
れらの物質は、単独で用いても、複数の組合せで用いて
もよい。

【００１６】本発明において用いるメラノサイトの樹枝
状突起の発育および／又は活性を抑制する物質は、合成
しても、市販されているものを購入して用いても構わな
い。また、天然物の抽出物も、通常の方法で抽出、或い
は必要に応じて精製したものでもよい。さらに、メラニ
ン色素の生成に重要な酵素であるチロシナーゼの活性を
阻害／抑制する物質（チロシナーゼ阻害剤と略する）で
も必ずしもメラノサイトの樹枝状突起を抑制するわけで
はないが、チロシナーゼ阻害剤と併用することにより、
美白効果を短期間に、かつ一層増強させることができ
る。このようなチロシナーゼ阻害剤としては、エラグ
酸、コウジ酸、また、クワ、シャクヤク、当帰等の植物
抽出物を挙げることができる。これらチロシナーゼ阻害
剤も、単独で用いても、複数の複数の組合せで用いて
も、またメラノサイトの樹枝状突起の発育及び／又は活
性を抑制する物質との組合せも、特に制限を設けるもの
ではない。

【００１７】メラノサイトの形状は、その存在環境や培
養条件により必ずしも一定ではないが、メラノサイトの
主な形状を図１〜図４に示す。図１は、メラノサイトに
刺激因子を添加しない非活性状態である双極状を呈して
いる場合、図２は刺激因子を添加し、活性化された状態
である放射状を呈している場合、図３は添加物により樹
枝状突起の発育及び／又は活性が抑制されて、図１と同
様な双極状を呈している場合、そして図４は該抑制作用
が若干緩和な場合で双極状で一部弱く放射状を呈してい
る場合である。本発明において、メラノサイトの樹枝状
突起の発育および／又は活性を抑制するものとは、
（Ａ）樹枝状突起の長さが、色素沈着等のない正常な皮
膚中、もしくは特に刺激因子等を加えないで通常に培養
したメラノサイトの樹枝状突起の長さより短かくするも
の、（Ｂ）紫外線照射やＭＳＨ処理をはじめとするメラ
ノサイトが刺激される条件において、伸長した樹枝状突
起の長さを短縮化するもの、もしくはその添加がなけれ
ば伸長するはずの長さまでの伸長を抑制するもの、
（Ｃ）放射状の樹枝状突起を双極状にもしくは消失させ
るもの、の何れかのものをいう。また、樹枝状突起の数
についても、その長さと同じように考えることができ
る。即ち、（Ｄ）樹枝状突起の数が、色素沈着等のない
正常な皮膚中、もしくは特に刺激因子等を加えないで通
常に培養したメラノサイトの樹枝状突起の数以下にする
もの、（Ｅ）紫外線照射やＭＳＨ処理をはじめとするメ
ラノサイトが刺激される条件において、増加した樹枝状
突起の数を減少させるもの、もしくはその添加がなけれ
ば増加するはずの数までの増加を抑制するもの、の何れ
かのものをいう。なお、Ａ〜Ｃ、と、Ｄ〜Ｅ、は各々単
独であることも、組み合わさる場合もある。

【００１８】メラサイトの樹枝状突起の活動を抑制する
物質の配合量は0.000001〜30％（％は重量％、以下同
様）、好ましくは、0.001から10％である。該配合量が
0.000001％は細胞に影響の現れ始める濃度であり、一
方、30％を越すと使用感、肌に対する刺激性、経済性等
の面からあまり好ましくない。また、チロシナーゼ阻害
剤を併用する場合、その配合量も0.000001〜30％であ
り、その濃度の比は特に限定されない。

【００１９】本発明の皮膚外用剤には、上記の必須成分
の他に、必要に応じて、本発明の効果を損なわない範囲
で、通常皮膚外用剤組成物に用いられている種々の成分
を配合することができる。例えば油分、水、界面活性剤
をはじめ保湿剤、アルコール、増粘剤、酸化防止剤、金
属イオン封鎖剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、香料、色素、紫
外線吸収剤、紫外線散乱剤、ビタミン類、アミノ酸類等
を配合することができる。

【００２０】本発明の皮膚外用剤は、水溶液系、可溶化
系、乳化系、粉末分散系、水−油２層系、水−油−粉末
３層系等の広い範囲の基剤であり、その用途も、クリー
ム、乳液、化粧水、美容液、パック等の基礎化粧料、口
紅、ファンデーション等のメークアップ化粧料、ゼリー
剤、軟膏等の医薬品や医薬部外品等、種々の形態で幅広
く好適に使用できる。なお、配合形態、配合量や使用範
囲が様々なため、これらの好ましい使用量は一概には規
定できない。

【００２１】

【実施例】以下、実施例に基づいて、本発明を具体的に
説明する。

【００２２】実施例１６穴のプラスチック製培養プレートに、ヒトメラノサイ
トを５×１０³個／穴播種し、５％ＣＯ₂存在下、３７℃
で２日間培養後、培地を交換するとともに表１に示す各
物質を添加し、さらに２日間培養して樹枝状突起の様子
を観察した。観察結果を表１に、メラサイトの形状は図
１〜図４に示したものである。

【００２３】

【表１】

【００２４】表１に示すように、Ｗ−７等のカルモジュ
リン阻害剤やリグニンスルホン酸等のリグニン誘導体
は、ＭＳＨにより活性化されて放射状に伸長するはずの
樹枝状突起をもとの双極状に近くしているとともに、そ
の伸長を抑制することがわかる。

【００２５】実施例２６穴のプラスチック製培養プレートに、ヒトメラノサイ
トを５×１０³個／穴播種し、５％ＣＯ₂存在下、３７℃
で２日間培養後、培地を交換するとともにＭＳＨを添加
（Ａ）して２日間培養し、再び培地を交換して表２に示
す各物質を添加（Ｂ）し、さらに２日間培養してメラサ
イトの樹枝状突起の様子を観察した。観察結果を表２に
示す。

【００２６】

【表２】

【００２７】表２に示すように、Ｗ−７等のカルモジュ
リン阻害剤やリグニン誘導体は、ＭＳＨにより活性化さ
れて放射状に伸長した樹枝状突起をもとの双極状に近く
戻すとともに、その長さを抑制することがわかる。

【００２８】実施例３１２穴のプラスチック製培養プレートに、Ｂ１６メラノ
ーマ細胞を１×１０⁴個／穴播種し、５％ＣＯ₂存在下、
３７℃で２日間培養後、培地を交換するとともに表３に
示す各物質を添加し、さらに２日間培養した。培養終了
後培地を捨て、トリプシン溶液にて細胞をプレートより
剥離してエッペンドルフチューブに移し、遠心により細
胞を集めた。リン酸緩衝化食塩水で洗浄後、細胞の色の
変化を観察した。結果を表３に示す。

【００２９】

【表３】 (＊)樹枝状突起活性抑制物質、チロシナーゼ阻害剤とも無添加の細胞の色に比べ、±：やや退色。＋：退色。＋＋：かなり退色。＋＋＋：著しく退色。

【００３０】表３に示すように、樹枝状突起活性抑制物
質は、単独でもＢ１６メラノーマ細胞の色をかなり退色
させることがわかる。これに、チロシナーゼ阻害剤を併
用すると、Ｂ１６メラノーマ細胞の色をさらに著しく退
色させることがわかる。このことは、樹枝状突起活性抑
制物質は、樹枝状突起活性のみならず、メラニン色素の
産性をも抑制することを示すものである。

【００３１】実施例４下記に示す皮膚外用剤である美白剤について、美白効果
の評価を行った。群１：チロシナーゼ活性抑制物質としてエラグ酸をプロ
ピレングリコールに溶解した1.0％美白剤群２：トリフルオペラジンをプロピレングリコールに溶
解した1.0％美白剤群３：Ｗ−１３をプロピレングリコールに溶解した1.0
％美白剤群４：Ｗ−７をプロピレングリコールに溶解した1.0％
美白剤群５：ビンカアルカロイドをプロピレングリコールに溶
解した1.0％美白剤群６：リグニンスルホン酸をプロピレングリコールに溶
解した1.0％美白剤群７：酢酸リグニンをプロピレングリコールに溶解した
1.0％美白剤群８：クロルリグニンをプロピレングリコールに溶解し
た1.0％美白剤群９：リグニンエチレンオキシド付加体(EO=1)をプロピ
レングリコールに溶解した1.0％美白剤群10：カルボキシメチル化リグニンをプロピレングリコ
ールに溶解した1.0％美白剤群11：トリフルオペラジンとエラグ酸をプロピレングリ
コールに各々0.5％溶解した美白剤

【００３２】［美白評価法］各群とも７匹の有色モルモ
ットの背部体毛をバリカン及びシェーバーで剃毛し、１
日１回、計８回の紫外線を照射することにより、各モル
モットの背部に約2.25cm²の範囲の色素沈着を２ヶ所作
成した。被験試料及び対照試料20μlを１日１回、週５
回の割合で４週間塗布し、週１回色素沈着の明度変化を
標準色票（（財）日本色彩研究所、「Neutral Value Sc
ale 38」）を用いて目視により評価した。そして、この
明度差を「Neutral Value Scale 38」に記載されるマ
ンセル値（平均値）に換算した値から算出した。この
「明度差」とは、色素沈着の明度変化が対照（プロピレ
ングリコールのみを塗布）に比較して、どの程度、紫外
線照射の色素沈着のない皮膚色に近づいているかを示す
ものである。評価は塗布後２週と４週の結果を表４の基
準に従い、結果を表５に示す。

【００３３】

【表４】Ａ：極めて優良Ｂ：優良Ｃ：良Ｄ：無効

【００３４】

【表５】

【００３５】表５に示すように、樹枝状突起活性抑制物
質であるトリフルオペラジンは、単独でも高い美白効果
を示すが、チロシナーゼ阻害剤であるエラグ酸を併用す
ると、それぞれ単独よりも、美白効果が著しく向上する
ことがわかる。また、美白効果が認められるまでの期間
も短縮される傾向にあることがわかる。

【００３６】実施例５下記に示す組成の油相成分および水相成分を別々に７０
℃で加熱溶解した後、混合乳化し、冷却しながら途中で
香料を加えてさらに室温まで冷却し、乳液を調製した。
該乳液の美白効果は極めて優れていた。成分含量（％）プロメタジン０．１スクワラン５．０パルミチン酸イソプロピル２．０セトステアリルアルコール１．２モノステアリン酸グリセリン１．３モノステアリン酸ポリエチレングリコール１．５プロピレングリコール５．０オクチルグルコシド０．５カルボキシビニルポリマー（Ｍｗ＝100万〜150万）０．１トリイソプロパノ−ルアミン０．１メチルパラベン０．２精製水バランス香料微量

【００３７】実施例６下記に示す組成の成分を混合して、美容液を調製した。
該美溶液の美白効果は極めて優れていた。成分含量（％）乳酸プレニラミン０．２エラグ酸０．５グリセリン４．０エタノール８．０カルボキシビニルポリマ−（Ｍｗ＝100万〜150万）０．２トリエタノ−ルアミン０．１２精製水バランス

【００３８】実施例７下記に示す油相成分および水相成分を別々に７０℃で加
熱溶解した後、溶液を攪拌しながら混合して乳化させ、
室温まで冷却し、クリームを調製した。該クリームの美
白効果は極めて優れていた。成分含量（％）Ｗ−１３０．１ラノリン２．０モノステアリン酸ソルビタン２．０モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタンメチルグルコシドモノオクチルエステル５．０蜜ロウ１０．０スクワラン１５．０流動パラフィン０．５油溶性甘草３．０プロピレングリコール７．０ジプロピレングリコール０．２メチルパラベンバランス精精水微量香料

【００３９】実施例８下記に示す組成の油相成分および水相成分を別々に７０
℃で加熱溶解した後、溶液を攪拌しながら混合して乳化
させ、室温まで冷却し、クリームを調製した。該クリー
ムの美白効果は極めて優れていた。成分含量（％）エトキシリグニン０．１ラノリン２．０モノステアリン酸ソルビタン２．０モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン（ＥＯ＝５）メチルグルコシドモノオクチルエステル５．０蜜ロウ１０．０スクワラン１５．０流動パラフィン０．５油溶性甘草３．０プロピレングリコール７．０ジプロピレングリコール０．２メチルパラベンバランス精製水微量香料

【００４０】

【発明の効果】本発明の皮膚外用剤は、メラノサイトの
樹枝状突起の活動を抑制する物質または、これらとチロ
シナーゼ活性を阻害または抑制する物質とを含有するこ
とにより、美白効果を高めた組成物であり、しかもその
美白効果を短時間で発揮しうる。

【図面の簡単な説明】

【図１】刺激因子が添加されていない非活性状態（双極
状）にあるメラノサイトの形状の説明図。

【図２】刺激因子が添加され、活性状態（放射状）にあ
るメラノサイトの形状の説明図。

【図３】添加物により樹枝状突起の発育及び／又は活性
が抑制されて図１と同様な非活性状態（双極状）にある
メラノサイトの形状の説明図。

【図４】添加物の抑制作用が若干緩和な場合にある（双
極状であるが一部放射状を呈いている）メラノサイトの
形状の説明図。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】メラノサイトの樹枝状突起の発育および
／又は活性を抑制する物質を含有することを特徴とする
皮膚外用剤。