JPH0977726A - トラネキサム酸の製造方法 - Google Patents
トラネキサム酸の製造方法Info
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- JPH0977726A JPH0977726A JP23297495A JP23297495A JPH0977726A JP H0977726 A JPH0977726 A JP H0977726A JP 23297495 A JP23297495 A JP 23297495A JP 23297495 A JP23297495 A JP 23297495A JP H0977726 A JPH0977726 A JP H0977726A
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 シス体とトランス体との分離操作を要せず
に、トラネキサム酸を高収率且つ高純度で得ることがで
きるトラネキサム酸の製造方法を提供すること。 【解決手段】 本発明の製造方法は、トランス−１，４
−シクロヘキサンジメタノールの一方の水酸基をアミノ
化し、他方のヒドロキシメチル基を酸化してカルボキシ
ル基を導入することを特徴とするトラネキサム酸の製造
方法である。
に、トラネキサム酸を高収率且つ高純度で得ることがで
きるトラネキサム酸の製造方法を提供すること。 【解決手段】 本発明の製造方法は、トランス−１，４
−シクロヘキサンジメタノールの一方の水酸基をアミノ
化し、他方のヒドロキシメチル基を酸化してカルボキシ
ル基を導入することを特徴とするトラネキサム酸の製造
方法である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、トラネキサム酸の
製造方法に関し、詳しくは、トランス−１，４−シクロ
ヘキサンジメタノールの一方の水酸基をアミノ化し、他
方のヒドロキシメチル基を酸化することを特徴とするト
ラネキサム酸の製造方法に関するものである。
製造方法に関し、詳しくは、トランス−１，４−シクロ
ヘキサンジメタノールの一方の水酸基をアミノ化し、他
方のヒドロキシメチル基を酸化することを特徴とするト
ラネキサム酸の製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】トラネ
キサム酸〔トランス−４−アミノメチルシクロヘキサン
カルボン酸〕は、強い抗プラスミン活性を有する臨床学
的に重要な化合物である。しかし、そのジアステレオマ
ー異性体であるシス−４−アミノメチルシクロヘキサン
カルボン酸は抗プラスミン試薬としての活性を示さない
ので、このシス異性体を含まないトラネキサム酸が要求
されている。
キサム酸〔トランス−４−アミノメチルシクロヘキサン
カルボン酸〕は、強い抗プラスミン活性を有する臨床学
的に重要な化合物である。しかし、そのジアステレオマ
ー異性体であるシス−４−アミノメチルシクロヘキサン
カルボン酸は抗プラスミン試薬としての活性を示さない
ので、このシス異性体を含まないトラネキサム酸が要求
されている。
【０００３】これまでのトラネキサム酸は、例えば、
(1) ｐ−アセチルアミノメチル安息香酸をラネーニッケ
ルを用い高圧還元しシクロヘキサン誘導体を得て、これ
を加水分解して脱アセチル体とし、このシス−トランス
混合物を銅塩またはトシル塩として結晶性の差を利用し
て分離しイオン交換樹脂で処理する方法、(2) ｐ−トリ
ニトリルをクロム酸を用い酸化し、ｐ−シアノ安息香酸
を得て、これをラネ−コバルトを用いて中圧還元しｐ−
アミノメチル安息香酸を得、さらに氷酢酸中酸化白金を
用い常圧還元しさらに上記と同様にシス−トランスを分
離して得る方法などが提案されているが、いずれの場合
にもシクロヘキサン部分をベンゼン還の還元により構築
しているため、トランス−シスの混合物として得られ、
分離操作が必要な上、そのシス異性体の再利用は困難で
あった。
(1) ｐ−アセチルアミノメチル安息香酸をラネーニッケ
ルを用い高圧還元しシクロヘキサン誘導体を得て、これ
を加水分解して脱アセチル体とし、このシス−トランス
混合物を銅塩またはトシル塩として結晶性の差を利用し
て分離しイオン交換樹脂で処理する方法、(2) ｐ−トリ
ニトリルをクロム酸を用い酸化し、ｐ−シアノ安息香酸
を得て、これをラネ−コバルトを用いて中圧還元しｐ−
アミノメチル安息香酸を得、さらに氷酢酸中酸化白金を
用い常圧還元しさらに上記と同様にシス−トランスを分
離して得る方法などが提案されているが、いずれの場合
にもシクロヘキサン部分をベンゼン還の還元により構築
しているため、トランス−シスの混合物として得られ、
分離操作が必要な上、そのシス異性体の再利用は困難で
あった。
【０００４】従って、本発明の目的は、シス体とトラン
ス体との分離操作を要せずに、トラネキサム酸を高収率
且つ高純度で得ることができるトラネキサム酸の製造方
法を提供することにある。
ス体との分離操作を要せずに、トラネキサム酸を高収率
且つ高純度で得ることができるトラネキサム酸の製造方
法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、ジアステ
レオマー的に純粋なトラネキサム酸を製造する方法を見
出すべく鋭意検討を重ねた結果、工業的に高純度のもの
が容易に得られるトランス−１，４−シクロヘキサンジ
メタノールを出発原料として用い、このトランス−１，
４−シクロヘキサンジメタノールの一方の水酸基をアミ
ノ化し、他方のヒドロキシメチル基を酸化してカルボキ
シル基を導入することで、上記目的を達成し得ることを
見出し、本発明に到達した。
レオマー的に純粋なトラネキサム酸を製造する方法を見
出すべく鋭意検討を重ねた結果、工業的に高純度のもの
が容易に得られるトランス−１，４−シクロヘキサンジ
メタノールを出発原料として用い、このトランス−１，
４−シクロヘキサンジメタノールの一方の水酸基をアミ
ノ化し、他方のヒドロキシメチル基を酸化してカルボキ
シル基を導入することで、上記目的を達成し得ることを
見出し、本発明に到達した。
【０００６】即ち、本発明は、トランス−１，４−シク
ロヘキサンジメタノールの一方の水酸基をアミノ化し、
他方のヒドロキシメチル基を酸化してカルボキシル基を
導入することを特徴とするトラネキサム酸の製造方法を
提供するものである。
ロヘキサンジメタノールの一方の水酸基をアミノ化し、
他方のヒドロキシメチル基を酸化してカルボキシル基を
導入することを特徴とするトラネキサム酸の製造方法を
提供するものである。
【０００７】
【発明の実施の形態】以下、本発明のトラネキサム酸の
製造方法について詳細に説明する。
製造方法について詳細に説明する。
【０００８】本発明に使用されるトランス−１，４−シ
クロヘキサンジメタノールは、ジアステレオマー的に純
度が好ましくは９０％以上、更に好ましくは９５％以上
のものが使用される。ここで、上記トランス−１，４−
シクロヘキサンジメタノールの純度は最終製品のトラネ
キサム酸純度に大きく影響を与えるものであるため十分
純度の高いものであることが要求される。
クロヘキサンジメタノールは、ジアステレオマー的に純
度が好ましくは９０％以上、更に好ましくは９５％以上
のものが使用される。ここで、上記トランス−１，４−
シクロヘキサンジメタノールの純度は最終製品のトラネ
キサム酸純度に大きく影響を与えるものであるため十分
純度の高いものであることが要求される。
【０００９】また、１，４−シクロヘキサンジメタノー
ルの工業的な製法としては、例えば、１，４−シクロヘ
キサンジカルボン酸ジメチルエステルを銅クロム触媒の
存在下水素化した後蒸留して得る方法などがあるが、こ
の場合には約７０％のトランス体と約３０％のシス体と
の混合物として得られる。
ルの工業的な製法としては、例えば、１，４−シクロヘ
キサンジカルボン酸ジメチルエステルを銅クロム触媒の
存在下水素化した後蒸留して得る方法などがあるが、こ
の場合には約７０％のトランス体と約３０％のシス体と
の混合物として得られる。
【００１０】この混合物から純粋なトランス体を得る方
法としては、(1) シス−トランス混合物をトリメチルシ
リル化してジグリセロールカラムでクロマト分離する方
法、(2) シス−トランス混合物をシクロデキストリン結
合型シリカゲルカラムを使用してクロマト分離する方
法、(3) シス−トランス混合物をジベンゾエートにして
結晶性の差を利用して選択的に結晶化してから再度加水
分解して得る方法、(4)シス−トランス混合物をアルカ
リ存在下で蒸留して得る方法、(5) リパーゼを用いてト
ランスエステル化したり、逆にそのエステル化合物をメ
タリノシス化することで分離精製する方法などが提案さ
れている。これらの方法により、高純度のトランス体を
得ることができる。また、ここで分離されたシス体であ
るシス−１，４−シクロヘキサンジメタノールは、アル
カリの存在下に加熱処理することで異性化して再利用す
ることが可能である。
法としては、(1) シス−トランス混合物をトリメチルシ
リル化してジグリセロールカラムでクロマト分離する方
法、(2) シス−トランス混合物をシクロデキストリン結
合型シリカゲルカラムを使用してクロマト分離する方
法、(3) シス−トランス混合物をジベンゾエートにして
結晶性の差を利用して選択的に結晶化してから再度加水
分解して得る方法、(4)シス−トランス混合物をアルカ
リ存在下で蒸留して得る方法、(5) リパーゼを用いてト
ランスエステル化したり、逆にそのエステル化合物をメ
タリノシス化することで分離精製する方法などが提案さ
れている。これらの方法により、高純度のトランス体を
得ることができる。また、ここで分離されたシス体であ
るシス−１，４−シクロヘキサンジメタノールは、アル
カリの存在下に加熱処理することで異性化して再利用す
ることが可能である。
【００１１】上記トランス１, ４−シクロヘキサンジメ
タノールの水酸基をアミノ化する方法は特に限定される
ものではないが、好ましくは、アジド化した後還元する
方法が操作も簡単であり好ましい。
タノールの水酸基をアミノ化する方法は特に限定される
ものではないが、好ましくは、アジド化した後還元する
方法が操作も簡単であり好ましい。
【００１２】上記トランス−１，４−シクロヘキサンジ
メタノールの一方の水酸基をアジド化する方法として
は、例えば、ジクロルメタンなどの溶媒中でトリエチル
アミンなどの塩基の存在下、メタンスルホン酸クロライ
ド、ベンゼンスルホン酸クロライド、ｐ−トルエンスル
ホン酸クロライド（トシルクロライド）などのスルホン
酸クロライドと反応させてモノスルホン酸エステルと
し、次いでアジ化ナトリウム、アジ化リチウムなどと反
応させる方法があげられる。
メタノールの一方の水酸基をアジド化する方法として
は、例えば、ジクロルメタンなどの溶媒中でトリエチル
アミンなどの塩基の存在下、メタンスルホン酸クロライ
ド、ベンゼンスルホン酸クロライド、ｐ−トルエンスル
ホン酸クロライド（トシルクロライド）などのスルホン
酸クロライドと反応させてモノスルホン酸エステルと
し、次いでアジ化ナトリウム、アジ化リチウムなどと反
応させる方法があげられる。
【００１３】ここで、上記アジド化する方法に用いられ
る上記溶媒としては、例えば、ジクロルメタン、クロロ
ホルム、アセトニトリルなどの比較的低極性の溶媒を使
用することが好ましく、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシドなどの高い極性の溶媒を使用した場合に
は脱水反応が優先し反応が進行し難い。
る上記溶媒としては、例えば、ジクロルメタン、クロロ
ホルム、アセトニトリルなどの比較的低極性の溶媒を使
用することが好ましく、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシドなどの高い極性の溶媒を使用した場合に
は脱水反応が優先し反応が進行し難い。
【００１４】また、上記スルホン酸クロライドをトラン
ス−１，４−シクロヘキサンジメタノールの反応させる
べき水酸基に対し過剰当量を使用した場合には、トラン
ス−１，４−シクロヘキサンジメタノールのモノスルホ
ン酸エステルの収率を向上させることができるが、副生
物であるトランス−１，４−シクロヘキサンジメタノー
ルジエステルも多く生成し、過少当量の使用ではトラン
ス−１，４−シクロヘキサンジメタノールモノエステル
の収率は低いが、副生物のトランス−１，４−シクロヘ
キサンジメタノールジエステルの生成も小さい。ここ
で、未反応のトランス−１，４−シクロヘキサンジメタ
ノールは再利用が可能である。このため、工業的に応用
を図るためには、上記スルホン酸クロライドは、上記ト
ランス−１，４−シクロヘキサンジメタノールに対し
て、好ましくは０．３〜１．７当量、更に好ましくは
０．５〜１．５当量で使用することにより、副生物が少
なく、収率も大きいので望ましい。
ス−１，４−シクロヘキサンジメタノールの反応させる
べき水酸基に対し過剰当量を使用した場合には、トラン
ス−１，４−シクロヘキサンジメタノールのモノスルホ
ン酸エステルの収率を向上させることができるが、副生
物であるトランス−１，４−シクロヘキサンジメタノー
ルジエステルも多く生成し、過少当量の使用ではトラン
ス−１，４−シクロヘキサンジメタノールモノエステル
の収率は低いが、副生物のトランス−１，４−シクロヘ
キサンジメタノールジエステルの生成も小さい。ここ
で、未反応のトランス−１，４−シクロヘキサンジメタ
ノールは再利用が可能である。このため、工業的に応用
を図るためには、上記スルホン酸クロライドは、上記ト
ランス−１，４−シクロヘキサンジメタノールに対し
て、好ましくは０．３〜１．７当量、更に好ましくは
０．５〜１．５当量で使用することにより、副生物が少
なく、収率も大きいので望ましい。
【００１５】また、未反応のトランス−１，４−シクロ
ヘキサンジメタノール、モノトシル−トランス−１，４
−シクロヘキサンジメタノール等の上記モノエステルお
よび副生物ジトシル−トランス−１，４−シクロヘキサ
ンジメタノール等の上記ジエステルはカラムにより容易
に分離できるが、場合によってはこの状態で分離するこ
となく最終製品までの任意の段階で分離することも可能
である。
ヘキサンジメタノール、モノトシル−トランス−１，４
−シクロヘキサンジメタノール等の上記モノエステルお
よび副生物ジトシル−トランス−１，４−シクロヘキサ
ンジメタノール等の上記ジエステルはカラムにより容易
に分離できるが、場合によってはこの状態で分離するこ
となく最終製品までの任意の段階で分離することも可能
である。
【００１６】次に、上記のアジド基をアミノ基に還元す
る方法は、任意の還元方法が用いられるが、白金炭素、
パラジウム炭素などの還元触媒を用いた接触水素還元法
が好ましい。
る方法は、任意の還元方法が用いられるが、白金炭素、
パラジウム炭素などの還元触媒を用いた接触水素還元法
が好ましい。
【００１７】また、上記トランス−１，４−シクロヘキ
サンジメタノールのヒドロキシメチル基を酸化してカル
ボキシル基を導入する方法としては、任意の酸化方法が
用いられるが、酸化クロム（IV）、過マンガン酸カリウ
ムなどの酸化剤を用いる方法が好ましい。
サンジメタノールのヒドロキシメチル基を酸化してカル
ボキシル基を導入する方法としては、任意の酸化方法が
用いられるが、酸化クロム（IV）、過マンガン酸カリウ
ムなどの酸化剤を用いる方法が好ましい。
【００１８】また、上記のアジド基をアミノ基に還元す
る工程は、上記カルボキシル基を形成させる前または形
成させた後の何れに行ってもよいが、形成させた後に行
う方が好ましい。即ち、一方の水酸基をアジド化して新
規中間体であるトランス−ｐ−アジドメチルシクロヘキ
サンメタノールを製造した後、他方の水酸基を酸化して
カルボキシル基を導入し、次いで上記アジド基を還元し
てアミノ基を導入するという順に反応を行うのが好まし
い。
る工程は、上記カルボキシル基を形成させる前または形
成させた後の何れに行ってもよいが、形成させた後に行
う方が好ましい。即ち、一方の水酸基をアジド化して新
規中間体であるトランス−ｐ−アジドメチルシクロヘキ
サンメタノールを製造した後、他方の水酸基を酸化して
カルボキシル基を導入し、次いで上記アジド基を還元し
てアミノ基を導入するという順に反応を行うのが好まし
い。
【００１９】
【実施例】次に、実施例によって本発明を説明するが、
本発明は下記の実施例によって制限を受けるものではな
い。
本発明は下記の実施例によって制限を受けるものではな
い。
【００２０】実施例１ モノトシル−トランス−１，４−シクロヘキサンジメタ
ノールの製造 トランス−１，４−シクロヘキサンジメタノール（純度
９９％以上）２１６ｍｇを塩化メチレン１５ｍｌ溶解
し、ｐ−トルエンスルホニルクロライド２００ｍｇ、ト
リエチルアミン０．２９ｍｌおよび４−ジメチルアミノ
ピリジン９ｍｇを加え、室温で２４時間攪拌後、飽和食
塩水１０ｍｌを加えジエチルエーテル３０ｍｌで３回抽
出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクラマト
グラフィー３０ｇに付し、酢酸エチル−ヘキサン（容量
比１：３）の流分よりジトシル−トランス−１，４−シ
クロヘキサンジメタノール６４ｍｇ（９％）、酢酸エチ
ル−ヘキサン（容量比１：１）の流分よりモノトシル−
トランス−１，４−シクロヘキサンジメタノール２０９
ｍｇ（４７％）、酢酸エチル−ヘキサン（４：１）流分
よりトランス−１，４−シクロヘキサンジメタノール９
４ｍｇ（４４％）を得た。ここで、未反応の上記トラン
ス−１，４−シクロヘキサンジメタノールは、再利用し
て更に反応を繰り返した。従って、最終的に得られた上
記モノトシル−トランス−１，４−シクロヘキサンジメ
タノールの収率（原料のトランス−１，４−シクロヘキ
サンジメタノールに対する収率）は、８４％であった。
ノールの製造 トランス−１，４−シクロヘキサンジメタノール（純度
９９％以上）２１６ｍｇを塩化メチレン１５ｍｌ溶解
し、ｐ−トルエンスルホニルクロライド２００ｍｇ、ト
リエチルアミン０．２９ｍｌおよび４−ジメチルアミノ
ピリジン９ｍｇを加え、室温で２４時間攪拌後、飽和食
塩水１０ｍｌを加えジエチルエーテル３０ｍｌで３回抽
出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクラマト
グラフィー３０ｇに付し、酢酸エチル−ヘキサン（容量
比１：３）の流分よりジトシル−トランス−１，４−シ
クロヘキサンジメタノール６４ｍｇ（９％）、酢酸エチ
ル−ヘキサン（容量比１：１）の流分よりモノトシル−
トランス−１，４−シクロヘキサンジメタノール２０９
ｍｇ（４７％）、酢酸エチル−ヘキサン（４：１）流分
よりトランス−１，４−シクロヘキサンジメタノール９
４ｍｇ（４４％）を得た。ここで、未反応の上記トラン
ス−１，４−シクロヘキサンジメタノールは、再利用し
て更に反応を繰り返した。従って、最終的に得られた上
記モノトシル−トランス−１，４−シクロヘキサンジメ
タノールの収率（原料のトランス−１，４−シクロヘキ
サンジメタノールに対する収率）は、８４％であった。
【００２１】次に、得られたジトシル−トランス−１，
４−シクロヘキサンジメタノール、モノトシル−トラン
ス−１，４−シクロヘキサンジメタノールおよび原料の
トランス−１，４−シクロヘキサンジメタノールの赤外
分光分析（ＩＲ）、 1Ｈ−ＮＭＲ分析、13Ｃ−ＮＭＲ分
析、低分解能質量スペクトル（ＭＳ）および高分解能質
量スペクトル（ＨＲＭＳ）などの測定値を示す。
４−シクロヘキサンジメタノール、モノトシル−トラン
ス−１，４−シクロヘキサンジメタノールおよび原料の
トランス−１，４−シクロヘキサンジメタノールの赤外
分光分析（ＩＲ）、 1Ｈ−ＮＭＲ分析、13Ｃ−ＮＭＲ分
析、低分解能質量スペクトル（ＭＳ）および高分解能質
量スペクトル（ＨＲＭＳ）などの測定値を示す。
【００２２】（モノトシル−トランス−１，４−シクロ
ヘキサンジメタノール） ＩＲ（ｎｅａｔ）ν：３３８０，１３６０，１１７４ｃ
ｍ-1； 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１3 ）δ：
０．８２−１．０２（ｍ，４Ｈ），１．４０（br s, １
Ｈ），１．６１（br s, １Ｈ），１．６７−１．８８
（ｍ，４Ｈ），２．００（br s, １Ｈ），２．４５
（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈ
ｚ），３．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．３
５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７７（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣ１3 ）δ：２１．６０（ｑ），２８．３９（ｔ），
２８．４２（ｔ），３７．３０（ｄ），４０．０６
（ｄ），６８．０９（ｔ），７５．２４（ｔ），１２
７．７５（ｄ），１２９．７６（ｄ），１３２．８６
（ｓ），１４４．６６（ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ：２９８
（Ｍ+ ），９５（１００％）；ＨＲＭＳ Ｃａｌｃｄ
Ｃ15Ｈ22Ｏ4 Ｓ：２９８．１２３９（Ｍ+ ），Ｆｏｕｎ
ｄ：２９８．１２２９；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ Ｃ15Ｈ
22Ｏ4 Ｓ：Ｃ，６０．３８；Ｈ，７．４３；Ｓ，１０．
７４．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６０．２３；Ｈ，７，３６；Ｓ
１０．８０
ヘキサンジメタノール） ＩＲ（ｎｅａｔ）ν：３３８０，１３６０，１１７４ｃ
ｍ-1； 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１3 ）δ：
０．８２−１．０２（ｍ，４Ｈ），１．４０（br s, １
Ｈ），１．６１（br s, １Ｈ），１．６７−１．８８
（ｍ，４Ｈ），２．００（br s, １Ｈ），２．４５
（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈ
ｚ），３．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．３
５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７７（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣ１3 ）δ：２１．６０（ｑ），２８．３９（ｔ），
２８．４２（ｔ），３７．３０（ｄ），４０．０６
（ｄ），６８．０９（ｔ），７５．２４（ｔ），１２
７．７５（ｄ），１２９．７６（ｄ），１３２．８６
（ｓ），１４４．６６（ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ：２９８
（Ｍ+ ），９５（１００％）；ＨＲＭＳ Ｃａｌｃｄ
Ｃ15Ｈ22Ｏ4 Ｓ：２９８．１２３９（Ｍ+ ），Ｆｏｕｎ
ｄ：２９８．１２２９；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ Ｃ15Ｈ
22Ｏ4 Ｓ：Ｃ，６０．３８；Ｈ，７．４３；Ｓ，１０．
７４．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６０．２３；Ｈ，７，３６；Ｓ
１０．８０
【００２３】（ジトシル−トランス−１，４−シクロヘ
キサンジメタノール） ｍｐ１６２−１６３℃；ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ν：１３６
０，１１６３ｃｍ-1； 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ3 ）δ：０．８０−１．００（ｍ，４Ｈ），１．
４５−１．８０（ｍ，６Ｈ），２．４５（ｓ，６Ｈ），
３．７９（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．３４
（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７６（ｄ，４Ｈ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ）；13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）δ：２１．７０，２８．０９，３７．０１，７
４．８６，１２７．８４，１２９．８４，１３３．０
１，１４４．７２；ＭＳ ｍ／ｚ：４５２（Ｍ+ ），１
０９（１００％）；ＨＲＭＳ Ｃａｌｃｄ Ｃ22Ｈ28Ｏ
6 Ｓ2 ：４５２．１３２８（Ｍ+ ），Ｆｏｕｎｄ：４５
２．１３２４
キサンジメタノール） ｍｐ１６２−１６３℃；ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ν：１３６
０，１１６３ｃｍ-1； 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ3 ）δ：０．８０−１．００（ｍ，４Ｈ），１．
４５−１．８０（ｍ，６Ｈ），２．４５（ｓ，６Ｈ），
３．７９（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．３４
（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７６（ｄ，４Ｈ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ）；13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）δ：２１．７０，２８．０９，３７．０１，７
４．８６，１２７．８４，１２９．８４，１３３．０
１，１４４．７２；ＭＳ ｍ／ｚ：４５２（Ｍ+ ），１
０９（１００％）；ＨＲＭＳ Ｃａｌｃｄ Ｃ22Ｈ28Ｏ
6 Ｓ2 ：４５２．１３２８（Ｍ+ ），Ｆｏｕｎｄ：４５
２．１３２４
【００２４】（トランス−１，４−シクロヘキサンジメ
タノール） ｍｐ６２−６４℃；ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ν：３３８８ｃ
ｍ-1； 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：
０．８９−１．０７（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．５５
（ｍ，２Ｈ），１．６２（br s，２Ｈ），１．７４−
１．９６（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝６．
２Ｈｚ）；13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）
δ：２８．９６（ｔ），４０．６６（ｄ），６８．６２
（ｔ）；ＭＳｍ／ｚ：１２６（Ｍ+ −１８），９５（１
００％）；ＨＲＭＳ ＣａｌｃｄＣ8 Ｈ14Ｏ：１２６．
１０４５（Ｍ+ −１８），Ｆｏｕｎｄ：１２６．１００
７；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ Ｃ8 Ｈ16Ｏ2 ：Ｃ，６６．
６３；Ｈ，１１．１８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６６．４６；
Ｈ，１１．１３．
タノール） ｍｐ６２−６４℃；ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ν：３３８８ｃ
ｍ-1； 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：
０．８９−１．０７（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．５５
（ｍ，２Ｈ），１．６２（br s，２Ｈ），１．７４−
１．９６（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝６．
２Ｈｚ）；13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）
δ：２８．９６（ｔ），４０．６６（ｄ），６８．６２
（ｔ）；ＭＳｍ／ｚ：１２６（Ｍ+ −１８），９５（１
００％）；ＨＲＭＳ ＣａｌｃｄＣ8 Ｈ14Ｏ：１２６．
１０４５（Ｍ+ −１８），Ｆｏｕｎｄ：１２６．１００
７；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ Ｃ8 Ｈ16Ｏ2 ：Ｃ，６６．
６３；Ｈ，１１．１８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６６．４６；
Ｈ，１１．１３．
【００２５】トランス−４−アジドメチルシクロヘキサ
ンメタノールの製造 モノトシル−トランス−１，４−シクロヘキサンジメタ
ノール３２０ｍｇを５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドに溶解し、アジ化ナトリウム１４０ｍｇを加え６０
℃で７時間攪拌後、水１０ｍｌを加えジエチルエーテル
１０ｍｌで３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトラフィー３０ｇに付し、酢酸エチル−ヘ
キサン（容量比１：１）の流分より目的物１６８ｍｇ
（９８％）を得た。
ンメタノールの製造 モノトシル−トランス−１，４−シクロヘキサンジメタ
ノール３２０ｍｇを５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドに溶解し、アジ化ナトリウム１４０ｍｇを加え６０
℃で７時間攪拌後、水１０ｍｌを加えジエチルエーテル
１０ｍｌで３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトラフィー３０ｇに付し、酢酸エチル−ヘ
キサン（容量比１：１）の流分より目的物１６８ｍｇ
（９８％）を得た。
【００２６】次に、得られたトランス−４−アジドメチ
ルシクロヘキサンメタノールの赤外分光分析（ＩＲ）、
1Ｈ−ＮＭＲ分析、13Ｃ−ＮＭＲ分析、低分解能質量ス
ペクトル（ＭＳ）および高分解能質量スペクトル（ＨＲ
ＭＳ）などの測定値を示す。
ルシクロヘキサンメタノールの赤外分光分析（ＩＲ）、
1Ｈ−ＮＭＲ分析、13Ｃ−ＮＭＲ分析、低分解能質量ス
ペクトル（ＭＳ）および高分解能質量スペクトル（ＨＲ
ＭＳ）などの測定値を示す。
【００２７】（トランス−４−アジドメチルシクロヘキ
サンメタノール） ＩＲ（ｎｅａｔ）ν：３３４４，２０９２ｃｍ-1； 1Ｈ
−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１3 ）δ：０．８８−
１．１０（ｍ，４Ｈ），１．３６−１．６５（ｍ，３
Ｈ），１．７４−１．９５（ｍ，４Ｈ），３．１４
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４６（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝６．２Ｈｚ）；13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣ
１3 ）δ：２８．７０（ｔ），２９．８３（ｔ），３
８．０６（ｄ），４０．０９（ｄ），５７．７３
（ｔ），６７．９５（ｔ）；ＭＳ ｍ／ｚ：１６９（Ｍ
+ ），９５（１００％）；ＨＲＭＳ Ｃａｌｃｄ Ｃ8
Ｈ15Ｎ3 Ｏ：１６９．１２１５（Ｍ+ ），Ｆｏｕｎｄ：
１６９．１１９２；Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄＣ8 Ｈ15Ｎ3
Ｏ：Ｃ，５６．７８；Ｈ，８．９３；Ｎ，２４．８３．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５６．６８；Ｈ，９．０４；Ｎ，２
４．６３．
サンメタノール） ＩＲ（ｎｅａｔ）ν：３３４４，２０９２ｃｍ-1； 1Ｈ
−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１3 ）δ：０．８８−
１．１０（ｍ，４Ｈ），１．３６−１．６５（ｍ，３
Ｈ），１．７４−１．９５（ｍ，４Ｈ），３．１４
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４６（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝６．２Ｈｚ）；13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣ
１3 ）δ：２８．７０（ｔ），２９．８３（ｔ），３
８．０６（ｄ），４０．０９（ｄ），５７．７３
（ｔ），６７．９５（ｔ）；ＭＳ ｍ／ｚ：１６９（Ｍ
+ ），９５（１００％）；ＨＲＭＳ Ｃａｌｃｄ Ｃ8
Ｈ15Ｎ3 Ｏ：１６９．１２１５（Ｍ+ ），Ｆｏｕｎｄ：
１６９．１１９２；Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄＣ8 Ｈ15Ｎ3
Ｏ：Ｃ，５６．７８；Ｈ，８．９３；Ｎ，２４．８３．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５６．６８；Ｈ，９．０４；Ｎ，２
４．６３．
【００２８】トランス−４−アジドメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸の製造 酸化クロム（VI) ２．７５ｇを水５ｍｌに溶解し、これ
に氷冷下で５０％硫酸７．０ｍｌを滴下した。これを氷
冷下でトランス−４−アジドメチルシクロヘキサンメタ
ノール１．１６ｇをアセトン１０ｍｌに溶解してなる溶
液に滴下し、室温で３時間攪拌後、イソプロパノール１
０ｍｌを加えた。次いで、減圧下に溶媒を留去し、残渣
に水１０ｍｌを加えクロロホルム３０ｍｌで３回抽出し
た。更に、減圧下に溶媒を留去し、残渣にジエチルエー
テル３０ｍｌを加え、１０％水酸化ナトリウム水溶液３
０ｍｌで３回抽出した。水層を硫酸で酸性とした後、ク
ロロホルム５０ｍｌで３回抽出した。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、無色固
体の目的物１０９ｇ（８７％）を得た。ヘキサンより再
結晶し無色鱗状結晶を得た。
ンカルボン酸の製造 酸化クロム（VI) ２．７５ｇを水５ｍｌに溶解し、これ
に氷冷下で５０％硫酸７．０ｍｌを滴下した。これを氷
冷下でトランス−４−アジドメチルシクロヘキサンメタ
ノール１．１６ｇをアセトン１０ｍｌに溶解してなる溶
液に滴下し、室温で３時間攪拌後、イソプロパノール１
０ｍｌを加えた。次いで、減圧下に溶媒を留去し、残渣
に水１０ｍｌを加えクロロホルム３０ｍｌで３回抽出し
た。更に、減圧下に溶媒を留去し、残渣にジエチルエー
テル３０ｍｌを加え、１０％水酸化ナトリウム水溶液３
０ｍｌで３回抽出した。水層を硫酸で酸性とした後、ク
ロロホルム５０ｍｌで３回抽出した。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、無色固
体の目的物１０９ｇ（８７％）を得た。ヘキサンより再
結晶し無色鱗状結晶を得た。
【００２９】次に、得られたトランス−４−アジドメチ
ルシクロヘキサンカルボン酸の融点、赤外分光分析（Ｉ
Ｒ）、 1Ｈ−ＮＭＲ分析、13Ｃ−ＮＭＲ分析、低分解能
質量スペクトル（ＭＳ）および高分解能質量スペクトル
（ＨＲＭＳ）の測定値を示す。
ルシクロヘキサンカルボン酸の融点、赤外分光分析（Ｉ
Ｒ）、 1Ｈ−ＮＭＲ分析、13Ｃ−ＮＭＲ分析、低分解能
質量スペクトル（ＭＳ）および高分解能質量スペクトル
（ＨＲＭＳ）の測定値を示す。
【００３０】（トランス−４−アジドメチルシクロヘキ
サンカルボン酸） ｍｐ６９−７０℃；ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ν：２０９６，
１６９０ｃｍ-1； 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）δ：０．８７−１．０６（ｍ，２Ｈ），１．２９
−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．７４−１．８８（ｍ，２
Ｈ），１．９４−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．２１（t
t，１Ｈ，Ｊ＝３．５，１２．１Ｈｚ），３．０９
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１１．３７（br s, １
Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：２
８．１５（ｔ），２９．５１（ｔ），３７．３５
（ｄ），４２．９１（ｄ），５７．６１（ｔ），１８
２．３１（ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ：１８３（Ｍ+ ），８１
（１００％）；ＨＲＭＳ Ｃａｌｃｄ Ｃ 8 Ｈ13Ｎ3 Ｏ
2 ：１８３．１００８（Ｍ+ ），Ｆｏｕｎｄ：１８３．
０９８６；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ Ｃ8 Ｈ13Ｎ3 Ｏ2 ：
Ｃ，５２．４５；Ｈ，７．１５；Ｎ，２２．９４、Ｆｏ
ｕｎｄ：Ｃ，５２．５１；Ｈ，７．１０；Ｎ，２２．７
３．
サンカルボン酸） ｍｐ６９−７０℃；ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ν：２０９６，
１６９０ｃｍ-1； 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）δ：０．８７−１．０６（ｍ，２Ｈ），１．２９
−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．７４−１．８８（ｍ，２
Ｈ），１．９４−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．２１（t
t，１Ｈ，Ｊ＝３．５，１２．１Ｈｚ），３．０９
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１１．３７（br s, １
Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：２
８．１５（ｔ），２９．５１（ｔ），３７．３５
（ｄ），４２．９１（ｄ），５７．６１（ｔ），１８
２．３１（ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ：１８３（Ｍ+ ），８１
（１００％）；ＨＲＭＳ Ｃａｌｃｄ Ｃ 8 Ｈ13Ｎ3 Ｏ
2 ：１８３．１００８（Ｍ+ ），Ｆｏｕｎｄ：１８３．
０９８６；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ Ｃ8 Ｈ13Ｎ3 Ｏ2 ：
Ｃ，５２．４５；Ｈ，７．１５；Ｎ，２２．９４、Ｆｏ
ｕｎｄ：Ｃ，５２．５１；Ｈ，７．１０；Ｎ，２２．７
３．
【００３１】トラネキサム酸・塩酸塩の製造 トランス−４−アジドメチルシクロヘキサンカルボン酸
１９０ｍｇを１％塩酸３０ｍｌに溶解し、１０％のパラ
ジウム炭素１０ｍｇを加え、水素気流下に室温で１０時
間攪拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、溶
液を減圧下に留去し、無色固体としてトラネキサム酸の
塩酸塩１７８ｍｇ（８９％）を得た。これを水−アセト
ン系より再結晶し無色針状結晶として純粋なトラネキサ
ム酸の塩酸塩１４１ｍｇ（７０％）を得た。
１９０ｍｇを１％塩酸３０ｍｌに溶解し、１０％のパラ
ジウム炭素１０ｍｇを加え、水素気流下に室温で１０時
間攪拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、溶
液を減圧下に留去し、無色固体としてトラネキサム酸の
塩酸塩１７８ｍｇ（８９％）を得た。これを水−アセト
ン系より再結晶し無色針状結晶として純粋なトラネキサ
ム酸の塩酸塩１４１ｍｇ（７０％）を得た。
【００３２】次に、得られたトラネキサム酸・塩酸塩の
赤外分光分析（ＩＲ）、融点、 1Ｈ−ＮＭＲ分析、13Ｃ
−ＮＭＲ分析、低分解能質量スペクトル（ＭＳ）および
高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）の測定値を示す。
分析値から極めて高純度なトラネキサム酸（塩酸塩）を
得ることができた。
赤外分光分析（ＩＲ）、融点、 1Ｈ−ＮＭＲ分析、13Ｃ
−ＮＭＲ分析、低分解能質量スペクトル（ＭＳ）および
高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）の測定値を示す。
分析値から極めて高純度なトラネキサム酸（塩酸塩）を
得ることができた。
【００３３】（トラネキサム酸・塩酸塩） ｍｐ２３６−２３９℃；ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ν：２９２
６，１７０７ｃｍ-1； 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ
2 Ｏ）δ：０．９９−１．１９（ｍ，２Ｈ），１．３１
−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．７６（ｍ，１
Ｈ），１．７９−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９５−
２．１１（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．４４（ｍ，１
Ｈ），２．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；13Ｃ−
ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：２７．９２，２８．
６７，３４．８８，４２．７２，４５．０２，１８１．
０３；ＭＳ ｍ／ｚ：１５７（Ｍ+ −３６），３６（１
００％）；ＨＲＭＳ Ｃａｌｃｄ Ｃ8 Ｈ15ＮＯ2 ：１
５７．１１０３（Ｍ+ −３６），Ｆｏｕｎｄ：１５７．
１１３１．
６，１７０７ｃｍ-1； 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ
2 Ｏ）δ：０．９９−１．１９（ｍ，２Ｈ），１．３１
−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．７６（ｍ，１
Ｈ），１．７９−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９５−
２．１１（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．４４（ｍ，１
Ｈ），２．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；13Ｃ−
ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：２７．９２，２８．
６７，３４．８８，４２．７２，４５．０２，１８１．
０３；ＭＳ ｍ／ｚ：１５７（Ｍ+ −３６），３６（１
００％）；ＨＲＭＳ Ｃａｌｃｄ Ｃ8 Ｈ15ＮＯ2 ：１
５７．１１０３（Ｍ+ −３６），Ｆｏｕｎｄ：１５７．
１１３１．
【００３４】実施例より、トランス−１，４−シクロヘ
キサンジメタノールの一方の水酸基をアミノ化し、他方
の水酸基を酸化してカルボン酸基を導入することにより
極めて純粋なトラネキサム酸（塩酸塩）が得られること
が明らかである。
キサンジメタノールの一方の水酸基をアミノ化し、他方
の水酸基を酸化してカルボン酸基を導入することにより
極めて純粋なトラネキサム酸（塩酸塩）が得られること
が明らかである。
【００３５】
【発明の効果】本発明の製造方法によれば、シス体とト
ランス体との分離操作を要せずに、トラネキサム酸を高
収率且つ高純度で得ることができる。
ランス体との分離操作を要せずに、トラネキサム酸を高
収率且つ高純度で得ることができる。
Claims (3)
- 【請求項１】 トランス−１，４−シクロヘキサンジメ
タノールの一方の水酸基をアミノ化し、他方のヒドロキ
シメチル基を酸化してカルボキシル基を導入することを
特徴とするトラネキサム酸の製造方法。 - 【請求項２】 上記アミノ化の方法が、上記水酸基をア
ジド化して還元してなることを特徴とする請求項１記載
のトラネキサム酸の製造方法。 - 【請求項３】 上記トランス−１，４−シクロヘキサン
ジメタノールの一方の水酸基をアジド化してアジド基を
導入した後、他方のヒドロキシメチル基を酸化してカル
ボキシル基を導入し、さらに上記アジド基を還元してア
ミノ基とする請求項１又は２記載のトラネキサム酸の製
造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23297495A JP3763598B2 (ja) | 1995-09-11 | 1995-09-11 | トラネキサム酸の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23297495A JP3763598B2 (ja) | 1995-09-11 | 1995-09-11 | トラネキサム酸の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0977726A true JPH0977726A (ja) | 1997-03-25 |
| JP3763598B2 JP3763598B2 (ja) | 2006-04-05 |
Family
ID=16947809
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP23297495A Expired - Fee Related JP3763598B2 (ja) | 1995-09-11 | 1995-09-11 | トラネキサム酸の製造方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3763598B2 (ja) |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1307096C (zh) * | 2002-08-16 | 2007-03-28 | 日本碍子株式会社 | 沸石成型体的制备方法和沸石层压复合体的制备方法 |
| US7947739B2 (en) | 2004-03-04 | 2011-05-24 | Ferring B.V. | Tranexamic acid formulations |
| WO2011069915A1 (en) | 2009-12-11 | 2011-06-16 | Chanel Parfums Beaute | Composition for external use and method for producing the same |
| US8022106B2 (en) | 2004-03-04 | 2011-09-20 | Ferring B.V. | Tranexamic acid formulations |
| US8273795B2 (en) | 2004-03-04 | 2012-09-25 | Ferring B.V. | Tranexamic acid formulations |
| US8563288B2 (en) | 2001-05-21 | 2013-10-22 | Omrix Biopharmaceuticals Inc. | Removal of plasmin or plasminogen from cryoprecipitate |
| US8957113B2 (en) | 2004-03-04 | 2015-02-17 | Ferring B.V. | Tranexamic acid formulations |
| US8968777B2 (en) | 2003-07-31 | 2015-03-03 | Ferring B.V. | Tranexamic acid formulations with reduced adverse effects |
| CN116283625A (zh) * | 2023-01-06 | 2023-06-23 | 佳尔科生物科技南通有限公司 | 一种氨甲环酸的制备方法 |
-
1995
- 1995-09-11 JP JP23297495A patent/JP3763598B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8563288B2 (en) | 2001-05-21 | 2013-10-22 | Omrix Biopharmaceuticals Inc. | Removal of plasmin or plasminogen from cryoprecipitate |
| CN1307096C (zh) * | 2002-08-16 | 2007-03-28 | 日本碍子株式会社 | 沸石成型体的制备方法和沸石层压复合体的制备方法 |
| US8968777B2 (en) | 2003-07-31 | 2015-03-03 | Ferring B.V. | Tranexamic acid formulations with reduced adverse effects |
| US8809394B2 (en) | 2004-03-04 | 2014-08-19 | Ferring B.V. | Tranexamic acid formulations |
| US8273795B2 (en) | 2004-03-04 | 2012-09-25 | Ferring B.V. | Tranexamic acid formulations |
| US8022106B2 (en) | 2004-03-04 | 2011-09-20 | Ferring B.V. | Tranexamic acid formulations |
| US8791160B2 (en) | 2004-03-04 | 2014-07-29 | Ferring B.V. | Tranexamic acid formulations |
| US8957113B2 (en) | 2004-03-04 | 2015-02-17 | Ferring B.V. | Tranexamic acid formulations |
| US7947739B2 (en) | 2004-03-04 | 2011-05-24 | Ferring B.V. | Tranexamic acid formulations |
| US9060939B2 (en) | 2004-03-04 | 2015-06-23 | Ferring B.V. | Tranexamic acid formulations |
| US8647650B2 (en) | 2009-12-11 | 2014-02-11 | Chanel Parfums Beaute | Composition for external use and method for producing the same |
| US8758785B2 (en) | 2009-12-11 | 2014-06-24 | Chanel Parfums Beaute | Composition for external use and method for producing the same |
| WO2011069915A1 (en) | 2009-12-11 | 2011-06-16 | Chanel Parfums Beaute | Composition for external use and method for producing the same |
| CN116283625A (zh) * | 2023-01-06 | 2023-06-23 | 佳尔科生物科技南通有限公司 | 一种氨甲环酸的制备方法 |
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|---|---|
| JP3763598B2 (ja) | 2006-04-05 |
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