JPH089598B2

JPH089598B2 - ４―オキソ―３―キノリンカルボン酸アリルエステル類

Info

Publication number: JPH089598B2
Application number: JP2307191A
Authority: JP
Inventors: 喜久雄安宅; 正吉奥; 健二弘津; 千鶴子神尾
Original assignee: Ube Industries Ltd
Current assignee: Ube Corp
Priority date: 1990-03-09
Filing date: 1990-11-15
Publication date: 1996-01-31
Anticipated expiration: 2011-01-31
Also published as: JPH03287577A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、新規な４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸アリルエステル類に関する。

このものは、４−オキソ−３−キノリンカルボン酸類
（II）を有利に製造するための中間体であり、化合物
（II）から誘導されるキノリンカルボン酸系抗菌剤（例
えば特開昭63-198664号及び特開平2-124873号公報参
照）はヒト及び動物用抗菌剤として有用である。

（従来の技術）従来のように、４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
（II）を対応する４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
アルキルエステル類から製造しようとすると［特開昭62
-252772号、特開昭63-198664号］、酸性条件下で加水
分解反応を行うか、塩基性条件下で加水分解を行う方
法が考えられる。しかしながら、の方法は、多量の酢
酸の存在下に水性溶媒中で反応させなければならず、ま
たの方法では、７位のR³のハロゲン原子が他の基で置
換された化合物が副生し、目的物の収率は低いという問
題点があった。

さらに、アルキルエステルは、反応生成物が固体とし
て析出し、過等の方法により単離してもその純度は悪
い。また溶解度が悪いため、再結晶して精製する場合の
生産性が極めて低いという問題点があった。

（発明が解決しようとする課題）本発明は、４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（I
I）を有利に製造することができる中間体として、新奇
なアリルエステル（Ｉ）を提供するものである。

（課題を解決するための手段）本発明は、式（式中、R¹は水素原子又は低級アルキル基を表し、R²は
水素原子、フッ素原子、アミノ基、ベンジルアミノ基又
はニトロ基を表し、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｙは窒素
原子又はを表し、R³は水素原子、ハロゲン原子又はフッ素原子が
１〜３個置換していてもよいメトキシ基を表し、R⁴はフ
ッ素原子が置換していてもよい低級アルキル基、シクロ
プロピル基又はフッ素原子が置換したフェニル基を表
す）で示される４−オキソ−３−キノリンカルボン酸アリル
エステス類である。

上記式（Ｉ）中、低級アルキル基としては、メチル、
エチル、とくにメチルがあげられる。ハロゲン原子とし
ては、とくにフッ素、塩素があげられる。また、フッ素
原子が置換したメトキシ基としては、フルオロメトキ
シ、ジフルオメトキシ、トリフルオロメトキシがあげら
れる。

本発明の４−オキソ−３−キノリンカルボン酸アリル
エステル類（Ｉ）は、そのアルキルエステル（特開昭61
-112051号、特開昭61-44866号、特開昭64-40460号、特
開昭63-316757号）の製造方法に準じ、次の方法で製造
できる。

化合物（III）と３−ジアルキルアミノアクリル酸ア
リルエステル（IV）とをアセトニトリル、ジエチルエー
テル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、1,2−ジク
ロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭
素等の溶媒、好ましくはアセトニトリル、テトラヒドロ
フラン、ジクロロメタンを溶媒として用い、ピリジン、
トリエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン等の三級アミ
ン、好ましくはトリエチルアミンの存在下、40〜110
℃、好ましくは50〜80℃に加熱しながら反応させ化合物
（Ｖ）を得る。反応時間は加熱温度にもよるが、0.5〜
６時間が適当である。

次に化合物（Ｖ）にR⁴-NH₂を上記の溶媒中で反応さ
せ、30〜60℃に加熱し、0.2〜２時間反応させることに
より、化合物（VI）を得る。

この化合物（VI）を1.0〜10当量の炭酸カリウム、水
素化ナトリウム等の塩基の存在下に、アセトニトリル、
テトラヒドロフラン、1,1−ジクロロエタン、ジクロロ
メタン等の溶媒中で、60〜80℃に加熱し、２〜10時間反
応させることにより、目的化合物である化合物（Ｉ）が
製造できる。

本製法においては、各反応に共通の溶媒を選択すれ
ば、中間体を単離することなく実施可能である。

また、特開昭63-297366号及び特開平2-124873号公報
に記載の方法に準じて、次の方法でも製造可能である。

化合物（VII）と化合物（VIII）とを、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン等の溶媒中で反応させ、反応
生成物を希塩酸等の鉱酸で処理して化合物（IX）を得
る。この化合物（IX）をジオキサン中でｐ−トルエンス
ルホン酸−水和物と加熱反応させて化合物（Ｘ）を得
る。次いで化合物（Ｘ）にオルトギ酸エステルを無水酢
酸中で加熱反応させ、反応終了後濃縮して残渣をジクロ
ロメタン等の溶媒に溶解し、これに一級アミンを反応さ
せて化合物（XI）を得る。次いで化合物（XI）にジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒中で水素化ナ
トリウムを反応させるか、ジメチルホルムアミド中で炭
酸アルカリを反応させることにより化合物（Ｉ′）が得
られる。

また、前記化合物（II）のアルキルエステル類とアリ
ルアルコールとのエステル交換反応によっても化合物
（Ｉ）が製造できる。

この様にして得られる、一般式（Ｉ）の４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸アリルエステル類としては、次
の表に示す化合物が挙げられる。

本発明の化合物（Ｉ）はパラジウム触媒を使用して中
性条件下で脱アリル化することにより、容易にかつ高収
率で、抗菌剤製造の重要中間体である４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸類（II）を与える。

（発明の効果）本発明のアリルエステルは、試験例に示すように、公
知のアルキルエステルに比べ数倍以上の溶解度を持つ。
そのため、本発明化合物の製造の最終工程において、生
成物は反応溶媒に完全に溶解しており、水洗操作が容易
であり、また反応系から抽出という容易な操作で単離精
製することができる。かつ溶解度の温度依存性が大きい
ので、容易に高収率で再結晶精製が可能である。このこ
とは極めて高い純度を要求される医薬品製造においてと
くに重要な特性であり、本アリルエステルにおいて初め
て到達しえたものである。

（実施例）次に実施例及び参考例を挙げて本発明をさらに具体的
に説明する。

実施例１１−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ
−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
アリルエステル３−ジメチルアミノアクリル酸アリルエステル5gを無
水テトラヒドロフラン11mlに溶かし、トリエチルアミン
3.4gを加え、還流下加熱撹拌した。この溶液に2,4,5−
トリフルオロ−３−メトキシ安息香酸クロライド11.3g
を無水テトラヒドロフラン2mlに溶解した溶液を滴下
し、還流下２時間撹拌した。冷却後生成したトリエチル
アミン塩酸塩を過により除去し、液を水5mlで洗浄
し、テトラヒドロフランを減圧下に除いて濃縮した。シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３
−ジメチルアミノ−２−（2,4,5−トリフルオロ−３−
メトキシ−ベンゾイル）アクリル酸アリルエステル8.8g
を得た。無色オイル。¹ HNMRスペクトル（CDCl₃,200MHz）： 2.88（br.s,3H,N(CH₃)₂）、 3.32（br.s,3H,N(CH₃)₂）、 4.00（s,3H,Ar-OCH₃、フッ素とのカップリングがあ
る）、4.46、4.49（m,各1H、−CH₂−）、 5.05、5.09（m,各1H、＝CH₂）、 5.70（m,1H,C−CH＝CH₂）、 7.13（m,1H,芳香環）、7.82（s,1H,N−CH＝）マススペクトルm/e M⁺343 ３−ジメチルアミノ−２−（2,4,5−トリフルオロ−
３−メトキシ−ベンゾイル）アクリル酸アリルエステル
3.43gを無水テトラヒドロフラン4mlに溶かし、シクロプ
ロピルアミン0.62gを加え、50℃に加熱し２時間撹拌し
た。冷却後、テトラヒドロフランを減圧下に除いて濃縮
し、３−シクロプロピルアミノ−２−（2,4,5−トリフ
ルオロ−３−メトキシ−ベンゾイル）アクリル酸アリル
エステル3.5gを得た。無色オイル。¹ HNMRスペクトル（CDCl₃,200MHz）： 0.80〜0.95（br.m,4H,シクロプロピルCH₂） 2.98（m,1H,−CH＜）、 3.99（s,3H,Ar-OCH₃、フッ素とのカップリングがあ
る）、4.48、4.52（m,各1H、−CH₂−）、 4.98、5.03（m,各1H、末端ビニル）、 5.62（m,1H,C−CH＝CH₂）、 6.89（m,1H,芳香環）、 8.23（s,1H,N−CH＝）、10.87（br,d,1H,NH）マススペクトルm/e M⁺355 ３−シクロプロピルアミノ−２−（2,4,5−トリフル
オロ−３−メトキシベンゾイル）アクリル酸アリルエス
テル7.1gを無水テトラヒドロフラン10mlに溶かし、炭酸
カリウムル5.5g、ｎ−ブチルトリメチルアンモニウムク
ロライド90mgを加え、還流下５時間撹拌した。50℃に冷
却後、0.2N塩酸35mlを加え、分液した。有機層を5mlの
水で２回洗浄した後、テトラヒドロフランを減圧下に除
いて濃縮し、残渣をエタノール35mlから再結晶し、１−
シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−８
−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸アリ
ルエステル5.4gを得た。白色針状結晶。融点146〜147
℃。¹ HNMRスペクトル（CDCl₃,200MHz）： 1.08〜1.23（br,m,4H,シクロプロピルCH₂） 4.05（m,1H,−CH＜）、 4.11（s,3H,Ar-OCH₃、フッ素とのカップリングがあ
る）、4.83（m,2H、−CH₂−）、 5.28、5.48（m,各1H、＝CH₂）、 6.03（m,1H,CH₂-CH＝）、 8.03（dd,1H,芳香環）、8.60（s.1H,N−CH＝）マススペクトルm/e M⁺335 実施例２１−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ
−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
メタリルエステル３−ジメチルアミノアクリル酸メタリルエステル17g
を無水テトラヒドロフラン30mlに溶かし、トリエチルア
ミン11.1gを加え、還流下加熱撹拌した。この溶液に2,
4,5−トリフルオロ−３−メトキシ安息香酸クロライド2
2.5gを無水テトラヒドロフラン10mlに溶解した溶液を滴
下し、還流下２時間撹拌した。冷却後生成したトリエチ
ルアミン塩酸塩を過により除去し、液を水20mlで洗
浄し、テトラヒドロフランを減圧下に除いて濃縮した。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、
３−ジメチルアミノ−２−（2,4,5−トリフルオロ−３
−メトキシ−ベンゾイル）アクリル酸メタリルエステル
30gを得た。無色オイル。¹ HNMRスペクトル（CDCl₃,200MHz）： 1.66（s,3H,−C(CH₃＝）、 2.88（br.s,3H,N(CH₃)₂）、 3.30（br.s,3H,N(CH₃)₂）、 3.99（s,3H,Ar-OCH₃、フッ素とのカップリングがあ
る）、4.70、4.76（d,各1H,＝CH₂）、 4.38（s,2H,CH ₂-C(CH₃）＝）、 7.13（m,1H,芳香環）、7.80（s,1H,N−CH＝）マススペクトルm/e M⁺357 ３−ジメチルアミノ−２−（2,4,5−トリフルオロ−
３−メトキシ−ベンゾイル）アクリル酸メタリルエステ
ル3.60gを無水テトラヒドロフラン5mlに溶かし、シクロ
プロピルアミン0.62gを加え、50℃に加熱し２時間撹拌
した。冷却後、テトラヒドロフランを減圧下に除いて濃
縮し、３−シクロプロピルアミノ−２−（2,4,5−トリ
フルオロ−３−メトキシベンゾイル）アクリル酸メタリ
ルエステル3.7gを得た。無色オイル。¹ HNMRスペクトル（CDCl₃,200MHz）： 0.80〜1.00（br.m,4H,シクロプロピルCH₂）、 1.16（s,3H,−C(CH₃）＝）、 2.97（m,1H,−CH＜）、 3.98（s,3H,Ar-OCH₃、フッ素とのカップリングがあ
る）、4.42（s,2H、−CH ₂-C(CH₃）＝）、 4.76、4.83（d,各1H、＝CH₂）、 6.89（m,1H,芳香環）、8.21（d,1H,N−CH＝）、 10.87（br,d,1H,NH）マススペクトルm/e M⁺369 ２−（2,4,5−トリフルオロ−３−メトキシ−ベンゾ
イル）−３−シクロプロピルアミノ−アクリル酸メタリ
ルエステル3.7gを無水テトラヒドロフラン5mlに溶か
し、炭酸カリウムル3.5g、ｎ−ブチルトリエチルアンモ
ニウムクロライド50mgを加え、還流下５時間撹拌した。
50℃に冷却後、0.2N塩酸20mlを加え、分液した。有機層
5mlの水で２回洗浄した後、テトラヒドロフランを減圧
下に除いて濃縮し、残渣をエタノール20mlから再結晶
し、１−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸メタリルエステル2.8gを得た。白色針状結晶。融点
137〜138℃。¹ HNMRスペクトル（CDCl₃,200MHz）： 1.06、1.24（m,各2H,シクロプロピルCH₂） 1.83（s,3H,−C(CH₃）＝）、 2.97（m,1H,−CH＜）、 4.10（s,3H,Ar-OCH₃、フッ素とのカップリングがあ
る）、4.71（s,2H,−CH ₂-C(CH₃）＝）、 4.94、5.13（d,各1H、＝CH₂）、 7.97（dd,1H,芳香環）、8.58（s,1H,N−CH＝）マススペクトルm/e M⁺349 実施例３１−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ
−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
アリルエステル３−ジメチルアミノアクリル酸アリルエステル25gを
無水テトラヒドロフラン55mlに溶かし、トリエチルアミ
ン17.1gを加え、還流下加熱撹拌した。この溶液に2,4,5
−トリフルオロ−３−メトキシ安息香酸クロライド33.8
gを無水テトラヒドロフラン10mlに溶解した溶液を滴下
し、還流下３時間撹拌した。冷却後生成したトリエチル
アミン塩酸塩を過により除去し、液に、シクロプロ
ピルアミン9.2gを加え、50℃に加熱し２時間撹拌した。
この溶液に、炭酸カリウム53.1g、ｎ−ブチルトリメチ
ルアンモニウムクロライド50mgを加え、還流下５時間撹
拌した。50℃に冷却後、0.2N塩酸150mlを加え、分液し
た。有機層を50mlの水で２回洗浄した後、テトラヒドロ
フランを減圧下に除いて濃縮し、残渣をエタノール100m
lから再結晶し、１−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ
−1,4−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸アリルエステル38gを得た。白色針状
結晶。融点146〜147℃。

実施例４１−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ
−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
メタリルエステル３−ジメチルアミノアクリル酸メタリルエステル17g
を無水テトラヒドロフラン30mlに溶かし、トリエチルア
ミン11.1gを加え、還流下加熱撹拌した。この溶液に2,
4,5−トリフルオロ−３−メトキシ安息香酸クロライド2
2.5gを無水テトラヒドロフラン10mlに溶解した溶液を滴
下し、還流下３時間撹拌した。冷却後生成したトリエチ
ルアミン塩酸塩を過により除去し、液に、シクロプ
ロピルアミン5.7gを加え、50℃に加熱し２時間撹拌し
た。この溶液に、炭酸カリウム34.5g、ｎ−ブチルトリ
メチルアンモニウムクロライド50mgを加え、還流下５時
間撹拌した。50℃に冷却後、0.2N塩酸100mlを加え、分
液した。有機層を50mlの水で２回洗浄した後、テトラヒ
ドロフランを減圧下に除いて濃縮し、残渣をエタノール
50mlから再結晶し、１−シクロプロピル−6,7−ジフル
オロ−1,4−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸アリルエステル25.8gを得た。白
色針状結晶。融点137〜138℃。

参考例１１−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ
−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
アリルエステル0.67gをジオキサン20mlに溶解し、ギ酸
アンモニウム0.25g、ジクロロビス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム20mgを加え、アルゴン気流下に３時
間加熱還流した。ジオキサンを減圧下に除去し、残渣に
ジクロロメタン30mlを加え、水15mlで洗浄後濃縮し１−
シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−８
−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸0.56
gを得た。エタノール10mlから再結晶して得た無色針状
晶0.52gの融点188〜190℃。¹ HNMRスペクトル（CDCl₃,200MHz）： 1.14、1.32（m,各2H,シクロプロピルCH₂）、 4.16（s,3H,Ar-OCH₃、フッ素とのカップリングがあ
る）、4.17（m,1H,−CH＜）、 8.03（dd,1H,芳香環プロトン）、 8.84（s,1H,N−CH＝）、 14.62（s,1H,COOH）マススペクトルm/e M⁺295 参考例２１−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ
−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
メチルエステル1.00gをメタノール10mlと水10mlの混合
溶液に溶解し、５％KOHO.28gを加え、４時間加熱還流し
た。メタノールを減圧下に除去し、残った水層にジクロ
ロメタン10mlを加え洗浄、分液、水層を塩酸によりpH7
に中和すると無色結晶0.80gが析出した。この結晶は次
のNMRスペクトルから１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−7,8−ジメトキシ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸であり、目的の１−シクロプロピ
ル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−８−メトキシ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸は全く生成しなか
った。融点160〜162℃。¹ HNMRスペクトル（CDCl₃,200MHz）： 1.14、1.28（m,各2H,シクロプロピルCH₂）、 4.06（s,3H,8位のAr-OCH₃）、 4.14（m,1H,−CH＜）、 4.16（s,3H,7位のAr-OCH₃、フッ素とのカップリングが
ある）、 7.96（d,1H,³J_HF11Hz，芳香環プロトン）、 8.81（s,1H,N−CH＝）,14.62（s,1H,COOH）マススペクトルm/e M⁺307 試験例１−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒド
ロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸のアリルエステル、メチルエステル及びエチルエステ
ルについて溶解度を比較した。

１）エタノール100mlに対する溶解度（単位ｇ）２）テトラヒドロフラン100mlに対する溶解度（単位
ｇ）参考例３１−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ
−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
アリルエステル2.0gとBF₃エーテルコンプレックス1.45g
をメチルイソブチルケトン10ml中、100℃で８時間加熱
撹拌した。析出物を過し、クロロホルムで洗浄した。
減圧乾燥し、１−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−
1,4−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸ジフルオロホウ素キレート化合物を2.00
g得た。¹ HNMRスペクトル（DMSO-d₆）： 1.25〜1.38（m,4H,シクロプロピルCH₂）、 4.18（s,3H,CH₃O，フッ素とのわずかなカップリングが
ある）、4.52（m,1H,N−CH＜）、 8.27（dd,1H,³J_HF9.2Hz、⁴J_HF7.2Hz、キノロン環５位の
プロトン）、 9.18（s,1H,キノロン環２位のプロトン）融点231〜233℃ 参考例４１−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ
−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
アリルエステル1.0gとトリアセトキシホウ素の無水酢酸
溶液（ホウ酸酢酸無水物、ホウ酸0.21gと無水酢酸1.43g
から製造）を90℃で１時間加熱撹拌した。反応混合物に
イソプロピルエーテル3mlを加え、析出結晶を過し
た。乾燥して１−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−
1,4−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸ジアセトキシホウ素キレート化合物を1.
10g得た。¹ HNMR（DMSO-d₆）： 1.35（m,4H,4H,シクロプロピルCH₂）、 1.90（s,6H,CH₃CO₂）、 4.17（s,3H,CH₃O，フッ素とのわずかなカップリングが
ある）、4.50（m,1H,N−CH＜）、 8.15（dd,1H,³J_HF11Hz、⁴J_HF8.4Hz，芳香環）、 9.19（s,1H,N−CH＝）マススペクトルm/e 364（M⁺-OAc）融点104〜108℃ 参考例５ 2,4,5−トリフルオロ−３−メトキシ安息香酸メチ
ルの製造 2,4,5−トリフルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸（特開
昭63-264440号公報に記載）1.78g、炭酸カリウム3.97
g、アセトン40ml、ジメチル硫酸4.67gの混合物を２時間
還流した。アセトンを減圧下に除き、残渣に水を加えク
ロロホルムで抽出した。クロロホルム層を減圧濃縮し、
残渣を減圧蒸留して2,4,5−トリフルオロ−３−メトキ
シ安息香酸メチル（沸点104℃/6mmHg）1.6gを得た。

2,4,5−トリフルオロ−３−メトキシ安息香酸の製
造 2,4,5−トリフルオロ−３−メトキシ安息香酸メチル1.4
gと、1N−NaOH15mlとメタノール15mlの混合物を室温で
６時間撹拌した。混合物に濃塩酸を加えて酸性にし、メ
タノールを減圧下に除いてから水層をエーテルで抽出し
た。エーテル層を乾燥後濃縮し固体を得た。クロロホル
ムで洗浄し2,4,5−トリフルオロ−３−メトキシ安息香
酸0.95gを無色結晶として得た。融点116〜118℃。

2,4,5−トリフルオロ−３−メトキシ安息香酸クロ
ライドの製造 2,4,5−トリフルオロ−３−メトキシ安息香酸206gにト
ルエン300mlとジメチルホルムアミド1mlを加え、加熱還
流した。これに塩化チオニル250gを徐々に滴下し、滴下
終了後３時間還流した。冷却後溶媒を減圧濃縮し、残渣
を減圧蒸留すると2,4,5−トリフルオロ−３−メトキシ
安息香酸クロライドを淡黄色オイルとして206gを得た。

沸点91〜92℃/3.5mmHg。

参考例６３−ジメチルアミノアクリル酸アリルエステスの製造３−ジメチルアミノアクリル酸メチルエステル（特願平
2-56416号公報に記載）116gとトルエン300ml、アリルア
ルコール78.3g及びナトリウムメトキシド10gの混合物を
５時間加熱還流した。この間反応で生成したメタノール
をディーンスタークトラップを使用して除いた。冷却後
希塩酸を加えて中和し、有機層を分液した。有機層を水
洗後減圧下に濃縮し、残渣を減圧濃縮した。沸点117〜1
19℃/1.2mmHgの留分の３−ジメチルアミノアクリル酸ア
リルエステス90.2gを得た。¹ HNMRスペクトル（CDCl₃）： 2.88（br,s,6H）、4.50（d,1H）， 4.58（m,2H）、5.18（dd,1H）,5.23（dd,1H）、5.92
（m,1H）、7.45（d,1H）マススペクトルm/e M⁺155 参考例７３−ジメチルアミノアクリル酸メタリルエステルの製造参考例６と同様に３−ジメチルアミノアクリル酸メチル
エステルとメタリルアルコールから３−ジメチルアミノ
アクリル酸メタリルエステル（沸点113〜118℃/2.4mmH
g）を得た。¹ HNMRスペクトル（CDCl₃,200MHz）： 1.73（s,3H）、2.90（br,s,6H）、 4.49（s,2H）、4.56（d,1H）、 4.92（d,2H）、7.45（d,1H）、マススペクトルm/e M⁺169 同様に以下の化合物を合成した。

実施例５１−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸アリルエス
テル無色針状結晶。融点145〜146℃。¹ HNMRスペクトル（CDCl₃,200MHz）： 1.15〜1.28（br,m,4H,シクロプロピルCH₂）、 3.89（m,1H,−CH＜）、4.84（m,2H,CO₂CH₂）、 5.30、5.47（dd,各1H,末端ビニル）、 5.96〜6.15（m,1H,C−CH＝）、 8.12（m,1H,芳香環）、8.60（s,1H,N−CH＝）マススペクトルm/e M⁺323 実施例６１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−6,7−
ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸アリルエステル無色針状結晶。融点202〜203℃。¹ HNMRスペクトル（CDCl₃,200MHz）： 1.03〜1.31（br,m,4H,シクロプロピルCH₂）、 3.99（m,1H,−CH＜）、4.84（m,2H,CO₂CH₂）、 5.30、5.47（dd,各1H,末端ビニル）、 5.96〜6.15（m,1H,C−CH＝）、 6.71（t,1H,²J_HF74Hz,7位のＦとカップリングがわずか
にある，CHF₂）、 8.22（dd,1H,³J_HF10Hz,⁴J_HF8.6Hz,芳香環）、 8.64（s,1H,N−CH＝）マススペクトルm/e M⁺371 実施例７７−クロロ−１−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−
フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−ナフチリ
ジンカルボン酸アリルエステル淡黄色小針状結晶。融点185〜186℃。¹ HNMRスペクトル（CDCl₃,200MHz）： 4.85（m,2H,CO₂CH₂）、 5.31、5.52（dd,各1H,末端ビニル）、 5.95〜6.12（m,1H,C−CH＝）、 7.08〜7.53（m,3H,芳香環）、 8.48（d,1H,₃J_HF7.4Hz,ピリジン環）、 8.57（s,1H,N−CH＝）マススペクトルm/e M⁺394 実施例８１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−6,7−
ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−５−ニトロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸アリルエステル淡黄色小針状結晶。融点234〜235℃。¹ HNMRスペクトル（Polysol,200MHz）： 1.10〜1.29（br,m,4H,シクロプロピルCH₂）、 4.05（m,1H,−CH＜）、 4.75（m,2H,CO₂CH₂）、 5.27、5.40（dd,各1H,末端ビニル）、 5.90〜6.09（m,1H,C−CH＝）、 7.10（t,1H,²J_HF71Hz,CHF₂）、 8.66（s,1H,N−CH＝）マススペクトルm/e M⁺417 実施例９５−アミノ−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメト
キシ−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−５−ニトロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸アリルエステル黄色小針状結晶。融点249〜250℃。¹ HNMRスペクトル（DMSO,200MHz）： 0.90〜1.19（br,m,4H,シクロプロピルCH₂）、 3.90（m,1H,−CH＜）、4.72（m,2H,CO₂CH₂）、 5.27、5.42（dd,各1H,末端ビニル）、 5.91〜6.10（m,1H,C−CH＝）、 6.92（t,1H,²J_HF74Hz,CHF₂）、 7.91（br,s,2H,NH₂）、8.45（s,1H,N−CH＝）マススペクトルm/e M⁺386 実施例10 ７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸アリ
ルエステル無色鱗状結晶。融点187〜188℃。¹ HNMRスペクトル（CDCl₃,200MHz）： 1.11〜1.43（br,m,4H,シクロプロピルCH₂）、 3.46（m,1H,−CH＜）、 4.84（m,2H,CO₂CH₂）、 5.29、5.48（dd,各1H,末端ビニル）、 5.96〜6.15（m,1H,C−CH＝）、 8.00（d,1H,⁴J_HF6.4Hz,芳香環,5位Ｈ）、 8.21（d,1H,³J_HF8.0Hz,芳香環,8位Ｈ）、 8.59（s,1H,N−CH＝）マススペクトルm/e M⁺321 実施例11 １−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラフルオロ−1,4−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸アリル
エステル無色鱗状結晶。融点125〜126℃。¹ HNMRスペクトル（CDCl₃,200MHz）： 1.17〜1.29（br,m,4H,シクロプロピルCH₂）、 3.89（m,1H,−CH＜）、 4.79（m,2H,CO₂CH₂）、 5.29、5.45（dd,各1H,末端ビニル）、 5.92〜6.12（m,1H,C−CH＝）、 8.48（s,1H,N−CH＝）マススペクトルm/e M⁺341 実施例12 １−（２−フルオロエチル）−6,7,8−トリフルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
アリルエステル無色小針状結晶。融点168〜169℃。¹ HNMRスペクトル（CDCl₃,200MHz）： 4.65（m,2H,³J_HF12Hz,N−CH₂−）、 4.83（m,2H,²J_HF22Hz,−CH₂F−）、 4.83（m,2H,CO₂CH₂）、 5.30、5.47（dd,各1H,末端ビニル）、 6.00〜6.09（m,1H,C−CH＝）、 8.20（m,1H,芳香環、8.40（s,1H,N−CH＝）マススペクトルm/e M⁺329 実施例13 ５−ベンジルアミノ−１−シクロプロピル−6,7,8−ト
リフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸アリルエステル黄色小針状結晶。融点113〜114℃。¹ HNMRスペクトル（CDCl₃,200MHz）： 0.99〜1.25（br,m,4H,シクロプロピルCH₂）、 3.83（m,1H,−CH＜）、4.64（m,2H,CH₂Ar）、 4.80（m,2H,CH ₂-CH＝）、 5.28、5.41（dd,各1H,末端ビニル）、 5.94〜6.13（m,1H,C−CH＝）、 7.27（m,5H,芳香環）、8.41（s,1H,N−CH＝） 10.70（br,t,1H,−NH−）マススペクトルm/e M⁺428

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（式中、R¹は水素原子又は低級アルキル基を表し、R²は
水素原子、フッ素原子、アミノ基、ベンジルアミノ基又
はニトロ基を表し、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｙは窒素
原子又はを表し、R³は水素原子、ハロゲン原子又はフッ素原子が
１〜３個置換していてもよいメトキシ基を表し、R⁴はフ
ッ素原子が置換していてもよい低級アルキル基、シクロ
プロピル基又はフッ素原子が置換したフェニル基を表
す）で示される４−オキソ−３−キノリンカルボン酸アリル
エステス類。