JP2990903B2

JP2990903B2 - ４−オキソキノリン−３−カルボン酸類の製造方法

Info

Publication number: JP2990903B2
Application number: JP32413191A
Authority: JP
Inventors: 千鶴子神尾; 正吉奥; 喜久雄安宅
Original assignee: Ube Industries Ltd
Current assignee: Ube Corp
Priority date: 1991-04-09
Filing date: 1991-11-13
Publication date: 1999-12-13
Anticipated expiration: 2014-12-13
Also published as: JPH0551365A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】後記式（II）で示される４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸類は、キノリンカルボン酸
系殺菌剤として有用であり、本発明は４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸類（II）を高収率、高純度で製造す
る方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸類（II）は、後記式（Ｉ）で示される３−アルキル
アミノ−２−ベンゾイル−アクリル酸エステル類に、
（ａ）アルカリ金属炭酸塩（特開昭６２−２５２７７２
号、特開昭６３−１９８６６４号、特開昭６０−７２８
８５号、特開昭６１−１６８２号、特開昭６４−４０４
６０号及び特開昭６１−４４８６６号公報参照）、
（ｂ）ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）のような有
機強塩基（特開昭５４−１３２５８２号及び特開平１−
２４６２６５号公報参照）、（ｃ）水素化ナトリウム
（特開昭６１−４４８６６号公報参照）、又は（ｄ）水
酸化カリウム（特開昭５４−１３２５８２号公報参照）
を反応させて環化する方法が知られている。

【０００３】しかしながら、これらの方法では、反応中
にエステル基が加水分解されて遊離の４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸の副生量が多かったり、試剤が高価
であったり、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シドのような回収が難かしい反応溶媒を使用しなければ
ならなかったり、核に置換したフッ素に反応した副生物
が生成したりした。これらの原因はいずれも強塩基性で
反応が行われることに起因する。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、従来の方法
の上記の問題点にかんがみ、実質的に中性条件下で環化
反応させる方法を研究し、目的の４−オキソキノリン−
３−カルボン酸類（II）を高収率、高純度で製造する方
法を見い出した。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明の方法は、式
（Ｉ）

【０００６】

【化３】

【０００７】（式中、Ｒ¹ は炭素数１〜５のアルキル基
又はアルケニル基を表し、Ｒ² は水素原子、フッ素原
子、アミノ基、ニトロ基又はベンジルアミノ基を表し、
Ｙは窒素原子又はＣ−Ｒ³ 基を表し、Ｒ³ は水素原子、
ハロゲン原子又はフッ素原子が１〜３個置換していても
よいメトキシ基、低級アルキル基又はベンジルオキシ基
を表し、Ｒ⁴ はフッ素原子が置換していてもよい低級ア
ルキル基、シクロプロピル基又はフッ素原子が置換した
フェニル基、Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアミノ基又はＮ
−アセチル−Ｎ−メチルアミノ基を表し、Ｘ及びＺはそ
れぞれフッ素原子又は塩素原子を表す）で示される３−
アルキルアミノ−２−ベンゾイル−アクリル酸エステル
を、式Ｔｉ（ＯＲ）₄ (III) （式中、Ｒは低級アルキル基又はアルケニル基を表す）
で示されるチタン化合物と反応させることを特徴とする
式（II）

【０００８】

【化４】

【０００９】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、Ｙ及びＸは前
記と同義である）で示される４−オキソキノリン−３−
カルボン酸類の製造方法である。

【００１０】上記式中、Ｒ¹ 、Ｒ³ のアルキル基として
は、メチル、エチル、プロピル、ブチルなどがあげら
れ、Ｒ¹ のアルケニル基としては、アリル、メタリルな
どがあげられる。Ｒ³ のハロゲン原子としては、フッ
素、塩素、臭素があげられ、フッ素原子が置換していて
もよいメトキシ基としては、メトキシ、フルオロメトキ
シ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシがあげ
られる。Ｒ⁴ のフッ素原子が置換していてもよい低級ア
ルキル基としては、エチル、２−フルオロエチルなどが
あげられ、フッ素原子が置換したフェニル基としては、
４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニルな
どがあげられる。

【００１１】本発明に使用されるテトラアルコキシチタ
ンとしては、テトラメトキシチタン、テトラエトキシチ
タン、テトラプロポキシチタン、テトライソプロポキシ
チタン、テトラブトキシチタン、テトライソブトキシチ
タンなどがあげられ、テトラアルケニルオキシチタンと
しては、テトラアリルオキシチタン、テトラメタリルオ
キシチタンなどがあげられる。

【００１２】使用されるチタン化合物 (III)の量は、３
−アルキルアミノ−２−ベンゾイル−アクリル酸エステ
ル類（Ｉ）に対して０．０１〜１．５倍モルが好まし
い。使用量がこれより多いと反応は速やかに進行する
が、経済性、後処理が困難になる。

【００１３】反応は溶媒中で行われ、チタン化合物 (II
I)及び３−アルキルアミノ−２−ベンゾイル−アクリル
酸エステル類（Ｉ）を溶解する溶媒であれば使用でき、
例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素；ジクロルメタン、クロロホルム、ジクロルエタン、
クロルベンゼンのような塩素化炭化水素；テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等のエーテル類；アセトニトリル、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プ
ロトン性極性溶媒等が使用できる。また溶媒にアルコー
ル類を使用すると、エステル交換が起こる。これを利用
して環化反応とエステル交換反応を同時に行い、所望エ
ステルを得ることも可能であり、本発明はそのようなエ
ステル交換された式（II）の化合物の製造法を包含する
ものである。溶媒の使用量は１〜６０重量／容量％の範
囲で用いるのが好ましい。

【００１４】反応温度は、室温〜２００℃の範囲で行わ
れるが、３−アルキルアミノ−２−ベンゾイル−アクリ
ル酸エステル類の置換基の種類により反応性に差がある
ので、反応が遅い場合には反応温度を上げて行う。反応
時間は、反応温度及び３−アルキルアミノ−２−ベンゾ
イル−アクリル酸エステル類の置換基により大きく影響
されるが、通常０．５〜３６時間で完結する。

【００１５】反応液からは、通常の操作で十分純度の高
い目的物が得られるが、目的化合物によっては、溶媒濃
縮後希酸で洗浄しチタン化合物を除去した後、再結晶す
ることが推奨される。このようにして得られる式（II）
の４−オキソキノリン−３−カルボン酸エステルとして
は、表１に示す酸のメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、アリル、メタリルエステルがあげられる。

【００１６】

【表１】

【００１７】

【発明の効果】本発明の方法によれば、実質的に中性条
件で環化反応させることができるため、従来のような塩
基性条件下での種々の副反応が起こりにくいばかりか、
キノロン環上にアルカリと反応する置換基を有していて
も副生物を生ずることなく反応させることができるの
で、高収率で高純度の４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸エステル（II）が得られる。

【００１８】

【実施例】次に実施例、参考例を挙げて本発明をさらに
具体的に説明する。実施例１１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸アリルエステル

【００１９】３−シクロプロピルアミノ−２−（２，
４，５−トリフルオロ−３−メトキシベンゾイル）アク
リル酸アリルエステル０．３６g をトルエン２０mlに溶
かし、Ｔｉ（ＯＣＨ₂ ＣＨ＝ＣＨ₂ ）₄ ０．０８g を加
え、還流下加熱攪拌した。冷却後、トルエンを減圧下に
除いて濃縮し、残渣をジクロルメタン２mlとヘキサン１
０mlから再結晶し、標記の化合物を０．２９g 得た。収
率８７％。無色針状結晶。融点１４６〜１４７℃

【００２０】なお、１−シクロプロピル−６，７−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸が１２％副生した。融点１８
４〜１８５℃。

【００２１】実施例２１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸エチルエステル

【００２２】３−シクロプロピルアミノ−２−（２，
４，５−トリフルオロ−３−メトキシベンゾイル）アク
リル酸エチルエステルを使用し、Ｔｉ（ＯＣ₂ Ｈ₅ ）₄
０．０６g を使用した以外は実施例１と同様に反応さ
せ、標記の化合物を製造した。収率６５％。無色針状結
晶。融点１８０〜１８２℃。

【００２３】なお、１−シクロプロピル−６，７−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸が１２％副生した。

【００２４】実施例３１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸ア
リルエステル

【００２５】３−シクロプロピルアミノ−２−（２，
３，４，５−テトラフルオロベンゾイル）アクリル酸ア
リルエステルから、実施例１と同様に反応させ、標記の
化合物を製造した。収率６５％。無色針状結晶。融点１
４５〜１４６℃。

【００２６】実施例４５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸アリルエステル

【００２７】３−シクロプロピルアミノ−２−（６−ア
ミノ−３−ジフルオロメトキシ−２，４，５−トリフル
オロベンゾイル）アクリル酸エチルエステル０．５７g
とアリルアルコール１ml及びトルエン２０mlの混合物に
Ｔｉ（Ｏ−ｉＣ₃ Ｈ₇ ）₄ ０．０３g を加え、還流下２
時間攪拌した。生成したエタノールをトルエンと共に留
去し、アリルアルコール１０mlを追加し、還流下２時間
攪拌を続けた。実施例１と同様の後処理をして、標記の
化合物を収率５１．６％で得た。黄色小針状結晶。融点
２４９〜２５０℃。

【００２８】なお、５−アミノ−１−シクロプロピル−
６，７−ジフルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸が３
６．９％（ＨＰＬＣ面積％）副生した。

【００２９】実施例５１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−ジフル
オロメトキシ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸アリルエステル

【００３０】３−シクロプロピルアミノ−２−（３−ジ
フルオロメトキシ−６−ニトロ−２，４，５−トリフル
オロベンゾイル）アクリル酸アリルエステルから、実施
例４と同様に反応させ、標記の化合物を収率４４．９％
で得た。淡黄色小針状結晶。融点２３４〜２３５℃。

【００３１】なお、１−シクロプロピル−６，７−ジフ
ルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−
５−ニトロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチ
ルエステルが１４．８％副生した。

【００３２】実施例６７−クロル−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸ア
リルエステル

【００３３】３−シクロプロピルアミノ−２−（２，４
−ジクロル−５−フルオロベンゾイル）アクリル酸アリ
ルエステルから、実施例１と同様に反応させ、標記の化
合物を６８．４％の収率で得た。無色鱗状結晶。融点１
８７〜１８８℃。

【００３４】なお、７−クロル−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸が２８．７％副生した。

【００３５】実施例７１−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸アリルエステル

【００３６】３−シクロプロピルアミノ−２−（２，
３，４，５，６−ペンタフルオロベンゾイル）アクリル
酸アリルエステルから、実施例１と同様に反応させ、標
記の化合物を収率７６．２％で得た。無色鱗状結晶。融
点１２５〜１２６℃。

【００３７】なお、１−シクロプロピル−５，６，７，
８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸が１４．２％副生した。

【００３８】実施例８１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−ジフルオロメトキシ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸アリルエステル

【００３９】３−シクロプロピルアミノ−２−（２，
４，５−トリフルオロ−３−ジフルオロメトキシベンゾ
イル）アクリル酸アリルエステルを用いて実施例１と同
様に反応させ、標記の化合物を収率８５％で得た。無色
針状結晶。融点２０２〜２０３℃。

【００４０】なお、１−シクロプロピル−６，７−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸（融点２０２〜２０７℃）が
１４％副生した。

【００４１】参考例１３−シクロプロピルアミノ−２−（２，４，５−トリフ
ルオロ−３−メトキシベンゾイル）アクリル酸アリルエ
ステル

【００４２】特開昭６３−３１６７５７号公報に記載の
方法に準じて次のように製造した。３−ジメチルアミノ
アクリル酸アリルエステル５g を無水テトラヒドロフラ
ン１１mlに溶かし、トリエチルアミン３．４g を加え、
還流下加熱攪拌した。この溶液に３−メトキシ−２，
４，５−トリフルオロ安息香酸クロライド１１．３gを
無水テトラヒドロフラン２mlに溶解した溶液を滴下し、
還流下２時間攪拌した。冷却後生成したトリエチルアミ
ン塩酸塩を濾過により除去し、濾液を水５mlで洗浄し、
テトラヒドロフランを減圧下に除いて濃縮した。シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−ジ
メチルアミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−
メトキシ−ベンゾイル）アクリル酸アリルエステル８．
８g を無色オイルとして得た。このアクリル酸誘導体
３．４３g を無水テトラヒドロフラン４mlに溶かし、シ
クロプロピルアミン０．６２g を加え、５０℃に加熱し
２時間攪拌した。冷却後、テトラヒドロフランを減圧下
に除いて濃縮し、標記の化合物３．５g を無色オイルと
して得た。

【００４３】実施例９８−ベンジルオキシ−６，７−ジフルオロ−１−（Ｎ−
アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル

【００４４】３−（２−アセチル−２−メチルヒドラジ
ノ）−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−ベンジル
オキシベンゾイル）アクリル酸エチルエステル１８０mg
をトルエン５mlに溶かし、Ｔｉ（ＯＣ₂ Ｈ₅ ）₄ ３０mg
を加え、還流下３時間加熱攪拌した。冷却後、トルエン
を減圧下に除いて濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフ（溶離液：酢酸エチル）により精製し、標記の化合
物を１１５mg得た。融点１６６〜１６８℃。

【００４５】¹ＨＮＭＲ（２００MHz 、CDCl₃)1.30〜1.4
5（m, 3H, CH₂CH ₃)、1.65、1.93（２本のs, 3H, COCH₃)
、3.28、3.31（２本のs, 3H, N-CH₃) 、4.30〜4.46
（m, 2H, CH₂ CH₃)、5.00〜5.43（m, 2H, OCH ₂Ph)、7.37
〜7.53（m, 5H, Ph)、8.00〜8.15（m, 1H,芳香族プロト
ン）、8.15、8.27（２本のs, 1H, N-CH=) 、MS(CI): 43
1(M+1), 360, 270, 91, 74

【００４６】参考例２３−ベンジルオキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香
酸

【００４７】３−ヒドロキシ−２，４，５−トリフルオ
ロ安息香酸（０．２モル）、メタノール２００ml及び２
８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．４モ
ル）の混合物を攪拌し均一溶液を得た。これにベンジル
クロライド（０．４モル）を加え、還流下に５時間攪拌
した。冷却後、メタノールを減圧下に除き、残渣に５％
ＮａＯＨ溶液（０．５モル）を加え、２時間６０℃に加
熱攪拌した。トルエン１００mlで２回抽出し、残った水
槽に濃塩酸をpHが４以下になるまで加えた。冷却後析出
固体を濾別し、乾燥し、熱トルエンから再結晶して、標
記の化合物を得た。収量３３g 。融点１３５〜１３６
℃。

【００４８】¹ＨＮＭＲ（４００MHz 、CDCl₃ ）5.23(s,
2H, CH₂)、7.31〜7.44(m, 5H, Ph) 、7.53(m, 1H, Ar-
H) 、10.5(br, 1H, CO₂H)、MS(CI): 283(M+1), 91

【００４９】参考例３３−ベンジルオキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香
酸クロライド

【００５０】３−ベンジルオキシ−２，４，５−トリフ
ルオロ安息香酸６．５g 、ジメチルホルムアミド０．１
ml及びトルエン５０mlの混合物に、加熱（８０℃）下に
塩化チオニル３．６g を滴下し、３時間同温度で攪拌し
た。減圧下に溶液を濃縮し、残渣をシクロヘキサン５０
mlに溶解し、不溶物を濾過した。濾液を濃縮すると、淡
黄色結晶として標記の化合物を６．０g 得た。融点４６
〜４７．５℃。ｎ−ヘキサンから再結晶して無色結晶の
目的物５．７g を得た。

【００５１】参考例４３−（２−アセチル−２−メチルヒドラジノ）−２−
（２，４，５−トリフルオロ−３−ベンジルオキシベン
ゾイル）アクリル酸エチルエステル

【００５２】３−ジメチルアミノアリル酸エチルエステ
ル１．４３g ，トリエチルアミン１．０６g 及びＴＨＦ
５mlの混合物を６０℃に加熱し、これに３−ベンジルオ
キシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸クロライド
３．０g のＴＨＦ５ml溶液を滴下した。還流下に２時間
加熱攪拌を続けた。冷却後生成した沈殿を濾別し、固体
をＴＨＦ５mlで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、４０℃
に加熱し、１−アセチル−１−メチルヒドラジン（J. O
rg. Chem. ４１２７３３１９７６年の方法で合成）
０．９０g を加え、２時間同温度で攪拌した。冷却後減
圧下に溶媒を除き、残渣をシリカゲルクロマトグラフ
（溶離液ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にかけ
て、標記の化合物２．０g を得た。淡黄色粘調シロッ
プ。

【００５３】¹ＨＮＭＲ（２００MHz 、CDCl₃ ）0.96、
1.10（二組のt, 3H, CH₂CH ₃ ）、2.14、2.19（２本のs,
3H, COCH₃）、3.28、3.32（２本のs, 3H, N-CH₃）、3.
99〜4.20（二組のq, 2H, CH₂ CH₃ ）、5.19（s, 2H, CH₂
Ph）、6.90〜7.15（m, 1H,芳香族プロトン）、7.31〜7.
50（m, 5H, C₆H₅ ）、7.90、8.07（２本のd, 1H, N-CH
=, D₂O 添加で２本のs に変化）、10.30 、11.75 （２
本のd, 1H, NH, D₂O添加で消失）、MS(CI): 451(M+1),
450, 431, 380, 360, 310, 220, 187, 91, 74

フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 215/56 C07D 471/04 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒ¹ は炭素数１〜５のアルキル基又はアルケニ
ル基を表し、Ｒ² は水素原子、フッ素原子、アミノ基、
ニトロ基又はベンジルアミノ基を表し、Ｙは窒素原子又
はＣ−Ｒ³ 基を表し、Ｒ³ は水素原子、ハロゲン原子又
はフッ素原子が１〜３個置換していてもよいメトキシ
基、低級アルキル基又はベンジルオキシ基を表し、Ｒ⁴
はフッ素原子が置換していてもよい低級アルキル基、シ
クロプロピル基又はフッ素原子が置換したフェニル基、
Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアミノ基又はＮ−アセチル−
Ｎ−メチルアミノ基を表し、Ｘ及びＺはそれぞれフッ素
原子又は塩素原子を表す）で示される３−アルキルアミ
ノ−２−ベンゾイル−アクリル酸エステルを、式Ｔｉ（ＯＲ）₄ (III) （式中、Ｒは低級アルキル基又はアルケニル基を表す）
で示されるチタン化合物と反応させることを特徴とする
式（II）【化２】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、Ｙ及びＸは前記と同義であ
る）で示される４−オキソキノリン−３−カルボン酸類
の製造方法。