RU2794892C2 - Способ гидролиза эфиров хинолонкарбоновых кислот - Google Patents
Способ гидролиза эфиров хинолонкарбоновых кислот Download PDFInfo
- Publication number
- RU2794892C2 RU2794892C2 RU2020137809A RU2020137809A RU2794892C2 RU 2794892 C2 RU2794892 C2 RU 2794892C2 RU 2020137809 A RU2020137809 A RU 2020137809A RU 2020137809 A RU2020137809 A RU 2020137809A RU 2794892 C2 RU2794892 C2 RU 2794892C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mol
- formula
- compounds
- water
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 37
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 title abstract 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 title 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 136
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 79
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 52
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 32
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 14
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- -1 quinolone carboxylic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims abstract description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims abstract description 3
- 125000006419 fluorocyclopropyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N methyl hypofluorite Chemical group COF XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- NMASXYCNDJMMFR-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(F)C(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 NMASXYCNDJMMFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KNEXGVPHPGXAGF-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 KNEXGVPHPGXAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXTYIFUOEXJZEN-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-8-cyano-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(C#N)C(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 PXTYIFUOEXJZEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FKKUVCHFRDLBHN-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6,7,8-trifluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 FKKUVCHFRDLBHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZHFGWIOLVRSZNQ-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(Cl)C(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 ZHFGWIOLVRSZNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CSQLANIHEKGKAU-UHFFFAOYSA-N 8-cyano-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(C#N)C(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 CSQLANIHEKGKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 abstract description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LZLXHGFNOWILIY-APPDUMDISA-N pradofloxacin Chemical compound C12=C(C#N)C(N3C[C@H]4NCCC[C@H]4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 LZLXHGFNOWILIY-APPDUMDISA-N 0.000 description 4
- 229960001248 pradofloxacin Drugs 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- QHCOZOGCDMVPMB-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-chloro-8-cyano-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(C#N)C(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 QHCOZOGCDMVPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- BEQRAINSLWDPAZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-3-cyano-5-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(C(Cl)=O)=C(Cl)C(C#N)=C1Cl BEQRAINSLWDPAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- FGICMAMEHORFNK-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(F)C(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 FGICMAMEHORFNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- QKDHBVNJCZBTMR-LLVKDONJSA-N (R)-temafloxacin Chemical compound C1CN[C@H](C)CN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1=CC=C(F)C=C1F QKDHBVNJCZBTMR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- NKNBYFBSHOGEKE-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)prop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C=CC(O)=O NKNBYFBSHOGEKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNXHTLMYBNXMJK-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=C(F)C2=C1 XNXHTLMYBNXMJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBHBWNFJWIASRO-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-(4-fluorophenyl)-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinolinecarboxylic acid Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1=CC=C(F)C=C1 XBHBWNFJWIASRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBGCCYGMLOBJOJ-UHFFFAOYSA-N 7-(1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan-4-yl)-1-ethyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN2CCC1CC2 UBGCCYGMLOBJOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUWFMDMBOJLQIV-UHFFFAOYSA-N 7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(N)CCN1C(C(=C1)F)=NC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1=CC=C(F)C=C1F WUWFMDMBOJLQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N Baytril Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMLVECGLEOSESV-RYUDHWBXSA-N Danofloxacin Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2CN1C)N2C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=CC=1N2C1CC1 QMLVECGLEOSESV-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPFYOAJNDMUVBL-UHFFFAOYSA-N LSM-5799 Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN3N(C)COC1=C32 BPFYOAJNDMUVBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- QIPQASLPWJVQMH-DTORHVGOSA-N Orbifloxacin Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1C1=C(F)C(F)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F QIPQASLPWJVQMH-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- KYGZCKSPAKDVKC-UHFFFAOYSA-N Oxolinic acid Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC2=C1OCO2 KYGZCKSPAKDVKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229950011614 binfloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDUWPHTZYNWKRN-UHFFFAOYSA-N cinoxacin Chemical compound C1=C2N(CC)N=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC2=C1OCO2 VDUWPHTZYNWKRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004621 cinoxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 229960004385 danofloxacin Drugs 0.000 description 1
- NOCJXYPHIIZEHN-UHFFFAOYSA-N difloxacin Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1=CC=C(F)C=C1 NOCJXYPHIIZEHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001733 difloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N enoxacin Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002549 enoxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960000740 enrofloxacin Drugs 0.000 description 1
- MVUMJYQUKKUOHO-AATRIKPKSA-N ethyl (e)-3-(dimethylamino)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\N(C)C MVUMJYQUKKUOHO-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- POZIHPKRJFLANV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 POZIHPKRJFLANV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITWAYFSLSVRYQL-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(OC)C(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 ITWAYFSLSVRYQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960003306 fleroxacin Drugs 0.000 description 1
- XBJBPGROQZJDOJ-UHFFFAOYSA-N fleroxacin Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(CCF)C2=C1F XBJBPGROQZJDOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- DXKRGNXUIRKXNR-UHFFFAOYSA-N ibafloxacin Chemical compound C1CC(C)N2C=C(C(O)=O)C(=O)C3=C2C1=C(C)C(F)=C3 DXKRGNXUIRKXNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007954 ibafloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960002422 lomefloxacin Drugs 0.000 description 1
- ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N lomefloxacin Chemical compound FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNC(C)C1 ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002531 marbofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 description 1
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- HVFSJXUIRWUHRG-UHFFFAOYSA-N oic acid Natural products C1CC2C3CC=C4CC(OC5C(C(O)C(O)C(CO)O5)O)CC(O)C4(C)C3CCC2(C)C1C(C)C(O)CC(C)=C(C)C(=O)OC1OC(COC(C)=O)C(O)C(O)C1OC(C(C1O)O)OC(COC(C)=O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HVFSJXUIRWUHRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004780 orbifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960004236 pefloxacin Drugs 0.000 description 1
- FHFYDNQZQSQIAI-UHFFFAOYSA-N pefloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 FHFYDNQZQSQIAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000003306 quinoline derived antiinfective agent Substances 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 229950007734 sarafloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004954 sparfloxacin Drugs 0.000 description 1
- DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N sparfloxacin Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1C1=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960004576 temafloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229950008187 tosufloxacin Drugs 0.000 description 1
- JATLJHBAMQKRDH-UHFFFAOYSA-N vebufloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)CCC3=C1N1CCN(C)CC1 JATLJHBAMQKRDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к способу гидролиза эфиров хинолонкарбоновых кислот общей формулы (II) с получением хинолонкарбоновых кислот общей формулы (I):
где соответственно в формулах (I) и (II): R2 представляет собой водород, метил, метокси, фтор, хлор, нитро или циано, R3 представляет собой фтор или хлор, R4 представляет собой фтор, R5 представляет собой водород, метил, фтор, хлор или нитро и Υ представляет собой метил, этил, изопропил, циклопропил, фторциклопропил, 4-фторфенил или 2,4-дифторфенил, и в формуле (I) R1 представляет собой метил или этил, который включает стадию: А) введение в реакцию соединений формулы (II) со смесью, которая содержит уксусную кислоту, серную кислоту и воду, который отличается тем, что на стадии А) от 30 до 40 моль уксусной кислоты, от 0.3 до 1 моль серной кислоты и от 0.9 до 2.5 моль воды используют в перерасчете на моль соединений формулы (II). Технический результат: разработан улучшенный способ гидролиза эфиров хинолонкарбоновых кислот общей формулы (II) с получением хинолонкарбоновых кислот общей формулы (I), в котором образование побочных продуктов, подлежащих переработке, является как можно меньшим и в котором полученная в результате хинолонкарбоновая кислота имеет максимально высокую возможную чистоту. 7 з.п. ф-лы, 1 ил.
Description
Настоящее изобретение относится к способу гидролиза эфиров хинолонкарбоновых кислот до хинолонкарбоновых кислот. Фторхинолонкарбоновые кислоты являются важными промежуточными продуктами для получения известных фармацевтически активных соединений из класса, состоящего из хинолонов. Конкретные примеры включают в себя: бенофлоксацин, бинфлоксацин, циноксацин, ципрофлоксацин, данофлоксацин, дифлоксацин, эноксацин, энрофлоксацин, флероксацин, ибафлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин, марбофлоксацин, моксифлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, орбифлоксацин, пефлоксацин, пипемидовую кислоту темафлоксацин, тосуфлоксацин, сарафлоксацин, спарфлоксацин и прадофлоксацин.
Прадофлоксацин представляет собой высокоэффективный хинолоновый антибиотик в ветеринарии. Его антибактериальное действие и показания, формы применения и подходящие препараты приведены, например, в WO 97/31001 A1, WO 03/007995 A1, WO 03/101422 A1, WO 04/082658 A1, WO 05/018641 A1, WO 05/044271 А1 и WO 06/061156 А1.
Одна стадия в многоступенчатом синтезе прадофлоксацина представляет собой гидролиз этилхинолонкарбоксилата. Для гидролиза эфиров хинолонкарбоновых кислот, значение рН может быть понижено соляной кислотой или серной кислотой/уксусной кислотой. Недостаток способа с использованием соляной кислоты состоит в том, что реакционная смесь является очень коррозионной, и оборудование, предназначенное для проведения реакции, соответственно должно быть устойчивым к коррозии. Следствием этого являются высокие затраты. Кроме того, маточные растворы перед утилизацией необходимо нейтрализовать, что требует определенных затрат, так как возникает большое количество отходов, а процесс требует сравнительно большого количества стадий.
Способ с использованием серной кислоты/уксусной кислоты имеет то преимущество, что использованная уксусная кислота может быть регенерирована путем дистилляции, и что можно использовать менее коррозионные среды.
WO 98/26779 А1 раскрывает, в примере Z 22 описания, синтез 7-хлор-8-циано-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты. Для этого 3.8 г (0.1 моль) этил 7-хлор-8-циано-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоксилата нагревали с обратным холодильником в смеси 100 мл уксусной кислоты, 20 мл воды и 10 мл концентрированной серной кислоты в течение 3 часов. После охлаждения, смесь выливали в 100 мл ледяной воды, осажденный осадок отфильтровывали с отсасыванием, промывали водой и этанолом и сушили при 60°С в вакууме. В перерасчете на моль сложного эфира использовали 17.3 моль уксусной кислоты, 1.86 моль серной кислоты и 11 моль воды.
ЕР 0276700 А1 раскрывает в примере 1 описания гидролиз этил 7-хлор-8-циано-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоксилата. 1 г этого соединения нагревали вместе с 3,5 мл уксусной кислоты, 3 мл воды и 0,3 мл серной кислоты до 140-145°С в течение 4 часов. Затем смесь разбавляли водой и выделяли твердое вещество. Получали 0,7 г свободной карбоновой кислоты с температурой плавления 281-282°С. В перерасчете на моль сложного эфира использовали 20 моль уксусной кислоты, 1,89 моль серной кислоты и 55,8 моль воды.
ЕР 0169993 А2 раскрывает в примере А описания, что смесь 94 г этил-1-циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоксилата, 600 мл ледяной уксусной кислота, 450 мл воды и 70 мл концентрированной серной кислоты нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Горячую суспензию выливали на лед, осадок отфильтровывали с отсасыванием, промывали водой и сушили в вакууме при 100°С. Таким образом было получено 88,9 г 1-циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты. В перерасчете на моль сложного эфира использовали 34,7 моль уксусной кислоты, 4,35 моль серной кислоты и 82,8 моль воды.
ЕР 1319656 А1 раскрывает в примере 2 реакцию 29,4 г этил 1-циклопропил-7-хлор-6-фтор-8-метокси-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоксилата (0,088 моль), 160 мл уксусной кислоты, 100 мл воды и 18 мл концентрированной серной кислоты. Смесь перемешивали при 100-110°С в течение 40 минут. Полученную смесь охлаждали и фильтровали. Осадок перекристаллизовывали из хлороформ-этанола. Это давало 23,8 г свободной карбоновой кислоты. В перерасчете на моль сложного эфира использовали 31,8 моль уксусной кислоты, 3,84 моль серной кислоты и 61,1 моль воды.
ЕР 1236718 А1 раскрывает в примере 1, что сначала загружали 300 г этил 1-циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоксилата, 106,8 г воды и 426 г уксусной кислоты и добавляли 3,8 г серной кислоты. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Затем 310 мл дистиллята отгоняли до достижения нижней температуры 109°С. Смесь охлаждали до 80°С и по каплям добавляли 157,5 г 4,8 масс. % раствора ацетата натрия. Затем значение рН устанавливали в диапазоне от 3 до 4. Затем смесь охлаждали до 20°С и твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием. Твердое вещество промывали 200 мл воды и сушили при пониженном давлении при 50°С. Выделяли 270,3 г 1-циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, что соответствует выходу 99% от теоретического. В перерасчете на моль сложного эфира использовали 7,4 моль уксусной кислоты, 0,04 моль серной кислоты и 6,2 моль воды.
Задачей настоящего изобретения было обеспечить улучшенный способ гидролиза эфиров хинолонкарбоновых кислот, в котором образование побочных продуктов, подлежащих переработке, является как можно меньшим, и в котором полученная в результате хинолонкарбоновая кислота имеет максимально высокую возможную чистоту.
Задачу решают в соответствии с изобретением с помощью способа гидролиза эфиров хинолонкарбоновых кислот общей формулы (II) с получением хинолонкарбоновых кислот общей формулы (I):
где в формуле (II) R1 представляет собой C1-C4-алкил и
соответственно в формулах (I) и (II):
R2 представляет собой водород, C1-C4-алкил, С1-С4-алкокси, галоген, нитро или циано,
R3 и R4 каждый представляет собой галоген,
R5 представляет собой водород, C1-C4-алкил, галоген или нитро, и
Y представляет собой C1-С6-алкил, циклопропил или фенил, каждый из которых может необязательно быть замещен галогеном,
где R2 и Y вместе могут также представлять собой -СН2-СН2-О- или -СН(СН3)-СН2-О- мостик, присоединенный к атому азота с помощью атома углерода, и
где по меньшей мере один из радикалов R2-R5 представляет собой фтор,
который включает стадию:
А) введения в реакцию соединений формулы (II) со смесью, которая включает уксусную кислоту серную кислоту и воду.
На стадии А), ≥30-≤40 моль уксусной кислоты, ≥0.3-≤1 моль серной кислоты и ≥0.9-≤2.5 моль воды используют в перерасчете на моль соединений формулы (II). Предпочтительным является использование ≥32-≤38 моль уксусной кислоты, ≥0.4-≤0.8 моль серной кислоты и ≥0.9-≤2.3 моль воды, более предпочтительно ≥33-≤35 моль уксусной кислоты, ≥0.4-≤0.6 моль серной кислоты и ≥0.9-≤2.2 моль воды в перерасчете на моль соединений формулы (II).
В способе в соответствии с изобретением уксусная кислота и серная кислота могут использоваться в водосодержащей или безводной форме. Описанные количественные данные относятся к 100% уксусной кислоте и 100% серной кислоте. Если используется уксусная кислота, содержащая воду, и/или серная кислота, содержащая воду, необходимо использовать меньше воды в зависимости от содержания в них воды. Уксусную кислоту предпочтительно используют в виде ледяной уксусной кислоты, серную кислоту предпочтительно используют в виде 96 - 100% серной кислоты.
Добавление воды, уксусной кислоты и серной кислоты предпочтительно осуществляют таким образом, что сначала загружают сложный эфир (II), уксусную кислоту и серную кислоту и затем добавляют воду. Также можно сначала загрузить сложный эфир (II), воду и уксусную кислоту, а затем добавить серную кислоту. Реакционную смесь предпочтительно нагревают в течение 10-25 часов, более предпочтительно в течение 12-22 часов, особенно предпочтительно в течение 16-20 часов.
На стадии А) предпочтительно не используются другие химически реактивные или каталитически активные соединения, кроме сложного эфира (II), уксусной кислоты, воды и серной кислоты.
Ниже описаны предпочтительные варианты осуществления способа согласно изобретению. Они могут быть скомбинированы друг с другом по желанию, если из контекста не очевидно противоположное.
В варианте осуществления способа на стадии А), ≥95 мол. % используемых соединений формулы (II) превращают в соединения формулы (I). Этот выход составляет предпочтительно ≥96 мол. % и более предпочтительно ≥99.5 мол. %.
В еще одном варианте осуществления способа, реакцию на стадии А) проводят при температуре от ≥90°С до ≤99°С. Эта температура предпочтительно находится в диапазоне от ≥92 до ≤97°С, более предпочтительно от ≥94 до ≤95°С. Было обнаружено, что более высокие температуры реакции на этой стадии приводят к повышенному содержанию примесей (см. аналитические данные, приведенные ниже для примеров и сравнительных примеров).
Нагревание реакционной смеси можно проводить при пониженном, атмосферном или повышенном давлении. Например, возможно давление в диапазоне от 0,5 до 3 бар. Если не указано иначе, все описанные в данном документе стадии способа обычно осуществляют при атмосферном давлении.
Одним из преимуществ способа согласно изобретению является то, что не требуется дистилляции, и что продукт можно выделить непосредственно из реакционной смеси с помощью фильтрации. Это более экономически выгодно по сравнению со способами со стадией дистилляции.
Образовавшаяся хинолонкарбоновая кислота может быть выделена из смеси, например, таким образом, чтобы присутствующий осадок затем фильтровали при отсасывании, промывали и сушили. Этанол предпочтительно используют для промывания осадка, в частности предпочтительно осадок сначала промывают уксусной кислотой и затем этанолом. Можно избежать промывания водой, в результате чего собранная уксусная кислота также может быть легче регенерирована. Выделенный продукт целесообразно многократно промыть, чтобы получить его достаточно свободным и практически без следов серной кислоты. Добавление основания на этом этапе в способе согласно изобретению не требуется. Это опять же экономит отходы и затраты.
В еще одном варианте осуществления способа, соответственно в формулах (I) и (II) принято, что:
R2 представляет собой водород, метил, метокси, фтор, хлор, нитро или циано,
R3 представляет собой фтор или хлор,
R4 представляет собой фтор,
R5 представляет собой водород, метил, фтор, хлор или нитро,
Y представляет собой метил, этил, изопропил, циклопропил, фторциклопропил, 4-фторфенил или 2,4-дифторфенил
и в формуле (I) R1 представляет собой метил или этил.
Также возможно, что соответственно в формулах (I) и (II):
R2 представляет собой водород, С1-С4-алкокси или циано,
R3 представляет собой галоген, в особенности хлор,
R4 представляет собой фтор,
R5 представляет собой водород,
Y представляет собой циклопропил,
и в формуле (I) R1 представляет собой метил или этил.
В еще одном варианте осуществления способа, формула (I) представляет собой 1-циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту, 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту, 1-циклопропил-6,7-дифтор-8-циано-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту, 1-(2-фтор)циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту, 1-циклопропил-8-хлор-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту, 1-этил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту или 1-циклопропил-6-фтор-7-хлор-8-циано-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту.
В еще одном варианте осуществления способа, формулы (II) и (I) имеют следующее определения в соответствии с формулами (11-1) и (I-1) соответственно:
В еще одном варианте осуществления способа, соединения формулы (II) получают посредством введения в реакцию соединений общей формулы (III):
где R1-R5 и Y имеют вышеуказанные определения и X представляет собой галоген.
В еще одном варианте осуществления способа, соединения формулы (III) получают посредством введения в реакцию соединений общей формулы (IV):
и где R1-R5, X и Y имеют вышеуказанные определения и R6 представляет собой C1-C4-алкил.
В еще одном варианте осуществления способа, соединения формулы (IV) получают посредством введения в реакцию соединений общей формулы (V):
и где R1-R6, X и Y имеют вышеуказанные определения и X' представляет собой галоген.
Для предпочтительного варианта получения промежуточного соединения прадофлоксацина (I) следует осуществлять последовательность реакций:
(V)→(IV)→(III)→(II)→(I)
и во всех соответствующих соединениях этих общих формул R1 представляет собой этил, R2 представляет собой циано, R3 представляет собой хлор, R4 представляет собой фтор, R5 представляет собой водород, R6 представляет собой метил, X представляет собой хлор, X' представляет собой хлор и Y представляет собой циклопропил.
Примеры
Настоящее изобретение подробно поясняется примерами, которые приведены ниже, но не ограничивается ими. Схема синтеза показана на Фиг. 1.
Пример 1
Синтез этил 7-хлор-8-циано-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилат (формула (II-2) на Фиг. 1)
К 11.8 кг толуола добавляли 2.70 кг (18.8 моль) этил (2Е)-3-(диметиламино)акрилата (бета-диметиламиноакрилат, β-DAASE) и 2.12 кг (20.9 моль) триэтиламина, нагретого при Твн.=45°С-55°С. Затем раствор 4.50 кг (17.8 моль) 2,4-дихлор-3-циано-5-фторбензоилхлорида (формула (V-1) на Фиг. 1) в 11.6 кг толуола отмеривали при Твн.=50°С. Реакционную смесь перемешивали при Твн.=50°С в течение 3 часов и охлаждали до Твн.=22°С. Суспензию фильтровали и осадок на фильтре промывали с помощью 3.4 кг толуола. К фильтрату (формула (IV-1) на Фиг. 1) отмеривали 1.23 кг (20.5 моль) уксусной кислоты и раствор 1.11 кг (19.4 моль) циклопропиламина в 2.40 кг толуола в течение 2 часов при Твн.=5-15°С и смесь затем перемешивали в течение 5 часов при Твн.=10°С. Затем добавляли 13.5 кг воды, смесь нагревали при Твн.=40°С и перемешивание продолжали при этой температуре в течение 30 минут. Затем фазы разделали при Твн.=40°С. Раствор 300 г карбоната натрия в 6.0 кг воды добавляли к органической фазе, смесь нагревали до Твн.=40°С, дополнительно перемешивали в течение 30 минут и фазы разделяли при Твн.=40°С.
Жидкость в количестве 22,6 л дистиллировали из органической фазы при пониженном давлении до температуры рубашки 60°С. Затем добавляли 19,2 кг N,N-диметилформамида, и смесь перемешивали в течение по меньшей мере 10 минут при 40°С. Затем смесь снова дистиллировали при пониженном давлении до температуры рубашки Tm=60°С до тех пор, пока дистиллят больше не перестанет образовываться, и остаток (формула (III-1) на Фиг. 1) охлаждали до комнатной температуры.
К остатку добавляли 2,22 кг (16,0 моль) поташа, суспензию нагревали до Твн.=55°С, и смесь перемешивали при этой температуре в течение 5 часов. Смесь охлаждали до Твн.=22°С и 16,5 л дистиллята дистиллировали при пониженном давлении до температуры рубашки 80°С. К остатку добавляли 18,0 кг воды и смесь затем перемешивали при Твн.=55°С в течение по меньшей мере 10 минут. Затем смесь охлаждали в течение 2 часов до Твн.=5°С и дополнительно перемешивали при этой температуре в течение 2 часов.
Полученный продукт отфильтровывали, дважды промывали 6,0 кг воды каждый раз и перемешивали с 9,9 кг этилацетата в течение по меньшей мере 3 часов при Твн.=22°С. Суспензию фильтровали и осадок на фильтре дважды промывали 4,8 кг этилацетата каждый раз и неочищенный продукт (формула (II-1) на Фиг. 1) сушили при 50°С при пониженном давлении в течение по меньшей мере 12 часов.
Выход: 5.08 кг; 85.1% от теоретического в перерасчете на 2,4-дихлор-3-циано-5-фторбензоилхлорид.
2,96 кг сырого продукта нагревали в 29,4 кг N,N-диметилформамида при 60°С и нерастворимые примеси отфильтровывали при этой температуре. 3.8 кг воды добавляли к фильтрату который затем перемешивали в течение 1,5 часов, и затем в течение 1,5 часов было отмерено 13,9 кг воды. Полученную суспензию охлаждали до Твн.=22°С, перемешивали 30 минут и твердое вещество отфильтровывали. Осадок на нутчфильтре промывали 3,1 кг воды, затем дважды по 2,8 кг этанола и сушили при 50°С при пониженном давлении в течение по меньшей мере 12 часов (формула (II-2) на Фиг. 1). Описанный в данном случае способ имеет преимущество, что сложный эфир (II-2) может быть получен с высокой чистотой. Это позволяет получать предпочтительные хинолонкарбоновые кислоты высокой чистоты. (Сложный эфир формулы (II-2) получают на стадии очистки из сложного эфира (II-1). Таким образом, обе формулы описывают одну и ту же химическую структуру. Различные функциональные формулы предназначены только для иллюстрации разной степени чистоты.)
Выход: 2.87 кг; прибл. 97% от теоретического в перерасчете на сырой продукт.
Пример 2
Гидролиз продукта Примера 1
К 20.0 г (59.8 ммоль) продукта из Примера 1 (формула (II-2) на Фиг. 1) добавляли 122.8 г (2.04 моль) уксусной кислоты, 3.37 г (33.0 ммоль) серной кислоты и 1.1 г (63.0 ммоль) воды. Смесь нагревали до 95°С и перемешивали при этой температуре в течение 18.5 ч. Суспензию охлаждали до 10°С, твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием, промывали 48 мл уксусной кислоты и затем 48 мл этанола и сушили в течение ночи при 60°С в вакуумном сушильном шкафу.
В перерасчете на моль соединения (II-2) использовали: 34.11 моль уксусной кислоты, 0.55 моль серной кислоты и 1.05 моль воды.
Выход: 17.6 г; (96.1% от теоретического)
Данные о чистоте см. в таблице ниже.
Пример 3
Гидролиз продукта Примера 1
К 20.0 г (59.8 ммоль) продукта из Примера 1 (формула (II-2) на Фиг. 1) добавляли 122.8 г (2.04 моль) уксусной кислоты, 3.37 г (33.0 ммоль) серной кислоты и 2.3 г (126.0 ммоль) воды. Смесь нагревали до 95°С и перемешивали при этой температуре в течение 18.5 ч. Суспензию охлаждали до 10°С, твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием, промывали 48 мл уксусной кислоты и затем 48 мл этанола и сушили в течение ночи при 60°С в вакуумном сушильном шкафу.
В перерасчете на моль соединения (II-2) использовали: 34.11 моль уксусной кислоты, 0.55 моль серной кислоты и 2.10 моль воды.
Выход: 17.8 г; (97.1% от теоретического)
Данные о чистоте см. в таблице ниже.
Сравнительный Пример 1
В соответствии с методикой из Примера 1 документа ЕР 1236718
К 30.0 г (89.6 ммоль) продукта из Примера 1 (формула (II-2) на Фиг. 1) добавляли 39.6 г (656.1 ммоль) уксусной кислоты, 0.20 мл (3.5 ммоль) серной кислоты и 9.9 г (549.5 ммоль) воды. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем 14.1 г дистиллята дистиллировали до достижения нижней температуры 109°С. Смесь охлаждали до 80°С и по каплям добавляли 40.1 г 4.8 масс. % раствора ацетата натрия. Затем значение рН устанавливали в диапазоне от 3 до 4. Смесь затем охлаждали до 20°С и твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием. Твердое вещество промывали 50 мл воды и сушили при пониженном давлении при 50°С.
В перерасчете на моль соединения (II-2) использовали: 7.32 моль уксусной кислоты, 0.04 моль серной кислоты и 6.13 моль воды.
Выход: 26.7 г; (97.2% от теоретического)
Данные о чистоте см. в таблице ниже.
Сравнительный Пример 2
В соответствии с методикой из Примера 2 документа ЕР 1236718
К 30.0 г (89.6 ммоль) продукта из Примера 1 (формула (II-2) на Фиг. 1) добавляли 78.9 г (1.31 моль) уксусной кислоты, 0.51 мл (9.1 ммоль) серной кислоты и 2.25 г (124.9 ммоль) воды. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем 8.1 г дистиллята дистиллировали до достижения нижней температуры 109°С. Смесь охлаждали до 80°С и по каплям добавляли 75.3 г 4.8 масс. % раствора ацетата натрия. Затем значение рН устанавливали в диапазоне от 3 до 4. Смесь затем охлаждали до 20°С и твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием. Твердое вещество промывали 50 мл воды и сушили при пониженном давлении при 50°С.
В перерасчете на моль соединения (II-2) использовали: 14.62 моль уксусной кислоты, 0.10 моль серной кислоты и 1.39 моль воды.
Выход: 27.0 г; (98.2% от теоретического)
Данные о чистоте см. в таблице ниже.
Сравнительный Пример 3
В соответствии с методикой из Примера Z 22 документа WO 98/26779
К 9.5 г (28.4 ммоль) продукта из Примера 1 (формула (II-2) на Фиг. 1) добавляли 29.5 г (490.9 ммоль) уксусной кислоты, 5.2 г (52.5 ммоль) серной кислоты и 5.6 г (310.2 ммоль) воды. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч и охлаждали до 20°С. Смесь затем добавляли к 28 г ледяной воды и твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием. Твердое вещество промывали 100 мл воды и 10 мл этанола и сушили при пониженном давлении при 60°С.
В перерасчете на моль соединения (II-2) использовали: 17.28 моль уксусной кислоты, 1.85 моль серной кислоты и 10.92 моль воды.
Выход: 8.5 г; (97.7% от теоретического)
В следующей таблице приведены степени чистоты продуктов гидролиза формулы I-1, полученных в примерах и сравнительных примерах.
Очевидно, что в способе в соответствии с изобретением продукты получают с большей чистотой, чем в сравнительных способах, где не наблюдаются требуемые соотношения реагента (II-2), уксусной кислоты, серной кислоты и воды.
Claims (27)
1. Способ гидролиза эфиров хинолонкарбоновых кислот общей формулы (II) с получением хинолонкарбоновых кислот общей формулы (I):
где соответственно в формулах (I) и (II):
R2 представляет собой водород, метил, метокси, фтор, хлор, нитро или циано,
R3 представляет собой фтор или хлор,
R4 представляет собой фтор,
R5 представляет собой водород, метил, фтор, хлор или нитро, и
Υ представляет собой метил, этил, изопропил, циклопропил, фторциклопропил, 4-фторфенил или 2,4-дифторфенил,
и в формуле (I) R1 представляет собой метил или этил, который включает стадию:
А) введение в реакцию соединений формулы (II) со смесью, которая содержит уксусную кислоту, серную кислоту и воду,
который отличается тем, что
на стадии А) от 30 до 40 моль уксусной кислоты, от 0.3 до 1 моль серной кислоты и от 0.9 до 2.5 моль воды используют в перерасчете на моль соединений формулы (II).
2. Способ по п. 1, где на стадии А) ≥95 мол. % используемых соединений формулы (II) превращают в соединения формулы (I).
3. Способ по п. 1 или 2, где реакцию на стадии А) осуществляют при температуре ≥90-≤99°С.
4. Способ по любому из пп. 1-3, где формула (I) представляет собой 1-циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту, 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту, 1-циклопропил-6,7-дифтор-8-циано-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту, 1-(2-фтор)циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту, 1-циклопропил-8-хлор-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту, 1-этил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту или 1-циклопропил-6-фтор-7-хлор-8-циано-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту.
5. Способ по любому из пп. 1-4, где формулы (II) и (I) имеют следующие определения в соответствии с формулами (II-1) и (I-1) соответственно:
6. Способ по любому из пп. 1-5, где соединения формулы (II) получают посредством введения в реакцию соединений общей формулы (III):
где R1-R5 и Υ имеют вышеуказанные определения и X представляет собой галоген.
7. Способ по п. 6, где соединения формулы (III) получают посредством введения в реакцию соединений общей формулы (IV):
и где R1- R5, X и Υ имеют вышеуказанные определения и R6 представляет собой C1-С4-алкил.
8. Способ по п. 7, где соединения формулы (IV) получают посредством введения в реакцию соединений общей формулы (V):
и где R1-R6 и X имеют вышеуказанные определения и X' представляет собой галоген.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP18169170.0 | 2018-04-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020137809A RU2020137809A (ru) | 2022-05-25 |
| RU2794892C2 true RU2794892C2 (ru) | 2023-04-25 |
Family
ID=
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0276700A1 (de) * | 1987-01-28 | 1988-08-03 | Bayer Ag | 8-Cyano-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende antibakterielle Mittel |
| WO1998026779A1 (de) * | 1996-12-16 | 1998-06-25 | Bayer Aktiengesellschaft | Verwendung von 7-(2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-chinoloncarbonsäure- und -naphthyridoncarbonsäure-derivaten zur therapie von helicobacter-pylori-infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen erkrankungen |
| EP1236718A1 (de) * | 2001-02-23 | 2002-09-04 | Bayer Ag | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Fluorchinoloncarbonsäuren |
| EP1319656A1 (en) * | 2000-08-16 | 2003-06-18 | Lynchem Co., Ltd. | A new process for preparing a quinolone-carboxylic acid |
| RU2005105337A (ru) * | 2002-07-31 | 2006-01-20 | Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани (US) | Противомикробные хинолины, их композиции и применение |
| RU2310654C1 (ru) * | 2003-10-29 | 2007-11-20 | Эл Джи Лайф Сайенсиз Лтд. | Способ получения производного 1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты |
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0276700A1 (de) * | 1987-01-28 | 1988-08-03 | Bayer Ag | 8-Cyano-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende antibakterielle Mittel |
| WO1998026779A1 (de) * | 1996-12-16 | 1998-06-25 | Bayer Aktiengesellschaft | Verwendung von 7-(2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-chinoloncarbonsäure- und -naphthyridoncarbonsäure-derivaten zur therapie von helicobacter-pylori-infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen erkrankungen |
| EP1319656A1 (en) * | 2000-08-16 | 2003-06-18 | Lynchem Co., Ltd. | A new process for preparing a quinolone-carboxylic acid |
| EP1236718A1 (de) * | 2001-02-23 | 2002-09-04 | Bayer Ag | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Fluorchinoloncarbonsäuren |
| RU2005105337A (ru) * | 2002-07-31 | 2006-01-20 | Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани (US) | Противомикробные хинолины, их композиции и применение |
| RU2310654C1 (ru) * | 2003-10-29 | 2007-11-20 | Эл Джи Лайф Сайенсиз Лтд. | Способ получения производного 1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4584709B2 (ja) | キノリン誘導体の製造工程 | |
| US7560557B2 (en) | Process for the manufacture of quinoline derivatives | |
| EP0183129B1 (en) | Quinolonecarboxylic acid derivatives | |
| EP0235762A1 (en) | 8-Position substituted quinolone-carboxylic acid derivatives and process for their preparation | |
| NO852076L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av kinolinkarboksylsyrederivater. | |
| RU2794892C2 (ru) | Способ гидролиза эфиров хинолонкарбоновых кислот | |
| KR102727204B1 (ko) | 퀴놀론카르복실 에스테르의 가수분해 방법 | |
| EP0216245B1 (en) | Quinolonecarboxylic acid derivatives and process for their preparation | |
| BR112020021635B1 (pt) | Método para a hidrólise de ésteres quinolonacarboxílicos | |
| JP4380963B2 (ja) | フルオロキノロンカルボン酸の改良された製造方法 | |
| JP2990903B2 (ja) | ４−オキソキノリン−３−カルボン酸類の製造方法 | |
| CA2113349C (en) | Method of producing a quinolonecarboxylic acid derivative | |
| JPS62201869A (ja) | キノリン誘導体の製造法 | |
| JPH089598B2 (ja) | ４―オキソ―３―キノリンカルボン酸アリルエステル類 | |
| RU2049783C1 (ru) | Способ получения производных хинолинкарбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей | |
| JPH056543B2 (ru) | ||
| JPH0376316B2 (ru) | ||
| JPWO2019206798A5 (ru) | ||
| JPH0826000B2 (ja) | 置換キノリンカルボン酸 |