JPH056543B2

JPH056543B2 -

Info

Publication number: JPH056543B2
Application number: JP59267137A
Authority: JP
Inventors: Tsutomu Irikura; Seigo Suzue; Takayoshi Ishizaki
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1984-12-17
Filing date: 1984-12-17
Publication date: 1993-01-26
Also published as: JPS61143363A

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕本発明は、抗菌剤としての利用が期待される一
般式〔〕（式中、ＸおよびＹは各々、同一または異なるハ
ロゲンを、Z′は

【式】あるいは

〔発明が解決しようとする問題点〕

一般式〔〕で表わされるキノロンカルボン酸
誘導体は本発明者らによつて初めて合成された新
規化合物であり、高い抗菌活性を有する。これら
の化合物の製造方法として、例えば、以下の方法
が示される。本発明はかかる化合物の製造方法に関し、収率
の向上並びに操作な簡便化を目的とした新規の製
造方法である。〔問題点を解決するための手段〕かかる一般式〔〕で表わされるキノロンカル
ボン酸誘導体は以下に示す方法により製造するこ
とができる。まず、一般式〔〕（式中、ＸおよびＹは各々、同一または異なるハ
ロゲンを、Ｚは

【式】あるいは

【式】を示す。ここで、R¹およびR²は各々水素あるいは低級
アルキル、R³は水素、低級アルキル、低級アシ
ル、低級アルコキシカルボニル、ｐ−ニトロベン
ジルあるいはアシル基により置換されていてもよ
いｐ−アミノベンジル、R⁴は水素、低級アルキ
ル、ｐ−ニトロベンジルあるいはアシル基により
置換されていてもよいｐ−アミノベンジル、R⁵
は水素、低級アルキル、低級アシルあるいは低級
アルコキシカルボニルである。又、R⁴とR⁵でフ
タロイルでも良い。）で表わされるアニリン類とアルコキシメチレンマ
ロン酸ジアルキルエステル、例えば、１当量〜５
当量、好ましくは１当量〜1.5当量のエトキシメ
チレンマロン酸ジエチルエステルまたはオルトギ
酸エステルおよびマロン酸ジエステルとの混合物
を60〜250℃好ましくは140〜200℃に加熱するこ
とにより一般式〔〕（式中、Ｒは低級アルキルを示し、Ｘ、Ｙおよび
Ｚは前記と同じ。）で表わされる化合物が製造される。なお反応の
際、チツ素ガス等の不活性ガスを吹き込み、発生
するアルコールを系外に除去することも反応の進
行に好ましい。ここで得られた一般式〔〕で表
わされる化合物は再結晶等により精製して、ある
いはそのまま次ぎの反応に用いられる。次いで一
般式〔〕で表わされる化合物の脱ニトロ的閉環
反応は、適当な触媒、例えばポリリン酸、ポリリ
ン酸エステル、三弗化ホウ素等の存在下に加熱す
るか、あるいは酸無水物と濃硫酸の存在下に室温
〜100℃で実施される。無水酢酸および濃硫酸を
用いた例をあげると、一般式〔〕で表わされる
化合物を１〜50倍容、好ましくは２〜15倍容の無
水酢酸にとかし、0.2〜10倍容、好ましくは0.5〜
３倍の硫酸を０℃から溶媒の沸点まで、好ましく
は50〜100℃の温度で滴下することにより実施さ
れる。反応は滴下終了と同時にほとんど完了する
が、同温で攪拌を続け反応の終結をはかつてもよ
い。ここで得られる一般式〔〕（式中、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲは前記と同じ。）で表わされる化合物は、要すれば更に加水分解す
ることによつて容易に一般式〔〕（式中、Ｘ、ＹおよびZ′は前記と同じ。）で表わ
される化合物に変換することができる。加水分解
は、酸またはアルカリによる通常よく知られた方
法により実施することができる。また、一般式
〔〕で表わされる化合物のうち、Ｚ中のR³ある
いはR⁵が低級アシル、低級アルコキシカルボニ
ル、あるいはR⁴とR⁵とでフタロイルである化合
物は、エステル基のみを加水分解して一般式
〔〕式中、Z″は

【式】あるいは

【式】を示し、ＸおよびＹは前記と同じ。ここでR⁹およびR¹⁰
は低級アシルあるいは低級アルコキシカルボニル
であり、R¹、R²およびR⁴は前記と同じ。またR⁴
とR¹⁰とでフタロイルでも良い。）で表される化
合物として単離精製した後、更に加水分解して一
般式〔〕で表わされる化合物に変換することが
できる。また一般式〔〕でＺ中のR³およびR⁴がｐ−
ニトロベンジルである化合物、および一般式
〔〕で、Z′はR⁶およびR⁷がｐ−ニトロベンジル
である化合物は、各々、常法により還元し、ｐ−
アミノベンジルである化合物に変換することがで
きる。本発明の出発原料となる一般式〔〕で表され
るアニリン類もまた新規化合物であり、例えば以
下の方法により製造される。〔実施例〕以下、実施例により本発明を説明する。実施例１Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−〔３−（４−エトキシ
カルボニル−１−ピペラジニル）−２，４−ジ
フルオロ−６−ニトロフエニル〕アミノメチレ
ンマロン酸ジエチルの合成。Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−３−（４−エトキシ
カルボニル−１−ピペラジニル）−２，４−ジフ
ルオロ−６−ニトロアニリン14.5ｇおよびエトキ
シメチレンマロン酸ジエチル8.87ｇを混合し窒素
ガスを吹き込みながら150〜170℃の油浴上で17時
間撹拌した。冷後、反応物をシリカゲルカラム酢
酸エチル−ｎ−ヘキサン）により精製して赤色結
晶の目的物15.5ｇ（73.3％）を得た。エタノール
から再結晶すると橙赤色プリズム晶、融点94〜96
℃となる。元素分析値（％）： C₂₄H₃₀F₂N₄O₈として計算値Ｃ：53.33 Ｈ：5.59 Ｎ：10.37 実測値Ｃ：53.24 Ｈ：5.65 Ｎ：10.28 実施例２Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−〔３−（４−エトキシ
カルボニル−３−メチル−１−ピペラジニル）
−２，４−ジフルオロ−６−ニトロフエニル〕
アミノメチレンマロン酸ジエチルの合成Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−３−（４−エトキシ
カルボニル−３−メチル−１−ピペラジニル）−
２，４−ジフルオロ−６−ニトロアニリン16.15
ｇおよびエトキシメチレンマロン酸ジエチル9.54
ｇを混合し窒素カスを吹き込みながら160〜170℃
の油浴上で33時間撹拌した。冷後、反応物をシリ
カゲルカラム（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）によ
り精製して赤色粘稠性結晶の目的物15.95ｇを得
た。（収率68.5％）実施例３Ｎ−〔２，４−ジクロル−３−（４−エトキシカ
ルボニル−１−ピペラジニル）−６−ニトロフ
エニル〕−Ｎ−シクロプロピルアミノメチレン
マロン酸ジエチルの合成。Ｎ−シクロプロピル−２，４−ジクロル−３−
（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−
６−ニトロアニリン1.68ｇおよびエトキシメチレ
ンマロン酸ジエチル0.95ｇを混合し、170℃の油
浴上で43時間反応した。冷後、反応物をシリカゲ
ルカラムにより精製して橙色油状の目的物0.54ｇ
（収率22.6％）を得た。実施例４１−シクロプロピル−７−（４−エトキシカル
ボニル−１−ピペラジニル）−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸エチルの合成 (a) マロネート体（実施例１）1.08ｇを無水酢酸
５mlにとかし撹拌しながら、濃硫酸２mlを55〜
70℃10分間で滴下した。そのまま20分間攪拌
後、反応液を氷水中に注ぎ、炭酸カリウム末に
加えて無水酢酸を分解し、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水洗し、無水芒硝で乾燥して濃縮
し、残渣をエタノールから再結晶して淡黄褐色
プラグム晶の目的物0.26ｇを得た。融点166〜
168℃。さらに母液からシリカゲルカラム精製後目的
物0.13ｇが得られた。（収率43.4％） (b) マロネート体（実施例１）56.35ｇを無水酢
酸140mlにとかし撹拌しながら、濃硫酸56mlを
70〜90℃25分間で滴下した。そのまま30分間攪
拌後、反応液を氷水２に注ぎ、炭酸カリウム
末をくわえて無水酢酸を分解したのち酢酸エチ
ル500mlで３回抽出した。有機層を水および飽
和食塩水で洗い、無水芒硝で乾燥して濃縮し
た。得られた残渣をエーテル200mlを加えて沈
澱物を濾取し、エタノールから再結晶して褐色
プラグム晶の目的物16.15ｇ（収率34.5％）を
得た。融点 168〜169℃ (c) マロネート体（実施例１）0.54ｇを無水酢酸
５mlにとかし氷浴中で撹拌しながら、濃硫酸
1.5mlを３分間で滴下した。室温で２時間攪拌
後、以後実施例1aと同様に処理して、淡褐色
プラグム晶の目的物131mg（収率29.1％）を得
た。融点165〜167℃ 実施例５１−シクロプロピル−７−（４−エトキシカル
ボニル−３−メチル−１−ピペラジニル）−６，
８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸エチルの合成マロネート体（実施例２）15.80ｇを無水酢酸
40mlにとかし撹拌しながら、濃硫酸16mlを60〜70
℃30分間で滴下した。同温で30分間放置後、反応
液を氷水300ml中に注ぎ酢酸エチル100mlで３回抽
出し、有機層を水、飽和食塩水、５％水酸化ナト
リウム水溶液および飽和食塩水で順次洗つて濃縮
した。得られた残渣をシリカゲルカラム（アセト
ン−塩化メチレン、１：３）により分離精製し、
目的物を含むフラクシヨンの濃縮残渣を酢酸エチ
ルから再結晶し淡褐色プリズム晶の目的物4.73ｇ
（収率35.8％）を得た。これをエタノールから再
結晶すると融点168〜170℃の無色プリズム晶とな
る。元素分析値（％）： C₂₃H₂₇F₂N₃O₅として計算値Ｃ：59.60 Ｈ：5.87 Ｎ：9.07 実測値Ｃ：59.64 Ｈ：5.88 Ｎ：9.09 実施例６６，８−ジクロル−１−シクロプロピル−７−
（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸エチルの合成マロネート体（実施例３）0.54ｇを無水酢酸
2.5mlにとかし、濃硫酸１mlを内温を60℃以下に
抑えて10分間で滴下した。60℃で30分間攪拌後、
反応液を氷水中に注ぎ、炭酸カリウム水溶液でPH
９〜10として酢酸エチル40mlで４回抽出し水洗し
て無水芒硝で乾燥した。濃縮後、分取用薄層クロ
マトグラフイーにより単離精製し、酢酸エチル−
ｎ−ヘキサンから再結晶して淡褐色プリズム晶の
目的物10mgを得た。融点 223〜225℃ 元素分析値（％）： C₂₂H₂₅Cl₂N₃O₅・1/3H₂Oとして計算値Ｃ：54.11 Ｈ：5.30 Ｎ：8.60 実測値Ｃ：54.01 Ｈ：5.24 Ｎ：8.60 実施例７１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピ
ペラジニル−３−キノリンカルボン酸塩酸塩の
合成１−シクロプロピル−７−（４−エトキシカル
ボニル−１−ピペラジニル）−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸エチル16.40ｇを水酸化ナトリウム
5.84ｇを含む水溶液100mlに加えて撹拌しなが7.5
時間還流した。反応液を熱時酢酸でPH７に調整し
て室温で一夜放置し、析出晶を濾取してエーテル
で十分洗浄した。得られた結晶を濃塩酸120mlに
とかし、濃縮後残渣を水−メタノール（１：１）
900mlから再結晶して無色針状晶の目的物11.25ｇ
（収率83.7％）を得た。融点 300℃（分解）元素分析値（％）： C₁₇H₁₇F₂N₃O₃・HClとして計算値Ｃ：52.93 Ｈ：4.70 Ｎ：10.89 実測値Ｃ：52.97 Ｈ：4.66 Ｎ：10.90 実施例８１−シクロプロピル−７−（４−エトキシカル
ボニル−３−メチル−１−ピペラジニル）−６，
８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸の合成１−シクロプロピル−７−（４−エトキシカル
ボニル−３−メチル−１−ピペラジニル）−６，
８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸エチル4.63ｇを１規定
水酸化ナトリウム水溶液30mlに加えて撹拌しなが
ら４時間還流した。冷後反応液を酢酸でPH５に調
整して析出物を濾取し、アセトニトリルから再結
晶してクリーム色プリズム晶の目的物3.27ｇ（収
率75.1％）を得た。融点224〜225℃ 元素分析値（％）： C₂₁H₂₃F₂N₃O₅として計算値Ｃ：57.93 Ｈ：5.32 Ｎ：9.65 実測値Ｃ：57.95 Ｈ：5.26 Ｎ：9.72 実施例９１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピ
ペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸塩酸塩の合成１−シクロプロピル−７−（４−エトキシカル
ボニル−３−メチル−１−ピペラジニル）−６，
８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸3.10ｇを水酸化ナトリ
ウム1.71ｇを含む水溶液40mlに加え、撹拌しなが
56時間還流した。冷後不溶物を濾取し、濾液を30
mlまで濃縮し80℃に加熱した酢酸で中和した。冷
後析出物を濾取し、濃塩酸100mlにとかして濃縮
後、水−エタノールから再結晶して無色針状晶の
目的物1.32ｇ（収率45.3％）を得た。融点 270℃（分解）元素分析値（％）： C₁₈H₁₉F₂N₃O₃・HCl・1/2H₂Oとして計算値Ｃ：52.88 Ｈ：5.18 Ｎ：10.28 実測値Ｃ：53.07 Ｈ：4.99 Ｎ：10.33 実施例 10 ４−［３−（Ｎ−エチルアセタミド）メチル−１
−ピロリジニル］−２，３，５−トリフルオロ
ニトロベンゼンの合成２，３，４，５−テトラフルニトロベンゼン
1.95ｇのエタノール10ml溶液に、室温で３−（Ｎ
−エチルアセタミド）メチルピロリジン1.7ｇ及
びトリエチルアミン1.52ｇのエタノール（５ml）
溶液を10分間で滴下した。室温で1.5時間攪拌す
ると黄色結晶が析出し始め、更に氷冷下1.5時間
攪拌後析出晶を濾取し、黄色粉末の目的物1.66ｇ
（収率48％）を得た。融点 105〜108℃ 元素分析値（％）： C₁₅H₁₈F₃N₃O₃として計算値Ｃ：52.17 Ｈ：5.25 Ｎ：12.17 実測値Ｃ：52.06 Ｈ：5.24 Ｎ：12.11 実施例 11 Ｎ−シクロプロピル−３−［３−（Ｎ−エチルア
セタミド）メチル−１−ピロリジニル］−２，
４−ジフルオロ−６−ニトロアニリンの合成４−［３−（Ｎ−エチルアセタミド）メチル−１
−ピロリジニル］−２，３，５−トリフルオロニ
トロベンゼン1.63ｇに無水DMSO5mlおよびフツ
化カリウム0.42ｇを加え、これに室温でシクロプ
ロピルアミン0.41ｇを１度に加えた。２時間室温
攪拌後40°〜45°で１時間加温した。反応液を氷水
50ml中に注ぎクロロホルム抽出した。抽出液を水
洗し、無水芒硝で乾燥後濃縮し、橙色固体の目的
物2.12ｇ（定量的）を得た。融点98〜100° 元素分析値（％）： C₁₈H₂₄F₂N₄O₃として計算値Ｃ：56.54 Ｈ：6.33 Ｎ：14.65 実測値Ｃ：56.42 Ｈ：6.39 Ｎ：14.54 実施例 12 Ｎ−シクロプロピル−３−［３−（Ｎ−エチルア
セタミド）メチル−１−ピロリジニル］−２，
４−ジフルオロ−６−ニトロフエニル］アミノ
メチレンマロン酸ジエチルの合成Ｎ−シクロプロピル−３−［３−（Ｎ−エチルア
セタミド）メチル−１−ピロリジニル］−２，４
−ジフルオロ−６−ニトロアニリン2.12ｇにエト
キシメチレンマロン酸ジエチル1.32ｇを加え、窒
素気流中160〜170°で８時間攪拌した。更にエト
キシメチレンマロン酸ジエチル1.32ｇを加え同様
に８時間攪拌した。過剰のエトキシメチレンマロ
ン酸ジエチルを減圧下留去し、残渣をシリカゲル
カラム（溶媒：酢酸エチル）により精製して赤茶
色油状の目的物1.19ｇを得た。元素分析値（％）： C₂₆H₃₄F₂N₄O₇・H₂Oとして計算値Ｃ：54.73 Ｈ：6.36 Ｎ：9.82 実測値Ｃ：54.80 Ｈ：6.15 Ｎ：9.83 実施例 13 １−シクロプロピル−７−［３−（Ｎ−エチルア
セタミド）メチル−１−ピロリジル］−６，８
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸エチルの合成Ｎ−シクロプロピル−３−［３−（Ｎ−エチルア
セタミド）メチル−１−ピロリジニル］−２，４
−ジフルオロ−６−ニトロフエニル］アミノメチ
レンマロン酸ジエチル１ｇを無水酢酸５mlに溶か
し、これに濃硫酸１mlを内温が60℃以上にならな
いよう、ゆつくりと滴下した。室温で30分間攪拌
後氷水50ml中に注ぎ炭酸カリウムにて中和し酢酸
エチルで抽出した。抽出液を水洗後芒硝乾燥後濃
縮し、次いで残渣をシリカゲルカラム（溶媒：ア
セトニトリル：メタノール＝10：１）により精製
して褐色固体の目的物315mgを得た。 NMR（δinCDCl₃）：1.0〜1.3（4H、ｍ、

【式】）、1.21（3H、ｔ、−Ｎ− CH₂CH₃）、1.39（3H、ｔ、−Ｏ−CH₂CH₃）、
1.6〜2.1（1H、ｍ、

【式】）、2.6 （1H、ｍ、

【式】）、3.2〜3.55 （4H、ｍ、

【式】）、3.55〜 3.9（4H、ｍ、

【式】

【式】）、4.37（2H、ｑ、− CH₂CH₃）、7.82（1H、dd、Ｊ＝1.8、14.1Hz、
５−Ｈ）、8.48（1H、Ｓ、２−Ｈ）実施例 14 １−シクロプロピル−７−［３−（Ｎ−エチルア
セタミド）メチル−１−ピロリジル］−６，８
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸の合成１−シクロプロピル−７−［３−（Ｎ−エチルア
セタミド）メチル−１−ピロリジル］−６，８−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸エチル250mgに1N−水酸化
ナトリウム0.9mlを含むエタノール（10ml）溶液
を加え、40°で1.5時間攪拌した。反応液を濃縮
後、残渣を水10ml加えて酢酸で中和し、析出晶を
濾取した。これをクロロホルム−メタノールから
再結晶して褐色プリズム晶の目的物135mg（収率
57.1％）を得た。融点 205〜206℃ 元素分析値（％）：Ｃ H₂₅F₂N₃O₄として計算値Ｃ：60.96 Ｈ：5.81 Ｎ：9.69 実測値Ｃ：60.70 Ｈ：5.98 Ｎ：9.58 実施例 15 １−シクロプロピル−７−（３−エチルアミノ
メチル−１−ピロリジニル）−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸塩の合成１−シクロプロピル−７−［３−（Ｎ−エチルア
セタミド）メチル−１−ピロリジル］−６，８−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸100mgに1N−水酸化ナトリ
ウム５mlを加え攪拌しながら22時間還流した。冷
後、反後液を酢酸で中和し、析出物を濾取した。
これを濃塩酸１mlを含むメタノール溶液５mlに溶
かして濃縮し、残渣をエタノールより再結晶して
黄色プリズム晶の目的物14.4mgを得た。融点 282℃（分解）元素分析値（％）： C₂₀H₂₃F₂N₃O₃・HClとして計算値Ｃ：56.14 Ｈ：5.65 Ｎ：9.82 実測値Ｃ：55.74 Ｈ：5.65 Ｎ：9.72 実施例 16 ４−［３−（Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−メチ
ルアミノ）メチル−１−ピロリジニル］−２，
３，５−トリフルオロ−１−ニトロベンゼンの
合成２，３，４，５−テトラフルオロニトロベンゼ
ン12ｇをエタノール30mlに溶かし、これに室温で
３−［（Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミ
ノ）メチル］ピロリジン11.5ｇ及びトリエチルア
ミン10ｇのエタノール（16ml）溶液を15分間で滴
下した。そのまま1.5時間攪拌後、溶媒を留去し
残渣シリカゲルカラム（溶媒：ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝４：１）により精製し、ｎ−ヘキサン
より再結晶して黄色粉末の目的物6.45ｇを得た。
融点80〜81℃ 元素分析値（％）： C₁₅H₁₈F₃N₃O₄として計算値Ｃ：49.86 Ｈ：5.02 Ｎ：11.63 実測値Ｃ：49.85 Ｈ：5.23 Ｎ：11.55 実施例 17 Ｎ−シクロプロピル−３−［３−（Ｎ−エトキシ
カルボニル−Ｎ−メチルアミノ）メチル−１−
ピロリジニル］−２，４−ジフルオロ−６−ニ
トロアニリンの合成４−［３−（Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−メチ
ルアミノ）メチル−１−ピロリジニル］−２，３，
５−トリフルオロ−１−ニトロベンゼン6.4ｇに
無水DMSO20mlおよびフツ化カリウム1.52ｇを加
え、これに室温でシクロプロピルアミン1.55ｇを
一度に加えた。そのまま１時間20分室温攪拌後、
次いで40〜45℃で１時間加温し、反応液を氷水
100ml中に注いでクロロホルムで抽出した。抽出
液を水洗し、無水芒硝で乾燥後濃縮し、赤茶色油
状の目的物7.4ｇ（定量的）を得た。元素分析値（％）： C₁₈H₂₄F₂N₄O₄として計算値Ｃ：54.27 Ｈ：6.07 Ｎ：14.06 実測値Ｃ：54.17 Ｈ：6.12 Ｎ：13.98 実施例 18 Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［３−［３−（Ｎ−エ
トキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）メチル
−１−ピロリジニル］−２，４−ジフルオロ−
６−ニトロフエニル］アミノメチレンマロン酸
ジエチルの合成Ｎ−シクロプロピル−３−［３−（Ｎ−エトキシ
カルボニル−Ｎ−メチルアミノ）メチル−１−ピ
ロリジニル］−２，４−ジフルオロ−６−ニトロ
アニリン7.26ｇにエトキシメチレンマロン酸ジエ
チル６ｇを加え、窒素気流中160〜170℃で8.5時
間攪拌した。さらにエトキシメチレンマロン酸ジ
エチル３ｇを加え、同温で18時間攪拌した。反応
液中から過剰のエトキシメチレンマロン酸ジエチ
ルを減圧下留去し残渣をシリカゲルカラム（溶
媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により
精製して茶褐色油状の目的物8.1ｇ（収率78.1％）
を得た。元素分析値（％）： C₂₆H₃₄F₂N₄O₈として計算値Ｃ：54.92 Ｈ：6.03 Ｎ：9.85 実測値Ｃ：54.83 Ｈ：6.21 Ｎ：9.52 実施例 19 １−シクロプロピル−７−［３−（Ｎ−エトキシ
カルボニル−Ｎ−メチルアミノ）メチル−１−
ピロリジニル］−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸エチルの合成Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［３−［３−（Ｎ−エ
トキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）メチル−
１−ピロリジニル］−２，４−ジフルオロ−６−
ニトロフエニル］アミノメチレンマロン酸ジエチ
ル8.1ｇを無水酢酸40mlに溶かし、これに濃硫酸
８mlを内温が60℃以上にならないようにゆつくり
と滴下した。室温にて30分攪拌後氷水200中に注
ぎ炭酸カリウムにて中和し、酢酸エチル抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水芒硝で乾
燥後濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶媒：酢
酸エチル）により精製して茶褐色固体の目的物
1.83ｇを得た。元素分析値（％）： C₂₄H₂₉F₂N₃O₅・3/4H₂Oとして計算値Ｃ：58.71 Ｈ：6.26 Ｎ：8.56 実測値Ｃ：58.56 Ｈ：5.91 Ｎ：8.83 実施例 20 １−シクロプロピル−７−［３−（Ｎ−エトキシ
カルボニル−Ｎ−メチルアミノ）メチル−１−
ピロリジニル］−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸の合成１−シクロプロピル−７−［３−（Ｎ−エトキシ
カルボニル−Ｎ−メチルアミノ）メチル−１−ピ
ロリジニル］−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エ
チル1.74ｇに0.4N−水酸化ナトリウム水溶液20ml
を加え、70℃で１時間15分攪拌した。反応液を活
性炭処理し、濾過後酢酸にて中和して一夜＋５℃
で放置後析出晶を濾取した。これをメタノール−
ｎ−ヘキサンから再結晶して黄白色プリズム晶の
目的物777mg（収率48.3％）を得た。融点140〜
142℃ 元素分析値（％）： C₂₂H₂₅F₂N₃O₅・1/4H₂Oとして計算値Ｃ：58.21 Ｈ：5.66 Ｎ：9.26 実測値Ｃ：58.34 Ｈ：5.49 Ｎ：9.32 実施例 21 １−シクロピロピル−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−７−（３−メチルアミノメ
チル−１−ピロリジニル）−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸塩酸塩の合成１−シクロプロピル−７−［３−（Ｎ−エトキシ
カルボニル−Ｎ−メチルアミノ）メチル−１−ピ
ロリジニル］−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
220mgに1N−水酸化ナトリウム20mlを加え、オイ
ルバス上５時間還流した。冷後酢酸にて中和し一
夜＋５℃で放置後析出晶を濾取した。これを濃塩
酸１mlを含むメタノール（５ml）に溶かして濃縮
し、残渣をメタノール−アセトニトリルから再結
晶して黄色プリズム晶の目的物46.5mgを得た。融
点279〜282℃（分解）元素分析値（％）： C₁₉H₂₁F₂N₃O₃・HCl・H₂Oとして計算値Ｃ：52.84 Ｈ：5.60 Ｎ：9.73 実測値Ｃ：52.60 Ｈ：5.40 Ｎ：9.73 実施例 22 ４−（３−アセタミドメチル−１−ピロリジニ
ル）−２，３，５−トリフルオロニトロベンゼ
ンの合成２，３，４，５−テトラフルオロニトロベンゼ
ン11ｇをエタノール30mlに溶かし、これに室温で
３−アセタミドメチルピロリジン８ｇ及びトリエ
チルアミン8.6ｇのエタノール（15ml）溶液を30
分間で滴下した。室温にて１時間攪拌後反応液を
濃縮し、シリカゲルカラム（溶媒：酢酸エチル）
により単離精製し、次いでエタノールから再結晶
して黄色粉末の目的物5.06ｇを得た。融点159〜
160℃ 元素分析値（％）： C₁₂H₁₄F₃N₃O₃・1/4H₂Oとして計算値Ｃ：48.53 Ｈ：4.54 Ｎ：13.06 実測値Ｃ：48.39 Ｈ：4.33 Ｎ：13.02 実施例 23 ３−（３−アセタミドメチル−１−ピロリジニ
ル）−Ｎ−シクロプロピル−２，４−ジフルオ
ロ−６−ニトロアニリンの合成４−（３−アセタミドメチル−１−ピロリジニ
ル）−２，３，５−トリフルオロニトロベンゼン
4.5ｇに無水DMOS14mlおよびフツ化カリウム
1.25ｇを加え、これに室温でシクロプロピルアミ
ン1.25ｇを一度に加えた。室温で40分間攪拌し、
次いで45℃で１時間攪拌した。冷後、反応液を氷
水100ml中に注きクロロホルムで抽出した。抽出
液を飽和食塩水で洗浄し、無水芒硝で乾燥後濃縮
後、得られた残渣をシリカゲルカラム（溶媒：酢
酸エチル）により精製して橙色固体の茂木物3.49
ｇ（収率69.4％）を得た。融点118〜121℃ 元素分析値（％）： C₁₇H₂₀F₂N₄O₃として計算値Ｃ：54.23 Ｈ：5.69 Ｎ：15.81 実測値Ｃ：54.11 Ｈ：5.64 Ｎ：15.69 実施例 24 Ｎ−［３−（３−アセタミドメチル−１−ピロリ
ジニル）−２，４−ジフルオロ−６−ニトロフ
エニル］−Ｎ−シクロプロピルアミノメチレン
マロン酸ジエチルの合成３−（３−アセタミドメチル−１−ピロリジニ
ル）−Ｎ−シクロプロピル−２，４−ジフルオロ
−６−ニトロアニリン3.49ｇにエトキシメチレン
マロン酸ジエチル3.2ｇを加え、窒素気流中160〜
170℃で７時間攪拌した。さらにエトキシメチレ
ンマロン酸ジエチル1.5ｇを加え、同様に14時間
加熱攪拌後、過剰のエトキシメチレンマロン酸ジ
エチルを減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム
（溶媒：酢酸エチル）により精製して赤茶色油状
の目的物3.29ｇ（収率62.1％）を得た。元素分析値（％）： C₂₄H₃₀F₂N₄O₇・1/4H₂Oとして計算値Ｃ：53.58 Ｈ：5.90 Ｎ：10.41 実測値Ｃ：53.57 Ｈ：5.71 Ｎ：10.41 実施例 25 ７−（３−アセタミドメチル−１−ピロリジニ
ル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸エチルの合成Ｎ−［３−（３−アセタミドメチル−１−ピロリ
ジニル）−２，４−ジフルオロ−６−ニトロフエ
ニル］−Ｎ−シクロプロピルアミノメチレンマロ
ン酸ジエチル2.99ｇを無水酢酸15mlに溶かし、こ
れに濃硫酸３mlを内温が60℃以上にならないよう
にゆつくりと滴下した。室温で２時間攪拌後反応
液を氷水100中に注ぎ炭酸カリウムにて中和し、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
浄し、無水芒硝で乾燥後濃縮し、褐色固体の目的
物1.64ｇ（収率66.4％）を得た。 NMR（δinCDCl₃）：1.0〜1.3（4H、ｍ、

【式】）、1.38（3H、ｔ、−Ｎ− CH₂CH₃）、1.6〜2.6（3H、ｍ、

【式】）、2.02（3H、Ｓ、− COCH₃）、3.2〜3.5（2H、ｍ、

【式】）、3.5〜3.9（5H、ｍ、

【式】

【式】）、4.35（2H、ｑ、−CH₂CH₃）、6.1（1H、br、NH）、7.74
（1H、dd、Ｊ＝2.2、14Hz、５−Ｈ）、8.46（1H、
Ｓ、２−Ｈ）実施例 26 ７−（３−アセタミドメチル−１−ピロリジニ
ル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸の合成７−（３−アセタミドメチル−１−ピロリジニ
ル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸エチル1.64ｇに1N−水酸化ナトリウ
ム7.5mlを含むエタノール（40ml）溶液を加え、
40℃で12.5時間攪拌した。溶媒を留去後残渣を水
30mlに溶かし酢酸で中和して析出晶を濾取した。
これをクロロホルム−メタノール（１：１）から
再結晶して淡褐色粉末の目的物0.4ｇを得た。融
点208〜210℃ 元素分析値（％）： C₂₀H₂₁F₂N₃O₄・3/2H₂Oとして計算値Ｃ：55.55 Ｈ：5.59 Ｎ：9.72 実測値Ｃ：55.31 Ｈ：5.20 Ｎ：9.78 実施例 27 ７−（３−アミノメチル−１−ピロリジニル）−
１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸の合成７−（３−アセタミドメチル−１−ピロリジニル）
−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸100mgに1N−水酸化ナトリウム10ml加え
12時間還流した。冷後、反応液を酢酸て中和し一
夜＋５℃中に放置後、析出晶を濾取しクロロホル
ム−メタノール（１：１）から再結晶して無色プ
リズム晶の目的物13mgを得た。融点 233〜237℃ 元素分析値（％）： C₁₈H₁₉F₂N₃O₃・3/2H₂Oとして計算値Ｃ：55.38 Ｈ：5.68 Ｎ：10.76 実測値Ｃ：55.06 Ｈ：5.46 Ｎ：10.58

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔〕（式中、ＸおよびＹは各々、同一または異なるハ
ロゲンを、Ｚは【式】あるいは【式】を示す。ここで、R¹およびR²は各々水素あるいは低級
アルキル、R³は水素、低級アルキル、低級アシ
ル、低級アルコキシカルボニル、ｐ−ニトロベン
ジルあるいはアシル基により置換されていてもよ
いｐ−アミノベンジル、R⁴は水素、低級アルキ
ル、ｐ−ニトロベンジルあるいはアシル基により
置換されていてもよいｐ−アミノベンジル、R⁵
は水素、低級アルキル、低級アシルあるいは低級
アルコキシカルボニルである。又、R⁴とR⁵とで
フタロイルでも良い。）で表わされる化合物とアルコキシメチレンマロン
酸ジアルキルエステルまたはオルトギ酸エステル
およびマロン酸ジアルキルエステルとを反応さ
せ、一般式〔〕（式中、Ｒは低級アルキルを示し、Ｘ、Ｙおよび
Ｚは前記と同じ。）で表わされる化合物とし、次いで脱ニトロ化と同
時に環化することを特徴とする一般式〔〕（式中、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲは前記と同じ。）で表わされるキノロンカルボン酸化合物の製造方
法。