JPH08502952A - オキシブチニンの経皮投与 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明はオキシブチニンを適当な透過促進剤と共に経皮投与することに関する。本発明は、皮膚部位に対してオキシブチニン／透過促進剤伝達関係に置かれるのに適したマトリックスを有する経皮薬物投与デバイスを含む。該マトリックスは、有効な治療成果を挙げるように、オキシブチニンを皮膚に所定期間連続投与するために充分な量の透過促進剤とオキシブチニンとを組み合わせて含む。本発明は治療有効量のオキシブチニンを皮膚透過促進量の適当な透過促進剤と共に経皮投与するための方法にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】 オキシブチニンの経皮投与 発明の分野 本発明は、神経因性膀胱障害の治療のためのオキシブチニンと関連化合物の効 果的で安全な制御経皮投与に関する。 発明の背景 神経因性膀胱疾患は排尿制御の低下に関する障害である。この疾患の主要な症 状は頻尿、尿停滞又は失禁である。神経因性膀胱を生ずる２種類の病変がある。 最初の上部運動ニューロン病変は膀胱の緊張過度と反射亢進、緊張過度状態を惹 起し、頻尿と失禁を生ずる。第２の下部運動ニューロン病変は膀胱の緊張低下と 反射減退に関する。この状態の主要な症状は、排尿反射が失われたときの尿停滞 と、あふれるまでに充満した膀胱が“漏らす(leak)”ときに生ずる失禁である。 神経因性膀胱患者の大部分は緊張過度又は緊張減退膀胱を有する。臨床医は通 常、反射亢進と緊張過度の状態を緊張低下に変え、それによって失禁の初期の問 題を治療しようと試みる。状態が緊張低下に変わったときに、この状態は間欠的 なカテーテル挿入によって管理することができる。しかし、緊張過度の状態から 緊張低下へ完全に変わることができず、まだ毎時間排尿しなければならず、さも なければ失禁する患者の有意な数が存在する。これらの患者に対しては、抗コリ ン作動性薬物による治療が必要である。選択すべき薬物はオキシブチニン（４− ジエチルアミノ−２−ブチニルフェニルシクロヘキシルグリコレート）である。 合衆国におけるＦＤＡによって認可された塩化オキシブチニンの使用は、マリ オン メレル ダウ(Marion Merrell Dow)によって製造される薬物ジトロパン(D itropan)（登録商標）に関する“１９９２Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ”１３３２〜１３３３頁に述べられている。オキシブチニン は通常、比較的高用量（５ｍｇ錠剤、２〜４回／日摂取）でヒトに経口投与され る。オキシブチニンは錠剤、カプセル、顆粒又はピル（塩化オキシブチニン１〜 ５ｍｇ、好ましくは５ｍｇを含有）、シロップ（５ｍｌにつき塩化オキシブチニ ン１〜５ｍｇ、好ましくは５ｍｇを含有）及び経皮組成物（クリーム又は軟膏） （塩化オキシブチニン１〜１０重量％（“ｗｔ％”）含有）に配合されている。 ＢＥ９０２６０５を参照のこと。 米国特許第４，７４７，８４５号では、オキシブチニンは薬物持続放出(exten ded duration drug release)のための経皮合成樹脂マトリックス系に配合するこ とができる薬剤(agent)としてリストされているが、オキシブチニンはデバイス に用いられていない。米国特許第４，９２８，６８０号では、オキシブチニンは 経皮投与に適した薬理学的活性剤として挙げられているが、上記参考文献の場合 と同様に、オキシブチニンはデバイスに配合されていない。 オキシブチニンは、水不浸透性バリヤー層と、該バリヤー層の内面に接触した オキシブチニン含有溜めと、該溜めの他方の面に接触した除去可能なプロテクタ ー層とを有するデバイスに配合されている。この溜めはオキシブチニン２５ｍｇ ／ｍｌを含む水溶液を含浸させたポリウレタン繊維マットである。このデバイス を２０μｍ厚さのポリブタジエンフィルム上に置いた。デバイスを載せない面を ０．０５Ｍ等張性リン酸塩緩衝液と接触させた。測定された試験管内(in vitro) 放出速度は４９ｃｍ²面積を通して２４時間にわたって約１２ｍｇ、すなわち１ ０μｇ／ｃｍ²／時間であった（米国特許第４，７８４，８５７号及びヨーロッ パ特許第０２５０１２５号）。 Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ，“オキシブチニンの経皮投与系の開発：生体内バイオア ベイラビリティ(Development of Transdermal Delivery Systems of Oxybutynin :In-Vivo Bioavailability)”，ケシャリー(P.Keshary)等，（ＮＹ）８（１０Ｓ ｕｐｐ）１９９１，Ｓ２０５頁では、マトリックス拡散制御及び膜浸透性制御テ クノロジーを用いた、３種類の経皮投与系が考察されている。シラスティック− 体系、アクリル感圧接着剤マトリックス及び溜め型投与系から、それぞれ、約９ 、１２及び１２μｇ／ｃｍ²／時及び約１１６０、４０２及び５７．２μｇ／ｃ ｍ²／時の試験管内放出速度（シンク(sink)条件）が得られている。ヒトでは、 アクリル感圧接着剤マトリックス型の単一２０ｃｍ²パッチの６時間貼付後に、 約１．８６ｎｇ／ｍｌの定常状態血漿濃度が得られている。 薬物及びその他の生物学的活性剤（“活性剤(agent)”）の経皮投与経路は速 度制御又は非速度制御ベースで多様な全身作用活性剤及び局所作用活性剤に対し て提案されており、多くの技術的刊行物と、例えば米国特許第３，５９８，１２ ２ 号、第３，５９８，１２３号、第３，７３１，６８３号、第３，７９７，４９４ 号、第４，０３１，８９４号、第４，２０１，２１１号、第４，２８６，５９２ 号、第４，３１４，５５７号、第４，３７９，４５４号、第４，４３５，１８０ 号、第４，５８８，５８０号、第４，６４５，５０２号、第４，７０４，２８２ 号、第４，７８８，０６２号、第４，８１６，２５８号、第４，９０８，０２７ 号、第４，９４３，４３５号及び第５，００４，６１０号のような特許に述べら れている。上記特許の開示はここに参考文献として関係する。 ある一定の薬物が刺激し、感作し、さもなくば毒性であることがありうるが、 丁度同様に透過を促進することがありうる。経皮投与のための透過促進剤の使用 は、多くの技術的刊行物と特許、例えば米国特許第４，９４０，５８６号、第４ ，８６３，７３８号、第４，８２０，７２０号、第４，７４６，５１５号、第４ ，５６８，３４３号、第４，４０５，６１６号、第４，３７９，４５４号、第４ ，３４３，７９８号、第４，３３５，１１５号、第４，２９９，８２６号、第４ ，１３０，６６７号、第４，１３０，６４３号、第４，０４６，８８６号、英国 特許第１，００１，９４９号及びイドソン(Idson)の“経皮吸収(Percutaneous A bsorption)”，Ｊ．Ｐｈａｒ．Ｓｃｉ．，６４巻，６６号，１９７５（６月）， ９０１〜９２４号に述べられている。 コスメティック又は医用組成物(medical composition)に用いられる濃度にお いて通常毒性ではない透過促進剤が、適切な透過促進を生ずるために必要である 高濃度では毒性効果を有することがありうる。“一般的な”透過促進剤は確認さ れていない。その代わりに、透過促進剤の挙動は非常に特異的であり；ある薬物 に有効な透過促進剤が、密接に関連した薬物を含めて、他の薬物には有効ではな いことがありうる。 透過促進剤は、薬物若しくは透過促進剤の高い経皮透過速度を可能にするか又 はさもなくば経皮デバイスの不浸透性成分の皮膚への侵入を可能にすることによ って、刺激及び感作問題をしばしば悪化させる。多くの可能な透過促進剤は経皮 デバイスの他の成分と不利に相互作用する。１つの主要な問題は、多くの可能な 透過促進剤が医学的に受容される接触接着剤に適合しないことである。促進剤は 経皮透過速度を適切に改良するが、遅延時間を充分に減じない。 経皮薬物投与デバイスへの透過促進剤の使用はデバイスの設計と開発とを必然 的に複雑にする。透過促進剤は投与系全体の適合性問題を生ずる。薬物のみに対 する溜め組成物、接着剤及び放出制御物質の性質を特徴づける必要性の代わりに 、これらの物質は今や薬物と透過促進剤の両方に対して適当な特性を有さなけれ ばならない。典型的に、薬物と透過促進剤は非常に異なる物理的及び化学的性質 を有し、大抵の場合に、薬物と透過促進剤との混合物の性質は不明である。例え ば、透過促進剤は特に(among other problems)接着剤の凝集不足を生じさせ、系 の他の成分を通して分割させる可能性がある。 ここで用いるかぎり、“経皮”投与又は適用なる用語は局所使用によって皮膚 、粘膜及び／又は他の体表を通してのオキシブチニンの投与又は適用を意味する 。 ここで用いるかぎり、“治療有効”量又は速度は所望の治療成果を挙げるため に必要な、オキシブチニンの量又は速度を意味する。 ここで用いるかぎり、“モノエステル”なる用語は炭素数１０〜２０であるよ うなモノエステルを意味する。 ここで用いるかぎり、“グリセロールモノオレエート”なる用語はグリセロー ルモノオレエート自体か又は、グリセロールモノオレエートが最大量で存在する モノグリセリドの混合物を意味する。 ここで用いるかぎり、“グリセロールモノラウレート”なる用語はグリセロー ルモノラウレート自体か又は、グリセロールモノラウレートが最大量で存在する モノグリセリドの混合物を意味する。 ここで用いるかぎり、“グリセロールモノリノレエート”なる用語はグリセロ ールモノリノレエート自体か又は、グリセロールモノリノレエートが最大量で存 在するモノグリセリドの混合物を意味する。 上記はオキシブチニンと透過促進剤との経皮投与への適合性に影響を与えると 現在までに認められている主要な特徴を要約する。確かに、他の特徴も存在し、 その一部はまだ認識されていない。オキシブチニンと透過促進剤とが経皮投与に 適切であるためには、これらの特徴の全ての正確な組合せを有さなければならず 、このような組合せは非常に稀であり、予想することができない。 発明の要約 本発明によって、適当な透過促進剤、好ましくはモノグリセリド又は少なくと も５１％のモノエステル総含量を含む脂肪酸モノグリセリド混合物と共に、オキ シブチニンを安全にかつ効果的に経皮投与することができることが判明した。本 発明は、オキシブチニンが有効な治療成果を挙げるために所定期間、皮膚を通し てオキシブチニンを全身投与するための有効量の透過促進剤とオキシブチニンと を組合せて含む経皮薬物投与デバイスを包含する。 本発明はまた、適当な透過促進剤の皮膚透過促進量と共にオキシブチニンの治 療有効量を経皮投与する方法にも関する。 図面の簡単な説明 図１は本発明による経皮治療デバイスの１実施態様の横断面の概略透視図であ る。 図２は本発明による経皮治療デバイスの他の実施態様の横断面図である。 図３は本発明による経皮治療デバイスの他の実施態様の横断面図である。 図４は本発明による経皮治療デバイスのさらに他の実施態様の横断面図である 。 図５は種々な透過促進剤による３５℃における表皮を通るオキシブチニン透過 速度を示す。 本発明の詳細な説明と好ましい実施態様 本発明によって、オキシブチニンを、適当な透過促進剤と同時投与するならば 、経皮経路を介して治療有効量で人体に投与できることが判明した。０．０８ｍ ｇ／時〜０．５ｍｇ／時の範囲内の投与速度から約０．５ｎｇ／ｍｌ〜約３．０ ｎｇ／ｍｌの治療血中レベルを得ることができる。生活するヒト皮膚を通しての オキシブチニンの典型的な皮膚透過速度は、透過促進剤に依存して、約１２μｇ ／ｃｍ²／時〜約４０μｇ／ｃｍ²／時である。約１〜５時間内に治療血中レベル に達することができ、系を２４時間着用する場合に、ピーク血中濃度は約３時間 目に達せられる。限られた面積から皮膚を通して達せられる、オキシブチニンの 所望の達成可能な系透過速度の範囲は２４時間にわたって１〜２ｍｇである。系 の適用は短期間又は長期間の治療に容易に適合するが、一般には、２４時間が公 称治療期間である。 典型的な経皮投与デバイスは例えば米国特許第３，５９８，１２２号、第３， ５９８，１２３号、第４，２８６，５９２号、第４，３１４，５５７号、第４， ３７９，４５４号、第４，５５９，２２２号、第４，５７３，９９５号及び第４ ，８４９，２２６号に述べられている。これらの特許の全てはここに参考文献と して関係する。ここに開示するような、オキシブチニンと透過促進剤との同時投 与は、これらの種類の経皮投与デバイスを用いて達成することができる。 個人によって及び同じ人体の部位によって皮膚透過性には大きな変化があるの で、オキシブチニンと透過促進剤とを速度制御経皮投与デバイスから投与するこ とが好ましい。速度制御は速度制御膜若しくは接着剤から又は上記特許に開示さ れた他の手段から得ることができる。 オキシブチニンのある一定量は皮膚に結合するので、デバイスの皮膚接触層が この薬剤のこの量を負荷量(loading dose)として含むことが好ましい。 適当な経皮投与デバイスの例を図１、２及び３に説明する。図面では、種々な 図を通して同じ若しくは同様な構成要素を示すために同じ参照数字を用いる。図 は一定の縮尺で描かれていない。 図１では、経皮投与デバイス１０はオキシブチニンと適当な透過促進剤の両方 を含有する溜め１２を含む。溜め１２は好ましくは、その中に分散したオキシブ チニンと促進剤とを含むマトリックスの形状である。溜め１２は水蒸気に対して 透過性であるバッキング層１４と、インライン接触接着剤層１６との間に挟まれ る。好ましくは、該バッキングは例えばＳｏｎｔａｒａ（登録商標）のようなス パンレースド(spun-laced)ポリエステル、例えばＮＲＵ−１００−Ｃ Ｆｌｅｘ ｃｏｎ（登録商標）のようなナイロン強化ポリウレタン、又は例えばＥＶＡ／Ｅ ＶＡ／ポリビニルジエンフルオリド／ＥＶＡ／ＥＶＡフィルム層Ｓａｒａｎｅｘ （登録商標）タイプ５２のようなマルチラミネートフィルム層である。デバイス １０は皮膚１８の表面に接着剤層１６によって接着する。接着剤層１６は任意に 促進剤及び／又はオキシブチニンを含むことができる。除去可能な剥離ライナー （図１に図示せず）は通常、接着剤層１６の露出面に沿って備えられ、デバイス １０を皮膚１８に貼付する前に除去される。任意に、速度制御膜（図示せず）を 溜め１２と接着剤層１６との間に挿入することができる。 或いは、図２に示すように、経皮治療デバイス２０を患者の皮膚又は粘膜に接 着性オーバーレイ２２によって付着させることができる。デバイス２０は、好ま しくはその中に分散したオキシブチニンと促進剤とを含むマトリックスの形状で ある、オキシブチニン及び透過促進剤含有溜め１２を含む。オキシブチニン、透 過促進剤及び水蒸気に対して不透過性であるバッキング層１４を溜め１２の片面 に隣接して備える。接着性オーバーレイ２２が該デバイスを皮膚に維持し、接着 性オーバーレイ２２はデバイスの残りの要素と共に製造されるか、又はデバイス の残りの要素とは別に供給される。ある一定の製剤では、接着性オーバーレイ２ ２は図１に示すようなイン−ライン接触接着剤１６よりも好ましい。このことは 、例えば、オキシブチニン／促進剤溜めがイン−ライン接触接着剤層１６の接着 性に不利な影響を与える物質を含む場合に該当する。バッキング層１４は好まし くは溜め１２よりもやや大きく、このようにして溜め１２中の物質がオーバーレ イ２２中の接着剤と不利に相互作用することを阻止する。任意に、速度制御膜（ 図２に図示せず）を溜め１２の皮膚に近い側に備えることができる。除去可能な 剥離ライナー２４もデバイス２０に備えられ、デバイス２０を皮膚に貼付する直 前に除去される。 図３では、経皮投与デバイス３０は、実質的に図１に関して説明した通りであ るオキシブチニン／透過促進剤含有溜め（“オキシブチニン溜め”） １２を含 む。透過促進剤溜め（“促進剤溜め”）２６は全体に分散した透過促進剤を含み 、不溶な(undissolved)オキシブチニンを実質的に含まない。促進剤溜め２６は 好ましくはオキシブチニン溜め１２の形成に用いられるマトリックスと実質的に 同じマトリックスから製造される。促進剤溜め２６からオキシブチニン溜め１２ への透過促進剤の放出速度を制御するための速度制御膜２８をこれらの２つの膜 の間に配置する。オキシブチニン溜め１２から皮膚への促進剤の放出速度を制御 するための速度制御膜（図３に図示せず）も任意に使用可能であり、接着剤層１ ６と溜め１２との間に存在する。 速度制御膜は、投与デバイスへの及び投与デバイスからの活性剤速度を制御す ることが技術上知られている透過性、半透性又は微孔性物質から製造され、透過 促進剤に対してオキシブチニン溜め１２の透過性よりも低い透過性を有する。適 当な物質は、限定する訳ではなく、ポリエチレン、ポリ酢酸ビニル、及びエチレ ン−酢酸ビニルコポリマーを含む。 水蒸気に対して透過性であるバッキング１４がデバイス３０の透過促進剤溜め ２６上に重ねられる。溜め１２の皮膚に近い側には、接着剤層１６と、皮膚への デバイス３０の貼付前に除去される除去可能なライナー２４とが存在する。 図１、２及び３の実施態様では、溜めのキャリヤー又はマトリックス物質はそ れが流出（ｏｏｚｉｎｇ）又は流動せずにその形状を維持するために充分な粘度 を有する。しかし、マトリックス又はキャリヤーが例えば液体又はゲルのような 低粘性の流動性物質である場合には、例えば米国特許第４，３７９，４５４号（ 上記）から当該技術分野に公知であるように、また図４に示すように、組成物を ポウチ又はポケット中に完全に封入することができる。 図４に示すデバイス４０はバッキング膜１４を含み、これはデバイスの保護カ バーとして役立ち、デバイス４０中の要素がデバイスから脱出するのを実質的に 阻止する。デバイス４０はまた、溜め１２を含み、溜め１２はオキシブチニンと 透過促進剤とを含み、バッキング膜１４から遠位のその面に、デバイス４０から のオキシブチニン及び／又は透過促進剤の放出を制御するための速度制御膜２８ を有する。バッキング要素１４の外側縁は溜め１２の縁に重なり、周囲に沿って 、速度制御膜２８の外側縁と防流体性(fluid-tight)配置で結合する。このシー ルド(sealed)溜めは圧力、融合、接着、縁に塗布された接着剤、又は技術上周知 の他の方法によって実現される。このようにして、溜め１２はバッキング膜１４ と速度制御膜２８との間に完全に含まれることになる。速度制御膜２８の皮膚に 近い側には、接着剤層１６と、デバイス４０を皮膚に貼付する前に除去される除 去可能なライナー２４とが存在する。 図４のデバイス４０の代替え実施態様では、溜め１２は透過促進剤のみを含み 、オキシブチニンを実質的に含まない。オキシブチニンと付加的量の透過促進剤 とが、別の溜めとして作用する接着剤層１６中に存在する。 オキシブチニンと透過促進剤とは例えば軟膏、ゲル、クリーム又はローション として皮膚又は粘膜に直接塗布することによってヒトの皮膚に同時かつ同領域に (co-extensively)投与することができるが、好ましくは、オキシブチニンと促進 剤との飽和若しくは不飽和製剤を含む皮膚パッチ又は他の公知の経皮投与デバイ スから投与される。 この製剤は水性(aqueous based)又は非水性(non-aqueous based)のいずれでも よい。この製剤はオキシブチニンと透過促進剤とを必要な放出速度で投与するよ うに設計されるべきである。水性製剤は典型的に水又は水／エタノールと約１〜 ２重量％のゲル化剤（例は例えばヒドロキシエチルセルロース又はヒドロキシプ ロピルセルロースのような親水性ポリマーである）とを含む。典型的な非水性ゲ ルはシリコーン流体又は鉱油を含む。鉱油ベースド(mineral oil-based)ゲルも 典型的に、例えばコロイド状二酸化ケイ素のようなゲル化剤１〜２重量％を含む 。特定のゲルが適しているか否かは、その成分がオキシブチニンと透過促進剤の 両方及び製剤中の他の成分との適合性に依存する。 溜めマトリックスはオキシブチニン、透過促進剤及びそのためのキャリヤーと 相容性であるべきである。ここで用いる“マトリックス”なる用語は一定形状に 成形された(fixed into shape)、成分の充分に混合された複合体を意味する。水 性製剤を用いる場合には、溜めマトリックスは好ましくは親水性ポリマー（例え ばヒドロゲル）である。非水性製剤を用いる場合には、溜めマトリックスは好ま しくは疎水性ポリマーから成る。適当なポリマーマトリックスは経皮薬物投与分 野において周知であり、前記で、ここに参考文献として関係した上記特許に例示 されている。 典型的な積層系は、例えば米国特許第４，１４４，３１７号に述べられている ような、好ましくは約９〜６０％、特に好ましくは約２８〜６０％ＶＡの範囲内 の酢酸ビニル（ＶＡ）含量を有するエチレン−酢酸ビニル（ＥＶＡ）コポリマー のようなポリマー膜及び／又はマトリックスを含む。高分子量ポリイソブチレン ４〜２５％と低分子量ポリイソブチレン２０〜８１％とを含み、残部が例えば鉱 油又はポリブチンのような油状物であるポリイソブチレン／油 ポリマーもマト リックス物質として使用可能である。 上記特許は本発明による経皮オキシブチニン投与デバイスの種々な層又は要素 の形成に使用可能である、多様な物質を述べている。それ故、本発明はここに特 に開示する物質以外の物質の使用も含み、必要な機能を果たすことがてきると当 該技術分野に今後知られる物質をも含む。 治療デバイス中に存在し、効果的な治療成果を挙げるために必要であるオキシ ブチニン量は、例えば治療すべき特定の適応症に対するオキシブチニンの最小必 要量、マトリックス、接着剤層及び速度制御膜（存在する場合）の溶解度と透過 性；及びデバイスを皮膚に固定する期間のような、多くの要素に依存する。オキ シブチニンの最小量は、所定適用期間にわたって所望の放出速度を維持するため に充分な量のオキシブチニンがデバイス中に存在しなければならないという必要 条件によって決定される。安全性のための最大量は、オキシブチニンの存在量が 毒性レベルに達する放出速度を越えることができないという必要条件によって決 定される。ラットに対して判明した経口致死量は１２２０ｍｇ／ｋｇである。 一定のオキシブチニン投与速度が望ましい場合には、オキシブチニンは通常、 飽和を越える濃度でマトリックス又はキャリヤー中に存在し、この過剰量は系の オキシブチニン投与期間の所望の長さの関数である。しかし、オキシブチニン投 与の所望の治療速度及び投与プロフィルを生ずるために充分な量及び期間でオキ シブチニンが同じ皮膚又は粘膜部位に連続投与されるかぎり、オキシブチニンは 飽和未満のレベルで、本発明の範囲から逸脱せずに、存在することができる。 透過促進剤は、好ましくは、予定投与期間を通して溜めに促進剤の透過促進量 を供給するために充分な濃度で、マトリックス又はキャリヤー中に分散される。 図３と４におけるように、付加的な別の透過促進剤マトリックス層も存在する場 合には、この別の溜め中には飽和を越えて、透過促進剤が通常存在する。 本発明の好ましい透過促進剤はモノグリセリド又は少なくとも５１％のモノグ リセリド総含量を有する脂肪酸のモノグリセリド混合物である。脂肪酸は飽和又 は不飽和及び直鎖又は鎖状(chained)のいずれでもよく、例えば、ラウリン酸、 ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸及びパルミチン酸を含む 。モノグリセリドは一般にはモノグリセリドの混合物として入手可能であり、こ れらの混合物はその名称を最大量で存在するモノグリセリドから得ている。モノ グリセリド透過促進剤は、例えば、グリセロールモノオレエート、グリセロール モノラウレート及ひグリセロールモノリノレエートを含む。好ましい実施態様で は、透過促進剤はグリセロールモノオレエートである。 本発明にとって必須であるオキシブチニンと適当な透過促進剤の他に、マトリ ッ クス又はキャリヤーは染料、顔料、不活性充填剤、賦形剤及び、薬剤製品又は技 術上公知の経皮デバイスの通常の他の成分を含む。 本発明では、オキシブチニンを治療有効速度（すなわち、所望の治療効果を生 ずる速度）で投与し、透過促進剤を透過促進速度（すなわち、オキシブチニンに 対する投与部位の透過性を高める速度）で所定期間、必要な投与パターンで投与 する。 本発明の好ましい実施態様は、本発明の化合物の１種以上の治療有効量を罹患 した患者に投与することが治療となるような疾患の治療方法を含む。 本発明の他の好ましい実施態様は、例えば頻尿又は失禁のような、神経因性膀 胱障害の治療方法を含む。神経因性膀胱障害の治療に有効であるためには、オキ シブチニンが血漿中に約０．５ｎｇ／ｍｌを越えるレベルで、好ましくは約１． ０ｎｇ／ｍｌを越えるレベルで、最も好ましくは約２．０ｎｇ／ｍｌを越えるレ ベルで存在すべきである。この結果に達するために、オキシブチニンは少なくと も約４０〜２００μｇ／時、典型的には少なくとも８０μｇ／時、より典型的に は約８０〜１６０μｇ／時の治療速度で、通常約２４時間〜７日間の治療期間に わたって投与される。 皮膚を通しての投与速度はデバイスのサイズを最小にすることができるほど充 分であるべきである。本発明のデバイスのサイズは１ｃｍ²未満から２００ｃｍ² を越えるまで変化することができる。しかし、典型的なデバイスは５〜５０ｃｍ² の範囲内のサイズを有する。オキシブチニンと透過促進剤とを含む投与デバイ スが神経因性膀胱障害を治療すべき使用者に治療有効量でオキシブチニンを投与 するように、該デバイスを該使用者に貼付する。 血漿中にオキシブチニンが存在する時間の長さとオキシブチニンの総量は、種 々の治療計画を形成するように、本発明の教示に従って変えることができる。し たがって、これらは外因性オキシブチニンを個人又は動物に経皮投与する時間量 によって制御することができる。 本発明のデバイスを数時間から７日間以上までの長期間にわたってオキシブチ ニンを効果的に投与するように、設計することができる。皮膚部位を閉塞するこ との不利な影響が時間の経過と共に高まり、皮膚細胞の脱落と補充との正常なサ イクルは約７日間で生ずるので、単一デバイスの貼付の最大限は一般に７日間で ある。本発明の経皮治療デバイスは、例えばここで既に挙げた経皮デバイス特許 に述べられている方法によるような、技術上公知のやり方で製造される。本発明 を一般的に説明したが、下記の特定の実施例によって本発明の好ましい実施態様 をさらに説明する。 実施例の詳細な説明 実施例１のデバイスを次のように製造した： Ａ．透過促進剤を含まない製剤 ＥＶＡ４０（Ｕ．Ｓ．Ｉ．Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，イリノイ州）のマトリックス 中に３０重量％オキシブチニン塩基を含む製剤を、オキシブチニン塩基とＥＶＡ ４０とを塩化メチレン中に溶解することによって製造した。この溶液をフルオロ カーボンジアクリレート（“ＦＣＤ”）／ポリエステル剥離ライナーのシート上 に注入して、乾燥させた。２枚のＦＣＤ／ポリエステル剥離ライナーの間で、７ ５℃において乾燥物質を５ｍｉｌ（約０．１ｍｍ）厚さに圧縮した。得られたフ ィルムをフレキシブルクロスバッキング（スパンレースドポリエステル，１．３ ｏｚ／ｙｄ²）に積層して、このラミネートから２．０ｃｍ²ディスクを切断した 。 Ｂ．透過促進剤を含む製剤 ＥＶＡ４０のマトリックス中に３０重量％のオキシブチニン塩基と２５重量％ の種々な透過促進剤（グリセロールモノラウレート、グリセロールモノオレエー ト及びグリセロールモノリノレエート）とを含む製剤を、塩化メチレン中にオキ シブチニン塩基と透過促進剤とＥＶＡ４０とを溶解することによって製造した。 次に、上記と同じ方法を用いてデバイスを形成した。 用いたグリセロールモノオレエート（ＧＭＯ）は、６１％のグリセロールモノ オレエート含量と９３％の総モノエステル含量とを有するＭｙｖｅｒｏｌ（登録 商標）１８−９９Ｋグリセロールモノオレエート（Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）であり、用いたグリセロールモノリノレエート（ＧＭＬＯ ）は、６８％のグリセロールモノリノレエート含量と９０％の最低総モノエステ ル含量とを有するＭｙｖｅｒｏｌ（登録商標）１８−９２Ｋグリセロールモノリ ノレエートであり、用いたグリセロールモノラウレート（ＧＭＬ）は、９０％の グ リセロールモノラウレート含量と９０％の最低総モノエステル含量とを有するＧ ｒｉｎｄｔｅｋ（登録商標）ＭＬ９０グリセロールモノラウレートであった。 Ｃ．インーライン接着剤を含むデバイス オキシブチニンマトリックス／クロスバッキングラミネートの各々を半分に分 割し、各々の半体を３Ｍアクリレートトランスファー接着剤ＭＳＰ３２５８９（ １．６ｍｉｌ；２〜５％酸官能価を含むアクリレート接着剤）に積層した。試験 前に、各最終ラミネートを少なくとも５日間平衡化させて、促進剤とオキシブチ ニンとを接触接着剤中に分配させた。インーライン接着剤を含むデバイスの縁を ポリエステルテープで遮蔽して、デバイスを試験したときに、オキシブチニン溜 めの縁が表皮又は溶液に暴露されないようにした。 Ａ．ＧＭＯ含有製剤 ＥＶＡ４０のマトリックス中に２７重量％のオキシブチニン塩基と２７重量％ のＧＭＯ（Ｍｙｖｅｒｏｌ（登録商標）１８−９９Ｋグリセロールモノオレエー ト）とを含む製剤を、ブラベンダーミキサーと５０ｃｃ混合ボウルとを用いて製 造した。ＥＶＡ４０を混合ボウルに加え、ぺレットがもはや見えなくなるまで混 合した。オキシブチニン塩基をこの混合ボウルに徐々に加えた。添加が終了した 後にさらに１０分間混合を続けた。ＧＭＯを４０℃に加熱し、混合ボウルに徐々 に加えた。添加時間は約４５分間であった。次に、該ボウルを閉じ、混合を少な くとも２０分間続けてから、完成したオキシブチニンミックスを該ボウルから取 り出した。 このオキシブチニンミックスを剥離ライナー（ＦＣＤ／ポリエステル）の間で ５ｍｉｌ厚さにカレンダー処理した。オキシブチニンフィルムの１フィート切片 (one-foot section)５枚をＭｅｄｐａｒ（登録商標）バッキング（中密度ポリエ チレン層／アルミニウムポリエステル層／ＥＶＡ層）に熱積層した。オキシブチ ニンフィルム／バッキングラミネートの３個を３Ｍアクリレートトランスファー 接着剤ＭＳＰ１ＯＯ６Ｐに積層した。 実施例１ 上記デバイスからの２人のヒト皮膚ドナーの表皮を通しての試験管内経皮オキ シブチニン透過速度を測定した。試験した各デバイスに関して、剥離ライナーを 除去し、オキシブチニン放出面を、使用直前に乾燥ブロットしたヒト表皮デイス クの角質層側に置いた。デバイス縁がレセプター溶液に暴露されないように、過 剰な表皮をデバイスの周囲に巻き付けた。表皮で被覆したデバイスをナイロンメ ッシュと金属ストリングとを用いて放出速度ロッドのＴｅｆｌｏｎ（登録商標） ホルダーの平らな面に取り付けた。一定量のレセプタ一溶液０．０５Ｍリン酸塩 緩衝液（ｐＨ６．５）中で該ロッドを往復運動させた。各サンプル採取時にレセ プター溶液全体を取り替えた。水浴中のレセプター溶液の温度を３５℃に維持し た。結果を次の表に要約する： 実施例２ 上記デバイスからの５人のヒト皮膚ドナーの表皮を通しての試験管内経皮オキ シブチニン透過速度を実施例１に述べた通りに測定した。対照製剤はＥＶＡ４０ マトリックス中に３０重量％オキシブチニン塩基（透過促進剤含まず）を含有し た。インライン接着剤は存在しなかった。他の製剤はＥＶＡ４０マトリックス中 に２８重量％のオキシブチニン塩基と２８重量％のＭｙｖｅｒｏｌ（登録商標） １８−９９Ｋグリセロールモノオレエートとを含有した。３Ｍアクリレートイン ライン接着剤が存在した。実施例３と４に述べる生体内試験にもこの同じデバイ スを用いた。この結果を下記表に要約する： 実施例３ この実験は、４ｍｌ容量のドナー区画と２２ｍｌ容量のレセプター区画とから 成る標準ガラス拡散セルを用いて実施した。表皮の円形ピースを各拡散セル（透 過面積＝１．１３ｃｍ²）中の下部キャップト(capped)レセプター区画と上部キ ャップトドナー区画との間に水平状態で挿入した。レセプター区画は通気管（ア ンキャップト）とサンプル採取口（キャップト）の両方を有した。表皮の角質層 側をドナー区画に向けた。表皮とドナー区画との間にＯリングを配置し、クラン プが区画を一緒に保持した。レセプター溶液（０．０５Ｍリン酸塩緩衝液２２ｍ ｌ、ｐＨ６．５）を各レセプター区画に加えた。セルを温度制御水浴シェーカー （３５℃）に入れ、この温度に達してから、ドナー溶液を加えた。 全体で５種類のドナー溶液を試験した、ドナー量は各場合に０．２ｍｌであっ た。試験したドナー溶液はオキシブチニン飽和した０．０５Ｍリン酸塩緩衝液（ ｐＨ６．５）、オキシブチニン飽和した鉱油、オキシブチニン飽和したリン酸塩 緩衝液中３０％エタノール溶液、オキシブチニン飽和した鉱油中１０．６％Ｍｉ ｖｅｒｏｌ １８−９９Ｋ溶液及びオキシブチニン飽和した鉱油中１０．６％グ リセロールモノラウレート溶液であった。全てのドナー溶液がｐＨ６．５であっ た。各時間間隔において、レセプター溶液を試験セルから取り出し、等量の予め ３５℃に平衡させた新鮮なレセプター溶液を補充した。各時間間隔のレセプター 溶液をＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ Ｒｘ−Ｃ８，１５ｃｍ Ｘ ４．６ｍｍ（ＩＤ ），５μｍ，３０％アセトニトリル／水，０．０６％ジメチルオクチルアミン， ０．０３％Ｈ₃ＰＯ₄，２２０ｎｍ，１．０ｍｌ／分）によってオキシブチニンに 関して分析して、ドナー溶液から表皮を通るオキシブチニンの透過速度を算出し た。図５に見られるように、グリセロールモノラウレートとグリセロールモノリ ノレエートとはオキシブチニンの透過速度を高めたが、エタノールは透過促進剤 を含まないドナー溶液と同じ透過速度を示した。 実施例４ ２箇所の身体部位でオキシブチニンの生体内血漿レベルを測定した。１０ｃｍ² デバイスを陰茎上に１０．５時間貼付し、２個の１０ｃｍ²デバイスを大腿部内 側に２４時間貼付した。対照サンプルは系を貼付する前に採取した。陰茎に貼付 したデバイスは４時間内に２．０ｎｇ／ｍｌの血漿オキシブチニンレベルを生じ 、このレベルは次の６．５時間の着用中に１．４〜２．１ｎｇ／ｍｌの範囲に変 化した。大腿部内側に貼付した系は１２時間着用後に、０．９ｎｇ／ｍｌの血漿 オキシブチニンレベルを生じ、２４時間着用後に、このレベルは１．１ｎｇ／ｍ ｌに達した。 各人が大腿部内側に２個の１０ｃｍ²デバイスを着用した、さらに２人の被験 者において生体内血漿レベルを測定した。被験者の１人は９時間着用後に２．０ ｎｇ／ｍｌの血漿オキシブチニン濃度に達し、２４時間着用後に、このレベルは １．７ｎｇ／ｍｌになった。他方の被験者は１２時間後に０．７ｎｇ／ｍｌの血 漿レベルに達し、２４時間後に、この血漿レベルは０．８ｎｇ／ｍｌになった。 実施例５ 被験者が着用したデバイス中の残留オキシブチニンを測定し、着用されなかっ たデバイスのオキシブチニン含量と比較した。結果を下記表に要約する： 本発明を一般的に説明し、出願人がかれらの発明の最良の実施形式と考える実 施態様を含めたある特定の実施態様を述べたが、下記請求の範囲によってのみ限 定される本発明の範囲から逸脱せずに、本発明の種々な変更が当業者によってな されることは容易に明らかであろう。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９４年５月２６日 【補正内容】 請求の範囲 （請求項１〜３６項を変更し、請求項３７と３８を削除する） １．オキシブチニンを治療有効速度で経皮投与するためのデバイスであって 、下記要素： （ａ）治療有効量のオキシブチニンと、皮膚透過促進量のモノグリセリド又は少 なくとも５１％の総モノエステル含量を有する脂肪酸のモノグリセリド混合物と を含む溜めと； （ｂ）該溜めの皮膚遠位面上のバッキングと； （ｃ）該溜めを皮膚に対してオキシブチニン／モノグリセリド又はモノグリセリ ド伝達関係に維持するための手段と を含む前記デバイス。 ２．該モノグリセリド又はモノグリセリド混合物がグリセロールモノオレエ ート、グリセロールモノラウレート、又はグリセロールモノリノレエートを含む 請求項１記載のデバイス。 ３．オキシブチニンが皮膚を通して、少なくとも０．０８ｍｇ／時の速度で 所定期間投与される請求項１記載のデバイス。 ４．オキシブチニンが皮膚を通して、少なくとも１２μｇ／ｃｍ²／時の透 過速度で所定期間投与される請求項１記載のデバイス。 ５．該バッキングが水蒸気に対して透過性である請求項１記載のデバイス。 ６．該モノグリセリドがグリセロールモノオレエートであり、該溜めが、約 ９％〜６０％の酢酸ビニルを有するエチレン−酢酸ビニルコポリマーを含むマト リックスをさらに含有する請求項１記載のデバイス。 ７．該溜めを皮膚に対して維持するための手段が該溜めの皮膚近位面上にイ ンライン接着剤層を含む請求項６記載のデバイス。 ８．オキシブチニンを治療有効速度で経皮投与するためのデバイスであって 、下記要素： （ａ）治療有効量のオキシブチニンと、皮膚透過促進量のモノグリセリド又は少 なくとも５１％の総モノエステル含量を有する脂肪酸のモノグリセリド混合物と を含む第１溜めと； （ｂ）過剰なモノグリセリド又はモノグリセリド混合物を含み、オキシブチニン を実質的に含まない第２溜めと； （ｃ）第１溜めと第２溜めとの間の膜であって、ポリエチレン、ポリ酢酸ビニル 又はエチレンビニルコポリマーを含む膜と； （ｄ）第２溜めの皮膚遠位面上のバッキングと； （ｅ）第１溜めと第２溜めとを皮膚に対してオキシブチニン／モノグリセリド又 はモノグリセリド混合物伝達関係に維持するための手段と を含む前記デバイス。 ９．オキシブチニンが皮膚を通して、少なくとも０．０８ｍｇ／時の速度で 所定期間投与される請求項８記載のデバイス。 １０．オキシブチニンが皮膚を通して、少なくとも１２μｇ／ｃｍ²／時の 透過速度で所定期間投与される請求項８記載のデバイス。 １１．該バッキングが水蒸気に対して透過性である請求項８記載のデバイス 。 １２．該溜めを皮膚に対して維持するための手段が第１溜めの皮膚近位面上 にインライン接着剤層を含む請求項８記載のデバイス。 １３．第１溜めが、溜めを皮膚に対して維持するための手段として機能する 接着剤層でもある請求項８記載のデバイス。 １４．該モノグリセリド又はモノグリセリド混合物がグリセロールモノオレ エート、グリセロールモノラウレート、又はグリセロールモノリノレエートを含 む請求項８記載の方法。 １５．オキシブチニンの経皮投与方法であって、次の段階： （ａ）オキシブチニンを治療有効速度で皮膚の一部分に投与する段階と； （ｂ）皮膚の該部分にオキシブチニンに対する該部分の透過性を実質的に高める ために充分な速度で、モノグリセリド又は少なくとも５１％の総モノエステル含 量を有する脂肪酸のモノグリセリド混合物を同時に投与する段階と を含む前記方法。 １６．該モノグリセリド又はモノグリセリド混合物がグリセロールモノオレ エート、グリセロールモノラウレート、又はグリセロールモノリノレエートを含 む請求項１５記載の方法。 １７．オキシブチニンが皮膚を通して、少なくとも０．０８ｍｇ／時の速度 で所定期間投与される請求項１５記載の方法。 １８．オキシブチニンが皮膚を通して、少なくとも１２μｇ／ｃｍ²／時の 透過速度で所定期間投与される請求項１５記載の方法。 １９．該バッキングが水蒸気に対して透過性である請求項１５記載の方法。 ２０．オキシブチニン経皮投与デバイスをヒトの皮膚上に貼付する段階を含 む神経因性膀胱障害の治療方法であって、該オキシブチニン経皮投与デバイスが 下記要素： （ａ）神経因性膀胱の症状を所定期間に治療するために充分な量のオキシブチニ ンと、皮膚透過促進量のモノグリセリド又は少なくとも５１％の総モノエステル 含量を有する脂肪酸のモノグリセリド混合物とを含む溜めと； （ｂ）該溜めの皮膚遠位面上のバッキングと； （ｃ）該溜めを皮膚に対してオキシブチニン／モノグリセリド又はモノグリセリ ド混合物伝達関係に維持するための手段と を含む前記方法。 ２１．該モノグリセリド又はモノグリセリド混合物がグリセロールモノオレ エート、グリセロールモノラウレート、又はグリセロールモノリノレエートを含 む請求項２０記載の方法。 ２２．オキシブチニンが皮膚を通して、少なくとも０．０８ｍｇ／時の速度 で所定期間投与される請求項２０記載の方法。 ２３．オキシブチニンが皮膚を通して、少なくとも１２μｇ／ｃｍ²／時の 透過速度で所定期間投与される請求項２０記載の方法。 ２４．該バッキングが水蒸気に対して透過性である請求項２０記載の方法。 ２５．該モノグリセリドがグリセロールモノオレエートであり、該溜めが、 約９％〜６０％の酢酸ビニルを有するエチレン−酢酸ビニルコポリマーを含むマ トリックスをさらに含有する請求項２０記載の方法。 ２６．該溜めを皮膚に対して維持するための手段が該溜めの皮膚近位面上に インライン接着剤層を含む請求項２０記載の方法。 ２７．オキシブチニン経皮投与デバイスをヒトの皮膚上に貼付する段階を含 む神経因性膀胱障害の治療方法であって、該オキシブチニン経皮投与デバイスが 下記要素： （ａ）神経因性膀胱の症状を所定期間に治療するために充分な量のオキシブチニ ンと、皮膚透過促進量のモノグリセリド又は少なくとも５１％の総モノエステル 含量を有する脂肪酸のモノグリセリド混合物とを含む第１溜めと； （ｂ）過剰なモノグリセリド又はモノグリセリド混合物を含み、オキシブチニン を実質的に含まない第２溜めと； （ｃ）第１溜めと第２溜めとの間の膜であって、ポリエチレン、ポリ酢酸ビニル 又はエチレン−酢酸ビニルコポリマーを含む膜と； （ｄ）第２溜めの皮膚遠位面上のバッキングと； （ｅ）第１溜めと第２溜めとを皮膚に対してオキシブチニン／モノグリセリド又 はモノグリセリド混合物伝達関係に維持するための手段と を含む前記方法。 ２８．オキシブチニンが皮膚を通して、少なくとも０．０８ｍｇ／時の速度 で所定期間投与される請求項２７記載の方法。 ２９．オキシブチニンが皮膚を通して、少なくとも１２μｇ／ｃｍ²／時の 透過速度で所定期間投与される請求項２７記載の方法。 ３０．該バッキングが水蒸気に対して透過性である請求項２７記載の方法。 ３１．該溜めを皮膚に対して維持するための手段が第１溜めの皮膚近位面上 にインライン接着剤層を含む請求項２７記載の方法。 ３２．第１溜めが、溜めを皮膚に対して維持するための手段として機能する 接着剤層でもある請求項２７記載の方法。 ３３．該モノグリセリド又はモノグリセリド混合物がグリセロールモノオレ エート、グリセロールモノラウレート、又はグリセロールモノリノレエートを含 む請求項２７記載の方法。 ３４．神経因性膀胱障害を治療するための請求項１〜７のいずれかに記載の デバイスの使用。 ３５．神経因性膀胱障害を治療するための請求項８〜１４のいずれかに記載 のデバイスの使用。 ３６．オキシブチニンの経皮流量を高めるための請求項１〜１４のいずれか に記載のデバイスの使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/10 ＡＡＡ Ｅ 7433−4Ｃ 47/14 Ｅ 7433−4Ｃ Ｎ 7433−4Ｃ 47/34 Ｎ 7433−4Ｃ (72)発明者 ヤン，スー・イル アメリカ合衆国カリフォルニア州94024, ロス・アルトス，ラニーミード・コート 1021

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．オキシブチニンを治療有効速度で経皮投与するためのデバイスであって 、下記要素： （ａ）治療有効量のオキシブチニンと、皮膚透過促進量の透過促進剤とを含む溜 めと； （ｂ）該溜めの皮膚遠位面上のバッキングと； （ｃ）該溜めを皮膚に対してオキシブチニン／透過促進剤伝達関係に維持するた めの手段と を含む前記デバイス。 ２．該透過促進剤がモノグリセリド又は、少なくとも５１％の総モノエステ ル含量を有する脂肪酸のモノグリセリド混合物である請求項１記載のデバイス。 ３．該透過促進剤がグリセロールモノオレエート、グリセロールモノラウレ ート、又はグリセロールモノリノレエートである請求項２記載のデバイス。 ４．オキシブチニンが皮膚を通して、少なくとも０．０８ｍｇ／時の速度で 所定期間投与される請求項１記載のデバイス。 ５．オキシブチニンが皮膚を通して、少なくとも１２μｇ／ｃｍ²／時の透 過速度で所定期間投与される請求項１記載のデバイス。 ６．該バッキングが水蒸気に対して透過性である請求項１記載のデバイス。 ７．該透過促進剤がグリセロールモノオレエートであり、該溜めが、約９％ 〜６０％の酢酸ビニルを有するエチレンー酢酸ビニルコポリマーを含むマトリッ クスをさらに含有する請求項１記載のデバイス。 ８．該溜めを皮膚に対して維持するための手段が該溜めの皮膚近位面上にイ ンライン接着剤層を含む請求項６記載のデバイス。 ９．オキシブチニンを治療有効速度で経皮投与するためのデバイスであって 、下記要素： （ａ）治療有効量のオキシブチニンと、皮膚透過促進量の透過促進剤とを含む第 １溜めと； （ｂ）過剰な透過促進剤を含み、オキシブチニンを実質的に含まない第２溜めと ； （ｃ）第１溜めと第２溜めとの間の速度制御膜と； （ｄ）第２溜めの皮膚遠位面上のバッキングと； （ｅ）第１溜めと第２溜めとを皮膚に対してオキシブチニン／透過促進剤伝達関 係に維持するための手段と を含む前記デバイス。 １０．オキシブチニンが皮膚を通して、少なくとも０．００８ｍｇ／時の速 度で所定期間投与される請求項９記載のデバイス。 １１．オキシブチニンが皮膚を通して、少なくとも１２μｇ／ｃｍ²／時の 透過速度で所定期間投与される請求項９記載のデバイス。 １２．該バッキングが水蒸気に対して透過性である請求項９記載のデバイス 。 １３．該溜めを皮膚に対して維持するための手段が第１溜めの皮膚近位面上 にインライン接着剤層を含む請求項９記載のデバイス。 １４．第１溜めが、溜めを皮膚に対して維持するための手段として機能する 接着剤層でもある請求項９記載のデバイス。 １５．該透過促進剤がモノグリセリド又は、少なくとも５１％の総モノエス テル含量を有する脂肪酸のモノグリセリド混合物である請求項９記載のデバイス 。 １６．該透過促進剤がグリセロールモノオレエート、グリセロールモノラウ レート、又はグリセロールモノリノレエートである請求項１５記載のデバイス。 １７．オキシブチニンの経皮投与方法であって、次の段階： （ａ）オキシブチニンを治療有効速度で皮膚の一部分に投与する段階と； （ｂ）皮膚の該部分に、オキシブチニンに対する該部分の透過性を実質的に高め るために充分な速度で透過促進剤を同時に投与する段階と を含む前記方法。 １８．該透過促進剤がモノグリセリド又は、少なくとも５１％の総モノエス テル含量を有する脂肪酸のモノグリセリド混合物である請求項１７記載の方法。 １９．該透過促進剤がグリセロールモノオレエート、グリセロールモノラウ レート、又はグリセロールモノリノレエートである請求項１８記載の方法。 ２０．オキシブチニンが皮膚を通して、少なくとも０．００８ｍｇ／時の速 度で所定期間投与される請求項１７記載の方法。 ２１．オキシブチニンが皮膚を通して、少なくとも１２μｇ／ｃｍ²／時の 透過速度で所定期間投与される請求項１７記載の方法。 ２２．該バッキングが水蒸気に対して透過性である請求項１７記載の方法。 ２３．オキシブチニン経皮投与デバイスをヒトの皮膚上に貼付する段階を含 む神経因性膀胱障害の治療方法であって、該オキシブチニン経皮投与デバイスが 下記要素： （ａ）神経因性膀胱の症状を所定期間に治療するために充分な量のオキシブチニ ンと皮膚透過促進量の透過促進剤とを含む溜めと； （ｂ）該溜めの皮膚遠位面上のバッキングと； （ｃ）該溜めを皮膚に対してオキシブチニン／透過促進剤伝達関係に維持するた めの手段と を含む前記方法。 ２４．該透過促進剤がモノグリセリド又は、少なくとも５１％の総モノエス テル含量を有する脂肪酸のモノグリセリド混合物である請求項２３記載の方法。 ２５．該透過促進剤がグリセロールモノオレエート、グリセロールモノラウ レート、又はグリセロールモノリノレエートである請求項２４記載の方法。 ２６．オキシブチニンが皮膚を通して、少なくとも０．００８ｍｇ／時の速 度で所定期間投与される請求項２３記載の方法。 ２７．オキシブチニンが皮膚を通して、少なくとも１２μｇ／ｃｍ²／時の 透過速度で所定期間投与される請求項２３記載の方法。 ２８．該バッキングが水蒸気に対して透過性である請求項２３記載の方法。 ２９．該透過促進剤がグリセロールモノオレエートであり、該溜めが、約９ ％〜６０％の酢酸ビニルを有するエチレン−酢酸ビニルコポリマーを含むマトリ ックスをさらに含有する請求項２３記載の方法。 ３０．該溜めを皮膚に対して維持するための手段が該溜めの皮膚近位面上に インライン接着剤層を含む請求項２９記載の方法。 ３１．オキシブチニン経皮投与デバイスをヒトの皮膚上に貼付する段階を含 む神経因性膀胱障害の治療方法であって、該オキシブチニン経皮投与デバイスが 下記要素： （ａ）神経因性膀胱の症状を所定期間に治療するために充分な量のオキシブチニ ンと皮膚透過促進量の透過促進剤とを含む第１溜めと； （ｂ）過剰な透過促進剤を含み、オキシブチニンを実質的に含まない第２溜めと ； （ｃ）第１溜めと第２溜めとの間の速度制御膜と； （ｄ）第２溜めの皮膚遠位面上のバッキングと； （ｅ）第１溜めと第２溜めとを皮膚に対してオキシブチニン／透過促進剤伝達関 係に維持するための手段と を含む前記方法。 ３２．オキシブチニンが皮膚を通して、少なくとも０．００８ｍｇ／時の速 度で所定期間投与される請求項３１記載の方法。 ３３．オキシブチニンが皮膚を通して、少なくとも１２μｇ／ｃｍ²／時の 透過速度で所定期間投与される請求項３１記載の方法。 ３４．該バッキングが水蒸気に対して透過性である請求項３１記載の方法。 ３５．該溜めを皮膚に対して維持するための手段が第１溜めの皮膚近位面上 にインライン接着剤層を含む請求項３１記載の方法。 ３６．第１溜めが、溜めを皮膚に対して維持するための手段として機能する 接着剤層でもある請求項３１記載の方法。 ３７．該透過促進剤がモノグリセリド又は、少なくとも５１％の総モノエス テル含量を有する脂肪酸のモノグリセリド混合物である請求項３１記載の方法。 ３８．該透過促進剤がグリセロールモノオレエート、グリセロールモノラウ レート、又はグリセロールモノリノレエートである請求項３７記載の方法。