JP2547726B2 - フェンタニルの皮膚投与およびそのための装置 - Google Patents
フェンタニルの皮膚投与およびそのための装置Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、鎮痛を目的としたフエンタニールの投与に
関し、更に詳しくは患者に対して健全な皮膚からフエン
タニールを実質上一定速度で長時間にわたって投与する
ための方法および装置に関する。
関し、更に詳しくは患者に対して健全な皮膚からフエン
タニールを実質上一定速度で長時間にわたって投与する
ための方法および装置に関する。
サフエンタニール、カルフエンタニール、ロフエンタ
ニールおよびアルフエンタニールのようなフエンタニー
ルおよびその効鎮痛誘導剤（この後“誘導剤”と記す）
は従来、非常に強力かつ効能のある麻酔薬および鎮痛剤
として知られている。フエンタニールは、アメリカ特許
No.3,164,600に記載され、その使用はアメリカのFDAに
より認可されPhysician's Desk Reference（1984）の10
27〜1029頁に記載されている。これは、McNeil Lab for
Janssen Pharmaceutica、Inc.によりdrug SUBLIMAZE
として製造されている。フエンタニールは麻酔あるいは
鎮痛する目的で使用する場合、一般にクエン酸塩として
ボラス注射あるいは注入あるいは連続注射により投与さ
れている。
ニールおよびアルフエンタニールのようなフエンタニー
ルおよびその効鎮痛誘導剤（この後“誘導剤”と記す）
は従来、非常に強力かつ効能のある麻酔薬および鎮痛剤
として知られている。フエンタニールは、アメリカ特許
No.3,164,600に記載され、その使用はアメリカのFDAに
より認可されPhysician's Desk Reference（1984）の10
27〜1029頁に記載されている。これは、McNeil Lab for
Janssen Pharmaceutica、Inc.によりdrug SUBLIMAZE
として製造されている。フエンタニールは麻酔あるいは
鎮痛する目的で使用する場合、一般にクエン酸塩として
ボラス注射あるいは注入あるいは連続注射により投与さ
れている。
広範囲の薬の投薬に対する皮膚投薬技術の応用はこれ
まで多く提案され、かつこれを達成するための数多くの
システムが、多くの技術雑誌および特許に開示されてい
る。ここに記載したアメリカ特許No.3,598,122、No.4,1
44,317、4,201,211、4,262,003および4,379,454のすべ
てには、従来技術のいろいろな皮膚投薬システムの代表
的なものが記されている。このシステムは、患者に対し
コントロールされた量の薬を数時間から数日間の長時
間、継続して投与する能力を有している。しかし前述の
特許の誰れもがあるいは本発明者が知っているいかなる
技術の誰れもがフエンタニールあるいはその誘導剤を投
与する目的の皮膚投与システムについて記述していない
か、あるいは、誰れもそのシステムをデザインするため
に充分な皮膚浸透性あるいは皮膚投与治療評価に関する
データについて未知である。更にフエンタニールおよび
その誘導剤は、他のシステムではこれまでぶつからなか
った皮膚投与システムの制限を受ける特別な性格を有し
ている。
まで多く提案され、かつこれを達成するための数多くの
システムが、多くの技術雑誌および特許に開示されてい
る。ここに記載したアメリカ特許No.3,598,122、No.4,1
44,317、4,201,211、4,262,003および4,379,454のすべ
てには、従来技術のいろいろな皮膚投薬システムの代表
的なものが記されている。このシステムは、患者に対し
コントロールされた量の薬を数時間から数日間の長時
間、継続して投与する能力を有している。しかし前述の
特許の誰れもがあるいは本発明者が知っているいかなる
技術の誰れもがフエンタニールあるいはその誘導剤を投
与する目的の皮膚投与システムについて記述していない
か、あるいは、誰れもそのシステムをデザインするため
に充分な皮膚浸透性あるいは皮膚投与治療評価に関する
データについて未知である。更にフエンタニールおよび
その誘導剤は、他のシステムではこれまでぶつからなか
った皮膚投与システムの制限を受ける特別な性格を有し
ている。
フエンタニールおよびその誘導剤は、非常に強力で速
代謝性の薬であり、飲みすぎによる非常に望ましくはい
副作用があり相当にひどい呼吸機能低下をもたらす比較
的狭い治療インデツクスのものであり、検査しない場合
には死亡することもある。これらはまた比較的高価であ
り乱用される可能性がある。我々はこれらの性質が実際
の皮膚投与装置について数多くの、時には相反するデザ
インの制限をもたらすことを知っている。例えば装置を
用いて最低約24時間実質的に一定速度で投与する一方同
時に未使用および消耗したシステムへ薬量を最低に保つ
ことは望ましいことである。更に相反する制限の例とし
ては、患者の皮膚が傷ついたりあるいは異常に浸透性が
大きい場合に過剰の薬量が投与されないようにするため
に、システムが放出速度をコントロールする程度がかな
り重要であることである。しかしシステムの単位面積あ
たりの速度を、鎮痛開始が５時間以上遅れたりあるいは
相当に大きなシステムにより充分な投与がおこなわれな
いような低レベルに選定することはできない。これらの
一般的なデザインの規準に加えて、我々はその他の相反
するデザイン制限を課する皮膚浸透性および薬品の皮膚
結合性のような、フエンタニールおよびその誘導剤の性
質を見出したのである。
代謝性の薬であり、飲みすぎによる非常に望ましくはい
副作用があり相当にひどい呼吸機能低下をもたらす比較
的狭い治療インデツクスのものであり、検査しない場合
には死亡することもある。これらはまた比較的高価であ
り乱用される可能性がある。我々はこれらの性質が実際
の皮膚投与装置について数多くの、時には相反するデザ
インの制限をもたらすことを知っている。例えば装置を
用いて最低約24時間実質的に一定速度で投与する一方同
時に未使用および消耗したシステムへ薬量を最低に保つ
ことは望ましいことである。更に相反する制限の例とし
ては、患者の皮膚が傷ついたりあるいは異常に浸透性が
大きい場合に過剰の薬量が投与されないようにするため
に、システムが放出速度をコントロールする程度がかな
り重要であることである。しかしシステムの単位面積あ
たりの速度を、鎮痛開始が５時間以上遅れたりあるいは
相当に大きなシステムにより充分な投与がおこなわれな
いような低レベルに選定することはできない。これらの
一般的なデザインの規準に加えて、我々はその他の相反
するデザイン制限を課する皮膚浸透性および薬品の皮膚
結合性のような、フエンタニールおよびその誘導剤の性
質を見出したのである。
本発明は、患者の負担軽減のために無傷の皮膚への連
続的なフエンタニールあるいはその誘導剤投与に適した
フエンタニールあるいはその誘導剤の皮膚投与方法およ
びそれを達成するための皮膚投与システムを提供するも
のである。
続的なフエンタニールあるいはその誘導剤投与に適した
フエンタニールあるいはその誘導剤の皮膚投与方法およ
びそれを達成するための皮膚投与システムを提供するも
のである。
従って、本発明の目的は、連続的なフエンタニールあ
るいはその誘導剤の皮膚投与方法を提供することであ
る。
るいはその誘導剤の皮膚投与方法を提供することであ
る。
更に本発明の他の目的は、鎮痛させるために長時間実
質上一定速度でフエンタニールあるいはその誘導剤を投
与するために有用な皮膚治療システムを提供することで
ある。
質上一定速度でフエンタニールあるいはその誘導剤を投
与するために有用な皮膚治療システムを提供することで
ある。
更に本発明の目的は、フエンタニールあるいはその誘
導剤の系循環投与のために速度制限された連続皮膚治療
システムを提供することである。
導剤の系循環投与のために速度制限された連続皮膚治療
システムを提供することである。
更に本発明の目的は残薬量が最低であるフエンタニー
ルあるいはその誘導剤投与のための皮膚治療システムを
提供することである。
ルあるいはその誘導剤投与のための皮膚治療システムを
提供することである。
更に本発明の目的は、比較的短時間で鎮痛が開始され
るフエンタニールあるいはその誘導剤の皮膚投与方法お
よび装置を提供することである。
るフエンタニールあるいはその誘導剤の皮膚投与方法お
よび装置を提供することである。
本発明のこれらおよび他の目的と特徴については以下
の添付図によるつぎの説明から容易に明らかであろう。
の添付図によるつぎの説明から容易に明らかであろう。
第１図は、皮膚へ応用する前の本発明の皮膚治療シス
テムのある態様の概略透視図による断面図である。
テムのある態様の概略透視図による断面図である。
第２図は、本発明の他の態様による断面図である。
第３図は、本発明の更に他の態様による断面図であ
る。
る。
第４図は、本発明のある態様における生体内の皮膚流
量対時間の関係を示す。
量対時間の関係を示す。
第５図は、本発明の他の態様における生体内の皮膚流
量対時間の関係を示す。
量対時間の関係を示す。
第６図は、本発明の更に他の態様における生体内の皮
膚流量対時間の関係を示す。 第７図は、本発明の更に
他の態様における生体内の皮膚流量対時間の関係を示
し、かつ 第８図は、本発明の更に他の態様における生体内の皮
膚流量対時間の関係を示す。
膚流量対時間の関係を示す。 第７図は、本発明の更に
他の態様における生体内の皮膚流量対時間の関係を示
し、かつ 第８図は、本発明の更に他の態様における生体内の皮
膚流量対時間の関係を示す。
本発明によって、われわれは、フエンタニールあるい
はその誘導剤が無傷の皮膚約５〜100cm2好適には10〜50
cm2を通じて約0.5〜10μg/cm2/Hr、好適には、約１〜５
μg/cm2/Hrの速度で投与されれば、鎮痛の目的で皮膚を
通じて人体へ投与され得ることを見出した。このように
して投与した場合、投薬装置の表面積を充分に選択する
ことにより、個々と患者の要望のための充分な滴与速度
を提供する一方、安全かつ有効な投与を保持する全投薬
速度を得ることができる。本発明により得られる一定投
与速度は、約10〜300μg/Hr、好適には、約25〜150μg/
Hrである。投与は最低12時間から７日間おこなわれ、好
適とされるのは１〜３日間に規制することである。
はその誘導剤が無傷の皮膚約５〜100cm2好適には10〜50
cm2を通じて約0.5〜10μg/cm2/Hr、好適には、約１〜５
μg/cm2/Hrの速度で投与されれば、鎮痛の目的で皮膚を
通じて人体へ投与され得ることを見出した。このように
して投与した場合、投薬装置の表面積を充分に選択する
ことにより、個々と患者の要望のための充分な滴与速度
を提供する一方、安全かつ有効な投与を保持する全投薬
速度を得ることができる。本発明により得られる一定投
与速度は、約10〜300μg/Hr、好適には、約25〜150μg/
Hrである。投与は最低12時間から７日間おこなわれ、好
適とされるのは１〜３日間に規制することである。
更にわれわれは、フエンタニールに対する通常の人体
皮膚の浸透性は比較的広範囲のものであり、この浸透性
は個人によりかつその場所により違いがあるだけでなく
薬の化学的なタイプによって多いに影響を受けることを
見出した。即ちわれわれは、フエンタニールが現在投与
されているタイプのフエンタニール酸塩が浸透促進剤の
使用によってさえも皮膚投与にほとんど適していないよ
うな小さい皮膚浸透性であることを見出した。そしてそ
の代わり前述の投与速度を得るために薬を塩基性タイプ
で皮膚治療システムに添加すべきであることを見出した
のである。われわれのデーターによればフエンタニール
塩基の通常の人体皮膚への浸透性は、約４±1.8（S.
D.）μg/cm2/Hrであり、測定された範囲は1.2および5.7
μg/cm2/Hrである。
皮膚の浸透性は比較的広範囲のものであり、この浸透性
は個人によりかつその場所により違いがあるだけでなく
薬の化学的なタイプによって多いに影響を受けることを
見出した。即ちわれわれは、フエンタニールが現在投与
されているタイプのフエンタニール酸塩が浸透促進剤の
使用によってさえも皮膚投与にほとんど適していないよ
うな小さい皮膚浸透性であることを見出した。そしてそ
の代わり前述の投与速度を得るために薬を塩基性タイプ
で皮膚治療システムに添加すべきであることを見出した
のである。われわれのデーターによればフエンタニール
塩基の通常の人体皮膚への浸透性は、約４±1.8（S.
D.）μg/cm2/Hrであり、測定された範囲は1.2および5.7
μg/cm2/Hrである。
前述の他のフエンタニール誘導剤についてわれわれは
以下の相対浸透性と実際の効力との関係があると思って
いる。
以下の相対浸透性と実際の効力との関係があると思って
いる。
この関係は、ここに記述したパラメーターにおけるこ
れらのフエンタニール誘導剤の治療皮膚投与によるもの
である。
れらのフエンタニール誘導剤の治療皮膚投与によるもの
である。
本発明は、投薬速度のコントロールを皮膚浸透性に主
として依存しているマトリツクスタイプ皮膚システムに
よる連続的な治療量のフエンタニール投与を目的とする
一方、好適な態様は、システム自体が薬を皮膚を通じて
投与する最大速度をコントロールする速度コントロール
皮膚システムにより投薬するものである。
として依存しているマトリツクスタイプ皮膚システムに
よる連続的な治療量のフエンタニール投与を目的とする
一方、好適な態様は、システム自体が薬を皮膚を通じて
投与する最大速度をコントロールする速度コントロール
皮膚システムにより投薬するものである。
速度コントロール皮膚治療システムによる皮膚からの
投薬流量、Ｊネツトはつぎの式により示される： 従って、速度コントロールの少なくとも50％（好適に
はそれ以上の量）がシステムから広い患部への流量、Ｊ
システムによって供与される皮膚治療システムを提供す
るためには、皮膚浸透促進剤の使用により皮膚を通じて
の流量、Ｊ皮膚を実質上増加することが必要である。適
当な浸透促進剤は、特に限定するものではないが、例え
ば、エタノールおよびその他の高級アルコール、Ｎ−デ
シルメチルスルホキシド（nDMS）、ポリエチレングリコ
ールモノラウレート、ジラウレートおよび関連エステ
ル、グリセロールモノオレエートおよび関連モノ、ジお
よびトリ官能性グリセライド、ジエチルトルアミド、Az
one （Nelson Research Corpの商品）、N.N−ジメチル
ラウラミド、N,N−ジメチルラウラミンオキシド、等で
ある。
投薬流量、Ｊネツトはつぎの式により示される： 従って、速度コントロールの少なくとも50％（好適に
はそれ以上の量）がシステムから広い患部への流量、Ｊ
システムによって供与される皮膚治療システムを提供す
るためには、皮膚浸透促進剤の使用により皮膚を通じて
の流量、Ｊ皮膚を実質上増加することが必要である。適
当な浸透促進剤は、特に限定するものではないが、例え
ば、エタノールおよびその他の高級アルコール、Ｎ−デ
シルメチルスルホキシド（nDMS）、ポリエチレングリコ
ールモノラウレート、ジラウレートおよび関連エステ
ル、グリセロールモノオレエートおよび関連モノ、ジお
よびトリ官能性グリセライド、ジエチルトルアミド、Az
one （Nelson Research Corpの商品）、N.N−ジメチル
ラウラミド、N,N−ジメチルラウラミンオキシド、等で
ある。
フエンタニール塩基に対する通常の皮膚浸透性が約１
〜10μg/cm2/Hrであり、殆んどの皮膚で約２〜５μg/cm
2/Hrであることを実際のデータからの従来分析が表示し
ているのでＪシステムより小さくない値まで最低浸透皮
膚のＪ皮膚を増加するため速度コントロールシステムへ
充分な浸透促進剤を供与することが好ましい。（Ｉ）式
によると、Ｊシステムを一定にしてＪ皮膚を増加してい
った場合、Ｊネツトは、Ｊシステムに近づくことは明ら
かである。従って最も不浸透性の皮膚の浸透性をＪシス
テムへ少なくとも同等の値まで増加させるために、充分
な量の浸透促進剤を投与するのが好適である。このこと
より、Ｊネツトの少なくとも50％がシステムによりコン
トロールされるシステムがつくられるであろう。システ
ムが少なくとも70％コントロールされていることが好適
であり、かつ皮膚の浸透性が定常状態のＪシステムの少
なくとも2.4倍まで増加する場合に目的が達成される。
〜10μg/cm2/Hrであり、殆んどの皮膚で約２〜５μg/cm
2/Hrであることを実際のデータからの従来分析が表示し
ているのでＪシステムより小さくない値まで最低浸透皮
膚のＪ皮膚を増加するため速度コントロールシステムへ
充分な浸透促進剤を供与することが好ましい。（Ｉ）式
によると、Ｊシステムを一定にしてＪ皮膚を増加してい
った場合、Ｊネツトは、Ｊシステムに近づくことは明ら
かである。従って最も不浸透性の皮膚の浸透性をＪシス
テムへ少なくとも同等の値まで増加させるために、充分
な量の浸透促進剤を投与するのが好適である。このこと
より、Ｊネツトの少なくとも50％がシステムによりコン
トロールされるシステムがつくられるであろう。システ
ムが少なくとも70％コントロールされていることが好適
であり、かつ皮膚の浸透性が定常状態のＪシステムの少
なくとも2.4倍まで増加する場合に目的が達成される。
本発明による皮膚システムが皮膚へ応用される場合、
薬がシステムから皮膚に移行されてそこで血流に吸収さ
れ組織の鎮痛効果を発揮する。われわれへ、血液への吸
収があるより前に皮膚が飽和する必要があるフエンタニ
ール結合位置を含有していることを見出した。個人差お
よび位置差による変動は、塩基性フエンタニールあるい
はその誘導体で約25〜75μg/cm2であり、このため急速
な鎮痛開始のためにこれらの場所での最初の飽和が急激
に進行する。ほとんどの皮膚治療システムでは薬を最初
一時的に多く放出し、後で得られる定常速度より相当に
高速度で放出するため装置の皮膚接触面において、薬の
追加量は全く必要とされない。ここに述べたシステムは
薬を使用後２〜４時間以内で鎮痛を開始させるような開
始速度で投与することができるが所望ならば、薬を急速
に結合位置に飽和させるため接着層あるいはその他の接
触層へ添加することも可能である。
薬がシステムから皮膚に移行されてそこで血流に吸収さ
れ組織の鎮痛効果を発揮する。われわれへ、血液への吸
収があるより前に皮膚が飽和する必要があるフエンタニ
ール結合位置を含有していることを見出した。個人差お
よび位置差による変動は、塩基性フエンタニールあるい
はその誘導体で約25〜75μg/cm2であり、このため急速
な鎮痛開始のためにこれらの場所での最初の飽和が急激
に進行する。ほとんどの皮膚治療システムでは薬を最初
一時的に多く放出し、後で得られる定常速度より相当に
高速度で放出するため装置の皮膚接触面において、薬の
追加量は全く必要とされない。ここに述べたシステムは
薬を使用後２〜４時間以内で鎮痛を開始させるような開
始速度で投与することができるが所望ならば、薬を急速
に結合位置に飽和させるため接着層あるいはその他の接
触層へ添加することも可能である。
皮膚の結合位置は皮膚治療システムの大きさの上限を
決めるためにも更にその逆に使用供給速度の下限を決め
るためにも重要である。結合位置に含まれる全薬品は、
投与システムの表面積に直接に比例するが、投薬速度に
は無関係である。本発明により最大100cm2のシステムが
用いられる場合結合位置内の全薬量は少なくとも2.5〜
7.5mgである。そのシステムを取り除く際には薬の作用
が中止される前に全結合薬量が身体により吸収される必
要がある。フエンタニールおよびその誘導剤の大きい効
果からみると、皮膚に溶解した薬量は急速に終了させる
ため3.75mg以下に保つことが好ましい。
決めるためにも更にその逆に使用供給速度の下限を決め
るためにも重要である。結合位置に含まれる全薬品は、
投与システムの表面積に直接に比例するが、投薬速度に
は無関係である。本発明により最大100cm2のシステムが
用いられる場合結合位置内の全薬量は少なくとも2.5〜
7.5mgである。そのシステムを取り除く際には薬の作用
が中止される前に全結合薬量が身体により吸収される必
要がある。フエンタニールおよびその誘導剤の大きい効
果からみると、皮膚に溶解した薬量は急速に終了させる
ため3.75mg以下に保つことが好ましい。
連続鎮痛が望まれる場合、消耗したシステムを除去
し、新しいシステムを新しい場所に使用する。皮膚結合
の飽和は、通常、結合した薬の吸収と実質上同じ速度で
行われるので、血液のレベルは実質上一定である。
し、新しいシステムを新しい場所に使用する。皮膚結合
の飽和は、通常、結合した薬の吸収と実質上同じ速度で
行われるので、血液のレベルは実質上一定である。
これまでフエンタニールおよびその誘導剤の塩基タイ
プを投与するための皮膚治療システムの要件およびそれ
らの皮膚投与方法について一般的に説明してきたが以下
に本発明のいろいろな態様について説明する。
プを投与するための皮膚治療システムの要件およびそれ
らの皮膚投与方法について一般的に説明してきたが以下
に本発明のいろいろな態様について説明する。
第１図は、はくり性保護用バツキング（５）によりカ
バーされた、不浸透性バツキングでつくられたポーチ
（２）、速度コントロール膜（３）および耐アミン性接
触接着層（４）から成る、本発明による好適な態様の皮
膚治療システム（１）を示す。不浸透性バツキング
（２）はその中に溶解および懸濁させた薬のゲルを含ん
だ薬貯槽（６）を含む中央空間を提供するように設けら
れている。本発明の好適な態様では第１図に示すような
耐アミン性のライン状の接着層が利用されているが、皮
膚上にシステムを維持する他の装置も使用することがで
きる。そのような装置は、システムから皮膚への薬の径
路の外側に外周リングのある接着層であり、この場合接
着層は耐アミン性である必要はない。バツクル、ベルト
および塑性アームバンドのような他の締結工具あるいは
接着上層の使用もまた可能である。
バーされた、不浸透性バツキングでつくられたポーチ
（２）、速度コントロール膜（３）および耐アミン性接
触接着層（４）から成る、本発明による好適な態様の皮
膚治療システム（１）を示す。不浸透性バツキング
（２）はその中に溶解および懸濁させた薬のゲルを含ん
だ薬貯槽（６）を含む中央空間を提供するように設けら
れている。本発明の好適な態様では第１図に示すような
耐アミン性のライン状の接着層が利用されているが、皮
膚上にシステムを維持する他の装置も使用することがで
きる。そのような装置は、システムから皮膚への薬の径
路の外側に外周リングのある接着層であり、この場合接
着層は耐アミン性である必要はない。バツクル、ベルト
および塑性アームバンドのような他の締結工具あるいは
接着上層の使用もまた可能である。
前述の特許には本発明による皮膚フエンタニール投与
システムの数多くの層を構成するために使用できる広範
囲の材料について述べられている。従って本発明は、必
要な機能を果すことができるとしてこの後公知とされる
ものを含めてここで開示されているその他の材料の使用
をも含めていることを意図している。
システムの数多くの層を構成するために使用できる広範
囲の材料について述べられている。従って本発明は、必
要な機能を果すことができるとしてこの後公知とされる
ものを含めてここで開示されているその他の材料の使用
をも含めていることを意図している。
いろいろな薬貯槽組成物を本発明に使用することがで
き、水性あるいは非水溶性のシステムの両者を含むもの
である。好適な水性ゲルシステムの一般的な処方を第２
表に示す。ゲル化剤は、ヒドロキエチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースあるいはその他の公知のゲル化剤である。
き、水性あるいは非水溶性のシステムの両者を含むもの
である。好適な水性ゲルシステムの一般的な処方を第２
表に示す。ゲル化剤は、ヒドロキエチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースあるいはその他の公知のゲル化剤である。
第２表に示した水−エタノールシステムは、低密度ポ
リエチレン（LDPE）、エチレン−ビニルアセテート（EV
A）コーポリマー、（０〜40％、好ましくは５〜18％V
A）ヒートシール性ポリエステルおよびDupont製でアメ
リカ特許No.4,127,127記載のHYTREL ポリマーのような
塑性ポリエステルブロツクコーポリマーのような速度コ
ントロール膜との併用の場合ある独特の性質を示す。こ
れらはエタノールの放出速度に実質上影響せずにフエン
タニールの放出速度を実質上コントロールする。このこ
とは、システムが使用された場合に貯槽中のエタノール
の相対濃度が水および薬の相対濃度と共に変化すると云
う力学的状況をつくりだす。フエンタニールおよびその
誘導剤が水よりエタノールに実質上多く溶解するため、
貯槽中の薬の熱力学的活性は、薬がそのシステムから投
与されると同じように一般に期待されるほど低下しな
い。薬を速度コントロール膜を通じて移動させる推進力
は絶対濃度よりむしろ溶剤中の薬の熱力学的活性度であ
る。従ってエタノールの急速な消耗により水性貯槽中の
薬の飽和濃度が低下する。そしてシステムからのエタノ
ールおよび薬の投与速度を適当に調整することにより、
薬の活性をシステムの寿命の間一定に保つこともできる
し増加させることもできる。
リエチレン（LDPE）、エチレン−ビニルアセテート（EV
A）コーポリマー、（０〜40％、好ましくは５〜18％V
A）ヒートシール性ポリエステルおよびDupont製でアメ
リカ特許No.4,127,127記載のHYTREL ポリマーのような
塑性ポリエステルブロツクコーポリマーのような速度コ
ントロール膜との併用の場合ある独特の性質を示す。こ
れらはエタノールの放出速度に実質上影響せずにフエン
タニールの放出速度を実質上コントロールする。このこ
とは、システムが使用された場合に貯槽中のエタノール
の相対濃度が水および薬の相対濃度と共に変化すると云
う力学的状況をつくりだす。フエンタニールおよびその
誘導剤が水よりエタノールに実質上多く溶解するため、
貯槽中の薬の熱力学的活性は、薬がそのシステムから投
与されると同じように一般に期待されるほど低下しな
い。薬を速度コントロール膜を通じて移動させる推進力
は絶対濃度よりむしろ溶剤中の薬の熱力学的活性度であ
る。従ってエタノールの急速な消耗により水性貯槽中の
薬の飽和濃度が低下する。そしてシステムからのエタノ
ールおよび薬の投与速度を適当に調整することにより、
薬の活性をシステムの寿命の間一定に保つこともできる
し増加させることもできる。
速度コントロール膜の厚さは、約0.5〜5mil（0.0127
〜0.127mm）好適には約１〜3mil（0.025〜0.076mm）で
ある。ゲルの充填量は、充分なシステムライフを提供す
るためには、約10〜50mg/cm2であり、ドライ充填量は約
0.01〜5mg/cm2である。
〜0.127mm）好適には約１〜3mil（0.025〜0.076mm）で
ある。ゲルの充填量は、充分なシステムライフを提供す
るためには、約10〜50mg/cm2であり、ドライ充填量は約
0.01〜5mg/cm2である。
第２図は、本発明によるマルチラミネートタイプの皮
膚治療システムを示す。この皮膚治療システム（11）
は、単一構造に結合した多数の薄層板から成る。最上部
の薄層板（12）はバツキング部、薄層板（16）はポリマ
ー製薬貯槽、薄層板（13）は速度コントロール膜そして
薄層板（14）は、耐アミン性接触接着層から成る。層
（15）は、使用前に除去されるようにしたはくり性バツ
キング部である。
膚治療システムを示す。この皮膚治療システム（11）
は、単一構造に結合した多数の薄層板から成る。最上部
の薄層板（12）はバツキング部、薄層板（16）はポリマ
ー製薬貯槽、薄層板（13）は速度コントロール膜そして
薄層板（14）は、耐アミン性接触接着層から成る。層
（15）は、使用前に除去されるようにしたはくり性バツ
キング部である。
エレメント（12），（13），（14）および（15）は、
第１図の相当するエレメントに使用されたものと同様の
材料からつくられるものであるが、層（16）はポリマー
材料であるのが好ましく、可塑性で浸透促進剤を含有し
その中に薬を溶解および分散させるものである。ラミネ
ート皮膚システムのための代表的な処方を第３表に示
す。速度コントロール膜は上述の材料および多孔質の材
料から選択されるのが好適である。
第１図の相当するエレメントに使用されたものと同様の
材料からつくられるものであるが、層（16）はポリマー
材料であるのが好ましく、可塑性で浸透促進剤を含有し
その中に薬を溶解および分散させるものである。ラミネ
ート皮膚システムのための代表的な処方を第３表に示
す。速度コントロール膜は上述の材料および多孔質の材
料から選択されるのが好適である。
更に本発明の他の態様を第３図に示す。この皮膚治療
システム（21）は、簡単なモノリスである。システム
（21）は、フエンタニールに対不浸透性のバツキング部
（22）、同様に不浸透性であり、かつ薬貯槽／接触接着
層（23）から容易に除去できるようにした放出ライナー
（25）から成る。（23）はその中に溶解した、所望なら
ば分散した薬を含有する接触接着層から成る。このシス
テムは、簡単につくることができる利点を有している
が、速度コントロール膜がない場合、個人の使用個所に
おける皮膚の浸透性により主として決定される速度で投
薬される。従ってこのシステムでは、ここに記載した範
囲内での投薬速度を提供するために使用することはでき
るが、実際の投与速度を第１図および第２図で一般的に
述べたシステムでのように正確にコントロールすること
はできない。接触接着層／貯槽層をつくるために適応し
た材料は、約０〜18％の酢酸ビニル量を有するEVAポリ
マーと、15〜25％の高分子量ポリイソブチレン（平均分
子量1,200,000）、20〜30％の低分子量ポリイソブチレ
ン（平均分子量35,000）および残部の38℃の粘度が約10
cpである軽鉱物油を含有するポリイソブチレン／鉱物油
から成る。薬貯槽−接触接着層は、薬の他に更に、添加
剤、浸透促進剤および一般に文献に公知の他の物質を含
有することも可能である。
システム（21）は、簡単なモノリスである。システム
（21）は、フエンタニールに対不浸透性のバツキング部
（22）、同様に不浸透性であり、かつ薬貯槽／接触接着
層（23）から容易に除去できるようにした放出ライナー
（25）から成る。（23）はその中に溶解した、所望なら
ば分散した薬を含有する接触接着層から成る。このシス
テムは、簡単につくることができる利点を有している
が、速度コントロール膜がない場合、個人の使用個所に
おける皮膚の浸透性により主として決定される速度で投
薬される。従ってこのシステムでは、ここに記載した範
囲内での投薬速度を提供するために使用することはでき
るが、実際の投与速度を第１図および第２図で一般的に
述べたシステムでのように正確にコントロールすること
はできない。接触接着層／貯槽層をつくるために適応し
た材料は、約０〜18％の酢酸ビニル量を有するEVAポリ
マーと、15〜25％の高分子量ポリイソブチレン（平均分
子量1,200,000）、20〜30％の低分子量ポリイソブチレ
ン（平均分子量35,000）および残部の38℃の粘度が約10
cpである軽鉱物油を含有するポリイソブチレン／鉱物油
から成る。薬貯槽−接触接着層は、薬の他に更に、添加
剤、浸透促進剤および一般に文献に公知の他の物質を含
有することも可能である。
フエンタニールを所望の速度で長時間投与することが
できる本発明による数多くの皮膚治療システムの実施例
を以下に説明する。しかし更にわれわれは、消耗したシ
ステムでの残薬量を最低するためにマトリツクス材中の
最初のフエンタニール濃度を0.5mg/cm2より少ないよう
に選定すべきであることを見出した。この理由から単位
活性度をこの低濃度で達成させうる水性−エタノール貯
槽システムは、本発明により現在より好ましいものと考
えられる。以下の実施例において特にことわりがなけれ
ばすべてのパーセントは、重量によるものである。
できる本発明による数多くの皮膚治療システムの実施例
を以下に説明する。しかし更にわれわれは、消耗したシ
ステムでの残薬量を最低するためにマトリツクス材中の
最初のフエンタニール濃度を0.5mg/cm2より少ないよう
に選定すべきであることを見出した。この理由から単位
活性度をこの低濃度で達成させうる水性−エタノール貯
槽システムは、本発明により現在より好ましいものと考
えられる。以下の実施例において特にことわりがなけれ
ばすべてのパーセントは、重量によるものである。
（実施例１） 水性エタノールゲル貯槽を利用した第１図による皮膚
治療システムを10,20,30cm2の大きさでつくった。先ず
フエンタニール塩基を95％のエタノールへ添加し、撹拌
して薬を溶解させた。ついでエタノールーフエンタニー
ル溶液へ充分な量の純水を加えて30％エタノールー水溶
媒中に14.7mg/gのフエンタニールを含有する混合物をつ
くった。ついでこの溶液へヒドロキシエチルセルロース
ゲル化剤２％を撹拌しながらゆっくり添加混合して均一
なゲルを得た（約１時間）。システム用の放出ライナー
から成るフツ化炭素−ジアクリレート処理ポリエステル
フィルム上に0.05mm厚さの接触接着層を、トリクロロト
リフルオロエタン中の溶液からのポリエステルフィルム
上に耐アミン性シリコーン医薬用接着層を溶液キャステ
ィングすることによりつくった。ついでその露出された
接着層上にEVA（９％VA）から成る0.05mm厚の速度コン
トロール膜を加圧ラミネートした。更にポリエチレン、
アルミニウム、ポリエステルおよびEVAのマルチラミネ
ートから成るバツキング部をつくり、ついでロータリー
ヒートシールマシンによりバツキング部と放出ライナー
接着層／速度コントロール膜との間に水溶性ゲルをゲル
充填量15mg/cm2となるように袋状に入れた。封入ポーチ
を10,20,および40cm2の大きさにダイにより切断した
後、直ちにエタノールのロスを防止するために再び袋状
にした。ついでこの袋状にしたシステムは、速度コント
ロール膜および接着層中で薬およびエタノールの濃度が
平衡に達するようにするため少なくとも２週間平衡にさ
せた。この後、薬貯槽には過剰の薬は含まれてなくその
貯槽中の薬濃度は、30％エタノール中のフエンタニール
の飽和濃度、8.8mgに低下していた。32℃における死ん
だ皮膚を通しての広い水溶性患部への生体内フエンタニ
ール流量を測定した結果を第４図に示す。図からわかる
ように、フエンタニール流量は、４時間を若干過ぎると
約1.35μg/cm2/Hrと急激に大きくなり、その後実質上平
行となった。薬流量が一定値に到達した時に薬が皮膚内
に飽和された。約24時間の操作後に実質上すべてのエタ
ノール投与されてしまい、皮膚を通じてのフエンタニー
ルの投与速度はエタノールがない場合に得られたレベル
まで低下した。このシステムはこの時に使用を中止する
ことが望ましい。このシステムには最初約200μg/cm2の
フエンタニールを含有していたが24時間の使用で約50μ
g/cm2を投与した。これは、最初の薬充填量の約25％を
投与したことになる。
治療システムを10,20,30cm2の大きさでつくった。先ず
フエンタニール塩基を95％のエタノールへ添加し、撹拌
して薬を溶解させた。ついでエタノールーフエンタニー
ル溶液へ充分な量の純水を加えて30％エタノールー水溶
媒中に14.7mg/gのフエンタニールを含有する混合物をつ
くった。ついでこの溶液へヒドロキシエチルセルロース
ゲル化剤２％を撹拌しながらゆっくり添加混合して均一
なゲルを得た（約１時間）。システム用の放出ライナー
から成るフツ化炭素−ジアクリレート処理ポリエステル
フィルム上に0.05mm厚さの接触接着層を、トリクロロト
リフルオロエタン中の溶液からのポリエステルフィルム
上に耐アミン性シリコーン医薬用接着層を溶液キャステ
ィングすることによりつくった。ついでその露出された
接着層上にEVA（９％VA）から成る0.05mm厚の速度コン
トロール膜を加圧ラミネートした。更にポリエチレン、
アルミニウム、ポリエステルおよびEVAのマルチラミネ
ートから成るバツキング部をつくり、ついでロータリー
ヒートシールマシンによりバツキング部と放出ライナー
接着層／速度コントロール膜との間に水溶性ゲルをゲル
充填量15mg/cm2となるように袋状に入れた。封入ポーチ
を10,20,および40cm2の大きさにダイにより切断した
後、直ちにエタノールのロスを防止するために再び袋状
にした。ついでこの袋状にしたシステムは、速度コント
ロール膜および接着層中で薬およびエタノールの濃度が
平衡に達するようにするため少なくとも２週間平衡にさ
せた。この後、薬貯槽には過剰の薬は含まれてなくその
貯槽中の薬濃度は、30％エタノール中のフエンタニール
の飽和濃度、8.8mgに低下していた。32℃における死ん
だ皮膚を通しての広い水溶性患部への生体内フエンタニ
ール流量を測定した結果を第４図に示す。図からわかる
ように、フエンタニール流量は、４時間を若干過ぎると
約1.35μg/cm2/Hrと急激に大きくなり、その後実質上平
行となった。薬流量が一定値に到達した時に薬が皮膚内
に飽和された。約24時間の操作後に実質上すべてのエタ
ノール投与されてしまい、皮膚を通じてのフエンタニー
ルの投与速度はエタノールがない場合に得られたレベル
まで低下した。このシステムはこの時に使用を中止する
ことが望ましい。このシステムには最初約200μg/cm2の
フエンタニールを含有していたが24時間の使用で約50μ
g/cm2を投与した。これは、最初の薬充填量の約25％を
投与したことになる。
（実施例２） 薬貯槽が水に47重量％エタノールを含有しかつフエン
タニール塩基が5.2mg/gであることを除いて実施例１記
載と同じシステムをつくった。最初の薬ゲル充填量は26
mg/cm2でありコントロール膜は、0.038mmEVAフィルム
（12％VA）であった。皮膚を通じての生体内の投与速度
を第５図に示す。図からわかるようにこのシステムは、
フエンタニールの最初の低活性度（46％）により一定状
態に達するのに長時間かかったが、システムからのエタ
ノールの投与によって薬の活性度が増加したため実質上
約4.5μg/cm2/Hrの一定状態で70時間投与された。
タニール塩基が5.2mg/gであることを除いて実施例１記
載と同じシステムをつくった。最初の薬ゲル充填量は26
mg/cm2でありコントロール膜は、0.038mmEVAフィルム
（12％VA）であった。皮膚を通じての生体内の投与速度
を第５図に示す。図からわかるようにこのシステムは、
フエンタニールの最初の低活性度（46％）により一定状
態に達するのに長時間かかったが、システムからのエタ
ノールの投与によって薬の活性度が増加したため実質上
約4.5μg/cm2/Hrの一定状態で70時間投与された。
（実施例３） 最初のゲル濃度がフエンタニール濃度8.2mg/gの20重
量％エタノールを含有しかつゲル充填量25mg/cm2を有す
るシステムとしたことを除いて実施例１記載と同じシス
テムをつくった。貯槽中の薬濃度は平衡時間後には約4.
2mg/gに低下し、その残りのものは接着層および速度コ
ントロール膜の中で平衡となった。約24時間皮膚へ付着
させた後のフエンタニール含有量は、約50μg/cm2に低
下した。システムからアルコールおよびフエンタニール
の両者が投与される結果、約72時間後のシステム中のフ
エンタニール濃度は、約５％エタノールを含有する残り
の水溶液中で飽和となった。この時点でシステムは除去
されたが、その残りの薬含有量は25μg/cm2より少なか
った。この結果は、前述のシステムより薬投与量％が大
きいことを示す。
量％エタノールを含有しかつゲル充填量25mg/cm2を有す
るシステムとしたことを除いて実施例１記載と同じシス
テムをつくった。貯槽中の薬濃度は平衡時間後には約4.
2mg/gに低下し、その残りのものは接着層および速度コ
ントロール膜の中で平衡となった。約24時間皮膚へ付着
させた後のフエンタニール含有量は、約50μg/cm2に低
下した。システムからアルコールおよびフエンタニール
の両者が投与される結果、約72時間後のシステム中のフ
エンタニール濃度は、約５％エタノールを含有する残り
の水溶液中で飽和となった。この時点でシステムは除去
されたが、その残りの薬含有量は25μg/cm2より少なか
った。この結果は、前述のシステムより薬投与量％が大
きいことを示す。
（実施例４） 低分子ポリイソブチレンPIB（平均分子量35,000）と
高分子PIB（平均分子量1,200,000）とを1.25:1の割合で
撹拌しながら容器へ添加することにより第２図に示すタ
イプのマルチラミネート皮膚治療システムをつくった。
ついでその容器へ軽鉱物油（MO）をPIBに対し約1.125:1
（部）の割合で添加した。更にヘプタンを加えて混合物
を撹拌しポリマーを溶解させた。つぎにPIB/MO中に20％
フエンタニールの混合物となるように充分な量のフエン
タニール塩基をその溶液へ添加した。ポリマー−薬混合
物を実施例１に記載のような咬合バツキング部に溶剤キ
ャスティングし、薬貯槽の厚さが約0.05mmになるように
蒸発させた。ついで貯槽層へ鉱油で飽和させた多孔性ポ
リプロピレンフィルムを加圧ラミネートした。不溶解固
体として２％充填量のフエンタニールを提供するために
充分な量のフエンタニールを含有した前述のようなPIB/
MO混合物をシリコーンポリエステル放出ライナーフィル
ム上に厚さ約0.05mmの層にキャスティングした。このよ
うにしてつくった複合ラミネートを一緒にラミネートし
て、第３図に示すような装置をつくった。このラミネー
トフィルムから大きさが2.5,5,10,および20cmの各シス
テムを切りとり包装した。32℃における死んだ皮膚を通
じて広い患部への本発明によりつくったシステムによる
生体内フエンタニル流量を第６図に示す。更に固体の薬
充填量が6.2％であることだけが前述のものと異なるサ
ンプルをつくった。第６図からわかるように、２％固体
薬は、最初の不必要に大きい薬放出速度もなく適当な放
出開始速度を充分に示した。また両システム共に、最初
の一時的な時間後においては70時間までほぼ1.8μg/cm2
/Hrの一定放出速度であった。
高分子PIB（平均分子量1,200,000）とを1.25:1の割合で
撹拌しながら容器へ添加することにより第２図に示すタ
イプのマルチラミネート皮膚治療システムをつくった。
ついでその容器へ軽鉱物油（MO）をPIBに対し約1.125:1
（部）の割合で添加した。更にヘプタンを加えて混合物
を撹拌しポリマーを溶解させた。つぎにPIB/MO中に20％
フエンタニールの混合物となるように充分な量のフエン
タニール塩基をその溶液へ添加した。ポリマー−薬混合
物を実施例１に記載のような咬合バツキング部に溶剤キ
ャスティングし、薬貯槽の厚さが約0.05mmになるように
蒸発させた。ついで貯槽層へ鉱油で飽和させた多孔性ポ
リプロピレンフィルムを加圧ラミネートした。不溶解固
体として２％充填量のフエンタニールを提供するために
充分な量のフエンタニールを含有した前述のようなPIB/
MO混合物をシリコーンポリエステル放出ライナーフィル
ム上に厚さ約0.05mmの層にキャスティングした。このよ
うにしてつくった複合ラミネートを一緒にラミネートし
て、第３図に示すような装置をつくった。このラミネー
トフィルムから大きさが2.5,5,10,および20cmの各シス
テムを切りとり包装した。32℃における死んだ皮膚を通
じて広い患部への本発明によりつくったシステムによる
生体内フエンタニル流量を第６図に示す。更に固体の薬
充填量が6.2％であることだけが前述のものと異なるサ
ンプルをつくった。第６図からわかるように、２％固体
薬は、最初の不必要に大きい薬放出速度もなく適当な放
出開始速度を充分に示した。また両システム共に、最初
の一時的な時間後においては70時間までほぼ1.8μg/cm2
/Hrの一定放出速度であった。
（実施例５） 実施例４記載のPIB/MOフエンタニール塩基混合物を用
い、咬合バツキング部に溶剤キャスティングした後溶剤
を蒸発させシリコーン放出ライナーにラミネートするこ
とにより第３図によるモノリスシステムをつくった。PI
Bマトリツクスは10,20,および30％のフエンタニール充
填量につくり、32℃における死んだ皮膚を通して広い患
部へのこのシステムからの薬投与速度を測定した。その
結果を第７図に示す。このシステムは、典型的な時間に
依存したモノリスシステムからの薬放出速度を示した
が、本発明により要望される80時間以内では、皮膚から
投与速度は比較的に連続して一定であった。
い、咬合バツキング部に溶剤キャスティングした後溶剤
を蒸発させシリコーン放出ライナーにラミネートするこ
とにより第３図によるモノリスシステムをつくった。PI
Bマトリツクスは10,20,および30％のフエンタニール充
填量につくり、32℃における死んだ皮膚を通して広い患
部へのこのシステムからの薬投与速度を測定した。その
結果を第７図に示す。このシステムは、典型的な時間に
依存したモノリスシステムからの薬放出速度を示した
が、本発明により要望される80時間以内では、皮膚から
投与速度は比較的に連続して一定であった。
（実施例６） Don Corning社の耐アミン性シリコーン接着層および2
0cstの医薬用シリコーンを用いその中に10および20％の
フエンタニール塩基を分散させた、実施例５記載と同じ
モノリスシステムをつくった。このシステムによる死ん
だ皮膚を通して広い患部への薬浸透速度を第８図に示
す。
0cstの医薬用シリコーンを用いその中に10および20％の
フエンタニール塩基を分散させた、実施例５記載と同じ
モノリスシステムをつくった。このシステムによる死ん
だ皮膚を通して広い患部への薬浸透速度を第８図に示
す。
（実施例７） それぞれ異なった濃度のエタノールゲルを含有するシ
ステムを用い死んだ皮膚を通して広い患部への生体内薬
浸透速度を測定することにより、死んだ皮膚へのフエン
タニール塩基浸透度に関するエタノール濃度の影響を検
討した。その結果を第４表に示す。
ステムを用い死んだ皮膚を通して広い患部への生体内薬
浸透速度を測定することにより、死んだ皮膚へのフエン
タニール塩基浸透度に関するエタノール濃度の影響を検
討した。その結果を第４表に示す。
このデータによれば、皮膚浸透性を相当に向上させる
ためには約40％のエタノールが必要であり、かつ薬のシ
ステム的な循環を充分にコントロールするためには、そ
の速度コントロール水性エタノールシステム中に少なく
とも約20％のエタノールを使用すべきことが明らかであ
る。
ためには約40％のエタノールが必要であり、かつ薬のシ
ステム的な循環を充分にコントロールするためには、そ
の速度コントロール水性エタノールシステム中に少なく
とも約20％のエタノールを使用すべきことが明らかであ
る。
これまで本発明について一般的に述べ、かつ本発明を
実施する上での応用が最良の形である態様を含めて個々
の態様について述べてきたが、本発明についてのいろい
ろな改良が、関連技術者にとって本特許請求の範囲によ
ってのみ限定される本発明の範囲から離脱することなく
おこなわれるであろうことは容易に明らかなことであ
る。
実施する上での応用が最良の形である態様を含めて個々
の態様について述べてきたが、本発明についてのいろい
ろな改良が、関連技術者にとって本特許請求の範囲によ
ってのみ限定される本発明の範囲から離脱することなく
おこなわれるであろうことは容易に明らかなことであ
る。
実施例８ 1. 第９表に記載されている臨床研究の一部は、フエン
タニールの経皮投与と言うよりはむしろその静脈注入に
関するものである。これらの研究が必要とされたのは、
或る意味では経皮投与と同様に見なすことができるフエ
ンタニールの静脈内投与に関し、従来の医学文献にはい
かなる動的薬理学的、或いは薬理学研究も報告されてお
らず、しかもそれらがあれば、その臨床研究が経皮注入
の研究と同時に始められたであろうと思われるからであ
る。
タニールの経皮投与と言うよりはむしろその静脈注入に
関するものである。これらの研究が必要とされたのは、
或る意味では経皮投与と同様に見なすことができるフエ
ンタニールの静脈内投与に関し、従来の医学文献にはい
かなる動的薬理学的、或いは薬理学研究も報告されてお
らず、しかもそれらがあれば、その臨床研究が経皮注入
の研究と同時に始められたであろうと思われるからであ
る。
2. この様な研究をすることなしに、直接経皮的研究を
行うのは慎重であるとは言えなかったのである。何故な
らば、フエンタニールの様に効能のある薬剤を経皮投与
することは、それを静脈内注入するよりも高い危険性を
孕んでいるからである。静脈内投与の場合、少しでも苦
痛の兆候が見られれば、直ちにフエンタニールの液流を
中断することができる。しかしながら経皮投与の場合、
薬剤は投与デバイス下の皮膚内部に蓄積し、その経皮投
与デバイスを取り去った後にも吸収は続くのである。
行うのは慎重であるとは言えなかったのである。何故な
らば、フエンタニールの様に効能のある薬剤を経皮投与
することは、それを静脈内注入するよりも高い危険性を
孕んでいるからである。静脈内投与の場合、少しでも苦
痛の兆候が見られれば、直ちにフエンタニールの液流を
中断することができる。しかしながら経皮投与の場合、
薬剤は投与デバイス下の皮膚内部に蓄積し、その経皮投
与デバイスを取り去った後にも吸収は続くのである。
3. 45人の患者に対して行った、フエンタニール静脈内
投与に関する24時間の公開研究（the open 24−hour Su
pporticue Study）から得た動的薬理学的データを解析
し、その結果を参考PAS″中に示した。それを異なる外
科の群について、下記の様にまとめた。
投与に関する24時間の公開研究（the open 24−hour Su
pporticue Study）から得た動的薬理学的データを解析
し、その結果を参考PAS″中に示した。それを異なる外
科の群について、下記の様にまとめた。
4. 48人の患者に対し、経皮フエンタニールを用いて行
った５例の臨床研究から得た動的薬理学的データを解析
し、総体的な見掛けの血清フエンタニール消失速度定数
及び半減期の値を計算した。結果は次の通りである。
った５例の臨床研究から得た動的薬理学的データを解析
し、総体的な見掛けの血清フエンタニール消失速度定数
及び半減期の値を計算した。結果は次の通りである。
この経皮投与による消失速度定数の平均値は、経皮投
与以外の方法で行う投与に関する文献中で報告されてい
るその対応値、及び３項に記述されている静脈内研究か
ら得られた対応値よりも実質的に低く、さらにその経皮
投与による半減期の平均値はそれらの対応値よりも実質
的に長い。半減期が４−52.4時間と広範囲に及んでいる
のは、患者の個性及び外科的処置の違いに一部起因して
いる可能性がある。それでも、この様な広範囲に及ぶば
らつきが観測されることは予想していなかった。
与以外の方法で行う投与に関する文献中で報告されてい
るその対応値、及び３項に記述されている静脈内研究か
ら得られた対応値よりも実質的に低く、さらにその経皮
投与による半減期の平均値はそれらの対応値よりも実質
的に長い。半減期が４−52.4時間と広範囲に及んでいる
のは、患者の個性及び外科的処置の違いに一部起因して
いる可能性がある。それでも、この様な広範囲に及ぶば
らつきが観測されることは予想していなかった。
5. ８人の患者に24時間公開の生体内効率研究を行うこ
とによって交差研究を行い、その中で、同８人に対する
静脈内投与及び経皮投与の血清フエンタニール消失速度
定数及び半減期を測定した。その結果は次の通りであ
る。
とによって交差研究を行い、その中で、同８人に対する
静脈内投与及び経皮投与の血清フエンタニール消失速度
定数及び半減期を測定した。その結果は次の通りであ
る。
この経皮投与による消失速度定数の平均値は、同患者
に静脈内投与した時の対応値及び３及び４項に記載され
ている対応値よりも実質的に低く、さらにその経皮投与
による半減期の平均値はそれらの対応値よりも実質的に
長い。
に静脈内投与した時の対応値及び３及び４項に記載され
ている対応値よりも実質的に低く、さらにその経皮投与
による半減期の平均値はそれらの対応値よりも実質的に
長い。
6. 上記のデータは、明らかに経皮投与以外の方法で得
られたフエンタニールの動的薬理学的データを基に、経
皮投与におけるフエンタニールの動的薬理学的特性を予
測することは不可能であることを証明している。
られたフエンタニールの動的薬理学的データを基に、経
皮投与におけるフエンタニールの動的薬理学的特性を予
測することは不可能であることを証明している。
7. 経皮フエンタニールの局所安全性は、その系を取去
った後、１時間、６時間及び24時間経た時点で投与部位
を観察することによる臨床研究において評価を行った。
その皮膚の部位を、紅斑，浮腫，丘疹，膿疱及び痒みを
含めた局所炎症状況から評価した。系を取去った後の局
所炎症発生率は低く、観察された効果も極めて弱いもの
だった。その系を取去って24時間後、明らかな紅斑及び
ビートレッド紅斑の発生率はそれぞれ１％及び＜１％で
あった。浮腫は全く認められなかった。その系を取去っ
た24時間後、丘疹，膿疱及び痒みは、それぞれ患者の３
％、＜１％及び２％に認められた。３日間塗布してその
系を取去った後には、局所効果は全く認められなかっ
た。
った後、１時間、６時間及び24時間経た時点で投与部位
を観察することによる臨床研究において評価を行った。
その皮膚の部位を、紅斑，浮腫，丘疹，膿疱及び痒みを
含めた局所炎症状況から評価した。系を取去った後の局
所炎症発生率は低く、観察された効果も極めて弱いもの
だった。その系を取去って24時間後、明らかな紅斑及び
ビートレッド紅斑の発生率はそれぞれ１％及び＜１％で
あった。浮腫は全く認められなかった。その系を取去っ
た24時間後、丘疹，膿疱及び痒みは、それぞれ患者の３
％、＜１％及び２％に認められた。３日間塗布してその
系を取去った後には、局所効果は全く認められなかっ
た。
二重盲条件下に皮膚の部位を評価することで、系をプ
ラシーボと比較することができた。系を取去って24時間
後、明らかな紅斑が現われる割合は各群において２％で
あった。どの群にも浮腫は認められなかった。24時間観
察した時点で、系の群に、より頻繁に丘疹が現われた
（プラシーボが２％であるのに比べ、活性剤では５
％）。各群毎１人の患者に丘疹が現れた。痒みの緩和
は、初めプラシーボ群と比較してフエンタニール群によ
りしばしば認められたが（10％対＜１％）、系を取去っ
て24時間たつと、その比は４％と２％となった。このデ
ータは第10表の中に要約してある。私の意見では、観察
された局所効果の発生率及び激しさは予想外に低かっ
た。
ラシーボと比較することができた。系を取去って24時間
後、明らかな紅斑が現われる割合は各群において２％で
あった。どの群にも浮腫は認められなかった。24時間観
察した時点で、系の群に、より頻繁に丘疹が現われた
（プラシーボが２％であるのに比べ、活性剤では５
％）。各群毎１人の患者に丘疹が現れた。痒みの緩和
は、初めプラシーボ群と比較してフエンタニール群によ
りしばしば認められたが（10％対＜１％）、系を取去っ
て24時間たつと、その比は４％と２％となった。このデ
ータは第10表の中に要約してある。私の意見では、観察
された局所効果の発生率及び激しさは予想外に低かっ
た。
8. 経皮フエンタニールを用いて６例の二重盲研究を行
い、そのデータを解析した。これらの研究で、活性剤系
対プラシーボ系の効率比は、患者に必要なモルヒネ注射
の追加分を基に評価した。追加モルヒネの必要量を解析
した結果を、第９図〜第14図に示した。さらに患者に彼
らの痛みを評価してもらい、特定の質問に答えてもらっ
た。これらの研究に登録した280人の患者の内、240人が
この研究を完了し、209人が外部面接（exit intervie
w）に臨んだ。次に示す九つの質問を、活性剤系の患者
にもプラシーボ系の患者にも行った： a.パッチを付けている間の貴方の痛みの抑制について記
載して下さい。
い、そのデータを解析した。これらの研究で、活性剤系
対プラシーボ系の効率比は、患者に必要なモルヒネ注射
の追加分を基に評価した。追加モルヒネの必要量を解析
した結果を、第９図〜第14図に示した。さらに患者に彼
らの痛みを評価してもらい、特定の質問に答えてもらっ
た。これらの研究に登録した280人の患者の内、240人が
この研究を完了し、209人が外部面接（exit intervie
w）に臨んだ。次に示す九つの質問を、活性剤系の患者
にもプラシーボ系の患者にも行った： a.パッチを付けている間の貴方の痛みの抑制について記
載して下さい。
b.パッチをはずしてからの貴方の痛みの抑制について記
載して下さい。
載して下さい。
c.貴方の痛みの抑制について、最も好ましかったのは何
ですか。
ですか。
d.貴方の痛みの抑制について、最も好ましくなかったの
は何ですか。
は何ですか。
e.パッチを付けることを望みますか。もしそうならばど
の位の期間ですか。
の位の期間ですか。
f.パッチを付けることが貴方にとって何らかの問題を引
き起こしましたか。もしそうであるならば記載して下さ
い。
き起こしましたか。もしそうであるならば記載して下さ
い。
g.既往の主な外科的処置（最近の外科的処置を２つまで
例挙して下さい）。
例挙して下さい）。
h.今後の外科的処置にパッチの処方を望みますか（もし
望まないのであればそれは何故ですか）。
望まないのであればそれは何故ですか）。
i.我々と共用したいと思うコメントを何か他にお持ちで
すか）。
すか）。
質問の（ａ）及び（ｈ）の回答は、次の様に活性剤系
及びプラシーボ系その両方に関して表にした（全ての質
問に全ての患者が回答したわけではない）： 9. 全ての研究者と共に経皮研究の結果について論じて
きた。経皮フエンタニールを、医者仲間が入手できる様
にしなければならないということで彼らの意見は一致し
ており、そして彼らは経皮フエンタニールと痛みの処置
における大きな進歩であると考えていることを多くの人
が述べている。経皮フエンタニールについて発表した報
告書は、参考文献PAT″,PAR,PAT,PARiv,PASiv,PAT
iv及びPARvに収められている。研究者のコメントの代表
的なものには、参考文献PATivに示されている「その系
の全てが痛みの（periopenative）処置において大きな
進歩であることは明らかである」がある。
及びプラシーボ系その両方に関して表にした（全ての質
問に全ての患者が回答したわけではない）： 9. 全ての研究者と共に経皮研究の結果について論じて
きた。経皮フエンタニールを、医者仲間が入手できる様
にしなければならないということで彼らの意見は一致し
ており、そして彼らは経皮フエンタニールと痛みの処置
における大きな進歩であると考えていることを多くの人
が述べている。経皮フエンタニールについて発表した報
告書は、参考文献PAT″,PAR,PAT,PARiv,PASiv,PAT
iv及びPARvに収められている。研究者のコメントの代表
的なものには、参考文献PATivに示されている「その系
の全てが痛みの（periopenative）処置において大きな
進歩であることは明らかである」がある。
第１図は、皮膚へ応用する前の本発明の皮膚治療システ
ムのある態様の概略透視図による断面図である。 第２図は、本発明の他の態様による断面図である。 第３図は、本発明の更に他の態様による断面図である。 第４図は、本発明のある態様における生体内の皮膚流量
対時間の関係を示す。 第５図は、本発明の他の態様における生体内の皮膚流量
対時間の関係を示す。 第６図は、本発明の更に他の態様における生体内の皮膚
流量対時間の関係を示す。 第７図は、本発明の更に他の態様における生体内の皮膚
流量対時間の関係を示し、かつ 第８図は、本発明の更に他の態様における生体内の皮膚
流量対時間の関係を示す。 第９〜14図は、平均的漸加補足硫酸モルヒネ使用（完了
した人のみ）についてのグラフである。
ムのある態様の概略透視図による断面図である。 第２図は、本発明の他の態様による断面図である。 第３図は、本発明の更に他の態様による断面図である。 第４図は、本発明のある態様における生体内の皮膚流量
対時間の関係を示す。 第５図は、本発明の他の態様における生体内の皮膚流量
対時間の関係を示す。 第６図は、本発明の更に他の態様における生体内の皮膚
流量対時間の関係を示す。 第７図は、本発明の更に他の態様における生体内の皮膚
流量対時間の関係を示し、かつ 第８図は、本発明の更に他の態様における生体内の皮膚
流量対時間の関係を示す。 第９〜14図は、平均的漸加補足硫酸モルヒネ使用（完了
した人のみ）についてのグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ビクター・ゴーツ アメリカ合衆国カリフオルニア州94303, パロ・アルト，ステリング・コート 3097 (72)発明者 ユーン・エス・リー アメリカ合衆国カリフオルニア州94062, レツドウツド・シテイー，エルウツド・ ストリート 258 (72)発明者 リナ・テイー・タスコビツチ アメリカ合衆国カリフオルニア州94303, パロ・アルト，ゲイレン・アベニユー 751 (72)発明者 ス・イル・ユム アメリカ合衆国カリフオルニア州94021, ロス・アルトス，ラニーメドー・コート 1021 (56)参考文献 特開 昭60−185713（ＪＰ，Ａ) 特公 昭59−19926（ＪＰ，Ｂ２)
Claims (24)
- 【請求項１】（ａ）少なくとも４時間の鎮痛を持続する
ための充分な速度でフェンタニールおよびそれの効鎮痛
性誘導体からなる群から選ばれた物質を投与するための
充分な量のその物質又はそれの塩基形の該物質を含有
し、かつ所定の面積の皮膚近接面を有する貯槽、該所定
面積が約５〜100cm2であり、かつ該物質の投与速度が約
0.5〜10μg/cm2/Hrである、 （ｂ）該皮膚近接面を無傷人体皮膚に対する薬移送関係
に保持するための装置； の組合せを含むことを特徴とする、フェンタニール、お
よびその効鎮痛性誘導体から成る群から選ばれた物質の
投与のための投与デバイス。 - 【請求項２】該デバイスが、無傷の皮膚を通してその物
質又は塩基形のその物質を実質上該経過時間の間、約10
〜300μg/Hrの速度で投与する請求の範囲第１項記載の
投与デバイス。 - 【請求項３】該貯槽が該物質用皮膚浸透促進剤を含有す
る特許請求の範囲第１項記載の投与デバイス。 - 【請求項４】該面積が約10〜50cm2であり、かつ該投与
速度が約１〜５μg/cm2/Hrである、特許請求の範囲第１
項記載の投与デバイス。 - 【請求項５】該物質が、フェンタニール塩基である特許
請求の範囲第１項記載の投与デバイス。 - 【請求項６】該貯槽が約５〜100cm2の皮膚放出表面部を
有し、かつ該貯槽が、無傷の人体皮膚に該物質を少なく
とも約12時間、0.5〜10μg/cm2/Hrの速度で投与させる
ための十分な量および濃度の該塩基性物質0.1〜50重量
％を含有する、特許請求の範囲第１項記載の投与デバイ
ス。 - 【請求項７】該貯槽を皮膚に対して物質移送関係に保持
するための該装置が、貯槽から皮膚への物質の流路に配
置された耐アミン性接着層である、特許請求の範囲第６
項記載の投与デバイス。 - 【請求項８】更に皮膚への該物質の流路に配置され、該
デバイスからの物質の流量を応用される皮膚を通じての
物質の流量より少ないレベルまでに制限する放出速度コ
ントロール手段を含む、特許請求の範囲第６項記載の投
与デバイス。 - 【請求項９】更に、該デバイスが該物質へ使用される、
皮膚浸透性を向上させるための浸透促進剤手段を含む、
特許請求の範囲第８項記載の投与デバイス。 - 【請求項１０】該浸透促進剤手段が、該貯槽中に更に設
置されている、特許請求の範囲第９項記載の投与デバイ
ス。 - 【請求項１１】該放出速度コントロール装置が、該デバ
イスからの該物質の流量を該システムからの該浸透促進
剤流量より実質上多いように制限する、特許請求の範囲
第10項記載の投与デバイス。 - 【請求項１２】該貯槽が、およそ０〜47％の95％エタノ
ール、１〜10％ゲル化剤、0.1〜10％の該物質から成る
水溶性ゲルである、特許請求の範囲第８項記載の投与デ
バイス。 - 【請求項１３】該水溶性ゲルがおよそ20〜35％の該エタ
ノール、１〜５％のゲル化剤および0.1〜２％の該物質
から成る、特許請求の範囲第12項記載の投与デバイス。 - 【請求項１４】該放出速度コントロール装置が、該物質
に対するより実質上エタノールに対する浸透性が大き
い、特許請求の範囲第13項記載の投与デバイス。 - 【請求項１５】該物質が、最初0.5mg/cm2より多くない
平衡レベルで該貯槽中に含まれる、特許請求の範囲第14
項記載の投与デバイス。 - 【請求項１６】該システムを皮膚上に保持するための該
装置が、該放出速度コントロール装置上に配置された耐
アミン性接着層であり、かつ該物質がフェンタニールで
ある、特許請求の範囲第15項記載の投与デバイス。 - 【請求項１７】該表面積が、約10〜50cm2である、特許
請求の範囲第16項記載の投与デバイス。 - 【請求項１８】該貯槽が、その中に約５〜50重量％を含
む該物質を有するポリマーマトリックスである、特許請
求の範囲第17項記載の投与デバイス。 - 【請求項１９】該デバイスを皮膚に対して、物質移送関
係に保持するための該装置が、貯槽から皮膚への物質の
流路に配置された耐アミン性接着層から成る、特許請求
の範囲第18項記載の投与デバイス。 - 【請求項２０】該マトリックスが、ポリイソブチレンお
よびシリコーンポリマーから成る群から選ばれる、特許
請求の範囲第18項記載の投与デバイス。 - 【請求項２１】該デバイスが、更に皮膚への該物質の流
路に配置され、該デバイスからの該物質の流量を、応用
される皮膚を通しての物質の流量より少ないレベルまで
に制限する放出速度コントロール装置から成る、特許請
求の範囲第20項記載の投与デバイス。 - 【請求項２２】該デバイスを、皮膚に対する物質移送関
係に保持するための該装置が、該放出速度コントロール
装置上に設置された耐アミン性接着層である、特許請求
の範囲第21項記載の投与デバイス。 - 【請求項２３】該物質が、フェンタニールである、特許
請求の範囲第22項記載の投与デバイス。 - 【請求項２４】該放出速度が、約１〜５μg/cm2/Hrで、
かつ該物質がフェンタニールである、特許請求の範囲第
６、８、10〜13、18〜20及び22項のいずれかに記載の投
与デバイス。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US633762 | 1984-07-23 | ||
| US06633762 US4588580B2 (en) | 1984-07-23 | 1984-07-23 | Transdermal administration of fentanyl and device therefor |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6137725A JPS6137725A (ja) | 1986-02-22 |
| JP2547726B2 true JP2547726B2 (ja) | 1996-10-23 |
Family
ID=24541036
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60162780A Expired - Lifetime JP2547726B2 (ja) | 1984-07-23 | 1985-07-23 | フェンタニルの皮膚投与およびそのための装置 |
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| JP (1) | JP2547726B2 (ja) |
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| CA (1) | CA1245983A (ja) |
| CH (1) | CH665351A5 (ja) |
| CY (1) | CY1560A (ja) |
| DE (1) | DE3526339A1 (ja) |
| ES (2) | ES8802276A1 (ja) |
| FR (1) | FR2567761B1 (ja) |
| GB (1) | GB2165148B (ja) |
| HK (1) | HK8191A (ja) |
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| NL (1) | NL8501979A (ja) |
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