KR101799612B1 - 류마티스 관절염 의약의 전달 기구 - Google Patents
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Abstract
피부 장벽을 지나 류마티스 관절염 약물을 전달하는 기구가 개시되어 있다. 상기 기구는 각질층에 침투시키기 위한 마이크로니들을 포함하고, 또한 나노토포그래피를 형성하도록 마이크로니들의 표면 상에 가공된 구조체를 포함한다. 무작위 또는 비무작위 패턴의 구조체, 예컨대 상이한 크기 및/또는 형상의 구조체를 포함하는 복합형 패턴이 가공될 수 있다. 마이크로니들 표면 상의 소정의 패턴의 구조체는 나노 크기의 구조체를 포함할 수 있다.
Description
관련 출원의 상호참조
본 출원은 출원일이 2010년 4월 28일인 미국 특허 가출원 제61/328,723호, 출원일이 2010년 11월 8일인 미국 특허 가출원 제61/411,101호, 및 출원일이 2011년 1월 25일인 미국 특허 가출원 제61/435,973호를 우선권 주장하며, 이들 가출원은 모두 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
류마티스 관절염 (RA)은 전세계적으로 수백만명의 사람들에게 발생하지만 그 치유법이 알려지지 않은 만성 질환이다. 이 질환은, 보통 활막 관절에 대한 공격과 관련있지만, 피부, 폐, 신장 및 순환계를 비롯한 여러 조직 및 장기에서도 발생할 수 있다.
치료 옵션은 영양 요법, 물리 요법, 작업 요법 등의 개량을 통해 진보해왔다. 약물 치료 옵션 또한 진보하여 진통제 및 항염증제 (스테로이드성 및 비스테로이드성 항염증성 (NSAI) 제제) 뿐만 아니라, 또한 생물학적 제제 (예를 들어, 단백질 억제제, 예컨대 TNF-α 차단제 및 IL-1 차단제 등)도 포함할 수 있는 신규 질환 조정 항류마티스성 약물 (DMARD)의 사용에 의한 통증 관리를 통한 증상 억제 치료를 포함하였다.
전신성 약물 전달 및 표적화된 약물 전달이 RA의 치료에 사용될 수 있다. 예를 들어, 코르티코스테로이드 항염증제는 종종 주사를 통해 관절에 직접적으로 전달되고, 한편 다수의 DMARD는 질환의 진행을 지연시키기 위해 경구로 전신에 전달된다. 경구 전달 및 주사는 RA 약물의 주요 전달 수단이었다. 그러나, 이들 전달 방법은, 약물이 고농도의 초기 버스트(burst) 이후에 농도가 꾸준히 감소하면서 전달되기 때문에 문제가 된다. 또한, 다수의 DMARD가 독성 문제를 나타내기 때문에, 약물의 고농도의 초기 버스트는 매우 제한적이고, 그러므로 전달 이후의 후속 농도는 극히 낮을 것이다.
활성 상태의 RA 제제를 유효한 정상 농도로 소정의 시간 동안 전달하는 경로를 제공하는 약물 전달 기구는 매우 유익할 것이다. 이 목적을 달성하기 위해서는 수많은 어려움들이 극복되어야 한다. 예를 들면, 인체는 외래 물질의 유입을 차단하기 위한 여러 시스템, 예컨대 위장관에서의 효소성 분해, 상피에의 흡수를 차단하는 구조 요소, 간 청소율, 및 면역 및 이물질 반응을 발달시켰다.
피임제 뿐만 아니라, 현기증 및 흡연 중독 치료용 약물을 포함하는 특정 약물의 서방성 전달을 위한 경피용 기구가 개발되었다. 경피용 기구가 성공적이기 위해서는, 외래 물질이 유입되지 못하도록 하는 주기능을 갖는 발달된 표피에 제제를 전달해야 한다. 표피의 가장 바깥층인 각질층은 각질교소체에 의해 함께 유지되고 지질 기질 내에 함입된 가교 케라틴 섬유 및 중첩 각질세포에 의해 제공되는 구조적 안정성을 가지며, 이들은 모두 우수한 장벽 기능을 제공한다. 각질층 아래에는 과립층이 있고, 그 안쪽에서 케라틴세포 사이에 밀착 연접이 형성된다. 밀착 연접은 다수의 플라크 단백질 (예를 들어, ZO-1, ZO-2, ZO-3, 신굴린, 심플레킨) 뿐만 아니라, 인접한 원형질막에 함입된 막관통 단백질 (예를 들어, 클라우딘, 오클루딘, 및 부착 연접 분자)의 네트워크를 포함하는 장벽 구조이다. 밀착 연접은 피부의 과립층 뿐만 아니라, 내면 상피 (예를 들어, 장관 상피, 혈액뇌 관문)에서도 발견된다. 각질층과 과립층 아래에는 유극층이 놓여있다. 유극층은 충분히 기능하는 항원 제시 세포가 될 수 있고 침입 제제에 대한 이물질 반응 및/또는 면역 반응을 도입할 수 있는 수지상 세포인 랑게르한스 세포를 포함한다.
특정 RA 약물에 대하여 경피 전달이 제안되었다. 예를 들면, 아유르베다(ayurvedic) 약용 식물 (문헌 [Verma, et al., Ancient Sci . Life, 2007; 11:66-9]) 및 진통제 펜타닐 (문헌 [Berliner, et al., Clin J Pain, 2007 July-Aug;23(6):530-4])에 사용하기 위한 경피용 패치가 제안되었다.
불행히도, 경피 전달 방법은 현재 중간 정도의 친유성을 갖는 비하전 저분자량 제제의 전달로 제한된다. 자연발생적인 경계를 성공적으로 넘는다 하더라도, 전달된 제제의 활성 수준을 유지하고 이물질 및 면역 반응을 피하는 것과 관련하여 여전히 문제점이 있다.
활성 제제의 경피 전달을 가능하게 하는 보조적인 방법의 이용으로 이러한 전달 경로를 개선하였다. 예를 들어, 마이크로니들(microneedle) 기구가 피부 내로 또는 피부를 지나 물질을 이동시키는 데에 유용한 것으로 밝혀졌지만, RA 약물에 사용하기 위한 마이크로니들 기구의 용도는 확인되지 않았다. 일반적으로, 마이크로니들 기구는 피부의 각질층에 침투하여 하부층에 도달할 수 있는 니들의 어레이를 포함한다. 마이크로니들 기구의 예는 미국 특허 제6,334,856호 (Allen, et al .) 및 미국 특허 제7,226,439호 (Prausnitz , et al .)에 개시되어 있으며, 이들 특허는 둘다 본원에 참고로 포함된다.
한 실시양태에 따라서, 피부 장벽을 지나 1종 이상의 RA 약물을 전달하는 기구가 개시되어 있다. 예를 들어, 상기 기구는 마이크로니들 및 그의 표면 상에 가공된 복수 개의 나노구조체를 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 나노구조체는 예정된 패턴으로 배열된다. 상기 기구는 또한 마이크로니들과 유체 연통되는 류마티스 관절염 약물을 포함할 수 있다.
피부 장벽을 지나 류마티스 관절염 약물을 전달하는 방법 또한 개시되어 있다. 예를 들어, 상기 방법은 마이크로니들을 각질층에 침투시키는 것을 포함할 수 있으며, 상기 마이크로니들은 마이크로니들의 표면 상에 형성되었고 소정의 패턴으로 배열된 복수 개의 나노구조체를 포함한다. 류마티스 관절염 약물은 마이크로니들과 유체 연통될 수 있다. 따라서, 류마티스 관절염 약물은 마이크로니들에 의한 각질층의 침투 이후에 각질층을 지나 이동할 수 있다.
피부 장벽을 지나 류마티스 관절염 약물을 전달하는 기구의 형성 방법 또한 개시되어 있다. 상기 방법은 마이크로니들의 어레이를 가공하고, 마이크로니들 중 적어도 하나의 표면 상에 소정의 패턴의 나노구조체를 가공한 다음, 류마티스 관절염 약물이 마이크로니들과 유체 연통되도록 류마티스 관절염 약물을 마이크로니들과 회합시키는 것을 포함할 수 있다.
당업자를 위한, 최상의 양식을 포함하는 주제에 관한 충분하고 가능한 개시내용이 첨부된 도면을 참조로 하여, 본 명세서의 나머지 부분에서 보다 구체적으로 상술될 것이다.
도 1은 마이크로니들 기구의 한 실시양태를 도해한다.
도 2는 마이크로니들 기구의 또 다른 실시양태를 도해한다.
도 3은 세포외 기질 (ECM)과 상호작용할 수 있는 나노토포그래피(nanotopography)를 한정하는 표면을 포함하는 마이크로니들의 한 실시양태를 도해한다.
도 4는 마이크로니들 표면 상에 형성될 수 있는 복합형 패턴의 한 실시양태를 도해한다.
도 5는 도 4의 복합형 패턴의 다중 반복을 포함하는 패턴을 도해한다.
도 6은 시어핀스키(Sierpinski) 삼각형 프랙탈(fractal)을 도해한다.
도 7의 (a) 내지 (d)는 복합형 프랙탈 및 프랙탈 유사 나노토포그래피를 도해한다.
도 8은 마이크로니들 표면 상에 형성될 수 있는 또 다른 복합형 패턴을 도해한다.
도 9는 정방형 패킹 디자인 (도 9a), 육각형 패킹 디자인 (도 9b), 및 원형 패킹 디자인 (도 9c)을 비롯한, 본원에 기재된 나노 크기의 구조체를 위해 이용가능한 예시적인 패킹 밀집도를 도해한다.
도 10a-10c는 한 실시양태에서 기구를 형성할 때 이용가능한 나노임프린팅(nanoimprinting) 방법을 개략적으로 도해한다.
도 11은 기구의 한 실시양태를 개략적으로 도해한다.
도 12는 약물 화합물의 전달 전의 경피용 패치의 한 실시양태의 투시도이다.
도 13은 도 12의 패치의 정면도이다.
도 14는 이형 부재가 패치로부터 부분적으로 인출된 도 12의 패치의 투시도이다.
도 15는 도 12의 패치의 정면도이다.
도 16은 이형 부재의 제거 후 및 사용 동안의 도 12의 경피용 패치의 투시도이다.
도 17은 도 16의 패치의 정면도이다.
도 18은 약물 화합물의 전달 전의 경피용 패치의 또 다른 실시양태의 투시도이다.
도 19는 도 18의 패치의 정면도이다.
도 20은 이형 부재가 패치로부터 부분적으로 박리된 도 18의 패치의 투시도이다.
도 21은 도 20의 패치의 정면도이다.
도 22는 이형 부재가 패치로부터 완전히 박리된 도 18의 패치의 투시도이다.
도 23은 이형 부재의 제거 후 및 사용 동안의 도 18의 경피용 패치의 투시도이다.
도 24a-24e는 본원에 기재된 다수의 나노토포그래피 패턴을 도해한다.
도 25는 나노패턴화된 표면을 포함하는 필름의 SEM이다.
도 26a 및 26b는 또 다른 나노패턴화된 표면을 포함하는 필름의 2개의 SEM이다.
도 27은 또 다른 나노패턴화된 표면을 포함하는 필름의 SEM이다.
도 28은 또 다른 나노패턴화된 표면을 포함하는 필름의 SEM이다.
도 29는 또 다른 나노패턴화된 표면을 포함하는 필름의 SEM이다.
도 30은 또 다른 나노패턴화된 표면을 포함하는 필름의 SEM이다.
도 31은 또 다른 나노패턴화된 표면을 포함하는 필름의 SEM이다.
도 32는 또 다른 나노패턴화된 표면을 포함하는 필름의 SEM이다.
도 33은 또 다른 나노패턴화된 표면을 포함하는 필름의 SEM이다.
도 34는 본원에 기재된 나노패턴으로 패턴화된 폴리스티렌 필름 상의 세포의 단일층에서의 소 혈청 알부민 (BSA) 투과성에 대한 영향을 그래프로 도해한다.
도 35a 및 35b는 본원에 기재된 나노패턴으로 패턴화된 폴리스티렌 필름 상의 세포의 단일층에서의 면역글로불린-G (IgG) 투과성에 대한 영향을 그래프로 도해한다.
도 36의 (a) 및 (b)는 본원에 기재된 패턴화 폴리스티렌 표면 상의 세포의 단일층을 지나가는 IgG의 세포간극 및 세포횡단 이동을 보여주는 3D 라이브/데드(live/dead) 플루오레세인 염색 영상이다.
도 37은 본원에 기재된 나노패턴으로 패턴화된 폴리프로필렌 필름 상의 세포의 단일층에서의 BSA 투과성에 대한 영향을 그래프로 도해한다.
도 38는 본원에 기재된 나노패턴으로 패턴화된 폴리프로필렌 필름 상의 세포의 단일층에서의 IgG 투과성에 대한 영향을 그래프로 도해한다.
도 39의 (a) 및 (b)는 본원에 기재된 패턴화 폴리프로필렌 표면 상의 세포의 단일층을 지나가는 IgG의 세포간극 이동을 보여주는 3D 라이브/데드 플루오레세인 염색 영상이다.
도 40A-40F는 본원에 기재된 나노패턴화된 표면 상에서 배양된 세포의 주사 전자 현미경 (SEM) 영상이다.
도 41은 본원에 기재된 나노패턴을 갖는 폴리프로필렌 또는 폴리스티렌 필름 패턴 상의 세포의 단일층에서의 에타너셉트(etanercept) 투과성에 대한 영향을 도해한다.
도 42는 본원에 기재된 나노패턴을 갖는 폴리프로필렌 또는 폴리스티렌 필름패턴과의 2시간의 접촉 이후에 세포층의 에타너셉트 투과성의 증가를 도해한다.
도 43은 나노구조체의 패턴을 한정하는 표면층을 포함하는 마이크로니들의 어레이이다.
도 44은 도 43의 어레이의 단일 마이크로니들이다.
도 45는 본원에 기재된 기구로 전달된 단백질 치료제의 PK 프로파일을 그래프로 도해한다.
도 46a 및 46b는 피부에 단백질 치료제를 경피 전달한 이후의 피부의 횡단면 영상이다. 도 46a는 나노토포그래피를 한정하는 경피용 기구와 접촉하고 있었던 피부의 횡단면이고, 도 46b는 기구 상에 형성된 나노토포그래피의 패턴을 포함하지 않는 경피용 기구와 접촉하고 있었던 피부의 횡단면이다.
도 47은 본원에 기재된 기구로 전달된 단백질 치료제의 혈청 농도를 그래프로 도해한다.
도 1은 마이크로니들 기구의 한 실시양태를 도해한다.
도 2는 마이크로니들 기구의 또 다른 실시양태를 도해한다.
도 3은 세포외 기질 (ECM)과 상호작용할 수 있는 나노토포그래피(nanotopography)를 한정하는 표면을 포함하는 마이크로니들의 한 실시양태를 도해한다.
도 4는 마이크로니들 표면 상에 형성될 수 있는 복합형 패턴의 한 실시양태를 도해한다.
도 5는 도 4의 복합형 패턴의 다중 반복을 포함하는 패턴을 도해한다.
도 6은 시어핀스키(Sierpinski) 삼각형 프랙탈(fractal)을 도해한다.
도 7의 (a) 내지 (d)는 복합형 프랙탈 및 프랙탈 유사 나노토포그래피를 도해한다.
도 8은 마이크로니들 표면 상에 형성될 수 있는 또 다른 복합형 패턴을 도해한다.
도 9는 정방형 패킹 디자인 (도 9a), 육각형 패킹 디자인 (도 9b), 및 원형 패킹 디자인 (도 9c)을 비롯한, 본원에 기재된 나노 크기의 구조체를 위해 이용가능한 예시적인 패킹 밀집도를 도해한다.
도 10a-10c는 한 실시양태에서 기구를 형성할 때 이용가능한 나노임프린팅(nanoimprinting) 방법을 개략적으로 도해한다.
도 11은 기구의 한 실시양태를 개략적으로 도해한다.
도 12는 약물 화합물의 전달 전의 경피용 패치의 한 실시양태의 투시도이다.
도 13은 도 12의 패치의 정면도이다.
도 14는 이형 부재가 패치로부터 부분적으로 인출된 도 12의 패치의 투시도이다.
도 15는 도 12의 패치의 정면도이다.
도 16은 이형 부재의 제거 후 및 사용 동안의 도 12의 경피용 패치의 투시도이다.
도 17은 도 16의 패치의 정면도이다.
도 18은 약물 화합물의 전달 전의 경피용 패치의 또 다른 실시양태의 투시도이다.
도 19는 도 18의 패치의 정면도이다.
도 20은 이형 부재가 패치로부터 부분적으로 박리된 도 18의 패치의 투시도이다.
도 21은 도 20의 패치의 정면도이다.
도 22는 이형 부재가 패치로부터 완전히 박리된 도 18의 패치의 투시도이다.
도 23은 이형 부재의 제거 후 및 사용 동안의 도 18의 경피용 패치의 투시도이다.
도 24a-24e는 본원에 기재된 다수의 나노토포그래피 패턴을 도해한다.
도 25는 나노패턴화된 표면을 포함하는 필름의 SEM이다.
도 26a 및 26b는 또 다른 나노패턴화된 표면을 포함하는 필름의 2개의 SEM이다.
도 27은 또 다른 나노패턴화된 표면을 포함하는 필름의 SEM이다.
도 28은 또 다른 나노패턴화된 표면을 포함하는 필름의 SEM이다.
도 29는 또 다른 나노패턴화된 표면을 포함하는 필름의 SEM이다.
도 30은 또 다른 나노패턴화된 표면을 포함하는 필름의 SEM이다.
도 31은 또 다른 나노패턴화된 표면을 포함하는 필름의 SEM이다.
도 32는 또 다른 나노패턴화된 표면을 포함하는 필름의 SEM이다.
도 33은 또 다른 나노패턴화된 표면을 포함하는 필름의 SEM이다.
도 34는 본원에 기재된 나노패턴으로 패턴화된 폴리스티렌 필름 상의 세포의 단일층에서의 소 혈청 알부민 (BSA) 투과성에 대한 영향을 그래프로 도해한다.
도 35a 및 35b는 본원에 기재된 나노패턴으로 패턴화된 폴리스티렌 필름 상의 세포의 단일층에서의 면역글로불린-G (IgG) 투과성에 대한 영향을 그래프로 도해한다.
도 36의 (a) 및 (b)는 본원에 기재된 패턴화 폴리스티렌 표면 상의 세포의 단일층을 지나가는 IgG의 세포간극 및 세포횡단 이동을 보여주는 3D 라이브/데드(live/dead) 플루오레세인 염색 영상이다.
도 37은 본원에 기재된 나노패턴으로 패턴화된 폴리프로필렌 필름 상의 세포의 단일층에서의 BSA 투과성에 대한 영향을 그래프로 도해한다.
도 38는 본원에 기재된 나노패턴으로 패턴화된 폴리프로필렌 필름 상의 세포의 단일층에서의 IgG 투과성에 대한 영향을 그래프로 도해한다.
도 39의 (a) 및 (b)는 본원에 기재된 패턴화 폴리프로필렌 표면 상의 세포의 단일층을 지나가는 IgG의 세포간극 이동을 보여주는 3D 라이브/데드 플루오레세인 염색 영상이다.
도 40A-40F는 본원에 기재된 나노패턴화된 표면 상에서 배양된 세포의 주사 전자 현미경 (SEM) 영상이다.
도 41은 본원에 기재된 나노패턴을 갖는 폴리프로필렌 또는 폴리스티렌 필름 패턴 상의 세포의 단일층에서의 에타너셉트(etanercept) 투과성에 대한 영향을 도해한다.
도 42는 본원에 기재된 나노패턴을 갖는 폴리프로필렌 또는 폴리스티렌 필름패턴과의 2시간의 접촉 이후에 세포층의 에타너셉트 투과성의 증가를 도해한다.
도 43은 나노구조체의 패턴을 한정하는 표면층을 포함하는 마이크로니들의 어레이이다.
도 44은 도 43의 어레이의 단일 마이크로니들이다.
도 45는 본원에 기재된 기구로 전달된 단백질 치료제의 PK 프로파일을 그래프로 도해한다.
도 46a 및 46b는 피부에 단백질 치료제를 경피 전달한 이후의 피부의 횡단면 영상이다. 도 46a는 나노토포그래피를 한정하는 경피용 기구와 접촉하고 있었던 피부의 횡단면이고, 도 46b는 기구 상에 형성된 나노토포그래피의 패턴을 포함하지 않는 경피용 기구와 접촉하고 있었던 피부의 횡단면이다.
도 47은 본원에 기재된 기구로 전달된 단백질 치료제의 혈청 농도를 그래프로 도해한다.
개시된 주제의 다양한 실시양태를 이제 상세히 언급할 것이며, 이들의 하나 이상의 예가 하기에 상술되어 있다. 각각의 예는 제한하는 것이 아닌, 설명하는 방식으로 제공된다. 실제로, 주제의 범주 또는 취지로부터 이탈하지 않으면서, 본 개시내용에 대한 다양한 수정 및 변화가 있을 수 있음이 당업자에게 자명할 것이다. 예를 들면, 한 실시양태의 일부로서 예시되었거나 기재된 특징이 또 다른 실시양태에서 사용되어 추가의 또 다른 실시양태를 얻을 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 첨부된 특허청구범위 및 그의 등가물의 범주 내에 있는 그러한 수정 및 변화를 포함시키고자 한다.
전반적으로, RA의 치료에 유용한 화합물의 전달 기구가 개시되어 있다. 보다 구체적으로, 상기 기구는 표면에 있는 복수 개의 마이크노니들 및 마이크로니들 상에 가공된 소정의 패턴의 구조체를 포함한다. 구조체의 적어도 일부는 나노미터 규모로 가공된다. 기구는 또한 1종 이상의 RA 약물과, 예를 들어 마이크로니들을 포함하는 표면과 유체 연통되는 저장소 또는 기구의 층에서 회합된다.
기구는 증상 억제 화합물, 예컨대 진통제 및 항염증성 약물 뿐만 아니라, 생물학적 DMARD를 비롯한 DMARD 화합물을 포함하고 이들을 전달할 수 있다. 특정 이론에 구애됨이 없이, 기구의 표면 상에 가공된 나노미터 규모의 구조체는 피부 장벽을 지나가는 화합물의 전달을 향상시키는 것으로 생각된다. 기구의 이용을 통해, RA 약물은 지속적인 기간에 걸쳐서 정상 농도로 전달될 수 있다. 기구는 경구 전달 및 주사를 비롯한, RA 약물의 이전에 공지되었던 전달 방법을 이용할 때 일반적인, 농도의 초기 버스트를 차단할 수 있다.
기구에 도입될 수 있는 RA 약물에는 1종 이상의 진통제, 항염증제, DMARD, 허브 계통 약물 및 이들의 조합이 비제한적으로 포함될 수 있다. 물론, 특정 화합물은 본원에 기재된 일반 범주 중 하나 이상에 속할 수 있다. 예를 들면, 다수의 화합물이 진통제 및 항염증제로서 기능하고; 허브 계통의 약물 또한 DMARD 및 항염증제로서 기능할 수 있다. 또한, 하나의 범주에 속할 수 있는 다수의 화합물이 기구에 도입될 수 있다. 예를 들면, 기구는 다수의 진통제, 예컨대 코데인이 함유된 아세트아미노펜, 히드로코돈이 함유된 아세트아미노펜 (비코딘) 등을 포함할 수 있다.
기구에 도입될 수 있는 진통제 및/또는 NSAID의 예로는, 비교적 저용량으로 처방전 없이 (OTC) 입수가능한 진통제, 예컨대 아세트아미드 (아세트아미노펜 또는 파라세타몰), 아세틸살리실산 (아스피린), 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센 및 나프록센 나트륨 등이 있다. 기구에 도입될 수 있는 처방 진통제 및/또는 항염증제에는 처방을 필요로 하는 농도의 OTC 진통제, 셀레콕시브, 술린닥, 옥사프로진, 살살레이트, 피록시캄, 인도메타신, 에토돌락, 멜록시캄, 나부메톤, 케테로록 및 케토로락 트로메타민, 톨메틴, 디클로페낙, 디프로쿠알론 및 디풀루니살이 비제한적으로 포함될 수 있다. 마약성 진통제에는 코데인, 히드로코돈, 옥시코돈, 펜타닐 및 프로폭시펜이 포함될 수 있다.
기구는 코르티손, 덱사메타손, 프레드니솔론, 프레드니손, 히드로코르티손, 트람시놀론, 및 메틸프레드니솔론, 베타메타손 및 알도스테론을 비제한적으로 포함하는, 1종 이상의 스테로이드성 항염증성 화합물, 주로는 글루코코르티코이드를 포함할 수 있다.
기구에 포함될 수 있는 DMARD에는 소분자 약물 및 생물학적 제제가 포함될 수 있다. DMARD는 화학적으로 합성될 수 있거나 또는 유전공학법 (예를 들어, 재조합 기술)을 통해 제조될 수 있다.
본원에 포함되는 화학적으로 합성된 DMARD에는 아자티오프린, 시클로스포린(cyclosporine) (ciclosporin, 시클로스포린 A), D-페니실라민, 금 염, 예를 들어 오라노핀, Na-오로티오말레이트 (미오크리즘(Myocrism)), 클로로퀸, 히드록시클로로퀸, 레플루노미드, 메토트렉세이트, 미노시클린, 술파살라진 (sulphasalazine; sulfasalazine) 및 시클로포스파미드가 비제한적으로 포함된다. 생물학적 DMARD에는 TNF-α 차단제, 예컨대 에타너셉트 (엔브렐(Enbrel)®), 인플릭시맙 (레미케이드(Remicade)®), 아달리무맙 (후미라(Humira)®), 세르톨리주맙 페고 (심지아(Cimzia)®) 및 골리무맙 (심포니(Simponi)™); IL-1 차단제, 예컨대 아나킨라 (키너레트(Kineret)®); B 세포에 대한 단일클론 항체, 예컨대 리툭시맙 (리툭산(Rituxan)®); T 세포 공자극 차단제, 예컨대 아바타셉트 (오렌시아(Orencia)®), 및 IL-6 차단제, 예컨대 토실리주맙 (로악템라(RoActemra)®, 악템라(Actemra)®); 칼시뉴린 억제제, 예컨대 타크롤리무스 (프로그라프(Prograf)®)가 비제한적으로 포함된다.
기구는 1종 이상의 허브 계통 또는 다른 천연 유래된 약물을 도입할 수 있다. 예를 들면, 아유르베다 화합물, 예컨대 보스웰산 (보스웰리아 세라타(Boswellia serrata)의 추출물) 및 커큐민 (커큐마 론자(Curcuma longa)로부터의 커큐미노이드) 뿐만 아니라, 다른 천연 유래된 화합물, 예컨대 글루코사민 술페이트 (갑각류 외골격의 가수분해 또는 곡물의 발효에 의해 제조됨)가 기구에 도입될 수 있다.
기구는 다수의 RA 약물을 도입할 수 있다. 예를 들면, 기구는 진통제 및/또는 항염증성 약물과 함께 DMARD의 조합을 포함할 수 있다. DMARD의 일반적인 조합은, 예를 들어 히드록시클로로퀸과 조합된 메토트렉세이트, 술파살라진과 조합된 메토트렉세이트, 히드록시클로로퀸과 조합된 술파살라진, 및 이들 3종의 DMARD, 즉 히드록시클로로퀸, 메토트렉세이트 및 술파살라진을 모두 함께 포함한다.
기구는 유익하게 고분자량 및/또는 저분자량 화합물을 도입할 수 있다. 예를 들어, 과거에는, 단백질 치료제의 경피 전달이 피부의 자연발생적인 장벽 때문에 문제가 되는 것으로 확인되었다. 특정 이론에 구애됨이 없이, 기구의 마이크로니들의 나노토포그래피의 존재는 피부 장벽의 세포 및 ECM과 유익하게 상호작용하고 단백질 치료제의 전달 및 흡수 효율을 향상시킬 수 있다. 본원에서 사용된 용어 '단백질 치료제'는 일반적으로 천연, 합성 및 재조합 화합물, 융합 단백질, 키메라 등을 비제한적으로 포함하는 생물학적 활성 단백질성 화합물 뿐만 아니라, 20개의 표준 아미노산 및/또는 합성 아미노산을 포함하는 화합물을 말한다. 예를 들면, 과립층에서의 또는 그 주변에서의 기구의 존재는 밀착 연접을 개방하여 고분자량 제제의 세포간극 이동을 허용하고/거나 향상시킬 수 있다. 본원에서 사용된 용어 고분자량 제제는 일반적으로 약 400 Da 초과, 약 10 kDa 초과, 약 20 kDa 초과, 또는 약 100 kDa 초과의 분자량을 한정하는 제제를 말한다.
보다 저분자량을 갖는 RA 약물의 전달을 고려할 때도, 기구는 기구의 피부 결합 조직 요소와의 상호작용 및 수반되는 이물질 반응의 감소 및 그 영역의 국소화된 화학 포텐셜의 향상 때문에 증가한 효율 및 향상된 흡수를 제공할 수 있다. 또한, 기구는 지속적인 기간에 걸쳐서 정상 농도로 RA 약물을 전달할 수 있고, 이는 유익할 수 있다.
기구는, RA 약물(들) 이외에도, 복수 개의 나노 크기의 구조체가 가공된 마이크로니들을 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "가공"은 일반적으로 기구의 표면에 존재하도록 특수 디자인, 공정처리 및/또는 구조화되었고 기구 형성 공정의 단지 부수적인 산물인 표면 피쳐(feature)와 동일시되지 않는 구조체를 말한다. 따라서, 마이크로니들의 표면 상에는 예정된 패턴의 나노구조체가 존재할 것이다.
사용하는 동안에, 기구, 및 구체적으로는 마이크로니들의 표면 상의 나노 크기의 구조체는 피부 조직 및 그의 요소와 상호작용할 수 있다. 상기 상호작용은 세포/세포 상호작용, 엔도시토시스, 염증성 반응 등과 관련된 세포내 및/또는 세포간 신호 전달을 조절 또는 조정 (즉, 변화)할 수 있다. 예를 들면, 표면 상의 나노토포그래피와 주위의 생물학적 물질 또는 구조 사이의 상호작용을 통해, 기구는 막전위, 막단백질, 및/또는 세포간 연접 (예를 들어, 밀착 연접, 간극 연접 및/또는 데스모좀)을 조절 및/또는 조정할 수 있다. 이는 RA 약물의 경피 전달을 용이하게 할 수 있다. 또한, RA 약물은 이물질 또는 면역 반응의 촉발 없이 피부 장벽을 지나 전달될 수 있다.
주위의 생물학적 요소와의 향상된 상호작용 때문에, 기구는 전달된 제제의 향상된 흡수를 가능하게 할 수 있다. 예를 들면, 단백질 치료제의 약물동력학 (PK) 프로파일 (즉, 상피막을 통한 흡수 프로파일)은 소정의 패턴의 나노토포그래피를 포함하는 기구의 이용을 통해 향상될 수 있다. 예를 들어, 100 kDa 이상, 예를 들어 약 20 kDa 내지 약 200 kDa, 또는 약 150 kDa의 분자량을 갖는 단백질 치료제가 나노토포그래피를 한정하는 패치를 통해 경피 전달될 수 있다. 한 실시양태에서, 패치를 이용하여 단일 투여량, 예를 들어 약 200 내지 약 500 μL, 또는 약 250 μL의 단백질 치료제를 전달할 수 있다. 경피용 패치를 피부에 부착한 후에, 수용자는 투여한 이후 약 1 내지 약 4시간 이내에, 패치 면적 1 제곱 센티미터 당 1 밀리리터 당 치료제 약 500 내지 약 1000 나노그램까지, 예를 들어 패치 면적 1 제곱 센티미터 당 1 밀리리터 당 치료제 약 750 내지 약 850 나노그램까지 혈청 농도의 급속한 상승을 반영하는 PK 프로파일을 나타낼 수 있다. 피부 장벽을 지나가는 치료제의 신속한 흡수를 반영하는, 혈청 수준의 이러한 초기의 급속한 상승 이후에, 약 20 내지 약 30시간에 걸쳐서, 예를 들어 약 24시간에 걸쳐서 치료제의 무시할 정도의 혈청 농도까지 혈청 농도의 덜 급속한 감소가 이어질 수 있다. 게다가, 전달된 치료제의 신속한 흡수는 염증을 거의 또는 전혀 수반하지 않을 수 있다. 구체적으로, 경피 장벽을 지나가는 제제의 향상된 전달을 촉진하는 것 이외에, 기구는 또한 이물질 반응 및 다른 바람직하지 않은 반응, 예컨대 염증을 제한할 수 있다. 이전에 공지되었던 기구, 예컨대 피부 접촉 표면에 나노토포그래피가 한정되지 않은 경피용 패치를 사용하는 것은 종종 국소의 염증 및 과민증 부위를 유도한다.
또한, 특정 이론에 구애됨이 없이, 나노패턴화된 기재와의 상호작용을 통해, 개개의 세포는 특정 케모카인을 비롯한 특정 시토카인의 생성을 상향조절 또는 하향조절할 수 있는 것으로 생각된다. 발현 프로파일의 그러한 개조를 통해, 약물 전달 기구에 대한 세포성 반응이 최소화될 수 있다. 예를 들면, 염증 및/또는 이물질 반응이 1종 이상의 항염증성 시토카인의 상향조절 및/또는 1종 이상의 염증유발성 시토카인의 하향조절을 통해 최소화될 수 있다. 다수의 시토카인이 염증에 미치는 영향에 따라 특징화되었다. 발현 세포가 기구 상에 가공된 나노토포그래피를 포함하는 기구의 존재에 의해 영향을 받을 경우에 개조된 발현 프로파일을 나타낼 수 있는 염증유발성 시토카인에는 IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL16, MIG, MIP-1α, MIP-1β, KC, MCP-1, TNF-α, GM-CSI, VEGF 등이 비제한적으로 포함될 수 있다. 개조된 발현 프로파일을 나타낼 수 있는 항염증성 시토카인에는 IL-1ra, IL-4, IL-10, IL-13 등이 비제한적으로 포함될 수 있다. 개조된 발현 프로파일을 나타낼 수 있는 이물질 반응과 관련있는 시토카인에는 IL-4, IL-10, IL-13 등이 비제한적으로 포함될 수 있다.
기구는 금속, 세라믹, 반도체, 유기물, 중합체 등 뿐만 아니라, 이들의 복합재를 비롯한 다양한 물질로부터 구조화될 수 있다. 예를 들어, 제약 등급의 스테인리스강, 티타늄, 니켈, 철, 금, 주석, 크롬, 구리, 이들 금속 또는 다른 금속의 합금, 규소, 이산화규소, 및 중합체가 기구의 형성에 이용될 수 있다. 통상적으로, 기구의 마이크로니들은 표면 상에 소정의 패턴의 나노 크기의 구조체를 담지할 수 있는 생체적합성 물질로 형성된다. 용어 "생체적합성"은 일반적으로 기구가 전달될 영역에서의 세포 또는 조직에 실질적으로 불리한 영향을 주지 않는 물질을 말한다. 또한 상기 물질은 기구를 사용하는 살아 있는 대상체의 임의의 다른 영역에서도 의학상 바람직하지 않은 영향을 실질적으로 초래하지 않는 것을 말한다. 생체적합성 물질은 합성 또는 천연 물질일 수 있다. 또한 생분해성이기도 한, 적합한 생체적합성 물질의 몇몇 예로는 히드록시산의 중합체, 예컨대 락트산 및 글리콜산 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리락티드-글리콜리드-공중합체, PEG와의 공중합체, 폴리무수물, 폴리(오르토)에스테르, 폴리우레탄, 폴리(부티르산), 폴리(발레르산), 및 폴리(락티드-카프로락톤-공중합체)가 있다. 다른 적합한 물질에는 폴리카르보네이트, 폴리메타크릴산, 에틸렌비닐 아세테이트, 폴리테트라플루오르에틸렌, 및 폴리에스테르가 비제한적으로 포함될 수 있다. 기구의 다양한 요소 (예를 들어, 마이크로니들, 기부, 상단부, 약물 접촉 구역 등)는 본래 비다공성이거나 다공성일 수 있고, 물질, 기하학적 구조, 견고성 등의 측면에서 기구 전체에서 균질하거나 불균질할 수 있고, 또한 강성의 고정된 또는 반고정된 형상을 가질 수 있다.
도 1은 전형적인 마이크로니들 경피용 기구 (10)를 도해한다. 확인할 수 있는 바와 같이, 기구는 개개의 니들 (12)의 어레이를 포함하고; 이들은 각각 개개의 마이크로니들의 파손 없이 피부 장벽 전체 또는 그의 일부를 침투하도록 하는 크기 및 형상으로 형성된다. 마이크로니들은, 도 1에서처럼 충실성, 다공성일 수 있거나, 또는 중공부를 포함할 수 있다. 마이크로니들은 중공부, 예를 들어 필요에 따라 니들의 방향에 평행하게 연장하거나 또는 니들의 한 쪽에서 분지되거나 빠져나오는, 니들의 전체 또는 그의 일부를 통해 연장할 수 있는 환상 보어(bore)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 도 2는 니들의 한 쪽에서 채널 (16)을 각각 포함하는 마이크로니들 (14)의 어레이를 도해하며, 이들은 RA 약물을 피하 위치로 전달하기 위해 이용가능하다. 예를 들어, 채널 (16)은 개구와 채널 (16) 사이의 연접을 형성하도록 기부 (15)의 개구와 함께 적어도 부분적으로 정렬될 수 있어, 채널 (16)을 통한 물질의 통과를 허용한다.
존재할 경우에, 채널 (16)의 치수는 구체적으로 약물 화합물의 모세관 유동을 유도하도록 선택될 수 있다. 모세관 유동은 일반적으로 유체의 채널벽에 대한 접착력이 액체 분자 사이의 응집력보다 클 경우에 발생한다. 구체적으로, 모세관압은 채널 (16)의 횡단면 치수에 반비례하고 액체의 표면 장력에 정비례하며, 채널을 형성하는 물질과 접촉하는 유체의 접촉각의 코사인을 곱한 것이다. 따라서, 패치에서의 모세관 유동을 가능하게 하기 위해, 채널 (16)의 횡단면 치수 (예를 들어, 너비, 직경 등)는 선택적으로 조절될 수 있고, 치수가 작을수록 일반적으로 보다 높은 모세관압을 초래한다. 예를 들어, 채널의 횡단면 치수는 통상적으로, 일부 실시양태에서는 약 1 마이크로미터 내지 약 100 마이크로미터의 범위에 있고, 일부 실시양태에서는 약 5 마이크로미터 내지 약 50 마이크로미터의 범위에 있고, 또한 일부 실시양태에서는 약 10 마이크로미터 내지 약 30 마이크로미터의 범위에 있다. 상기 치수는 일정할 수 있거나 또는 채널 (16)의 길이에 대한 함수로서 달라질 수 있다. 채널의 길이 또한 약물 화합물의 상이한 용적, 유량 및 체류 시간을 수용하도록 달라질 수 있다. 예를 들면, 채널의 길이는 약 10 마이크로미터 내지 약 800 마이크로미터일 수 있고, 일부 실시양태에서는 약 50 마이크로미터 내지 약 500 마이크로미터일 수 있고, 또한 일부 실시양태에서는 약 100 마이크로미터 내지 약 300 마이크로미터일 수 있다. 채널의 단면적 또한 달라질 수 있다. 예를 들면, 단면적은 약 50 제곱 마이크로미터 내지 약 1,000 제곱 마이크로미터일 수 있고, 일부 실시양태에서는 약 100 제곱 마이크로미터 내지 약 500 제곱 마이크로미터일 수 있고, 또한 일부 실시양태에서는 약 150 제곱 마이크로미터 내지 약 350 제곱 마이크로미터일 수 있다. 추가로, 채널의 종횡비 (길이/횡단면 치수)는 약 1 내지 약 50의 범위에 있을 수 있고, 일부 실시양태에서는 약 5 내지 약 40의 범위에 있을 수 있고, 또한 일부 실시양태에서는 약 10 내지 약 20의 범위에 있을 수 있다. 횡단면 치수 (예를 들어, 너비, 직경 등) 및/또는 길이가 길이에 대한 함수로서 달라질 경우에, 종횡비는 평균 치수로부터 결정할 수 있다.
도면에 도시된 마이크로니들의 개수는 단지 예시하기 위한 것임을 알아야 한다. 마이크로니들 조립체에 사용되는 마이크로니들의 실제 개수는, 예를 들어 약 500 내지 약 10,000개의 범위에 있을 수 있고, 일부 실시양태에서는 약 2,000 내지 약 8,000개의 범위에 있을 수 있고, 또한 일부 실시양태에서는 약 4,000 내지 약 6,000개의 범위에 있을 수 있다.
개개의 마이크로니들은 일자형 또는 테이퍼형(tapered) 샤프트(shaft)를 가질 수 있다. 한 실시양태에서, 마이크로니들의 직경은 마이크로니들의 기저 단부에서 최대이고 기부로부터 원위에 있는 단부에서의 어느 지점까지 점점 가늘어질 수 있다. 마이크로니들은 또한 일자형 (비테이퍼형) 부분 및 테이퍼형 부분을 둘다 포함하는 샤프트를 갖도록 가공될 수 있다.
마이크로니들은 횡단면이 원형 또는 비원형인 샤프트로 형성될 수 있다. 예를 들면, 마이크로니들의 횡단면은 다각형 (예를 들어, 성상형, 정방형, 삼각형), 장방형, 또는 임의의 다른 형상일 수 있다. 샤프트는 하나 이상의 보어 및/또는 채널을 가질 수 있다.
개개의 니들의 크기는 특정한 조직 유형에서의 파손을 피하기 위한 니들의 강도 요건, 목적하는 표적 깊이 등에 따라 최적화될 수 있다. 예를 들면, 경피용 마이크로니들의 횡단면 치수는 약 10 나노미터 (nm) 내지 1 밀리미터 (mm), 또는 약 1 마이크로미터 (㎛) 내지 약 200 마이크로미터, 또는 약 10 마이크로미터 내지 약 100 마이크로미터일 수 있다. 외경은 약 10 마이크로미터 내지 약 100 마이크로미터일 수 있고 중공형 니들의 내경은 약 3 마이크로미터 내지 약 80 마이크로미터일 수 있다. 첨단부는 통상적으로 약 1 마이크로미터 이하의 반경을 갖는다.
마이크로니들의 길이는 일반적으로 목적하는 적용에 따라 좌우될 것이다. 예를 들면, 마이크로니들은 길이가 약 1 마이크로미터 내지 약 1 밀리미터, 예를 들면 약 500 마이크로미터 이하일 수 있거나, 약 10 마이크로미터 내지 약 500 마이크로미터일 수 있거나, 또는 약 30 마이크로미터 내지 약 200 마이크로미터일 수 있다.
마이크로니들의 어레이는 모두가 서로 동일한 마이크로니들을 포함할 필요는 없다. 어레이는 다양한 길이, 외경, 내경, 횡단면 형상, 나노구조화된 표면 및/또는 마이크로니들 사이의 간격을 갖는 마이크로니들의 혼합을 포함할 수 있다. 예를 들면, 마이크로니들은 균일한 방식으로, 예컨대 직사각형 또는 정방형 그리드(grid)로 또는 동심원형으로 이격될 수 있다. 간격은 마이크로니들의 높이 및 너비 뿐만 아니라, 마이크로니들을 통해 이동시키고자 하는 임의의 물질의 양 및 유형을 포함하는 다수의 인자에 따라 좌우될 수 있다. 마이크로니들의 다양한 배열이 유용하지만, 마이크로니들의 특히 유용한 배열은 마이크로니들 사이의 "첨단부간(tip-to-tip)" 간격이 약 50 마이크로미터 이상, 일부 실시양태에서는 약 100 내지 약 800 마이크로미터, 또한 일부 실시양태에서는 약 200 내지 약 600 마이크로미터인 것이다.
다시 도 1에 있어서, 마이크로니들은 기재에 대하여 수직으로 또는 소정의 각도로 배향되도록, 기재 (20) 상에 유지될 수 있다 (즉, 기재에 부착되거나 기재와 일원화됨). 한 실시양태에서, 마이크로니들은 기재에 대하여 수직으로 배향될 수 있고 기재의 단위 면적 당 보다 큰 밀집도의 마이크로니들이 제공될 수 있다. 그러나, 마이크로니들의 어레이는 마이크로니들 배향, 높이, 물질, 또는 다른 파라미터의 혼합을 포함할 수 있다. 기재 (20)는 금속, 세라믹, 플라스틱 또는 다른 물질의 강성 또는 가요성 시트로부터 구조화될 수 있다. 기재 (20)는 기구의 요건을 충족시키도록 두께가 달라질 수 있고, 예컨대 약 1000 마이크로미터 이하, 일부 실시양태에서는 약 1 내지 약 500 마이크로미터, 또한 일부 실시양태에서는 약 10 내지 약 200 마이크로미터일 수 있다.
기구는 무작위 패턴 또는 조직화된 패턴으로 마이크로니들의 표면 상에 나노토포그래피를 한정할 수 있다. 기구는 추가적으로 마이크로니들이 그로부터 연장하는 기재 표면 상에도 나노토포그래피를 한정할 수 있지만, 이것이 필요요건은 아니다. 도 3은 2개의 대표적인 마이크로니들 (22)의 단부를 개략적으로 도해한다. 이 특정 실시양태에서, 마이크로니들 (22)은 마이크로니들 (22)을 통한 RA 약물의 전달을 위해 사용될 수 있는 중심부 보어 (24)를 한정한다. 마이크로니들 (22)의 표면 (25)은 나노토포그래피 (26)를 한정할 수 있다. 이 특정 실시양태에서, 나노토포그래피 (26)는 마이크로니들 (22)의 표면 (25) 상에 무작위 패턴을 한정한다.
마이크로니들은 표면 상에 형성된 복수 개의 동일한 구조체를 포함할 수 있거나 또는 다양한 크기, 형상 및 이들의 조합으로 형성된 상이한 구조체를 포함할 수 있다. 구조체의 예정된 패턴은 다양한 길이, 직경, 횡단면 형상 및/또는 구조체 사이의 간격을 갖는 구조체의 혼합을 포함할 수 있다. 예를 들면, 구조체는 균일한 방식으로, 예컨대 직사각형 또는 정방형 그리드로 또는 동심원형으로 이격될 수 있다. 한 실시양태에서, 구조체는 크기 및/또는 형상의 측면에서 다를 수 있고 복합형 나노토포그래피를 형성할 수 있다. 예를 들면, 복합형 나노토포그래피는 프랙탈 또는 프랙탈 유사 기하학적 구조를 한정할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "프랙탈"은 일반적으로 구조체의 특정한 수학적 또는 물리적 성질이 구조체의 치수가 공간 치수보다 큰 것처럼 거동하도록 최대 규모부터 최소 규모까지 모든 측정 규모에서 단편화된 형상을 갖는 기하학적 또는 물리적 구조체를 말한다. 해당되는 수학적 또는 물리적 성질에는, 예를 들어 다공성 매체에서의 유량 또는 만곡부의 둘레가 포함될 수 있다. 프랙탈의 기하학적 형상은 부분으로 분할될 수 있고, 이들은 각각 자기 유사성을 한정한다. 추가로, 프랙탈은 순환적 한정을 가지며 임의의 작은 규모의 미세 구조를 갖는다.
본원에서 사용된 용어 "프랙탈 유사"는 일반적으로 프랙탈의 특성을 모두는 아니지만 하나 이상 갖는 기하학적 또는 물리적 구조체를 말한다. 예를 들면, 프랙탈 유사 구조체는 자기 유사 부분을 포함하는 기하학적 형상을 포함할 수 있지만, 임의의 작은 규모의 미세 구조를 포함하지 않을 수 있다. 또 다른 예로서, 프랙탈 유사 기하학적 형상 또는 물리적 구조체는 프랙탈처럼 규모의 반복 사이에 균등하게 규모가 감소 (또는 증가)하지 않을 수 있지만, 패턴의 기하학적 형상의 순환적 반복 사이에는 증가 또는 감소할 것이다. 프랙탈 유사 패턴은 프랙탈보다 단순할 수 있다. 예를 들어 프랙탈 유사 패턴은 규칙적일 수 있고, 전통적인 유클리드(Euclidean) 기하학 언어로 비교적 용이하게 설명될 수 있지만, 프랙탈은 그렇지 않을 수 있다.
예를 들어, 복합형 나노토포그래피를 한정하는 마이크로니들 표면은 대체적으로 동일한 형상의 구조체 (예를 들어, 필러(pillar))를 포함할 수 있고 필러는 상이한 측정 규모로 형성될 수 있다 (예를 들어, 나노 규모 필러 및 마이크로 규모 필러). 또 다른 실시양태에서, 마이크로니들은 규모 크기 및 형상이 둘다 다르거나 또는 형상만 다르고 동일한 나노 크기의 규모로 형성된 구조체를 표면에 포함할 수 있다. 추가로, 구조체는 조직화된 어레이로 또는 무작위 분포로 형성될 수 있다. 일반적으로, 구조체의 적어도 일부는 나노 크기의 규모로 형성된, 예를 들어 약 500 나노미터 미만, 예를 들어 약 400 나노미터 미만, 약 250 나노미터 미만, 또는 약 100 나노미터 미만의 횡단면 치수를 한정하는 나노구조체일 수 있다. 나노구조체의 횡단면 치수는 일반적으로 약 5 나노미터 초과, 예를 들어 약 10 나노미터 초과, 또는 약 20 나노미터 초과일 수 있다. 예를 들면, 나노구조체는 약 5 나노미터 내지 약 500 나노미터, 약 20 나노미터 내지 약 400 나노미터, 또는 약 100 나노미터 내지 약 300 나노미터의 횡단면 치수를 한정할 수 있다. 나노구조체의 횡단면 치수가 나노구조체의 높이에 대한 함수로서 달라질 경우에, 횡단면 치수는 나노구조체의 기부에서부터 첨단부까지의 평균으로서, 또는 구조체의 최대 횡단면 치수, 예를 들어 원뿔형 나노구조체의 기부에서의 횡단면 치수로서 측정할 수 있다.
도 4는 표면 상에 형성될 수 있는 복합형 나노토포그래피의 한 실시양태를 도해한다. 이 특정 패턴은 중심부의 큰 필러 (100) 및 규칙적인 패턴으로 제공된 보다 작은 치수의 주위 필러 (102), (104)를 포함한다. 확인할 수 있는 바와 같이, 이 패턴은 필러의 반복을 포함하며, 이들은 각각 대체적으로 동일한 형상으로 형성되지만, 수평 치수는 다르다. 이 특정 복합형 패턴은 연속적인 순환적 반복 사이에 규모에 있어서의 동일한 개조를 포함하지 않는 프랙탈 유사 패턴의 예이다. 예를 들면, 필러 (102)는 마이크로구조체인 보다 큰 필러 (100)의 약 1/3인 수평 치수를 한정하는 제1 나노구조체이고, 한편 필러 (104)는 필러 (102)의 약 1/2인 수평 치수를 한정하는 제2 나노구조체이다.
상이한 크기의 구조체를 포함하는 패턴은 보다 큰 규모로 형성된 횡단면 치수를 갖는 보다 큰 구조체, 예를 들어 약 500 나노미터 초과의 횡단면 치수를 갖는 마이크로구조체를, 보다 작은 나노구조체와 함께 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 복합형 나노토포그래피의 마이크로구조체는 약 500 나노미터 내지 약 10 마이크로미터, 약 600 나노미터 내지 약 1.5 마이크로미터, 또는 약 650 나노미터 내지 약 1.2 마이크로미터의 횡단면 치수를 가질 수 있다. 예를 들면, 도 4의 복합형 나노토포그래피는 약 1.2 마이크로미터의 횡단면 치수를 갖는 마이크로 크기의 필러 (100)를 포함한다.
패턴이, 예를 들어 약 500 나노미터 초과 (구조체의 평균 횡단면 치수로서 또는 구조체의 최대 횡단면 치수로서 결정됨)의 횡단면 치수를 갖는 하나 이상의 보다 큰 마이크로구조체를 포함할 경우에, 복합형 나노토포그래피는 또한 나노구조체, 예를 들어 상이한 크기 및/또는 형상의 제1 나노구조체, 제2 나노구조체 등을 포함할 것이다. 예를 들어, 도 4의 복합형 나노토포그래피의 필러 (102)는 약 400 나노미터의 횡단면 치수를 갖고, 필러 (104)는 약 200 나노미터의 횡단면 치수를 갖는다.
나노토포그래피는 임의의 개수의 상이한 요소로 형성될 수 있다. 예를 들면, 소정의 패턴의 요소는 2개의 상이한 요소, 3개의 상이한 요소 (그 예는 도 4에 도해되어 있음), 4개의 상이한 요소, 또는 그 초과의 상이한 요소를 포함할 수 있다. 각각의 상이한 요소의 상대적인 반복 비율 또한 달라질 수 있다. 한 실시양태에서, 소정의 패턴의 가장 작은 요소는 보다 큰 요소보다 많은 개수로 존재할 것이다. 예를 들어 도 4의 패턴에서, 각각의 필러 (102)에 대하여 8개의 필러 (104)가 있고, 중심부의 큰 필러 (100)에 대하여 8개의 필러 (102)가 있다. 요소의 크기가 클수록, 일반적으로 나노토포그래피에서 요소가 덜 반복될 수 있다. 예를 들어, 횡단면 치수가 보다 큰 제2 요소의 약 0.5, 예를 들어 약 0.3 내지 약 0.7인 제1 요소는 토포그래피에서 제2 요소의 약 5배 이상으로 존재할 수 있다. 횡단면 치수가 보다 큰 제2 요소의 대략 0.25, 또는 약 0.15 내지 약 0.3인 제1 요소는 토포그래피에서 제2 요소의 약 10배 이상으로 존재할 수 있다.
개개 요소의 간격 또한 달라질 수 있다. 예를 들어, 개개의 구조체의 중심간(center-to-center) 간격은 약 50 나노미터 내지 약 1 마이크로미터, 예를 들어 약 100 나노미터 내지 약 500 나노미터일 수 있다. 예를 들면, 구조체 사이의 중심간 간격은 나노 크기의 규모일 수 있다. 예를 들어, 나노 크기의 구조체의 간격을 고려할 때, 구조체의 중심간 간격은 약 500 나노미터 미만일 수 있다. 그러나 이것이 토포그래피의 필요요건은 아니며, 개개의 구조체는 더욱 멀리 이격될 수 있다. 구조체의 중심간 간격은 구조체의 크기에 따라 달라질 수 있다. 예를 들면, 2개의 인접한 구조체의 평균 횡단면 치수 대 이들 두 구조체 사이의 중심간 간격의 비율은 약 1:1 (예를 들어, 접촉) 내지 약 1:4, 약 1:1.5 내지 약 1:3.5, 또는 약 1:2 내지 약 1:3일 수 있다. 예를 들면, 중심간 간격은 2개의 인접한 구조체의 평균 횡단면 치수의 대략 2배일 수 있다. 한 실시양태에서, 각각 약 200 나노미터의 횡단면 치수를 갖는 2개의 인접한 구조체는 약 400 나노미터의 중심간 간격을 가질 수 있다. 따라서, 이 경우에 평균 직경 대 중심간 간격의 비율은 1:2이다.
구조체 간격은 동일할 수 있거나, 즉 등거리일 수 있거나, 또는 패턴의 구조체마다 다를 수 있다. 예를 들면, 패턴의 가장 작은 구조체가 제1 거리에 의해 이격될 수 있고, 이들 가장 작은 구조체와 패턴의 보다 큰 구조체, 또는 패턴의 2개의 보다 큰 구조체 사이의 간격은 상기 제1 거리와 동일하거나 상이할 수 있다.
예를 들어 도 4의 패턴에서, 가장 작은 구조체 (104)는 약 200 나노미터의 중심간 간격을 갖는다. 보다 큰 필러 (102)와 각각의 주위의 필러 (104) 사이의 거리는 보다 짧은 약 100 나노미터이다. 가장 큰 필러 (100)와 각각의 주위의 필러 (104) 사이의 거리 또한 가장 작은 필러 (104) 사이의 중심간 간격보다 짧은 약 100 나노미터이다. 물론, 이것이 필요요건은 아니며, 모든 구조체는 서로로부터 등거리에 있을 수 있거나 거리가 임의로 변화할 수 있다. 한 실시양태에서, 상이한 구조체는, 예를 들어 하기에 추가로 논의될 것처럼 서로의 위에서 서로와 접촉할 수 있거나, 또는 서로 인접하여 서로와 접촉할 수 있다.
토포그래피의 구조체는 모두 일반적으로 약 10 나노미터 내지 약 1 마이크로미터인 동일한 높이로 형성될 수 있지만, 이것이 필요요건은 아니고, 패턴의 개개의 구조체는 크기가 1, 2 또는 3개의 치수로 다를 수 있다. 한 실시양태에서, 토포그래피의 구조체의 일부 또는 모두가 약 20 마이크로미터 미만, 약 10 마이크로미터 미만, 또는 약 1 마이크로미터 미만, 예를 들어 약 750 나노미터 미만, 약 680 나노미터 미만, 또는 약 500 나노미터 미만의 높이를 가질 수 있다. 예를 들어 구조체는 약 50 나노미터 내지 약 20 마이크로미터 또는 약 100 나노미터 내지 약 700 나노미터의 높이를 가질 수 있다. 예를 들어, 나노구조체 또는 마이크로구조체는 약 20 nm 내지 약 500 nm, 약 30 nm 내지 약 300 nm, 또는 약 100 nm 내지 약 200 nm의 높이를 가질 수 있지만, 구조체는 횡단면 치수가 나노 크기일 수 있고 높이가, 예를 들어 약 500 nm 초과일 수 있는 마이크로 크기의 규모로 측정될 수 있음을 알아야 한다. 마이크로 크기의 구조체는 동일한 패턴의 나노 크기의 구조체와 동일하거나 상이한 높이를 가질 수 있다. 예를 들어 또 다른 실시양태에서, 마이크로 크기의 구조체는 약 500 나노미터 내지 약 20 마이크로미터, 또는 약 1 마이크로미터 내지 약 10 마이크로미터의 높이를 가질 수 있다. 마이크로 크기의 구조체는 또한 약 500 nm 초과의 마이크로 규모의 횡단면 치수를 가질 수 있고, 약 500 nm 미만의 나노 크기 규모의 높이를 가질 수 있다.
구조체의 종횡비 (구조체의 높이 대 구조체의 횡단면 치수의 비율)는 약 0.15 내지 약 30, 약 0.2 내지 약 5, 약 0.5 내지 약 3.5, 또는 약 1 내지 약 2.5일 수 있다. 예를 들어, 나노구조체는 상기 범위 내에 있는 종횡비를 가질 수 있다.
기구 표면은 도 4에 도시된 바와 같이, 단일 패턴을 포함할 수 있거나, 또는 동일하거나 상이한 패턴의 다중 반복을 포함할 수 있다. 예를 들어, 도 5는 표면 상에서 다중 반복되는 도 4의 패턴을 포함하는 표면 패턴을 도해한다.
마이크로니들 표면 상에 나노토포그래피를 형성하는 것은 용적의 상응하는 증가 없이 마이크로니들의 표면적을 증가시킬 수 있다. 표면적 대 용적 비율의 증가는 마이크로니들 표면의 주위의 생물학적 물질과의 상호작용을 향상시키는 것으로 생각된다. 예를 들면, 표면적 대 용적 비율의 증가는 나노토포그래피와 주위의 단백질, 예를 들어 세포외 기질 (ECM) 단백질 및/또는 원형질막 단백질 사이의 기계적 상호작용을 용이하게 하는 것으로 생각된다. 본원에서 사용된 용어 "단백질"은 일반적으로 다른 단백질, 폴리펩티드 또는 임의의 다른 유기 또는 무기 분자와 구조적으로, 효소에 의해 또는 그 외의 방식으로 상호작용할 수 있는 아미노산의 분자 자슬을 말한다.
일반적으로, 나노패턴화된 표면의 표면적 대 용적 비율은 약 10,000 cm-1보다 크거나, 또는 약 150,000 cm-1보다 크거나, 또는 약 750,000 cm-1보다 클 수 있다. 표면적 대 용적 비율의 결정은 당업계에 공지된 임의의 표준 방법론에 따라 수행할 수 있다. 예를 들면, 표면의 비표면적은 당업계에 전반적으로 공지되어 있고 또한 본원에 참고로 포함되는 문헌 [Brunauer, Emmet , and Teller , J. Amer. Chem. Soc., vol. 60, Feb., 1938, pp. 309-319]에 개시된 바와 같이, 흡착 기체로서 질소를 사용하는 물리적 기체 흡착법 (B.E.T. 방법)에 의해 얻을 수 있다. BET 표면적은 한 실시양태에서 약 5 m2/g 미만, 예를 들어 약 0.1 m2/g 내지 약 4.5 m2/g, 또는 약 0.5 m2/g 내지 약 3.5 m2/g일 수 있다. 표면적 및 용적 값은 또한 표준 기하학적 계산법에 따라, 표면을 형성하는 데에 사용된 금형의 기하학적 구조로부터 추정할 수 있다. 예를 들면, 용적은 각각의 패턴 요소에 대하여 계산된 용적 및 주어진 영역, 예를 들어 단일 마이크로니들 표면 상의 패턴 요소의 총 개수에 따라 추정할 수 있다.
표면에서 프랙탈 또는 프랙탈 유사 패턴화된 나노토포그래피를 한정하는 기구의 경우에, 나노토포그래피는 패턴의 프랙탈 차원의 측정을 통해 특징화될 수 있다. 프랙탈 차원은 순환적 반복이 점점 작아지는 규모로 계속됨에 따라 프랙탈이 공간을 얼마나 완전하게 채우는 것으로 보이는지를 나타내는 통계량이다. 2차원 구조체의 프랙탈 차원은 하기와 같이 나타낼 수 있다.
여기서, N(e)는 물체가 각각의 공간 방향으로 1/e 만큼 줄어들었을 때 전체 물체를 채우기 위해 필요한 자기 유사 구조체의 개수이다.
예를 들어, 등변 삼각형의 3변의 중간점을 연결하고 만들어진 안쪽 삼각형을 제거한 도 6에 도해된 시어핀스키 삼각형으로서 공지된 2차원 프랙탈을 고려할 때, 프랙탈 차원은 하기와 같이 계산된다.
따라서, 시어핀스키 삼각형 프랙탈은 최초 2차원 등변 삼각형보다 선 길이의 증가를 나타낸다. 또한, 선 길이의 이러한 증가는 면적의 상응하는 증가를 수반하지 않는다.
도 4에 도해된 패턴의 프랙탈 차원은 대략 1.84이다. 한 실시양태에서, 기구 표면의 나노토포그래피는 약 1 초과, 예를 들어 약 1.2 내지 약 5, 약 1.5 내지 약 3, 또는 약 1.5 내지 약 2.5의 프랙탈 차원을 나타낼 수 있다.
도 7의 (a) 및 (b)는 복합형 나노토포그래피의 또 다른 예의 큰 배율의 영상을 도해한다. 도 7의 (a) 및 (b)의 나노토포그래피는 기재 상에 위치하는 섬유상 유사 필러 (70)의 어레이를 포함한다. 개개의 필러 각각의 원위 단부에서, 필러는 여러 개의 보다 작은 섬유 (60)로 나누어진다. 이러한 보다 작은 섬유 (60) 각각의 원위 단부에서, 각각의 섬유는 다시 여러 개의 필라멘트 (도 7의 (a) 및 (b)에서 확인되지 않음)로 나누어진다. 도 7의 (a) 및 (b)에 도해된 구조체와 같이, 약 1 초과의 종횡비를 갖는 표면 상에 형성된 구조체는 가요성일 수 있거나, 또는 강성일 수 있다.
도 7의 (c) 및 (d)는 복합형 나노토포그래피의 또 다른 예를 도해한다. 이 실시양태에서, 그를 관통하는 환상 중공 (71)을 각각 포함하는 복수 개의 필러 (72)가 기재 상에 형성된다. 각각의 중공 필러의 원위 단부에서, 복수 개의 보다 작은 필러 (62)가 형성된다. 확인할 수 있는 바와 같이, 도 7의 (c) 및 (d)의 필러는 그의 강성도 및 직립 배향을 유지한다. 이전의 패턴에 대하여 추가적으로, 또한 이전의 패턴과 달리, 상기 실시양태의 보다 작은 필러 (62)는 형상이 보다 큰 필러 (72)와 상이하다. 구체적으로, 보다 작은 필러 (62)는 중공형이 아니라 충실형이다. 따라서, 상이한 규모로 형성된 구조체를 포함하는 나노토포그래피는 모두가 동일한 형상으로 형성된 구조체를 가질 필요는 없으며, 구조체는 크기 및 형상에 있어서 상이한 규모의 구조체와 다를 수 있다.
도 8은 마이크로니들 표면 상에 형성될 수 있는 나노 크기의 구조체를 포함하는 또 다른 패턴을 도해한다. 확인할 수 있는 바와 같이, 이 실시양태에서, 개개의 패턴 구조체는 대체적으로 동일한 크기로 형성될 수 있지만, 배향 및 형상은 서로 상이하다.
표면적 대 용적 비율 및/또는 프랙탈 차원의 조사에 대하여 추가적으로 또는 그의 대안으로서, RA 약물 전달 기구의 마이크로니들은 표면 조도, 탄성률, 표면 에너지 등을 비제한적으로 포함하는 다른 방법에 의해서도 특징화될 수 있다.
표면 조도를 측정하는 방법은 당업계에 전반적으로 공지되어 있다. 예를 들면, 원자력 현미경법을 접촉식 또는 비접촉식으로 표준 관행에 따라 이용하여 물질의 표면 조도를 측정할 수 있다. 마이크로니들을 특징화하기 위해 이용될 수 있는 표면 조도는 평균 조도 (RA), 평균 제곱근 조도, 비대칭도 및/또는 첨도를 포함할 수 있다. 일반적으로, 나노토포그래피를 한정하는 표면의 평균 표면 조도 (즉, 표면의 산술 평균 높이는 ISO 25178 시리즈에서 정의된 조도 파라미터임)는 약 200 나노미터 미만, 약 190 나노미터 미만, 약 100 나노미터 미만, 또는 약 50 나노미터 미만일 수 있다. 예를 들어, 평균 표면 조도는 약 10 나노미터 내지 약 200 나노미터, 또는 약 50 나노미터 내지 약 190 나노미터일 수 있다.
마이크로니들 표면은 표면의 탄성률에 의해, 예를 들어 나노토포그래피를 표면에 부가하였을 때의 탄성률의 변화에 의해 특징화될 수 있다. 일반적으로, 마이크로니들 표면 상에 나노토포그래피를 형성하는 복수 개의 구조체를 부가하는 것은 물질의 탄성률을 감소시킬 수 있는데, 그 이유는 표면 상에 나노 크기의 구조체를 부가하는 것은 표면의 연속성의 감소 및 표면적의 관련된 변화를 유도할 것이기 때문이다. 표면 상의 나노토포그래피의 패턴을 제외하고는, 동일한 공정에 따라 동일한 물질로 형성된 유사한 마이크로니들과 비교하여, 나노토포그래피를 포함하는 마이크로니들은 약 35% 내지 약 99%, 예를 들어 약 50% 내지 약 99%, 또는 약 75% 내지 약 80%의 탄성률의 감소를 나타낼 수 있다. 예를 들어, 나노패턴화된 표면의 유효 압축 탄성률은 약 50 MPa 미만, 또는 약 20 MPa 미만일 수 있다. 한 실시양태에서 유효 압축 탄성률은 약 0.2 MPa 내지 약 50 MPa, 약 5 MPa 내지 약 35 MPa, 또는 약 10 MPa 내지 약 20 MPa일 수 있다. 유효 전단 탄성률은 약 320 MPa 미만, 또는 약 220 MPa 미만일 수 있다. 예를 들어, 유효 전단 탄성률은 한 실시양태에서 약 4 MPa 내지 약 320 MPa, 또는 약 50 MPa 내지 약 250 MPa일 수 있다.
나노토포그래피를 포함하는 마이크로니들은 또한 그러한 패턴의 나노토포그래피를 갖지 않는 유사한 마이크로니들과 비교하여 표면 에너지의 증가를 나타낼 수 있다. 예를 들면, 마이크로니들 상에 형성된 나노토포그래피를 포함하는 마이크로니들은 표면 상에 그러한 패턴의 나노토포그래피의 포함을 제외하고는, 동일한 방법에 따라 동일한 물질로 형성된 유사한 마이크로니들과 비교하여 표면 에너지의 증가를 나타낼 수 있다. 예를 들면, 나노토포그래피를 포함하는 표면의 물접촉각은 약 80°보다 크거나, 또는 약 90°보다 크거나, 또는 약 100°보다 크거나, 또는 약 110°보다 클 수 있다. 예를 들어, 표면의 물접촉각은 한 실시양태에서 약 80° 내지 약 150°, 약 90° 내지 약 130° 또는 약 100° 내지 약 120°일 수 있다.
기구의 표면 상에 나노구조체를 형성할 경우에, 구조체의 패킹 밀집도는 최대화될 수 있다. 예를 들면, 정방형 패킹 (도 9a), 육각형 패킹 (도 9b), 또는 이들을 약간 변화시킨 것을 마이크로니들 상에 요소를 패턴화하기 위해 이용할 수 있다. 마이크로니들 상에 단면적 A, B 및 C의 다양한 크기의 요소가 서로 인접해 있는 패턴을 디자인할 경우에는, 도 9c에 나타나 있는 원형 패킹을 이용할 수 있다. 물론, 패킹 밀집도의 변화 및 그와 관련하여 개조된 표면 특성의 측정은 충분히 당업자의 능력 범위 이내에 있다.
마이크로니들의 표면 상에 가공된 나노토포그래피를 포함하는 마이크로니들은 1단계 공정에 따라 형성할 수 있는데, 즉 마이크로니들은 형성할 때 표면 상에 나노구조체와 함께 형성된다. 별법으로, 소정의 패턴의 나노구조체를 예비형성된 마이크로니들 상에 가공하는 다단계 공정도 사용할 수 있다. 예를 들면, 마이크로니들의 어레이를 우선 형성한 후에, 무작위 또는 비무작위 패턴의 나노구조체를 형성된 마이크로니들의 표면 상에 가공할 수 있다. 1단계 공정이든지 또는 2단계 공정이든지, 나노 크기의 구조체는 나노임프린팅, 사출 성형, 리소그래피(lithography), 엠보싱(embossing) 성형 등을 비제한적으로 포함하는 임의의 적합한 나노토포그래피 가공 방법에 따라 마이크로니들 표면 또는 금형 표면 상에 가공될 수 있다.
마이크로니들의 어레이는 리소그래피; 에칭(etching) 기술, 예컨대 습식 화학법, 건식법 및 감광액 제거법; 규소의 열산화; 전기도금 및 비전해 도금; 확산 공정, 예컨대 붕소, 인, 비소 및 안티몬 확산; 이온 주입; 필름 증착, 예컨대 증발 (필라멘트, 전자빔, 화염, 및 쉐도잉(shadowing) 및 단차 피복), 스퍼터링(sputtering), 화학 증기 증착 (CVD), 에피택시(epitaxy) (증기상, 액체상 및 분자빔), 전기도금, 스크린 인쇄, 및 라미네이션(lamination); 입체리소그래피; 레이저 가공; 및 레이저 어블레이션(laser ablation) (프로젝션 어블레이션(projection ablation)을 포함함)을 비제한적으로 포함하는 임의의 표준 미세가공 기술에 따라 형성할 수 있다.
고체 규소의 다공성 규소로의 전기화학 에칭을 사용하여 천공 구조체로서 사용될 수 있는 매우 미세한 (대략 0.01 ㎛) 규소 네트워크를 형성하는 전기화학 에칭 공정이 이용될 수 있다. 이 방법은 규소로 채널을 에칭하기 위해, 수성 플루오린화수소산 중에서의 규소의 전해 양극산화를 사용할 수 있다 (광과의 조합도 가능함). 에칭되는 규소 웨이퍼의 도핑(doping) 농도, 에칭 동안의 전해 전위, 입사광 세기, 및 전해질 농도를 변화시킴으로써, 최종 세공 구조의 조절을 달성할 수 있다. 에칭되지 않은 물질 (즉, 잔류 규소)이 마이크로니들을 형성한다.
규소의 심부 플라즈마 에칭을 수행하여 대략 0.1 ㎛ 이상의 직경을 갖는 마이크로니들을 형성하는 플라즈마 에칭 또한 이용될 수 있다. 니들은 전압을 조절함으로써 (전기화학 에칭에서와 같이) 간접적으로 가공할 수 있다.
포토리소그래피, 전자빔 리소그래피, X선 리소그래피 등을 비롯한 리소그래피 기술이 1차 패턴 한정 및 마스터 다이(master die)의 형성을 위해 이용될 수 있다. 이어서 복제를 수행하여 마이크로니들의 어레이를 포함하는 기구를 형성할 수 있다. 일반적인 복제 방법은 용매 보조 마이크로성형 및 캐스팅(casting), 엠보싱 성형, 사출 성형 등을 비제한적으로 포함한다. 상 분리된 블록 공중합체, 중합체 탈혼합 및 콜로이드 리소그래피 기술을 포함하는 자가조립 기술 또한 표면 상의 나노토포그래피의 형성에 이용될 수 있다.
공지된 바와 같이, 방법을 조합하여 사용할 수 있다. 예를 들면, 콜로이드로 패턴화된 기재를 반응성 이온 에칭 (RIE, 건식 에칭이라고도 함)에 노출시켜, 나노필러 직경, 프로파일, 높이, 피치(pitch) 등과 같은 가공된 나노구조체의 특성을 개량할 수 있다. 또한 습식 에칭을 이용하여, 상이한 공정, 예를 들어 중합체 탈혼합 기술에 따라 초기 형성된 가공 나노구조체의 대체 프로파일을 생성할 수 있다.
구조체 직경, 형상 및 피치는 적절한 물질 및 방법의 선택을 통해 조절할 수 있다. 예를 들면, 처음에 콜로이드 패턴화된 기재 상으로 증발시킨 후에 콜로이드 리프트 오프(lift-off) 제거하는 금속의 에칭은 일반적으로 프리즘형 필러를 생성한다. 이어서 필요에 따라 구조체를 완성하기 위해 에칭 공정이 이용될 수 있다. 질서화된 비구형 중합체 나노구조체는 또한 중합체 나노입자의 선택적 용해 이후에 콜로이드 간극에서 다양한 질서화된 삼방정계의 나노미터 피쳐를 형성하는 온도 제어 소결 기술을 통해 가공될 수 있다. 상기 공정들 및 다른 적합한 형성 공정은 당업계에 전반적으로 공지되어 있다 (예를 들어, 본원에 참고로 포함되는 문헌 [Wood, J R Soc Interface, 2007 February 22; 4(12): 1-17] 참조).
표면 상에 가공된 나노토포그래피를 포함하는 마이크로니들의 형성에 이용가능한 다른 방법에는 초정밀 레이저 가공 기술을 이용하는 나노임프린트 리소그래피 방법이 포함되고, 그 예는 훈트(Hunt) 등 (미국 특허 제6,995,336호) 및 구오( Guo) 등 (미국 특허 제7,374,864호)에 의해 개시되었으며, 이들 특허는 둘다 본원에 참고로 포함된다. 나노임프린트 리소그래피는 나노임프린트 리소그래피 금형 및 포토리소그래피 마스크(mask)로서 작용하는 하이브리드 금형이 이용되는 나노 규모 리소그래피 기술이다. 나노임프린트 리소그래피 기술의 개략도는 도 10a 내지 10c에 도해되어 있다. 가공하는 동안에, 하이브리드 금형 (30)을 인가 압력을 통해 기재 (32)로 임프린팅하여 레지스트(resist) 층 상에 피쳐 (예를 들어, 나노토포그래피를 한정하는 마이크로니들)를 형성한다 (도 10a). 일반적으로, 기재 (32)의 표면을 금형 (30)과의 체결 전에 그의 유리 전이 온도 (Tg)보다 높은 온도로 가열할 수 있다. 하이브리드 금형 (30)이 기재 (32)와 체결되어 있는 동안에, 점성 중합체의 유동이 금형 공동으로 인도되어 피쳐 (34)를 형성할 수 있다 (도 10b). 이어서 금형 및 기재를 자외선에 노출시킬 수 있다. 하이브리드 금형은 일반적으로 가려진 특정 영역을 제외하고는 UV 조사선에 대하여 투과성이다. 따라서, UV 조사선은 레지스트 층으로 투과성 부분을 관통하여 지나간다. 압력은 금형 및 기재의 냉각 동안에 유지된다. 이어서 하이브리드 금형 (30)을, 기재 및 중합체의 Tg보다 낮은 온도에서 냉각된 기재 (32)로부터 제거한다 (도 10c).
도 10c에 도시된 바와 같이, 가공된 피쳐 (34)를 포함하는 나노임프린팅된 기재 (32)의 금형 (30)으로부터의 이형을 가능하게 하기 위해, 금형 (30)을 저에너지 피복으로 처리하여 기재 (32)와의 접착력을 감소시키는 것이 유리한데, 그 이유는 금형 (30)의 낮아진 표면 에너지 및 그에 따라 금형 (30), 기재 (32) 및 중합체 사이의 더욱 커진 표면 에너지차가 물질들 사이의 이형을 용이하게 할 수 있기 때문이다. 예를 들어, 트리데카-(1,1,2,2-테트라히드로)-옥틸트리클로로실란 (F13-TCS)과 같은 규소 금형 피복을 사용할 수 있다.
나노임프린팅 공정은 금형을 충전한 후에 형성된 중합체를 금형으로부터 탈리시키는 것을 포함하는 동적 공정이다. 금형 피쳐를 충전하기 위해, 중합체 온도는 인가 압력하에 유동을 개시할 정도로 충분히 높은 수준까지 상승되어야 한다. 온도가 높을수록, 중합체 점도가 낮아지고, 금형의 충전이 보다 신속하고 용이해질 것이다. 또한 보다 높은 압력이 우수한 금형 복제를 위해 충전율 및 전반적인 충전을 향상시킬 것이다. 나노임프린팅된 기재를 금형으로부터 이형시키기 위해, 기재 온도를 항복 강도가 금형에 의해 부여되는 접착력을 초과하는 정도까지 낮출 수 있다. 온도를 변화시킴으로써, 상이한 구조체, 예를 들어 도 8에 도해된 구조체를 얻기 위해 탈리하는 동안에 중합체 피쳐를 도출하는 것도 가능하다.
나노구조체는 또한 화학 부가 공정에 따라 마이크로니들 상에 형성될 수 있다. 예를 들면, 필름 증착, 스퍼터링, 화학 증기 증착 (CVD), 에피택시 (증기상, 액체상 및 분자빔), 전기도금 등이 표면 상에 구조체를 형성하기 위해 이용될 수 있다.
당업계에 공지된 자가조립 단일층 공정을 이용하여 마이크로니들 표면 상에 구조체를 형성할 수 있다. 예를 들면, 블록 공중합체의 자가조직 능력이 표면 상에 단일층 패턴을 형성하는 데에 사용될 수 있다. 이어서 상기 패턴이 단일층의 패턴에 따라, 콜로이드와 같은 목적하는 구조체의 성장을 위한 템플릿(template)으로서 사용될 수 있다.
예를 들어, 2차원의 가교결합된 중합체 네트워크가 2개 이상의 반응성 부위를 갖는 단량체로부터 생성될 수 있다. 이러한 가교결합된 단일층은 당업계에 공지된 자가조립 단일층 (SAM) (예를 들어, 금/알킬 티올 시스템) 또는 랭뮤어-블로드젯(Langmuir-Blodgett; LB) 단일층 기술 (문헌 [Ahmed et al., Thin Solid Films 187: 141-153 (1990)])을 사용하여 형성할 수 있다. 단일층은 가교결합될 수 있고, 이는 보다 구조적으로 튼튼한 단일층의 형성을 유도할 수 있다.
패턴화된 단일층을 형성하는 데에 사용되는 단량체는 바람직한 중합 기술 및/또는 단일층 형성 기술에 영향을 줄 뿐만 아니라, 총 용해도와 같은 성질, 해리 방법 및 리소그래피 방법에 영향을 주기 위해 필요한 모든 구조 잔기를 도입할 수 있다. 단량체는 1개 이상, 보다 흔히는 2개 이상의 반응성 관능기를 함유할 수 있다.
유기 단일층을 형성하는 데에 사용되는 분자는 메틸렌기 사슬이 그 사이에 배치된 임의의 다양한 유기 관능기를 포함할 수 있다. 예를 들면, 분자는 패킹을 가능하게 하는 메틸렌 사슬을 함유하는 장사슬 탄소 구조체일 수 있다. 메틸렌기 사이의 패킹은 약한 반데르발스(Van der Waals) 결합이 일어나도록 할 수 있고, 이는 생성되는 단일층의 안정성을 향상시키고 질서화된 상을 형성하는 것과 관련된 엔트로피의 불이익을 상쇄시킨다. 또한, 형성된 단일층 상에서의 구조체의 성장을 허용하기 위해, 수소 결합 잔기와 같은 상이한 말단 잔기가 분자의 한 말단에 존재할 수 있고, 이 경우에 중합성 화학 잔기는 사슬의 중간에 또는 반대 말단에 위치할 수 있다. 임의의 적합한 분자 인식 화학법이 조립체의 형성에 사용될 수 있다. 예를 들면, 구조체는 정전식 상호작용, 반데르발스 상호작용, 금속 킬레이트화, 배위 결합 (즉, 루이스산/염기 상호작용), 이온 결합, 공유 결합 또는 수소 결합을 기반으로 하여 단일층 상에서 조립될 수 있다.
SAM-기반 시스템을 이용할 경우에, 템플릿을 형성하기 위해 추가의 분자가 이용될 수 있다. 이러한 추가의 분자는 SAM을 형성하기 위해 그의 말단 중 하나에서 적절한 관능기를 가질 수 있다. 예를 들면, 금 표면 상에, 말단 티올이 포함될 수 있다. 복제를 실시하기 위해 사용될 수 있는 매우 다양한 유기 분자가 있다. 토포화학적 중합성 잔기, 예컨대 디엔 및 디아세틸렌이 중합 요소로서 특히 바람직하다. 이들 사이에는 다양한 길이의 메틸렌 링커가 배치될 수 있다.
LB 단일층의 경우에는, 분자 인식 잔기가 또한 LB 형성을 위한 극성 관능기로도 작용할 수 있기 때문에 단지 1개의 단량체 분자가 필요하다. 리소그래피는 기재로 전사된 LB 단일층 상에서, 또는 트로프(trough)에서 직접적으로 수행될 수 있다. 예를 들면, 디아세틸렌 단량체의 LB 단일층은 마스크를 통한 UV 노출에 의해 또는 전자빔 패턴화에 의해 패턴화될 수 있다.
단일층 형성은 단일층 상에서 토포화학적으로 중합되는 분자를 이용함으로써 가능해질 수 있다. 조립되는 필름을 중합 촉매에 노출시킴으로써, 필름이 원위치 성장할 수 있고, 동적 분자 조립체로부터 보다 튼튼한 중합 조립체로 변화할 수 있다.
당업계에 공지된 임의의 단일층 패턴화 기술을 사용할 수 있다. 단일층의 패턴화에 유용한 기술은 포토리소그래피, 전자빔 기술, 집속 이온빔 기술, 및 소프트 리소그래피(soft lithography)를 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다. 감광액과 같은 다양한 보호 기법을 SAM-기반 시스템을 위해 사용할 수 있다. 또한, 블록 공중합체 패턴이 금 상에 형성되고 선택적으로 에칭되어 패턴을 형성할 수 있다. 2요소 시스템의 경우에도, 패턴화는 용이하게 이용가능한 기술에 의해 달성될 수 있다.
소프트 리소그래피 기술을 이용하여 단일층을 패턴화할 수 있고, 여기서 자외선 및 마스크가 패턴화를 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 비패턴화된 기저 단일층이 UV/입자빔 반응성 단량체 단일층의 조립을 위한 플랫폼(platform)으로서 사용될 수 있다. 이어서, 기저 SAM은 패턴화되지 않지만, 단량체 단일층은 UV 포토리소그래피, 전자빔 리소그래피, 또는 이온빔 리소그래피에 의해 패턴화될 수 있다.
패턴화된 단일층 상의 구조체의 성장은 다양한 성장 메카니즘에 의해, 예컨대 금속염의 적절한 환원 화학법 및 시드(seed) 또는 템플릿 매개 핵생성의 사용을 통해 달성할 수 있다. 단일층 상에 인식 요소를 사용함으로써, 무기물 성장이 이 계면에서 다양한 방법에 의해 촉매화될 수 있다. 예를 들면, 무기 화합물이 패턴화된 유기물 단일층의 형상을 갖는 콜로이드의 형태로 형성될 수 있다. 예를 들면, 탄산칼슘 또는 실리카 구조체가 다양한 카르보닐 관능기, 예컨대 카르복실산 및 아미드에 의해 템플릿이 될 수 있다. 결정 성장 조건을 조절함으로써, 무기물 성장의 두께 및 결정 형태를 조절할 수 있다. 이산화티타늄 또한 템플릿이 될 수 있다.
금속을 합성하기 위해 존재하는 유기 관능기를 사용하는 템플릿형 비전해 도금 기술을 사용할 수 있다. 특히, 금속 원자를 유기물 패턴의 카르보닐 잔기에 킬레이트화함으로써, 비전해 금속 증착이 패턴 상에서 촉매화되면서, 패턴화된 금속 콜로이드를 형성할 수 있다. 예를 들면, Cu, Au, Ni, Ag, Pd, Pt 및 비전해 도금 조건에 의해 도금가능한 다수의 다른 금속을 사용하여, 유기물 단일층의 형상으로 금속 구조체를 형성할 수 있다. 비전해 도금 조건을 조절함으로써, 도금된 금속 구조체의 두께를 조절할 수 있다.
당업계에 공지된 다른 '보텀-업(bottom-up)' 방식의 성장 방법을 이용할 수 있으며, 예를 들어 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제7,189,435호 (Tuominen, et al.)에 개시된 방법을 이용할 수 있다. 이 방법에 따라서, 도전성 또는 반도전성 기재 (예를 들어, 금과 같은 금속)를 블록 공중합체 필름 (예를 들어, 메틸메타크릴레이트 및 스티렌의 블록 공중합체)으로 피복할 수 있고, 여기서 공중합체의 한 요소가 공중합체의 또 다른 요소의 매트릭스에서 나노스코픽 실린더를 형성한다. 이어서 도전성 층을 공중합체의 상단에 위치시켜 복합 구조체를 형성할 수 있다. 복합 구조체의 수직 배향시에, 제1 요소 중의 일부가, 예를 들어 UV 조사선, 전자빔 또는 오존에의 노출, 분해 등에 의해 제거되어 그 영역에서 제2 요소의 나노스코픽 세공을 형성할 수 있다.
본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제6,926,953호 (Nealey , et al .)에 개시된 또 다른 실시양태에서, 영상화 층, 예를 들어 알킬실록산 또는 옥타데실트리클로로실란 자가조립된 단일층을 갖는 기재를, 영상화 층에서 간섭 패턴을 형성하도록 선택된 파장의 2개 이상의 빔에 노출시켜, 간섭 패턴에 따라 영상화 층의 습윤성을 변화시킴으로써 공중합체 구조체를 형성할 수 있다. 이어서 선택된 블록 공중합체, 예를 들어 폴리스티렌 및 폴리(메틸 메타크릴레이트)의 공중합체의 층을 노출된 영상화 층으로 증착시키고 어닐링하여 습윤성의 패턴에 따라 공중합체의 요소를 분리하고 공중합체 층에서 영상화 층의 패턴을 복제할 수 있다. 그에 따라 100 나노미터 이하 범위의 주기적인 치수를 갖는 분리된 요소의 스트라이프(stripe) 또는 단리 구역이 형성될 수 있다.
마이크로니들 표면은 가공된 나노구조체의 무작위 분포를 포함할 수 있다. 임의로, 마이크로니들 표면은 가공된 나노구조체와 함께, 추가의 물질을 포함할 수 있다. 예를 들면, 마이크로니들 상에 전기방사된 섬유상 층을 가공할 수 있고, 나노구조체의 무작위 또는 비무작위 패턴이 이 전기방사된 층 상에 가공될 수 있다.
전기방사는 모세관에 유지된 중합체 용융물 또는 용액에 전기장을 적용하여, 개개의 중합체 분자에 전하를 유도하는 고전압 공급원의 사용을 포함한다. 전기장을 적용하였을 때, 전하 및/또는 쌍극자 배향이 공기-표면 계면에서 유도될 것이다. 이러한 유도는 표면 장력에 대항하는 힘을 생성한다. 임계 전계 강도에서, 정전력이 표면 장력을 극복할 것이고, 중합체 물질의 제트(jet)가 모세관으로부터 도전성 바탕 표면을 향하여 배출될 것이다. 상기 제트는 모세관에서 나올 때 외부 전기장에 의해 신장되고 가속된다. 제트가 공기 중에서 이동할 때, 용매의 일부가 증발하면서, 표면 상에 집합될 수 있는 하전된 중합체 섬유를 남길 수 있다. 섬유가 집합되면, 개개의 여전히 습윤 상태인 섬유가 서로 부착되어 표면 상에서 부직망 웹(web)을 형성할 수 있다. 이어서 소정의 패턴의 나노구조체가, 예를 들어 목적하는 나노구조체를 한정하는 금형을 이용하는 엠보싱 기술을 통해 전기방사된 표면 상에 가공될 수 있다. 금형을 적합한 온도 및 압력에서 마이크로니들 표면에 적용함으로써 패턴을 마이크로니들 표면으로 전사할 수 있다. 무작위 전기방사된 나노 크기 섬유의 표면은 마이크로니들 표면의 바람직한 특성, 예를 들어 표면적 대 용적 비율, 표면 조도, 표면 에너지 등 중 하나 이상을 추가로 향상시킬 수 있고, 관련된 이점을 제공할 수 있다.
나노구조체 이외에, 마이크로니들 표면은 조직 또는 개개의 세포와의 향상된 상호작용을 위해 화학적으로 관능화될 수 있다. 예를 들면, 하나 이상의 생체분자, 예컨대 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드, 전단백질, 다당류 등이 사용하기 전에 마이크로니들 표면에 결합될 수 있다.
일부 실시양태에서, 마이크로니들 표면은 표면의 전처리를 필요로 하지 않으면서 추가의 목적하는 관능기가 표면에 자발적으로 부착될 수 있도록 하는 적합한 반응성을 포함할 수 있다. 그러나, 다른 실시양태에서, 목적하는 화합물의 부착 전에 구조화된 표면의 전처리가 수행될 수도 있다. 예를 들면, 구조체 표면의 반응성은 표면 상에서의 아민, 카르복실산, 히드록시, 알데히드, 티올 또는 에스테르 기의 첨가 또는 형성을 통해 증가할 수 있다. 한 대표적인 실시양태에서, 표면 상에 형성된 소정의 패턴의 나노구조체를 포함하는 마이크로니들 표면은 표면의 아민 관능기를 증가시키고 추가된 아민 관능기를 통해 하나 이상의 생체분자를 표면에 결합시키기 위해, 아민 함유 화합물, 예컨대 3-아미노프로필트리에톡시 실란과의 접촉을 통해 아민화될 수 있다.
패턴화된 기구의 표면에 바람직하게 결합될 수 있는 물질에는 ECM 단백질, 예컨대 라미닌, 트로포엘라스틴 또는 엘라스틴, 트로포콜라겐 또는 콜라겐, 피브로넥틴 등이 포함될 수 있다. 다수의 ECM 단백질에 결합하는 인테그린의 인식 서열의 일부인, RGD 서열과 같은 짧은 폴리펩티드 단편이 패턴화된 기구의 표면에 결합될 수 있다. 따라서, 마이크로니들 표면의 RGD에 의한 관능화는 기구와 ECM 단백질의 상호작용을 용이하게 하고, 또한 추가로 사용하는 동안에 기구에 대한 이물질 반응을 제한할 수 있다.
기구를 통해 전달되는 RA 약물은 임의의 적합한 방법론에 따라 그와 회합될 수 있다. 예를 들면, 경피용 마이크로니들 패치는 각질층의 아래에서 유극층 또는 기저배층까지, 또는 보다 심부의 진피까지 물질을 전달하기 위해 이용될 수 있다. RA 약물은 마이크로니들과 회합되어, 예를 들어 마이크로니들 내에서 또는 마이크로니들의 표면에서 각질층을 지나 이동하도록, 패치 상에 함유되거나 또는 패치로 공급될 수 있다.
마이크로니들 경피용 패치는 RA 약물을 저장하고 전달을 위해 RA 약물을 제공할 수 있는 저장소, 예를 들어 용기, 다공성 매트릭스 등을 포함할 수 있다. 기구는 기구 자체 내에 저장소를 포함할 수 있다. 예를 들면, 기구는 전달을 위해 1종 이상의 RA 제제를 운반할 수 있는 중공 또는 다수의 세공을 포함할 수 있다. RA 제제는 기구의 일부 또는 기구 전체의 분해를 통해 또는 제제의 기구로부터의 확산을 통해 기구로부터 방출될 수 있다.
도 11a 및 11b는 저장소를 포함하는 기구의 투시도이다. 기구 (110)는 불투과성 백킹층 (backing layer; 114) 및 마이크로니들 어레이 (116)에 의해 한정된 저장소 (112)를 포함한다. 백킹층 및 마이크로니들 어레이 (116)는 (118)로 표시된, 기구의 바깥쪽 경계 주변에서 함께 연결된다. 불투과성 백킹층 (114)은 접착제, 가열 밀봉 등에 의해 연결될 수 있다. 기구 (110)는 또한 복수 개의 마이크로니들 (120)을 포함한다. 이형 라이너 (release liner; 122)는 기구를 사용하기 전에 마이크로니들 (120)을 노출시키기 위해 제거될 수 있다.
1종 이상의 RA 약물을 포함하는 제형물이 저장소 (112) 내에 보유될 수 있다. 불투과성 백킹층 (114)으로서 사용하기에 적합한 물질에는 폴리에스테르, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 및 다른 합성 중합체와 같은 물질이 포함될 수 있다. 상기 물질은 일반적으로 백킹층으로 가열에 의해 또는 다른 방법으로 밀봉가능하여, 저장소 내용물의 횡단 유동에 대한 장벽을 제공한다.
불투과성 백킹층 (114)과 마이크로니들 어레이 (116) 사이의 공간 또는 간극에 의해 한정된 저장소 (112)는 투여되는 RA 제제의 현탁물을 보유하는 저장 구조체를 제공한다. 저장소는 그 안에 함유되는 제제와 상용성인 다양한 물질로부터 형성될 수 있다. 예를 들어, 천연 및 합성 중합체, 금속, 세라믹, 반도체 물질 및 이들의 복합재가 저장소를 형성할 수 있다.
한 실시양태에서, 저장소는 마이크로니들이 위치하는 기재에 부착될 수 있다. 또 다른 실시양태에 따라서, 저장소는 분리되어 있을 수 있고, 또한 예를 들어 적절한 배관, 루어락(luer lock) 등을 통해 마이크로니들 어레이와 유체 연통되거나 또는 마이크로니들 어레이에 탈착가능하게 연결될 수 있다.
기구는 전달되는 제제를 저장하기 위한 하나의 또는 복수 개의 저장소를 포함할 수 있다. 예를 들면, 기구는 하나의 또는 다수의 RA 제제를 함유하는 제형물을 저장하는 단일 저장소를 포함할 수 있거나, 또는 기구는 다수의 저장소를 포함할 수 있고, 이들은 각각 마이크로니들 어레이 모두에 또는 그의 일부에 전달하기 위한 1종 이상의 제제를 저장한다. 다수의 저장소는 각각 전달을 위해 조합될 수 있는 상이한 물질을 저장할 수 있다. 예를 들면, 제1 저장소는 RA 약물, 예를 들어 NSAID를 함유할 수 있고, 제2 저장소는 비히클, 예를 들어 식염수, 또는 제2의 RA 약물, 예를 들어 DMARD를 함유할 수 있다. 상이한 제제는 전달 전에 혼합될 수 있다. 혼합은, 예를 들어 기계적 붕괴 (즉, 천공, 분해 또는 파열), 다공성의 변화, 또는 챔버를 분리하는 벽 또는 막의 전기화학적 분해를 포함하는 임의의 수단에 의해 촉발될 수 있다. 다수의 저장소는 서로와 함께 또는 순차적으로 전달될 수 있는 상이한 전달 활성 제제를 함유할 수 있다.
한 실시양태에서, 저장소는 경피용 기구의 하나 이상의 마이크로니들과 유체 연통될 수 있고, 마이크로니들은 전달된 제제를 장벽층 아래로 이동시키도록 구조 (예를 들어, 중심부 또는 측면부 보어)를 한정할 수 있다.
기구는 전달되는 제제를 저장하기 위한 하나의 또는 복수 개의 저장소를 포함할 수 있다. 예를 들면, 기구는 단일 제제 또는 다수의 제제 제형물을 저장하는 단일 저장소를 포함할 수 있거나, 또는 기구는 다수의 저장소를 포함할 수 있고, 이들은 각각 마이크로니들 어레이 모두에 또는 그의 일부에 전달하기 위한 1종 이상의 제제를 저장한다. 다수의 저장소는 각각 전달을 위해 조합될 수 있는 상이한 물질을 저장할 수 있다. 예를 들면, 제1 저장소는 제제, 예를 들어 약물을 함유할 수 있고, 제2 저장소는 비히클, 예를 들어 식염수를 함유할 수 있다. 상이한 제제는 전달 전에 혼합될 수 있다. 혼합은, 예를 들어 기계적 붕괴 (즉, 천공, 분해 또는 파열), 다공성의 변화, 또는 챔버를 분리하는 벽 또는 막의 전기화학적 분해를 포함하는 임의의 수단에 의해 촉발될 수 있다. 다수의 저장소는 서로와 함께 또는 순차적으로 전달될 수 있는 상이한 전달 활성 제제를 함유할 수 있다.
저장소는 경피용 기구의 하나 이상의 마이크로니들과 유체 연통될 수 있고, 마이크로니들은 전달된 제제를 장벽층 아래로 이동시도록 구조 (예를 들어, 중심부 또는 측면부 보어)를 한정할 수 있다.
별법의 실시양태에서, 기구는 마이크로니들 조립체 및 저장소 조립체를 포함할 수 있고, 사용 전에는 이들 둘 사이의 유동이 차단된다. 예를 들면, 기구는 저장소 및 마이크로니들 어레이에 인접하여 위치하는 이형 부재를 포함할 수 있다. 저장소 및 마이크로니들 어레이가 사용하는 동안에 서로와 유체 연통되도록, 이형 부재는 사용 전에 기구로부터 분리될 수 있다. 분리는 이형 부재의 부분적인 또는 완전한 탈리를 통해 수행될 수 있다. 예를 들어 도 12 내지 17에서, 약물 화합물의 유동을 개시하기 위해 경피용 패치로부터 탈리되도록 구성된 이형 부재의 한 실시양태가 도시되어 있다. 보다 구체적으로, 도 12 및 13는 약물 전달 조립체 (370) 및 마이크로니들 조립체 (380)를 함유하는 경피용 패치 (300)를 도시한다. 약물 전달 조립체 (370)는 유량 조절막 (308)에 인접하여 위치하는 저장소 (306)를 포함한다.
유량 조절막은 이형시에 약물 화합물의 유량 지연을 도울 수 있다. 구체적으로, 약물 저장소로부터 마이크로유체 채널을 통해 마이크로니들 조립체로 지나가는 유체 약물 화합물은 압력 강하에 직면할 수 있고, 이는 유량의 감소를 초래한다. 이러한 차이가 너무 크면, 화합물의 유동을 방해하고 마이크로유체 채널을 통과하는 유체의 모세관압을 잠재적으로 극복할 수 있는 약간의 배압이 생성될 수 있다. 따라서, 유량 조절막의 사용은 이러한 압력차를 완화시키고 약물 화합물이 보다 잘 조절된 유량으로 마이크로니들로 도입되도록 할 수 있다. 유량 조절막의 특정 물질, 두께 등은 약물 화합물의 점도, 목적하는 전달 시간 등과 같은 다수의 인자에 따라 달라질 수 있다.
유량 조절막은 당업계에서 약물 화합물의 유량을 조절하는 것으로 공지되어 있고 약물 저장소보다 낮은 투과 증진제에 대한 투과성을 갖는 투과성, 반투과성 또는 미소공성 물질로부터 가공될 수 있다. 예를 들면, 유량 조절막을 형성하는 데에 사용되는 물질은 약 50 나노미터 내지 약 5 마이크로미터, 일부 실시양태에서는 약 100 나노미터 내지 약 2 마이크로미터, 또한 일부 실시양태에서는 약 300 나노미터 내지 약 1 마이크로미터 (예를 들어, 약 600 나노미터)의 평균 세공 크기를 가질 수 있다. 적합한 막 물질에는, 예를 들어 섬유상 웹 (예를 들어, 직망 또는 부직망), 개구형 필름, 발포체, 스펀지 등이 포함되며, 이들은 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리비닐 아세테이트, 에틸렌 n-부틸 아세테이트 및 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체와 같은 중합체로부터 형성된다. 이러한 막 물질은 또한 미국 특허 제3,797,494호, 제4,031,894호, 제4,201,211호, 제4,379,454호, 제4,436,741호, 제4,588,580호, 제4,615,699호, 제4,661,105호, 제4,681,584호, 제4,698,062호, 제4,725,272호, 제4,832,953호, 제4,908,027호, 제5,004,610호, 제5,310,559호, 제5,342,623호, 제5,344,656호, 제5,364,630호 및 제6,375,978호에 더욱 상세히 개시되어 있으며, 이들 특허는 모두 참조용으로 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 특히 적합한 막 물질은 로만 테라피-시스템(Lohmann Therapie-Systeme)으로부터 입수가능하다.
도 12 및 13에서, 임의적이긴 하지만, 조립체 (370)는 또한 저장소 (306)에 인접하여 위치하는 접착층 (304)을 함유한다. 마이크로니들 조립체 (380)는 또한 상기 기재된 바와 같이, 채널 (331)을 갖는 복수 개의 마이크로니들 (330)이 그로부터 연장하는 지지체 (312)를 포함한다. 약물 전달 조립체 (370) 및/또는 마이크로니들 조립체 (380)의 층은 임의의 공지된 결합 기술을 사용하여, 예컨대 접착제 결합, 열 결합, 초음파 결합 등을 통해 필요에 따라 함께 부착될 수 있다.
사용되는 특별한 구성과 상관없이, 패치 (300)는 또한 약물 전달 조립체 (370)와 마이크로니들 조립체 (380) 사이에 위치하는 이형 부재 (310)를 함유한다. 이형 부재 (310)는 임의로 인접한 지지체 (312) 및/또는 유량 조절막 (308)에 결합될 수 있지만, 전형적으로, 결합된다고 하더라도, 이형 부재 (310)가 패치 (300)로부터 용이하게 인출될 수 있도록 단지 약하게 결합되는 것이 바람직하다. 필요에 따라, 이형 부재 (310)는 또한 사용자가 부재를 붙잡아서 그것을 목적하는 방향으로 당길 수 있도록 패치 (300)의 경계 너머로 적어도 부분적으로 연장하는 탭(tab) 부분 (371) (도 12-13)을 함유할 수 있다. 도 12 및 13에 도시된 "휴지상태"의 구성에서, 패치 (300)의 약물 전달 조립체 (370)는 약물 화합물 (307)이 마이크로니들 (330)로 유의한 정도로 유동하지 않도록 약물 화합물 (307)을 안전하게 보유한다. 패치는 이형 부재가 패치로부터 탈리되도록, 단순히 이형 부재에 힘을 인가함으로써 "작동"될 수 있다.
도 14 및 15에서, 이형 부재 (310)가 종방향으로 당겨지는 패치 (300)를 작동시키는 한 실시양태가 도시되어 있다. 도 16 및 17에 도시된 바와 같이 전체 이형 부재 (310)가 제거될 수 있거나, 또는 도 14 및 15에 도시된 바와 같이 단순히 부분적으로 탈리될 수 있다. 그러나, 어느 경우이든지, 이형 부재 (310)와 지지체 (312)의 개구 (도시되지 않음) 사이에 이전에 형성되었던 밀봉부는 파열되지 않는다. 이러한 방식으로, 약물 화합물 (307)은 약물 전달 조립체 (370)로부터 지지체 (312)를 통해 마이크로니들 (330)의 채널 (331)로 유동하기 시작할 수 있다. 약물 화합물 (307)이 저장소 (306)로부터 채널 (331)로 어떻게 유동하는지를 예시하는 도해는 도 16 및 17에 도시되어 있다. 특히, 약물 화합물 (307)의 유동은 수동 개시되고 임의의 능동형 변위 메카니즘 (예를 들어, 펌프)을 필요로 하지 않는다.
도 12 내지 17에 도시된 실시양태에서, 약물 전달 조립체가 이미 마이크로니들 조립체와 유체 연통되도록 배치되었기 때문에, 이형 부재의 탈리는 약물 화합물의 마이크로니들로의 유동을 즉각적으로 개시한다. 그러나, 특정 실시양태에서, 사용자가 약물 화합물의 방출 시점을 더욱 영향력있게 조절하는 것이 바람직할 수 있다. 이는 마이크로니들 조립체가 초기에는 약물 전달 조립체와 유체 연통되지 않는 패치 구성을 사용함으로써 달성가능하다. 패치를 사용하기를 원할 때에, 사용자가 2개의 분리된 조립체를 유체 연통하도록 물리적으로 조작할 수 있다. 이형 부재는 이러한 물리적 조작을 실시하기 전에 또는 그 후에 분리될 수 있다.
예를 들어 도 18 내지 23에서, 패치 (200)의 한 특정 실시양태가 도시되어 있다. 도 18 및 19는 사용 전의 패치 (200)를 도해하고, 마이크로니들 조립체 (280)에 의해 형성된 제1 섹션 (250) 및 약물 전달 조립체 (270)에 의해 형성된 제2 섹션 (260)을 도시한다. 약물 전달 조립체 (270)는 상기 기재된 바와 같이 유량 조절막 (208)에 인접하여 위치하는 저장소 (206)를 포함한다. 임의적이긴 하지만, 조립체 (270)는 또한 저장소 (206)에 인접하여 위치하는 접착층 (204)을 함유한다. 마이크로니들 조립체 (280)는 또한 상기 기재된 바와 같이, 채널 (231)을 갖는 복수 개의 마이크로니들 (230)이 그로부터 연장하는 지지체 (212)를 포함한다.
이 실시양태에서, 지지체 (212) 및 유량 조절막 (208)은 초기에 서로에 대하여 수평으로 인접하여 위치하고, 이형 부재 (210)는 지지체 (212) 및 유량 조절 부재 (208) 상에서 연장한다. 이러한 특정 실시양태에서, 일반적으로 이형 부재 (210)는 접착제 (예를 들어, 압력 감수성 접착제)에 의해 지지체 (212) 및 유량 조절막 (208)에 이형가능하게 부착되는 것이 바람직하다. 도 18 및 19에 도시된 "휴지상태"의 구성에서, 패치 (200)의 약물 전달 조립체 (270)는 약물 화합물 (207)이 마이크로니들 (230)로 유의한 정도로 유동하지 않도록 약물 화합물 (207)을 안전하게 보유한다. 패치를 "작동"시키기를 원할 때, 이형 부재 (210)를 도 20 및 21에 도해된 바와 같이, 박리 제거하여 이형 부재 (210)와 지지체 (212)의 개구 (도시되지 않음) 사이에 이전에 형성되었던 밀봉부를 파열시킬 수 있다. 이 후에, 유량 조절 부재 (208)가 지지체 (212)에 대하여 수직으로 인접하여 위치하고 그와 유체 연통하도록, 제2 섹션 (260)을 도 22에서 방향성 화살표로 표시된 접선 "F" 주변에서 접을 수 있다. 별법으로, 제1 섹션 (250)을 접을 수도 있다. 어느 경우이든지, 섹션 (250) 및/또는 섹션 (260)을 접는 것은 약물 화합물 (207)이 약물 전달 조립체 (270)로부터 지지체 (212)를 통해 마이크로니들 (230)의 채널 (231)로 유동하는 것을 개시한다 (도 23 참조).
기구는 제제를 치료학적으로 유용한 속도로 전달할 수 있다. 이러한 목적에 따라, 경피용 기구는 예비프로그램된 계획에 따라 또는 능동형 인터페이스를 통해 환자, 의료 전문가 또는 바이오센서에 의해 전달 속도를 조절하도록 마이크로전자 및 다른 미세가공 구조체를 갖는 하우징을 포함할 수 있다. 기구는 기구 내에 함유된 RA 제제의 방출을 조절하도록, 예정된 분해 속도를 갖는 물질을 포함할 수 있다. 전달 속도는 전달되는 제형물의 특성 (예를 들어, 점도, 전하 및/또는 화학 조성); 기구의 치수 (예를 들어, 개구부의 외경 및 용적); 경피용 패치 상의 마이크로니들의 개수; 담지 매트릭스에서의 개개의 기구의 개수; 추진력의 적용 (예를 들어, 농도 구배, 전압 구배, 압력 구배); 밸브의 사용 등을 포함하는 다양한 인자를 조작함으로써 조절될 수 있다.
기구를 통한 제제의 이동은, 예를 들어 밸브, 펌프, 센서, 액추에이터(actuator) 및 마이크로프로세서(microprocessor)의 다양한 조합을 사용하여 조절 또는 모니터링될 수 있다. 이들 요소들은 표준 제조 또는 미세가공 기술을 사용하여 제작할 수 있다. 기구에 유용할 수 있는 액추에이터는 마이크로펌프, 마이크로밸브 및 포지셔너(positioner)를 포함할 수 있다. 예를 들면, 마이크로프로세서는 펌프 또는 밸브를 조절하도록 프로그램될 수 있고, 그에 의해 전달 속도를 조절한다.
기구를 통한 제제의 유동은 확산 또는 모세관 작용을 기반으로 하여 발생할 수 있거나, 또는 전통적인 기계 펌프 또는 비기계적 추진력, 예컨대 전기삼투 또는 전기영동, 또는 대류를 사용하여 유도될 수 있다. 예를 들어 전기삼투에서는, 전극을 생물학적 표면 (예를 들어, 피부 표면), 마이크로니들 및/또는 마이크로니들에 인접한 기재 상에 위치시켜, 반대로 하전된 이온 화학종 및/또는 중성 분자를 전달 부위를 향하여 또는 전달 부위로 운반하는 대류 유동을 형성한다.
제제의 유동은 마이크로니들 표면을 형성하는 물질의 선택에 의해 조작될 수 있다. 예를 들면, 기구의 마이크로니들 표면에 인접해 있는 하나 이상의 대형 홈(groove)을 사용하여, RA 약물의 통과를 인도할 수 있다. 별법으로, 나노구조화된 표면을 형성하는 물질은, 예컨대 친수성 또는 소수성을 조절함으로써 표면을 따라 물질이 이동하는 것을 촉진 또는 억제하도록 조작될 수 있다.
제제의 유동은 당업계에 공지된 바와 같이 밸브 또는 게이트(gate)를 사용하여 조절될 수 있다. 밸브는 반복적으로 개방 및 폐쇄될 수 있거나, 또는 밸브는 1회용 밸브일 수 있다. 예를 들면, 파열성 장벽 또는 1방향 게이트가 저장소와 패턴화된 표면 사이에서 기구에 설치될 수 있다. 사용할 준비가 되면, 장벽이 파열되거나 게이트가 개방되어 마이크로니들 표면으로의 유동을 허용할 수 있다. 기구에 사용되는 다른 밸브 또는 게이트는 기구를 통한 분자의 유동을 선택적으로 개시, 조정 또는 중단하도록 열적으로, 전기화학적으로, 기계적으로 또는 자기적으로 작동될 수 있다. 한 실시양태에서, 유동은 "밸브"로서 유량 제한 막을 사용함으로써 조절된다.
일반적으로, 당업계에 공지된, 저장소, 유동 조절 시스템, 감지 시스템 등을 포함하는 임의의 제제 전달 조절 시스템이 기구에 도입될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제7,250,037호, 제7,315,758호, 제7,429,258호, 제7,582,069호 및 제7,611,481호에 기구에 도입될 수 있는 저장소 및 조절 시스템이 개시되어 있다.
사용하는 동안에, 피부 내에 마이크로니들의 나노구조화된 표면의 존재는 밀착 연접 및 데스모좀을 비롯한 세포/세포 연접의 형성 및 유지에 영향을 줄 수 있다. 앞서 언급한 바와 같이, 밀착 연접은 과립층에서 발견되고 밀착 연접의 개방은 RA 약물, 특히 고분자량 활성 제제 및/또는 이전에는 경피 전달할 수 없었던 낮은 친유성을 나타내는 제제의 향상된 전달을 위한 세포간극 경로를 제공할 수 있다.
사용하는 동안에, 기구는 접촉 상피 조직의 하나 이상의 요소와 상호작용하여, 세포간극 및/또는 세포횡단 이동 메카니즘을 통해 조직의 투과도를 증가시킬 수 있다. 상피 조직은 신체의 1차 조직 유형 중 하나이다. 본 개시내용에 따라 더욱 투과성이 될 수 있는 상피 조직에는 단층 상피 및 중층 상피, 예를 들어 각화성 상피 및 이행 상피가 포함될 수 있다. 또한, 본원에 포함되는 상피 조직에는 케라틴세포, 편평상피 세포, 원주 세포, 입방상피 세포 및 가성중층 세포를 비제한적으로 포함하는, 상피층의 임의의 세포 유형이 포함될 수 있다.
개개의 세포와 나노토포그래피의 구조체 사이의 상호작용은 장벽 세포를 통한 제제의 통과를 유도하고 세포횡단 이동을 용이하게 할 수 있다. 예를 들면, 각질층의 케라틴세포와의 상호작용은 제제의 케라틴세포로의 분배, 이어서 다시 세포를 통한 확산 및 지질 이중층을 지나가는 확산을 용이하게 할 수 있다. 제제가 세포간극 및 세포횡단 경로에 따라 장벽을 횡단할 수 있지만, 매우 친수성인 분자의 경우에는 세포횡단 경로가 우세할 수 있고, 물론 우세한 이동 경로는 제제의 특성에 따라 달라질 수 있고, 친수성이 유일한 한정 특성이다.
본 개시내용은 하기 제공된 실시예를 참조로 하여 더욱 잘 이해될 수 있다.
실시예
1
다수의 상이한 금형을 전기 회로의 디자인 및 제작에 이용되는 것과 유사한 포토리소그래피 기술을 사용하여 제조하였다. 각각의 공정 단계는 당업계에 전반적으로 공지되어 있고 개시되었다.
처음에, 규소 기재를 아세톤, 메탄올 및 이소프로필 알콜로 세정한 후에, 화학 증기 증착 공정에 따라 이산화규소의 258 나노미터 (nm) 층으로 피복시킴으로써 제조하였다.
이어서 패턴을 JEOL JBX-9300FS EBL 시스템을 사용하여 당업계에 공지된 전자빔 리소그래피 패턴화 공정을 통해 각각의 기재 상에 형성하였다. 공정 조건은 하기와 같다.
빔 전류 = 11 nA
가속 전압 = 100 kV
샷 피치(shot pitch) = 14 nm
선량 = 260 μC/cm2
레지스트 = ZEP520A, 약 330 nm의 두께
현상액 = n-아밀 아세테이트
현상 = 2분간의 침지 후에 30초간의 이소프로필 알콜 세정
이어서 이산화규소 에칭을 STS 고급 산화막 에칭 (AOE)에 의해 수행하였다. 4 mTorr, 400 W 코일, 200 W RIE 및 404 내지 411 V의 DC 바이어스에서 55 sccm (standard cubic centimeters per minute) He, 22 sccm CF4, 20 sccm C4F8를 사용하였고 에칭 시간은 50초였다.
이어서, 규소 에칭을 STS 산화규소 에칭 (SOE)에 의해 수행하였다. 5 mTorr, 600 W 코일, 50 W RIE 및 96 내지 102 V의 DC 바이어스에서 20 sccm Cl2 및 5 sccm Ar을 사용하였고 에칭 시간은 2분이었다. 규소 에칭 깊이는 500 나노미터였다.
잔류 산화물의 제거를 위해 완충 산화물 에칭 시약 (BOE)을 사용하였고, 이는 3분간의 BOE 침지에 이어서 탈이온수 세정을 포함하였다.
옵듀캣(Obducat) NIL-아이터(Eitre)®6 나노임프린터를 사용하여 다양한 중합체 기재 상에 나노패턴을 형성하였다. 외부로부터의 물을 냉각수로서 사용하였다. UV 모듈은 1.8 W/cm2에서 200 내지 1000 나노미터 파장의 단일 펄스 램프를 이용하였다. 250 내지 400 나노미터의 UV 필터를 사용하였다. 200℃의 최고 온도 및 80 Bar에서 노출 영역은 6 인치였다. 나노임프린터는 반자동 분리 유닛 및 자동 제어 탈형을 포함하였다.
나노임프린팅된 필름의 금형으로부터의 이형을 가능하게 하기 위해, 금형을 트리데카-(1,1,2,2-테트라히드로)-옥틸트리클로로실란 (F13-TCS)으로 처리하였다. 금형을 처리하기 위해, 규소 금형을 아세톤, 메탄올 및 이소프로필 알콜의 세척액으로 우선 세정한 다음, 질소 기체를 사용하여 건조시켰다. 페트리 디쉬를 질소 분위기에서 가열 플레이트에 놓고, 1 내지 5 ml의 F13-TCS을 페트리 디쉬에 첨가하였다. 규소 금형을 페트리 디쉬에 넣고 10 내지 15분 동안 피복시켜 F13-TCS 증기가 규소 금형을 습윤화하도록 한 후에 금형을 제거하였다.
하기 표 1에 주어진 5종의 상이한 중합체를 이용하여 다양한 나노토포그래피 디자인을 형성하였다.
다수의 상이한 나노토포그래피 패턴을 형성하였고, 이들의 개략도는 도 24a 내지 24d에 도해되어 있다. 도 12e에 도해된 나노토포그래피 패턴은 일본 도쿄에 소재하는 NTT 어드밴스드 테크놀러지(Advanced Technology)로부터 구입한 편평한 기재의 표면이었다. 패턴을 DN1 (도 24a), DN2 (도 24b), DN3 (도 24c), DN4 (도 24d) 및 NTTAT2 (도 24e)로 지정하였다. 금형의 SEM 영상은 도 24a, 24b 및 24c에 도시되어 있고, 필름의 영상은 도 24d 및 24e에 도시되어 있다. 도 8은 도 24a (DN1)의 금형을 사용하여 형성된 나노패턴화 필름을 도해한다. 이 특정 필름에서, 중합체 피쳐는 앞서 논의된 바와 같이 온도 변화에 의해 유도되었다. 도 24e의 패턴의 표면 조도는 34 나노미터인 것으로 밝혀졌다.
도 7의 (c) 및 (d)에 도해된 패턴 또한 상기 나노임프린팅 공정에 따라 형성하였다. 이 패턴은 도해된 바와 같이, 필러 (72) 및 필러 (62)를 포함하였다. 보다 큰 필러 (72)는 3.5 마이크로미터 (㎛)의 직경 및 30 ㎛의 높이로 형성되었고, 중심간 간격은 6.8 ㎛였다. 필러 (62)는 높이가 500 나노미터이고 직경이 200 나노미터이며, 중심간 간격은 250 나노미터였다.
폴리프로필렌 필름에 사용된 나노임프린팅 공정 조건은 하기 표 2에 제시되었다.
실시예
2
다수의 상이한 패턴을 포함하고 폴리스티렌 (PS) 또는 폴리프로필렌 (PP)으로 형성된 필름을 실시예 1에서 상기 기재된 바와 같이 형성하였다. 기저가 되는 기재는 두께가 다양하였다. 이용된 패턴은 실시예 1에 기재된 형성 공정을 이용한 DN2, DN3 또는 DN4였다. 패턴 금형은 지정된 패턴을 갖는 다수의 상이한 크기의 피쳐를 형성하도록 정공 깊이 및 피쳐 간격에 있어서 다양하였다. 8번 샘플 (BB1이라 지정됨)은 금형으로서 0.6 ㎛ 밀리포어 폴리카르보네이트 필터를 사용하여 형성하였다. 25 ㎛ 폴리프로필렌 필름을 필터의 상단에 놓은 후에, 폴리프로필렌이 필터의 세공으로 유동할 수 있도록 가열 용융시켰다. 이어서 금형을 냉각시키고 폴리카르보네이트 금형은 메틸렌 클로라이드 용매를 사용하여 용해시켰다.
형성된 필름의 SEM은 도 25 내지 33에 도해되어 있고 형성된 필름의 특성은 하기 표 3에 요약하였다.
각각의 샘플에 대하여, AFM을 이용하여 필름을 특징화하였다. 특징화는 주사 전자 현미경 사진 (SEM)의 제작, 표면 조도의 측정, 최대 피쳐 높이 측정치의 결정, 및 프랙탈 차원의 측정을 포함하였다.
이용되는 원자력 현미경 (AFM) 프로브는 마슈(Masch)로부터 입수가능한 시리즈 16 규소 프로브 및 캔틸레버(cantilever)였다. 캔틸레버는 170 kHz의 공진 주파수, 40 N/m의 용수철 상수, 230 ± 5 ㎛의 길이, 40 ± 3 ㎛의 너비, 및 7.0 ± 0.5 ㎛의 두께를 가졌다. 프로브 첨단부는 n형 인 도핑된 규소 프로브이며, 전형적인 프로브 첨단부 반경은 10 나노미터이고, 첨단부 원뿔 전각도는 40°이고, 첨단부 전체 높이는 20 내지 25 ㎛이고, 벌크 저항률은 0.01 내지 0.05 옴-cm였다.
표 3에 주어진 표면 조도 값은 ISO 25178 시리즈에서 정의된 표면 영역 조도 파라미터의 산술 평균 높이이다.
프랙탈 차원은 푸리에(Fourier) 진폭 스펙트럼을 분석함으로써 상이한 각도에 대하여 계산하였고; 상이한 각도에 대하여 진폭 푸리에 프로파일을 얻고 주파수 및 진폭의 대수 좌표를 계산하였다. 이어서 각각의 방향에 대하여 프랙탈 차원 (D)을 하기와 같이 계산하였다.
D = (6+s)/2
여기서, s는 로그-로그 곡선의 (음의) 기울기이다. 기록된 프랙탈 차원은 모든 방향의 평균이다.
프랙탈 차원은 또한 로그-로그 함수의 적용에 의해 2D 푸리에 스펙트럼으로부터 평가할 수 있다. 표면이 프랙탈이라면 로그-로그 그래프는 음의 기울기를 갖는 거의 직선형이어야 한다 (예를 들어, 문헌 [Fractal Surfaces, John C. Russ, Springer-Verlag New York, LLC, July, 2008] 참조).
실시예
3
HaCaT 인간 피부 상피 세포를 6개의 웰 플레이트 내의 DMEM, 10% FBS, 1% 페니실린/스트렙토마이신 중에서, 37℃ 및 5% CO2 하에, 24시간 동안, 25,000개 세포/cm2의 농도로 성장시켰다. 플레이트는 웰의 바닥에서 실시예 1에서 상기 기재된 바와 같이 형성되었고 DN1, DN2 (표 3의 4번 샘플), DN3이라 지정된 폴리프로필렌 나노패턴화 필름을 갖거나 또는 미처리 표면을 가졌다. 나노패턴화된 필름은 시아노아크릴레이트에 의해 제자리에 부착되었다.
세포를 10분 동안 웰마다 1 mL의 트립신을 사용하여 표면으로부터 분리하고, 1 mL의 성장 배지 (상기와 동일함)로 켄칭시킨 후에, 마이크로원심분리 튜브로 옮겨 7분 동안 1200 rpm에서 펠렛화하였다.
RNA를 퀴아젠(Qiagen)의 RN이지 미니프렙 키트(RNeasy miniprep kit)를 사용하여 제조사의 프로토콜에 따라 펠렛화된 세포로부터 단리하였다. 간략히 설명하면, 세포를 용해시키고, 에탄올과 혼합하여, 컬럼에서 회전 침강시켰다. 이어서 용해물을 3회 세척하고, DN아제(DNase)로 처리한 다음 40 ㎕의 용적에서 용리시켰다.
cDNA를 단리된 RNA로부터 SA 바이오사이언시즈(Biosciences)의 RT 제1 가닥 키트를 사용하여 생성하였다. 간략히 설명하면, RNA를 42℃에서 5분 동안 DN아제로 다시 처리하였다. 이어서 무작위 프라이머 및 역전사 효소를 첨가하고, 42℃에서 15분 동안 인큐베이션한 후에, 95℃에서 5분 동안 인큐베이션하여, 반응을 중단시켰다.
이어서 cDNA 샘플의 qPCR을 IL1-β, IL6, IL8, IL10, IL1R1, TNFα, TGFβ-1, PDGFA, GAPDH, HDGC, RTC 및 PPC에 대한 프라이머와 함께 SA 바이오사이언시즈의 RT 프로파일러 맞춤형 PCR 어레이를 사용하여 수행하였다. 간략히 설명하면, cDNA를 SYBR 그린 및 물과 혼합한 후에, 해당 유전자에 대한 정확한 센스 및 안티센스 프라이머 쌍과 함께 예비고정된 PCR 플레이트에 첨가하였다. 이어서 플레이트를 95℃까지 10분 동안, 이어서 95℃에서의 15초 및 60℃에서의 1분으로 이루어진 사이클 45회 동안 가열되는 ABI 스텝원플러스(StepOnePlus) PCR 장치에서 러닝하였다.
델타 델타 CT 분석을 내부 대조군으로서 GAPDH를 사용하여 수행하였다. HDGC, RTC 및 PPC 수준은 활성 및 게놈 DNA 오염에 대한 추가의 내부 대조군으로서 사용하였다.
이어서 일원 ANOVA 및 터키(Tukey) 2점 검증법을 사용하여 표면 간의 차이의 통계적 유의성을 결정하였다.
하기 표 4는 비구조화 필름 상에서의 발현에 대한, 폴리프로필렌 필름 상에 형성된 나노임프린팅 구조체 상에서의 발현의 배수 변화로서 얻어진 단백질 발현을 제시한다.
실시예
4
실시예 3에 기재된 방법을 이용하여, 상기 기재된 바와 같이 형성되었고 패턴화된 다수한 상이한 폴리프로필렌 (PP) 또는 폴리스티렌 (PS) 필름 상에서 세포를 성장시켰을 때의 HaCaT 인간 피부 상피 세포로부터의 다수의 상이한 시토카인의 발현 수준을 조사하였다. 각각의 시토카인의 발현 수준을 표준 조직 배양 폴리스티렌 (TCPS) 상에서 배양된 동일한 세포 유형 및 지질다당류 (LPS)에 의해 유도된 동일한 세포 유형의 수준과 비교하였다. 결과를 하기 표 5에 나타냈다.
상기 기재된 바와 같이, DN2 패턴으로 나노패턴화된 폴리프로필렌 필름 (표 3의 4번 샘플) 상에서 성장시킨 세포는 TCPS와 비교하여, IL-1β, IL-1ra, IL-10, 및 MIP-1β의 발현을 상향조절하고 IL-4, IL-13, MIG, KC, IL-2, MIP-1, TNF-α, IL-12, IL-16, 및 IL-1α의 발현을 하향조절하는 것으로 밝혀졌다.
다수의 다른 필름을 상이한 시토카인의 세포성 발현에 미치는 영향에 대하여 조사하였다. 필름은 하기와 같이 지정되었다.
1 - 75 ㎛ 폴리스티렌 필름 상의 DN2 패턴 (표 3의 3번 샘플)
2 - 75 ㎛ 폴리스티렌 필름 상의 DN3 패턴 (표 3의 1번 샘플)
3 - 75 ㎛ 폴리스티렌 필름 상의 DN4 패턴 (표 3의 6번 샘플)
4 - 임프린팅되지 않은 75 ㎛ 폴리스티렌 필름
5 - 25.4 ㎛ 폴리프로필렌 필름 상의 DN2 패턴 (표 3의 4번 샘플)
6 - 25.4 ㎛ 폴리프로필렌 필름 상의 DN4 패턴 (표 3의 7번 샘플)
7 - 5 ㎛ 폴리프로필렌 필름 상의 DN2 패턴 (표 3의 2번 샘플)
8 - BB1 폴리프로필렌 필름 (표 3의 8번 샘플)
9 - 임프린팅되지 않은 25.4 ㎛ 폴리프로필렌 필름
10 - 임프린팅되지 않은 5 ㎛ 폴리프로필렌 필름
결과를 하기 표 5에 나타냈다. 결과는 하기와 같이 제공된다.
-- 발현 수준이 시험 역치보다 낮음
- 발현 수준이 TCPS의 수준보다 낮음
= 발현 수준이 TCPS의 수준과 유사함
+ 발현 수준이 TCPS의 수준보다 높지만, LPS에 의해 유도되었을 때의 수준보다는 낮음
++ 발현 수준이 LPS에 의해 유도되었을 때의 수준과 유사함
+++ 발현 수준이 LPS에 의해 유도되었을 때의 수준보다 높음
실시예
5
HaCaT 인간 피부 상피 세포를 6개의 웰 플레이트 내의 DMEM, 10% FBS, 1% 페니실린/스트렙토마이신 중에서, 37℃ 및 5% CO2 하에, 24시간 동안, 25,000개 세포/cm2의 농도로 성장시켰다. 플레이트는 웰의 바닥에서 실시예 1에서 상기 기재된 바와 같이 형성되었고 DN1, DN2 (표 3의 4번 샘플), DN3이라 지정된 폴리프로필렌 필름을 갖거나 또는 미처리 표면을 가졌다. 필름은 시아노아크릴레이트에 의해 제자리에 부착되었다.
배지를 각각의 웰로부터 수집하고, 밀리포어의 밀리플렉스 맵 키트(Milliplex Map Kit)를 사용하여 시토카인 생성에 대하여 분석하였다. IL1-β, IL1RA, IL6, IL8, IL10, PDGF-AA, PGGF-AB/BB 및 TNF-α를 검출하기 위해 비드를 사용하였다. 바이오라드 바이오플렉스(BioRad BioPlex) 장치에서 판독하였다. 간략히 설명하면, 배지를 필터를 갖는 마이크로플레이트 웰에 넣었다. 1차 비드를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 진탕시키면서 인큐베이션하였다. 이어서 플레이트를 세척하고 실온에서 30분 동안 진탕시키면서 검출 항체와 함께 인큐베이션하였다. 이어서 스트렙타비딘-피코에리트린을 첨가하고 실온에서 추가로 30분 동안 인큐베이션하였다. 이어서 플레이트를 세척하고, 비드를 분석 완충액 중에 재현탁시킨 다음, 중앙값 형광 세기를 바이오플렉스에서 분석하였다.
실시예
6
본원에 기재된 바와 같이 패턴화된 필름의 투과성에 대한 영향을 Caco-2 세포 (인간 상피 대장 선암종 세포)의 단일층에서 측정하였다.
실시예 1에서 상기 기재된 바와 같이 형성된 필름, 예컨대 DN2, DN3 및 DN4로 지정된 패턴으로 형성된 필름을 사용하였다. 또한 BB1 (상기 실시예 2에 기재되었음)이라 지정된 제4의 필름을 사용하였다. 각각의 필름 유형의 다수의 예시물로 프로토콜을 실행하였다.
각각의 필름에 대하여 수행되는 일반적인 프로토콜은 하기와 같다.
재료
세포 배양 삽입물 (0.4 um 세공 크기의 HDPET 막) (BD 팔콘(Falcon))
24 웰 플레이트 (BD 팔콘)
Caco-2 배지
상기 기재된 바와 같이 나노구조화된 막
IgG-FITC (시그마 알드리치(Sigma Aldrich))
BSA-FITC (시그마 알드리치)
최소 필수 배지 (페놀 레드 무함유) (인비트로젠(Invitrogen))
TEER 전압계
가온된 PBS
블랙 96-웰 플레이트
알루미늄 호일
프로토콜
1. 투과성 분석을 수행하기 2주 전에 Caco-2 세포를 콜라겐 피복된 웰 삽입물 상에 시딩한다. 콜라겐 피복된 플레이트는 1:1 용적의 100% 에탄올 대 콜라겐으로 제작하였다. 표면을 무균 후드에서 건조될 때까지 밤새 건조시킨다.
2. 페놀 레드 무함유 알파 MEM 배지 중의 해당 FITC-공액 분자 (BSA, IgG 등)의 0.1 mg/mL 용액을 제조한다. 알루미늄 호일로 랩핑하여 광으로부터 보호한다.
3. 저항을 측정함으로써 Caco-2 세포의 밀집도(confluency)를 확인한다. 저항은 밀집도를 위해 약 600 옴보다 커야 한다.
4. 세포 배양 삽입물로부터 정단 및 기저측면 쪽에서 오래된 배지를 흡입한다. PBS로 세정하여 임의의 잔류 페놀 레드 염료를 제거한다.
5. 0.5 mL의 FITC-공액 용액을 각각의 삽입물의 정단 쪽으로 첨가한다.
6. 세포 배양 삽입물이 포함된 또 다른 24 웰 플레이트에서, 0.5 mL의 가온된 PBS를 첨가한다.
7. 삽입물을 PBS가 포함된 플레이트로 옮긴다. 삽입물의 바닥을 킴(Kim) 와이프로 블롯팅하여 잔류 페놀 레드를 제거한다.
8. t=0 시점: 삽입물의 기저측면 쪽으로부터의 샘플 75 μL를 블랙-바닥 96-웰 플레이트로 옮긴다. 상기 용적을 가온된 PBS 75 μL로 대체한다. "젓가락" 전극을 사용하여 각각의 웰의 저항을 기록한다.
9. 막을 적절히 표지된 웰에 주의하여 첨가한다. 대조군은 단지 임프린팅되지 않은 막 및 세포이다. 현미경으로 막이 세포와 직접 접촉하는지를 확인한다. 세포와의 접촉을 나타내는, 선명한 원을 확인할 수 있어야 한다.
10. t=0 시점: 단계 7을 반복한 후에 1시간 동안 인큐베이터에 둔다.
11. t=1 시점: 단계 7을 반복한 후에 1시간 동안 인큐베이터에 둔다.
12. t=2 시점: 단계 7을 반복한다.
13. 분광형광계 플레이트 판독기를 사용하여 형광 신호를 측정한다.
FITC (여기 = 490 nm, 방출 = 520 nm)
결과
이용되는 필름 및 얻어진 결과를 하기 표 6에 요약하였다.
탄성률은 슈베르트(Schubert ) 등 (문헌 [Sliding induced adhesion of stiff polymer microfiber arrays: 2. Microscale behaviour, Journal Royal Society, Interface, Jan. 22, 2008. 10.1098/rsif.2007.1309])에 의해 개시된 바와 같이, 당업계에 공지된 표준 방법에 따라 측정하였다.
접촉각은 표준 관행에 따라 물 한 방울을 표면에 두고 측정하였다 (예를 들어, 미국 버지니아주 포츠머스에 소재하는 퍼스트 텐 옹스트롬즈(First Ten Angstroms)의 Woodward 참조).
도 34는 본원에 기재된 나노패턴으로 패턴화된 폴리스티렌 필름 상의 세포의 단일층에서의 소 혈청 알부민 (BSA) 투과성에 대한 영향을 그래프로 도해한다. 필름 패턴은 지시된, DN2 패턴 (3번 샘플), DN3 패턴 (5번 샘플), 및 DN4 패턴 (6번 샘플)을 포함하였다. 비패턴화된 필름 (도 34에서 PSUI로 표시되었음) 및 인접한 필름을 갖지 않는 세포층 (도 21에서 '세포'로 표시되었음)에 대한 결과도 도시되어 있다.
도 35a 및 도 35b는 본원에 기재된 나노패턴으로 패턴화된 폴리스티렌 필름 상의 세포의 단일층에서의 면역글로불린-G (IgG) 투과성에 대한 영향을 그래프로 도해한다. 필름 패턴은 지시된, DN2 패턴 (3번 샘플), DN3 패턴 (5번 샘플), 및 DN4 패턴 (6번 샘플)을 포함하였다. 비패턴화된 필름 (도 35a 및 35b에서 PSUI로 표시되었음) 및 인접한 필름을 갖지 않는 세포층 (도 35a 및 35b에서 '세포'로 표시되었음)에 대한 결과도 도시되어 있다. 결과는 시간 단위로 측정된 시간에 대한 함수로서 투과성의 배수 증가를 도해한다. BSA 신호는 형광계에서 판독하고 IgG 신호는 분광광도계에서 판독하였다.
도 36의 (a) 및 (b)는 폴리스티렌 DN4 패턴화된 표면 (6번 샘플) 상의 세포의 단일층을 지나가는 IgG의 세포간극 및 세포횡단 이동을 보여주는 3D 라이브/데드 플루오레세인 염색 영상이다.
도 37은 본원에 기재된 나노패턴으로 패턴화된 폴리프로필렌 필름 상의 세포의 단일층에서의 BSA 투과성에 대한 영향을 그래프로 도해한다. 패턴은 지시된, BB1 (8번 샘플), DN2 (4번 샘플), 및 DN4 (7번 샘플)를 포함하였다. 비패턴화된 필름 (도 37에서 PSUI로 표시되었음) 및 인접한 필름을 갖지 않는 세포층 (도 37에서 '세포'로 표시되었음)에 대한 결과도 도시되어 있다.
도 38은 본원에 기재된 나노패턴으로 패턴화된 폴리프로필렌 필름 상의 세포의 단일층에서의 IgG 투과성에 대한 영향을 그래프로 도해한다. 패턴은 지시된, BB1 (8번 샘플), DN2 (4번 샘플), 및 DN4 (7번 샘플)를 포함하였다. 비패턴화된 필름 (도 38에서 PSUI로 표시되었음) 및 인접한 필름을 갖지 않는 세포층 (도 38에서 '세포'로 표시되었음)에 대한 결과도 도시되어 있다.
도 39의 (a) 및 (b)는 폴리프로필렌 DN2 패턴화된 표면 (4번 샘플) 상의 세포의 단일층을 지나가는 IgG의 세포간극 이동을 보여주는 3D 라이브/데드 플루오레세인 염색 영상이다.
도 40A 내지 40F는 나노패턴화된 표면 상에서 배양된 Caco-2 세포의 주사 전자 현미경 (SEM) 영상이다. 구체적으로, 도 40A 및 40B는 편평한 폴리스티렌 대조군 필름 상의 Caco-2 세포를 도해한다. 도 40C 및 40D는 상기 기재된 DN2 패턴으로 패턴화된 폴리스티렌 필름 (3번 샘플) 상의 Caco-2 세포를 도해하고, 도 40E 및 40F는 상기 기재된 DN3 패턴으로 패턴화된 폴리스티렌 필름 (5번 샘플) 상의 Caco-2 세포를 도해한다.
실시예
7
실시예 6에 기재된 방법을 이용하여, 융합 단백질 치료제 에타너셉트 (엔브렐®이라는 상표명으로 시판됨)에 대한 Caco-2 세포 단일층의 투과성을 조사하였다. 도 41은 폴리프로필렌 (DN2 PP - 표 3의 4번 샘플) 및 폴리스티렌 (DN2 PS - 표 3의 3번 샘플 및 DN3 PS - 표 3의 1번 샘플)을 비롯한 다수의 상이한 패턴화된 기재 뿐만 아니라, 임프린팅되지 않은 폴리스티렌 막 (PSUI) 및 막을 갖지 않는 세포층 (세포)에서 성장시킨 세포층에 대한 결과를 그래프로 도해한다. 결과는 시간에 따른 초기 투과성으로부터의 배수 변화로서 도시되었다. 도 42는 도 41의 기재 및 세포층을 위해 웰에 막을 첨가한지 2시간 후에 (t=2) 초기 (t=0)로부터의 투과성의 배수 증가를 도해한다.
실시예
8
나노패턴화된 표면을 포함하는 마이크로니들의 어레이를 형성하였다. 처음에, 도 2에 도해된 마이크로니들의 어레이를 포토리소그래피 공정을 통해 규소 웨이퍼 상에 형성하였다. 각각의 니들은 니들의 기부에서 관통-다이 구멍 (도 2에서 확인되지 않음)에 맞춰 정렬된, 2개의 대향 위치하는 사이드 채널을 포함하였다.
마이크로니들을 규소 기재의 웨이퍼 상에서 통상적인 미세가공 공정에 따라 형성하였다. 웨이퍼에 레지스트 및/또는 산화물 층을 층상화한 후에, 표준 방법에 따라 선택적 에칭 (산화막 에칭, DRIE 에칭, 이소 에칭), 레지스트 박리, 산화물 박리, 및 리소그래피 기술 (예를 들어, 이소 리소그래피, 정공 리소그래피, 슬릿 리소그래피)에 의해 마이크로니들 어레이를 형성하였다.
마이크로니들 어레이의 형성 후에, 실시예 1에서 상기 기재된 바와 같이 형성된 DN2 패턴을 포함하는 5 ㎛ 폴리프로필렌 필름 (그의 특성은 표 3의 2번 샘플에서 기재되었음)을 마이크로니들 어레이 상에 놓았다. 웨이퍼/필름 구조체를 가열된 진공 박스 (3 in. H2O 진공)에서 승온하에 (130℃) 1시간 동안 유지하여, 필름의 나노패턴화된 표면을 유지하면서 필름을 마이크로니들 표면 상으로 부드럽게 당겼다.
도 43은 마이크로니들 어레이의 상단 상의 필름을 도해하고, 도 44는 니들의 상단에 중첩된 나노패턴화된 필름을 포함하는 어레이의 단일 니들의 근접도이다.
실시예
9
실시예 8에서 기재된 바와 같이 형성된 마이크로니들 어레이를 포함하는 경피용 패치를 형성하였다. 마이크로니들 어레이 상에 DN2 패턴 또는 DN3 패턴을 갖는 패치를 형성하였다. 마이크로니들에 적용된 패턴을 한정하는 필름은 하기 표 7에 기재되어 있다. 필름 1은 표 3의 2번 샘플에 상응하고 필름 2는 표 3의 9번 샘플에 상응한다.
후속적으로 마이크로니들의 어레이에 적용되는, 필름 상에 패턴이 형성되지 않은 대조군 패치 또한 형성하였다. 에타너셉트 (엔브렐®)의 경피용 및 피하용 제형물을 약물 공급업체의 지침에 따라 제조하였다. 피하 투여 제형물 (양성 대조군)을 4 mg/kg의 피하 약물 투여가 가능하도록 제조하였다. 경피 전달을 위한 엔브렐®의 농도는 200 mg/kg의 목적하는 투여가 24시간 이내에 달성되도록 조정하였다.
총 10마리의 BALB/C 마우스 (배정된 지정 번호 #1 - #10)를 연구에 사용하였고, 하기 표 8에 기재된 바와 같이, 8마리는 엔브렐®을 경피 투여하였고 (제1 그룹), 2마리는 엔브렐®을 피하 투여하였다 (제2 그룹). 경피용 패치를 제모한 피부 부위에 적용하였고, 패치를 피부에 적용하였을 때 마이크로니들 첨단부 주변에 구멍이 형성되었다.
사용되는 경피용 패치는 표면 상에 나노토포그래피 (상기 기재된 DN2 및 DN3 패턴)를 한정하는 패치 및 나노토포그래피의 패턴을 갖지 않는 패치를 포함하였다.
전혈 샘플을 표 8에 지시된 시점에 수집하였다. 대략 100 내지 200 ㎕의 혈액을 하악 출혈을 통해 채혈한 후에, 냉동된 원심분리기 (4℃로 설정되었음)에서 대략 1300 rpm으로 10분 동안 원심분리하였다. 혈청을 흡입하여 채혈/원심분리의 30분 이내에 적절하게 표지된 튜브로 옮겼다. 튜브를 냉동시켜, 인간 sTNF-수용체 ELISA 키트 (R&D 시스템즈(Systems), cat# DRT200)를 사용하여 엔브렐®의 수준을 분석할 때까지 -70℃ 이하의 암실에서 보관하였다. 동일한 대상체에 대하여 2회의 혈액 샘플링 시간 간격은 대상체에게 초래되는 불필요한 스트레스를 예방하기 위해 24시간이었다.
도 45는 나노토포그래피를 한정하는 경피용 패치의 평균 PK 프로파일을 그래프로 도해한다. 마이크로니들 경피용 패치와 함께 나노토포그래피를 도입한 전반적인 효과를 나타내기 위해 나노토포그래피를 포함하는 모든 패치의 평균 결과를 사용하였다. 확인할 수 있는 바와 같이, 혈청 수준은 부착한 이후 처음 2시간 이내에 800 ng/mL/패치 면적 cm2 이상까지 급속히 상승하였다. 그 후에, 혈청 수준은 부착한 이후 24시간 이내에 무시할 정도까지 서서히 감소하였다. 도 45를 작성하기 위해 사용된 데이터는 하기 표 9에 제시되었다.
도 46a 및 46b는 패치와 접촉한 상태로 유지된 피부의 전자 현미경 횡단면도를 도해한다. 영상은 패치를 제거한 후에 (부착후 72시간) 촬영하였다. 도 46a의 샘플은 표면 상에 나노토포그래피를 포함하는 패치와 접촉하였다. 구체적으로, 상기 기재된 DN2 패턴이 패치의 표면 상에 형성되었다. 도 46b의 샘플은 표면 상에 나노토포그래피의 패턴을 한정하지 않은 경피용 패치와 접촉한 상태로 유지되었다. 확인할 수 있는 바와 같이, 도 46b의 샘플은 염증의 징후 및 고밀도의 대식세포 존재를 보였다.
실시예
10
실시예 8에 기재된 바와 같이 형성된 마이크로니들 어레이를 포함하는 경피용 패치를 형성하였다. 마이크로니들 어레이 상에 실시예 9의 표 7에 기재된 DN2 패턴 또는 DN3 패턴을 갖는 패치를 형성하였다. 또한, 후속적으로 마이크로니들 어레이에 적용되는 필름 상에 패턴이 형성되지 않은 대조군 패치를 형성하였다. 에타너셉트 (엔브렐®)의 경피용 및 피하용 제형물을 약물 공급업체의 지침에 따라 제조하였다.
시험 대상체 (토끼)에 엔브렐®을 경피 투여하거나 또는 엔브렐®을 피하 (SubQ) 투여하였다. 결과는 도 35에 그래프로 도해되어 있고, 이는 시간에 대한 함수로 혈청 농도 (pg/ml)를 제공한다. 도 47을 작성하기 위해 사용된 데이터를 하기 표 10에 제시하였다.
주제를 특정 실시양태와 관련하여 상세히 설명하였지만, 당업자라면 상기 내용을 이해할 때, 이들 실시양태의 개조, 변화 및 등가물을 용이하게 인지할 수 있음을 알 것이다. 따라서, 본 개시내용의 범주는 첨부된 특허청구범위 및 그의 등가물의 범주로서 정해져야 한다.
Claims (20)
- 마이크로니들, 및 마이크로니들의 표면 상에 가공되어 있고 소정의 패턴으로 배열된 복수 개의 나노구조체; 및
마이크로니들과 유체 연통되는 류마티스 관절염 약물
을 포함하는, 피부 장벽을 지나 류마티스 관절염 약물을 전달하는 기구. - 제1항에 있어서, 패턴이 마이크로구조체를 추가로 포함하고, 나노구조체가 마이크로구조체보다 작은 횡단면 치수를 갖는 것인 기구.
- 제2항에 있어서, 마이크로구조체의 횡단면 치수보다 작고 제1 나노구조체의 횡단면 치수보다 큰 횡단면 치수를 갖는 제2 나노구조체를 추가로 포함하는 기구.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 나노구조체의 적어도 일부가 500 나노미터 미만 및 5 나노미터 초과의 횡단면 치수를 갖는 것인 기구.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 나노구조체의 적어도 일부가 50 나노미터 내지 1 마이크로미터의 중심간(center-to-center) 간격을 갖는 것인 기구.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 나노구조체의 적어도 일부가 10 나노미터 내지 20 마이크로미터의 높이를 갖는 것인 기구.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 나노구조체의 적어도 일부가 0.15 내지 30의 종횡비를 갖는 것인 기구.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 류마티스 관절염 약물이 질환 조정 항류마티스성 약물인 기구.
- 제8항에 있어서, 류마티스 관절염 약물이 단백질 치료제인 기구.
- 제9항에 있어서, 류마티스 관절염 약물이 TNF-α 차단제 또는 IL-1 차단제인 기구.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 류마티스 관절염 약물이 항염증성 약물인 기구.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 류마티스 관절염 약물이 진통제인 기구.
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- 삭제
- 제2항에 있어서, 마이크로구조체가 500 나노미터 초과의 횡단면 치수를 갖는 것인 기구.
- 제1항에 있어서, 나노구조체의 적어도 일부가 0.2 내지 5의 종횡비를 갖는 것인 기구.
- 제1항에 있어서, 나노구조체가 10 나노미터 내지 1 마이크로미터의 높이를 갖는 것인 기구.
- 제1항에 있어서, 나노구조체가 필러 형태인 기구.
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