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KR100437672B1 - 리스페리돈의방출조절형경피투여용제제 - Google Patents

리스페리돈의방출조절형경피투여용제제 Download PDF

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KR100437672B1
KR100437672B1 KR1019970706213A KR19970706213A KR100437672B1 KR 100437672 B1 KR100437672 B1 KR 100437672B1 KR 1019970706213 A KR1019970706213 A KR 1019970706213A KR 19970706213 A KR19970706213 A KR 19970706213A KR 100437672 B1 KR100437672 B1 KR 100437672B1
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KR
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pharmaceutical
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루이 메셍 장
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은
(a) 리스페리돈(I) 및 장기간동안 치료학적 유효속도로 (I)을 전달하기에 충분한 양의 피부 침투성 인핸서(II)를 포함하는 약제 저장소(1), 및
(b) 약제 비침투성 지지체(backing)(2)를 함유함을 특징으로 하여 장기간동안 온전한 피부를 통한 리스페리돈의 방출 조절형 경피 투여용 의약적 패치제; 이러한 패치제를 환자에게 적용하는 방법; 이러한 패치제를 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

리스페리돈이 방출 조절형 경피 투여용 제제
본 발명은 리스페리돈의 방출 조절형 경피 투여용 의약적 패치제 및 이 의약적 패치제로 리스페리돈을 투여하여 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
리스페리돈은 3-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸-6,7,8,9-테트라하이드로-2-메틸-4-H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온의 일반 명칭이다. 그의 제조 및 약제학적 활성이 미합중국 특허 제 4,804,663 호 [EP-0,196,132(1984)에 대응]에 개시되어 있다. 정제, 캡슐제, 드롭, 좌약, 경구용 용액 및 주사 용액을 포함하는 다양한 종래의 약제학적 투여형이 상기 특허에 예시되어 있다. 특히, 리스페리돈은 항정신병 효과를 나타내거나 신경변성 질환과 관련된 행동 장애를 완화시킬 목적으로 정제 또는 경구용 또는 근육용 완충액중의 베이스(base)로서 보통 투여된다. 다수의 이유로 비침입성 경로, 특히 경피 전달을 이용하여 방출 조절된 방법으로 리스페리돈을 투여하는 것이 바람직하다.
매우 다양한 약제의 투여에 대한 경피적 약제 전달 기술의 적용이 제안되었고, 이를 달성하기 위한 다양한 시스템이 수많은 기술 잡지, 핸드북 및 특허에 개시되어 있다. 이들 시스템은 수시간 내지 수일동안의 기간에 이르는 장기간동안 환자에게 조절된 양의 약제를 전달할 수 있다. 지금까지 리스페리돈을 전달하고자 하는 경피 전달 시스템을 기술한 특허나 선행 기술은 없었다. 이러한 시스템을 설계하기에 적절한 리스페리돈의 치료적 경피 전달 속도 또는 피부 투과성에 대한 어떤자료도 없다. 또한, 리스페리돈은 지금까지 다른 시스템에서는 제기되지 않았던 경피 전달 시스템에 제한을 따르게 하는 특징을 갖는다.
리스페리돈은 비교적 좁은 치료 지수(therapeutic index)를 갖는 고효능 약제이다. 이는 과잉 투여에 의한 바람직하지 않은 부작용, 즉, 가장 현저하게는 추체외로증후군(EPS), 이보다 낮은 정도로는 저혈압(말초 알파 아드레날린성 활성에 기인함)을 나타낼 수 있다. 환자에게 항정신병 효과를 제공할 목적으로, 리스페리돈의 1일 총 투여량은 약 2 내지 약 8mg이고; 신경변성 질환과 관련된 행동 장애를 완화시키기 위한 1일 총 투여량은 전형적으로 약 0.5 내지 약 2 mg 범위이고, 보통 그 미만이다. 개인간의 차이 및 추가의 투약은 투여량을 환자에 있어서 적정하는 것(titrating)을 필요로 한다.
리스페리돈은 모(parent) 약제 리스페리돈의 것과 비교할만한 약리학적 프로파일과 효능을 갖지만, 더 긴 제거 반감기를 갖는 9-하이드록시리스페리돈으로 대사된다. 리스페리돈은 그의 대사물인 9-하이드록시리스페리돈보다 빠르게 뇌 조직에 분배되고 뇌조직으로부터 제거된다.
리스페리돈의 대사에 있어서, 데브리소퀸(debrisoquine)형 유전적 다형 현상이 특징적인 역할을 한다. 결과적으로, 인간은 그의 대사비에 대하여 열등, 보통, 고도의 대사자(metabollizer)로 표현될 수 있다. 언급된 대사비는 10mg의 데브리소퀸의 경구 섭취후 8시간에 걸친 데브리소퀸의 뇨 회수량 대 데브리소퀸의 4-하이드록시 대사물의 뇨 회수량의 비로 정의된다. 동양인의 99%이상이 고도의 대사자로 표현될 수 있고, 열등한 대사자는 거의 드물다. 그러나 코카서스인 종족에서는 인구의 오직 약 90%만이 고도 또는 보통 대사자로 표현될 수 있다. 인구의 대략 10%는 열등한 대사자이고, 부족한 양의 데브리소퀸-하이드록실라아제 효소를 갖는다.
활성제(리스페리돈 및 9-하이드록시리스페리돈)의 작용 기간 및 피크 혈장 수준은 리스페리돈으로 치료받은 인간 대상자의 데브리소퀸 대사비에 매우 의존적이다. 보다 특히, 열등한 대사자에 있어, 1일 총량이 단일 투여량으로 투여되는 경우, 일시적으로 높은 리스페리돈의 피크 수준이 얻어질 수 있다. 이는 추체외로증후군(EPS) 및 저혈압(아드레날린성 효과에 기인함)과 같은 바람직하지 않은 부작용을 일으킬 수 있다.
또한, 리스페리돈의 대사와 관련하여, 인간중의 개인간의 차이는 임상적 실시에서 리스페리돈으로 치료받는 인간 대상자가 보통 데브리소퀸-하이드록실라제 효소에 대해 리스페리돈과 경쟁하는 추가의 약제, 예를 들어, 페노티아진과 같은 신경안정제, 할로페리딜과 같은 신경마비제(nuerleptica), 항우울제 등을 투여받는다는 사실 때문이다. 이들 약제의 상호 작용은 특히 고도의 대사자에 있어서, 리스페리돈의 대사에 심각한 영향을 줄 수 있고, 이러한 추가의 약제를 투여받는 환자에 있어 역효과를 일으키는 결과를 가져올 수 있다.
일반적으로, 혈장과 뇌 조직에 리스페리돈의 급속한 분포는 약제가 규칙적인 간격으로 분할된 투여량으로 보다 잘 투여될 수 있고, 임상적으로 유효한 약제 수준을 유지하는 동시에 과도한 피크 수준(및 부작용의 가능성)을 피하기 위하여 연속된 조절 속도로 가장 잘 투여될 수 있음을 암시한다. 리스페리돈이 경피적으로 투여될 수 있다면, 방출 조절형 경피 전달 시스템은 분명히 상기에 실용적인 용액을 제공할 것이다.
또한, 비사용 및 소모된 시스템내 약제의 양을 최소한으로 유지하는 동시에 적어도 약 24시간 동안 실질적으로 일정한 속도로 약제를 전달하는 것이 바람직하다. 또한, 시스템이 방출 속도를 조절하는 정도는 환자의 피부가 손상되거나, 비정상적으로 높은 투과성을 갖거나, 환자가 열등한 대사자인 경우에 과도한 양의 약제가 전달되지 않도록 확실하게 하기 위하여 비교적 높아야 한다. 다른 한편, 시스템의 단위 면적당 방출 속도는 항정신병 효과의 개시를 지연시키거나 적절한 투여가 합리적 크기의 시스템으로부터 얻어지지 않는 낮은 수준으로 선택될 수는 없다. 이들 일반적인 설계 기준에 덧붙여, 피부 투과성 및 피부에서의 약제 결합성과 같은 리스페리돈의 성질에 의해 추가의 복잡한 설계 제한이 따를 수 있다.
리스페리돈의 약리학적 프로파일이 주어지면, 약제의 유출 속도를 조절하기 위하여 주로 피부 투과성에 의존하는 경피 시스템으로부터 연속적인 기간동안 치료량의 리스페리돈을 전달하는 것은 불가능하다. 시스템 자체가 약제가 피부를 통해 전달되는 최대 속도를 조절하는 방출 조절형 경피 시스템으로부터 약제를 전달하는 것이 필요하다.
흥미롭게도, 적절한 피부 투과 증진제(SPE)의 존재하에서 리스페리돈이 치료적으로 의미있는 혈장 및 뇌조직 수준을 얻기에 충분한 속도로 온전한 피부를 통해 투여될 수 있다는 것이 현재 밝혀졌다. 결과적으로, 본 발명은
(a) 리스페리돈(I) 및 리스페리돈(I)을 장기간동안 치료적으로 유효한 속도로 전달하기에 충분한 양의 리스페리돈에 대한 피부 투과 증진제(II)를 함유하는약제 저장소(1), 및
(b) 약제 비투과성 지지체(backing)(2)를 포함하는, 장기간동안 온전한 피부를 통해 리스페리돈을 방출 조절형으로 경피 투여하기 위한 의학적 패치제 관한 것이다.
본 발명은 또한 항정신병 효과를 유도하고 유지하거나 신경변성 질환과 관련된 행동의 장애를 완화하기 위한 방법으로, 본 명세서에 기술된 의학적 패치제로 장기간동안 치료적으로 유효한 속도로 온전한 피부 부위를 통하여 리스페리돈을 투여하는 것을 포함한다.
리스페리돈에 대한 정상적인 인간 피부의 투과성은 비교적 넓은 범위이고, 이 투과성은 개개인 및 부위별로 변할 뿐 아니라 약제의 화학적 형태에 매우 의존적이다. 본 발명인은 리스페리돈이 경구 또는 근육내 투여용으로 제공되는 형태인 완충액중의 리스페리돈이 피부 투과 증진제를 사용하는 경우에도 경구 전달에 전혀 적절하지 않을 정도로 낮은 피부 투과성을 갖는다고 밝혀냈다. 대신에, 상기 언급된 전달 속도를 얻기 위하여, 약제는 염기(base)의 비전하된 형태로 경피 치료 시스템으로 혼입되어야 한다. 결과적으로, 이후 사용되는 용어 리스페리돈은 염기 형태 및 용매화물과 같은 다른 비전하된 형태, 예로 수화물을 포함한다.
리스페리돈 염기에 대한 정상적인 피부의 투과성은 오히려 낮고, 시스템으로부터의 약제 유출량보다 적지 않을 정도로 피부를 통한 약제 유출량을 증가시키기에 충분한 양의 투과 증진제가 방출 조절형 시스템에 제공되어야 한다. 따라서, 충분한 투과 증진제는 가장 비투과적인 피부의 투과성을 패치제의 것과 적어도 동등한 값으로 증가시키도록 전달되어야 한다. 이는 유출의 적어도 50%가 패치제에 의해 조절되는 패치제를 생성한다. 패치제가 적어도 70%를 조절하는 것이 바람직하고, 이 목적은 약제에 대한 피부의 투과성이 패치제로부터 정상(steady) 상태의 유출의 적어도 2.4배로 증가되는 경우 얻어질 수 있다.
적절한 피부 투과 증진제는 피부 투과성에서의 일시적이고 가역적인 증가를 유도한다. 본 발명에 따른 리스페리돈 패치제에서 사용하려는 피부 투과 증진제(II)는 지방산, 이러한 지방산의 모노글리세라이드 에스테르, C8-18알킬사카라이드, C8-18아실 카르니틴, 아존(1-도데실아자시클로헵탄-2-온) 및 C1-14알킬 메틸설폭사이드로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 지방산은 포화 및 불포화 C8-20알칸산, 예를 들어 카프릴산(C8:0), 카프리산(C10:0), 라우르산(C12:0), 미리스트산(C14:0), 팔미트산(C16:0), 팔미톨레산(C16:1), 스테아르산(C18:0), 올레산(C18:1), 리놀레산(C18:2), 리놀렌산(C18:3), 및 아라키돈산(C20:4)이 있다. C8-18알킬사카라이드는 예를들어 n-옥틸-베타-D-글루코피라노사이드 및 n-라우릴-베타-D-글리코피라노사이드이다. C1-14알킬메틸설폭사이드는 예를들어 디메틸 설폭사이드 및 데실 메틸설폭사이드이다. 포화 C8-14알칸산 및 시스 이중 결합을 갖는 불포화 C16-20알칸산, 특히 라우르산 및 올레산이 바람직하다. 피부 투과 증진제(II)는 치료하려는 대상의 피부를 손상시키지 않는 양으로 사용되어야 한다; 특히 이는 패치제에서 (I):(II)의 중량 대 중량비가 10:1 내지 1:10범위이고, 특히 바람직한 라우르산 및 올레산의 경우에 약 1:1 내지약 1:5이다.
따라서, 피부 투과 증진제의 존재하에 리스페리돈은 경피 경로를 통해 장기간동안 치료적 유효속도로 체내에 투여될 수 있다: 상기 장기간의 대부분동안 10 내지 400㎍/h 범위의 속도가 용이하다. 얻을 수 있는 정상 상태의 투여 속도는 약 10-300㎍/h, 바람직하게는 약 25-150㎍/h의 범위이다.
본 발명에 따른 경피 시스템을 피부에 적용할 때, 약제는 시스템으로부터 피부로 전달되고, 여기에서 약제는 혈류로 흡수되어 그의 전신적 항정신병 효과를 나타낸다. 피부는 혈류로의 어떤 상당한 흡수가 일어나기 전에 포화되어야 하는 리스페리돈 결합 부위를 함유한다. 이들 부위의 초기 포화는 항정신병 효과의 빠른 개시를 제공하기 위하여 빠르게 진행되어야 한다. 대부분의 경피 치료 시스템이 초기에 후에 얻어지는 정상 상태 속도보다 상당히 높은 속도로 일시적으로, 증가된 양의 약제를 방출하기 때문에, 장치의 표면과 접촉하는 피부에 추가량의 약제를 포함하는 것이 절대적으로 필요한 것은 아니다. 본 명세서에서 기술된 시스템은 적용후 4 내지 8시간 동안 항정신병 효과의 개시를 유도해야하는 초기 속도로 약제를 전달할 수 있어야 한다.
피부 결합 부위는 경피 치료 시스템의 크기에 상한선을 설정하고, 역으로 사용할 수 있는 전달 속도에 하한선을 설정하는데에 중요하다. 결합 부위에 함유된 약제의 총량은 전달 시스템의 표면적에 직접적으로 비례하고, 약제가 전달되는 속도와 무관하다. 이러한 시스템이 제거되면, 결합된 약제의 총량은 약제 작용이 멈추기전에 신체에 흡수되어야 한다. 리스페리돈의 높은 효능으로 볼 때, 피부에 용해되는 약제의 양은 치료의 빠른 종료를 허용하는 0.5 내지 1 mg 수준 또는 그이하로 유지되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 적절한 패치제는 약 5-100 cm2및 바람직하게는 약 10-50 cm2, 특히 약 20 cm2의 온전한 피부를 통해 장기간동안에 걸쳐 약 0.5 내지 20 ㎍/cm2.h, 바람직하게는 약 1-5㎍/cm2.h 범위의 속도로 리스페리돈을 전달한다. 이렇게 전달될 때, 약제 전달 장치의 표면적의 적절한 선택에 의해 안정하고 유효한 투여형을 유지하면서 개개 환자의 필요에 대해 적절한 범위의 적정(titration)을 제공하는 총 약제 유출 속도를 얻는 것이 가능하다. 본 발명에 따른 적절한 패치제는 4일 이하 동안 투여하기에 충분한 (I) 및 (II)를 포함한다. 1 내지 3일 요법이 바람직한 것으로 여겨진다.
연장된 항정신병 효과를 원하는 경우, 소모된 패치제는 제거되고 새로운 위치에 새로운 시스템이 적용된다. 피부 결합 부위의 포화는 보통 결합된 약제의 흡수와 실질적으로 같은 속도로 일어나기 때문에, 혈액 수준은 실질적으로 일정하게 유지될 것이다.
리스페리돈의 염기 형태의 투여를 위한 경피 치료 시스템 및 그의 경피 투여 방법에 부여되는 필요사항을 기술한, 다음 기술은 다양한 특이적 방출 조절형 경피 패치제 설계에 관한 것이다. 제 1 도 내지 제 5 도는 모두 이러한 패치제의 단면도이다.
방출 조절형 경피 패치제의 제 1 유형이 제 1 도에 나타나 있다: 약제 저장소(1)가 약제 비투과성 지지체(2)와 방출 조절형 중합체 막(4) 사이에 샌드위치되고, 그(4)의 외부 표면상에는 접착성 중합체의 층(3)이 적층된 중합체 막 투과-조절형 패치제. 방출 조절형 중합체 막(4)은 특이적 투과성을 갖고, 비다공성(균일 또는 비균일) 중합체 물질 또는 다공성(반 투과성) 막으로 만들어질 수 있다.
약제 저장소(1)는 고형, 현탁액 또는 용액 형태로 존재할 수 있다. 바람직하게는 약제 저장소(1)는
(i) 액체 매질중에 현탁된 고형 중합체 매트릭스중에 균질하게 분산된 (I) 및 (II)를 포함하는 현탁액[예로, 실리콘 유체중의 폴리이소부틸렌] 또는
(ii) 방출성 용매중에 (I) 및 (II)를 포함하는 약제 용액[예, 에탄올, 1-프로판올, 1-부탄올, 1-옥타놀, 라우릴 알콜, 리놀레닐 알콜, 및 프로필렌 글리콜과 같은 알킬 알콜 및 디올]을 함유한다. 방출성 용매는 그자체로 리스페리돈에 대한 피부 투과성을 증진시키는 특성을 가질 수 있고, 그 예로는 프로필렌 글리콜이 있다. 그러므로, 약제 용액은 특히 방출성 용매로서 프로필렌 글리콜을 함유한다.
약제 저장소(1)가 0.1 내지 10중량%의 (I), 0.1 내지 10 중량%의 (II), 및 100%를 만들기에 적당한 양의 프로필렌 글리콜을 포함하는 용액을 함유하는 패치제가 도 1에 도시된 경피 전달 시스템에서 삽입 형태로 선택된 것으로 여겨진다.
바람직하게는, 약제-비투과성 지지체(2)는 플라스틱 라미네이트, 예를 들면, 폴리에스테르 말 라미네이트 또는 폴리에스테르-폴리우레탄 막(공기 및 물 투과성)이다. 바람직하게는 지지체는 유연성이고 금속화될 수 있다. 유출이 피부의 투과성에 의하지 않고 시스템 자체에 의해 조절되는 시스템을 얻기 위하여, 방출 조절형중합체 막(4)은 이것이 적용된 피부를 통한 (I) 및 (II)의 유출보다 낮은 수준으로 약제 저장소로부터의 (I) 및 (II)의 유출을 제한한다.
환자에게 전달되는 피부 투과 증진제의 양을 최소화하기 위하여, 패치제가 약제 저장소(1)로부터 (II)의 유출보다 약제 저장소(1)로부터 (I)의 유출을 실질적으로 더 제한하는 중합체 막(4)을 갖는 것이 더 유리하다.
방출-조절형 막은 약 0.5-5mm 두께 및 바람직하게는 약 1-3mm 일 수 있다. 이 막은 편리하게는 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체(EVA), 폴리비닐 아세테이트 또는 폴리프로필렌으로 만들 수 있다. 적절한 시스템 수명을 제공하기 위하여, 적재는 약 5-50 mg/cm2로 하여 약 0.01-5 mg/cm2의 건식 적재를 수득한다.
접착제 층(3)은 약제-화합성, 저알레르기성 압감(pressure-sensitive) 접착성 중합체를 포함하고, 약제 저장소(1)로부터 피부로의 (I) 및 (II)의 유출 경로에 배치될 수 있다. 실리콘 접착제, 폴리아크릴레이트, 폴리이소부틸렌이 특히 유용한 것으로 여겨진다. 그러나, 피부에 이 시스템을 유지하는 다른 방법(및 다음 설계)이 이용될 수 있다. 이러한 방법은 시스템으로부터 피부로의 약제의 경로 밖의 주위의 환모양의 접착제를 포함하고, 이 경우에 접착제는 약제 화합성일 필요는 없다. 접착성 오버레이(overlay) 또는 다른 고착 수단, 예로 버클, 벨트 및 탄성 암 밴드의 사용이 또한 고려된다.
저장소내 약제의 제형화는 주입 몰딩, 분무 코팅, 미세캡슐화 및 본 분야에 알려진 다른 기술에 의해 도입될 수 있다. 중합체 막 투과-조절형 시스템으로부터약제의 방출 속도는 일정해야 한다. 이러한 유형의 방출 조절형 약제 전달 시스템으로부터의 약제의 방출은 약제의 분배 계수 및 확산성 및 방출 조절 중합체 막(4)의 두께 및 성질의 적절한 선택에 의해 조절된다.
제 2 유형의 방출 조절형 패치제가 제 2 도에 나타나 있다: 약제 저장소(1)가(I) 및 (II)가 균질하게 분산된 친수성 또는 친유성 중합체의 매트릭스를 포함하고, 상기 약제 저장소(1)가 약제 비투과성 지지체(2)로 구성된 구획내의 폐색성 기판(5) 상에 탑재되고, 접착제 층(3)이 패치제의 둘레를 따라 적층되어 약제 저장소(1) 주위에 접착 림의 띠를 형성하는 중합체 매트릭스 확산-조절형 패치제, 약제화된 중합체는 (I), (II) 및 중합체를 균질하게 분산시켜 제조된다. 이어서, 이는 한정된 표면적을 갖고 조절된 두께를 갖는 형태로 성형되고, 이어서, 이 형태는 폐색성 기판(5)에 탑재된다. 정상 상태에서 방출은 계속되나, 전달된 약제의 양은 기간의 제곱근에 비례하는 것처럼 일정하지는 않다. 이러한 유형의 패치제 경우, 약제의 방출이 적재 투여량 및 중합체를 적절히 선택하여 조절된다. 흡수 패드(6)는 (2)와 (5)사이에 샌드위치될 수 있다.
약제 저장소는 또한 폴리(이소부틸렌)- 또는 폴리(아크릴레이트)-기초 접착성 중합체와 같은 압감 접착성 중합체에 약제를 직접 분산시켜 제형화시킬 수 있다. 이어서 약제화된 접착성 중합체는 약제 비투과성 지지체에 부착되어 약제 저장소의 단일층 또는 다중층을 형성한다. 상기 유형의 패치제 설계는 제 3도에 나타나 있다: 약제 저장소(1)이 (I) 및 (II)가 균질하게 분산된 압감 접착성 중합체를 포함하는 중합체 매트릭스 확산-조절형 패치제. 사용하기 전에 제거되기에 적합한,바람직하게는 실리콘화된 벗겨질 수 있는 지지체 부재(7) 또는 박리성 라이너(liner)가 사용되기 전에 약제 저장소를 덮기 위하여 유리하게 사용된다.
제4도는 앞서의 설계의 변형을 보여준다: 약제 저장소(1)가 (I) 및 (II)는 피부 접촉면으로부터 약제 비투과성 층(2)쪽으로 상승하는 농도 구배를 형성하는 비례적 방식으로 분산된 압감 접착성 중합체의 다중 적층된 접착제 층을 함유하며 중합체 매트릭스 구배-조절형 패치제. 층들의 증가하는 약제 적재수준이 확산 경로에서의 증가를 상쇄시키고 적절한 환경하에서 일정한 약제 방출 프로파일이 얻어질 수 있다. 상기 접근의 대체안은 함유된 약제의 중합체 용해도를 변화시키거나 접착성 매트릭스의 다양한 라미네이트중의 약제 결정의 입자 크기 분포를 다양화하는 것으로 구성된다.
제 5도는 제 4 유형의 설계를 나타내고 있다: 약제 저장소(1)가 (I) 및 (II)를 함유하는 다수의 분리된 비여과성 현미경적 약제 저장소가 균질하게 분산된 친수성 또는 친유성 중합체의 매트릭스를 포함하고, 상기 약제 저장소(1)는 약제 비투과성 지지체(2)로 구성된 구획내의 폐색성 기판(5)상에 탑재되고, 접착제 층(3)은 패치제의 둘레를 따라 적용되어 약제 저장소(1) 주위에 접착 림의 띠를 형성하는 미세 저장 분배-조절형 패치제. 약제 저장소는 1차로 약제 고형물을 물 혼화성 약제 가용화제의 수성용액중에 현탁시키고, 이어서, 고전단 기계적 힘에 의해 친유성 중합체중에 약제 현탁액을 균일하게 분산시켜 다중 비여과성 현미경적 약제 저장소를 형성한다. 열역학적으로 불안정한 분산액은 동일 반응계에서 중합체 쇄를 즉각 가교 결합시켜 고정시킨다. 이러한 유형의 패치제에서, 약제의 방출은 액체구획과 중합체 매트릭스중의 약제의 용해도에 따라 분배-조절된 또는 매트릭스 분산-조절된 과정에 따를 수 있다.
이러한 시스템은 쉽게 만들어지는 잇점을 가지나, 방출 조절형 막의 결여된 경우, 특정 개인의 적용된 부위의 피부 투과성에 의해 주로 결정되는 속도로 약제가 전달된다. 따라서, 이 시스템이 본 명세서에 기술된 범위에서 약제 전달 속도를 제공하는데에 이용되는 반면, 실제적인 전달 속도는 제1도에 일반적으로 기술된 시스템과 같이 정확히 조절될 수는 없다. 접촉접착제/저장소 층의 제조에 적절한 물질은 18% 이하의 비닐아세테이트 함량을 갖는 EVA 중합체 및 15 내지 25% 고분자량 폴리이소부틸렌(예, 평균 분자량 1,200,000), 20 내지 30% 저분자량 폴리이소부틸렌(예, 평균 분자량 35,000) 및 38℃에서 대략 10mPa.s(센티포즈)의 점도를 갖는 적당량의 경 미네랄 오일을 함유하는 폴리이소부틸렌/미네랄 오일을 포함한다. 약제 외에, 약제 저장소-접촉 접착제 층은 또한 첨가제, 투과 증진제 및 당분야에 일반적으로 알려진 다른 물질을 함유할 수 있다.
상기 기술된 약제 저장소는 추가의 성분들을 포함할 수 있다. 패치제에서 박테리아, 효모 및 진균과 같은 미생물의 증식을 방지하기 위하여, 방부제가 첨가될 수 있다. 적절한 방부제는 생리 화학적으로 안정하고, 상기 언급된 환경에서 효과적이어야 한다. 이들은 벤조산, 소르브산, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 이미다졸리디닐 우레아(=German 115) 및 디아졸리디닐 우레아우레아(=German II), 페녹스에톨, 벤질 알콜, 4차 화합물, 예로, 벤질알코늄 클로라이드 등을 포함한다. 방부제의 농도는 0.05% 내지 1%, 특히 0.1% 내지 0.5%의 범위이고, 가장 특히는 약 0.2%이다.
약제 저장소를 또한 하기 공지된 기술 과정에 따라 멸균시킬 수 있다. 약제 저장소는 감마선 조사에 의해 멸균될 수 있다. 약제 용액은 무균적으로 여과되고 오토클래빙에 의해 멸균될 수 있다.
패치제는 임의적으로 제형화의 분야에서 알려진 추가의 성분, 예를들어 안정화제(EDTA), 항산화제(BHT, BHA), 용해도 증진제(사이클로덱스트린), 점도 조절제, 계면 활성제(특히 비-이온성), 수화제(우레아), 가소제(이소프로필 미리스테이트) 등의 성분들을 포함할 수 있다.
소모된 시스템안의 잔류 약제를 최소화하기 위하여 본 발명자는 매트릭스 물질중의 리스페리돈의 초기 농도가 1mg/cm2미만으로 선택되어야 한다는 것을 밝혀냈다. 이러한 이유로 저농도에서 단위 활성을 달성케하는 저장소 시스템이 현재 본 발명에 따라서 바람직한 것으로 여겨진다.
수개의 특허는 본 발명에 따른 다양한 층의 경피 리스페리돈 전달 시스템을 제조하는데 사용될 수 있는 다양한 물질을 기술하고 있다. 그러므로, 본 발명은 이후 필요한 기능을 수행할 수 있는 것으로 본 분야에 알려질 수 있는 것을 포함하는, 본 명세서에 특히 기술된 것 외의 물질의 사용을 고려한다.
하기 실시예는 모든 면에서 본 발명의 범위를 예시하고자 하는 것이며, 달리 언급되지 않는 한 모든 %는 중량 단위이다.
실험예 부분 : 리스페리돈의 경피 투과의 시험관내 연구
털이 없는 래트(Iffa credo)의 새로이 절개된 완전한 두께의 복부 피부가 탑재된 수직의 두개 구획 확산 셀 어셈블리를 이용하는 시험관내 모델을 본 연구에서 사용하였다. 도너(donor) 용액은 부피가 1.5ml이고, 리스페리돈, H3-리스페리돈(1μCi/ml), 용매 및 투과 증진제를 포함한다. 모든 실험에서 수용체 용액은 나트륨 아자이드와 함께 행크(Hank)의 균형 잡힌 염 용액(Gibco BRL)으로 구성된다. 피부 투과 프로파일은 수용체 용액을 샘플링하고 방사능 측정(Ready Safe, Beckman-Wallac 1410LKB)으로 약제 농도를 분석하여 50시간까지 추적한다. 피부면적에 대한 수용체 구획에서 검출된 누적량의 비(ng/cm2)를 시간의 함수로 플로팅하여 다양한 용매와 피부 투과 증진제의 존재하에서 피부를 통한 리스페리돈의 유압을 플로팅된 결과의 선형 부분으로부터 추론했다.
실험 1 : 붕산염 완충제 pH 10, 0.1M+리스페리돈(40mg/ml)
유출량 : 0.181㎍/cm2. h
잠복기 : 측정되지 않음
실험 2 : 붕산염 완충제 pH 10, 0.1M(900㎕/ml)+에탄올(95%; 100㎕/ml)+리스페리돈(100㎍/ml)
유출량 : 0.869㎍/cm2.h
잠복기 :13.9h
실험 3 : 프로필렌 글리콜+유칼립투스 오일(0%, 1%,5%)+리스페리돈(10mg/ml)
유출량(0%) : 3.89㎍/cm2.h
유출량(1%) : 4.54㎍/cm2.h
유출량(5%) : 126.74㎍/cm2.h
잠복기(0%) : 14.2h
잠복기(LA%) : 15.2h
잠복기(5%) : 6.2h
실험 4 : 프로필렌 글리콜+올레산(OA) 또는 라우르산(LA)(0%, 5%)+리스페리돈(10mg/ml)
유출량(0%) : 3.89㎍/cm2.h
유출량(5% OA) : 18.9㎍/cm2.h
유출량(5% LA) : 15.39㎍/cm2.h
잠복기(0%) : 14.2h
잠복기(5% OA) : 17h
잠복기(5% LA) : 4.3h
상기 결과로부터 수개의 결론을 이끌어 낼 수 있다.
1. 에탄올이 있거나 없이 붕산염 완충제로부터의 리스페리돈 유출은 너무 낮아 실제적인 값이 아니다.
2. 프로필렌 글리콜로부터의 리스페리돈의 투과는 결정적으로 앞의 것보다는 크다. 피부 투과 증진제로서 5% 유칼립투스 오일을 사용한 경우의 매우 높은 유출량은 아마도 피부 손상에 기인한다.
3. 올레산 및 라우르산 각각은 합리적 크기의 패치제(약 20cm2)로 의미있는 투여량의 리스페리돈(즉 1일 0.5 내지 8mg)을 전달하는 것이 용이하도록 하는 방법으로 프로필렌 글리콜로부터 리스페리돈의 경피 투과를 향상시킨다.
실시예 1
리스페리돈 10g 및 올레산 50g을 교반에 의해 100ml 프로필렌 글리콜에 용해시킨다. 이 용액을 혼합하면서 수성 아크릴레이트 접착성 분산액에 첨가한다. 접착성 농후제를 첨가하고 생성된 혼합물을 균질할 때까지 교반한다. 이어서, 혼합물을 폴리에스테르 필름 라미네이트와 같은 비투과성 지지체위에 코팅시키고 건조시킨다. 방출 라이너(예, 실리콘화 플라스틱시트)를 접착제 층에 적층시킨다. 최종 시트를 다이(die) 절단하여 각각이 개별적으로 포장되는, 약 20mg의 리스페리돈을 포함하는 약 20cm2의 경피성 장치를 제조한다.

Claims (19)

  1. (a) 비전하 형태(uncharged form)의 리스페리돈( I ) 및 ( I )을 장기간동안 치료학적 유효속도로 전달하기에 충분한 양의 리스페리돈에 대한 피부 투과증진제(II)를 포함하는 약제 저장소(1), 및 (b) 약제 비투과성 지지체(backing)(2)를 포함하는, 장기간동안 온전한 피부를 통해 리스페리돈을 방출 조절형으로 경피 투여하기 위한 의약적 패치제.
  2. 제1항에 있어서, 피부 투과 증진제(II)가 지방산, 지방산의 모노글리세라이드 에스테르, C8-18알킬사카라이드, C8-18아실카르니틴, 아존 및 C1-14알킬메틸설폭사이드로 구성된 그룹으로부터 선택되는 패치제.
  3. 제2항에 있어서, (I)이 상기 장기간중의 대부분의 기간동안 10 내지 400 ㎍/h 범위의 속도로 온전한 피부를 통해 전달되는 패치제.
  4. 제2항에 있어서, 상기 온전한 피부의 면적이 5 내지 100 cm2의 범위인 패치제.
  5. 제2항에 있어서, (I)이 0.5 내지 20 ㎍/h.cm2범위의 속도로 온전한 피부를 통해 전달되는 패치제.
  6. 제2항에 있어서, (I)을 4일 이하동안 투여하기에 충분한 (I) 및 (II)를 함유하는 패치제.
  7. 제1항에 있어서, 약제 저장소(1)가 약제 비투과성 지지체(2)와 방출 조절형 중합체 막(4) 사이에 샌드위치되고, 방출 조절형 중합체 막(4)의 외부 표면상에는 접착성 중합체의 층(3)이 적층된 중합체 막 투과-조절형 패치제.
  8. 제7항에 있어서, 약제 저장소(1)가
    (i) 액체 매질중에 현탁된 고형 중합체 매트릭스중에 균질하게 분산된 (I) 및 (II)를 포함하는 현탁액, 또는
    (ii) 방출성 용매중에 (I) 및 (II)를 포함하는 약제 용액을 함유하는 패치제.
  9. 제8항에 있어서, 약제 용액이 방출성 용매로서 프로필렌 글리콜을 함유하는 패치제.
  10. 제9항에 있어서, 약제 저장소(1)가 0.1 내지 10중량%의 (I), 0.1 내지 10 중량%의 (II), 및 총량을 100%로 만드는데 필요한 양의 프로필렌 글리콜을 포함하는 용액을 함유하는 패치제.
  11. 제7항에 있어서, 방출 조절형 중합체 막(4)이 다공성 중합체 막이거나 비다공성 중합체 막인 패치제.
  12. 제11항에 있어서, 방출 조절형 중합체 막(4)이 약제 저장소로부터의 (I) 및 (II)의 유출을 패치제가 적용된 피부를 통한 (I) 및 (II)의 유출보다 낮은 수준으로 제한하는 패치제.
  13. 제11항에 있어서, 중합체 막(4)이 약제 저장소(1)로부터의 (II)의 유출보다 약제 저장소(1)로부터의 (I)의 유출을 실질적으로 더 제한하는 패치제.
  14. 제7항에 있어서, 접착제 층(3)이 약제 저장소(1)로부터 피부로의 (I) 및 (II)의 유출 경로에 배치된 패치제.
  15. 제1항에 있어서, 약제 저장소(1)가 (I) 및 (II)가 균질하게 분산된 친수성 또는 친유성 중합체의 매트릭스를 포함하고, 상기 약제 저장소(1)가 약제 비-투과성 지지체(2)로 구성된 구획내의 폐색성 기판(5)상에 탑재되고, 접착제 층(3)은 패치제의 둘레를 따라 적층되어 약제 저장소(1) 주위에 접착 림의 띠를 형성하는 중합체 매트릭스 확산-조절형 패치제.
  16. 제1항에 있어서, 약제 저장소(1)가 (I) 및 (II)가 균질하게 분산된 압감(pressure-sensitive) 접착성 중합체를 함유하는 중합체 매트릭스 확산-조절형 패치제.
  17. 제1항에 있어서, 약제 저장소(1)가 (I) 및 (II)가 피부 접촉면으로부터 약제 비투과성 층(2)쪽으로 상승하는 농도 구배를 형성하는 비례적 방식으로 분산된 압감 접착성 중합체의 다중 적층된 접착제 층을 함유하는 중합체 매트릭스 구배-조절형 패치제.
  18. 제1항에 있어서, 약제 저장소(1)가 (I) 및 (II)를 함유하는 다수의 분리된 비여과성 현미경적 약제 저장소가 균질하게 분산된 친수성 또는 친유성 중합체의 매트릭스를 포함하고, 상기 약제 저장소(1)는 약제 비투과성 지지체(2)로 구성된 구획내의 폐색성 기판(5)상에 탑재되고, 접착제 층(3)은 패치제의 둘레를 따라 적층되어 약제 저장소(1) 주위에 접착 림의 띠를 형성하는 미세 저장 분배-조절형 패치제.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따르는 의약적 패치제를 사용하여 장기간동안 치료학적 유효 속도로 온전한 피부 부위를 통해 리스페리돈을 투여함을 포함하는, 인간을 제외한 동물에서 항정신병 효과를 유도하고 유지하거나, 신경변성 질환과 관련된 행동 장애를 완화시키는 방법.
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