KR100272043B1

KR100272043B1 - 알쯔하이머성 치매치료용 경피흡수제제

Info

Publication number: KR100272043B1
Application number: KR1019980020686A
Authority: KR
Inventors: 최후균; 조영주
Original assignee: 한승수; 제일약품주식회사; 최후균
Priority date: 1998-06-03
Filing date: 1998-06-03
Publication date: 2000-11-15
Also published as: KR20000000822A

Abstract

본 발명은 알쯔하이머성 치매치료용 경피흡수제제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 알쯔하이머성 치매치료제인 타크린을 피부에 점착성을 가지는 특정 아크릴계 고분자에 분산 또는 용해시켜 활성성분을 일정속도로 지속적으로 피부를 통하여 인체에 투여하게 되는 알쯔하이머성 치매치료용 경피흡수제제에 관한 것이다.

Description

알쯔하이머성 치매치료용 경피흡수제제

타크린(Tacrine)은 알쯔하이머성 치매치료제로 코그넥스라는 상품명으로 워너램버트사에서 경구용 정제로 시판하고 있다. 그러나 다수의 환자에서 간(肝) 장애가 발생하고 그 반감기가 짧고 위장관에서 흡수된 후 간에서 다량이 대사되어 소실되기 때문에 그 생체내이용율이 3% ∼ 36%로 매우 낮아서 하루 3 ∼ 4회 투여해야 하는 단점이 있으며, 편차가 심하여 우수한 치료 효과를 거두기가 어렵다. 특히 알쯔하이머성 치매 환자는 약물을 지속적으로 장기간 투여해야 하며 자발적 약물 복용이 어려울 경우도 있다. 또한, 타크린에 의한 간 장애는 그 혈중 농도와 유관하여 약효를 나타낼 수 있는 혈중농도 범위를 벗어나서 너무 높은 혈중농도를 나타내는 것은 바람직하지 못하다. 그러나 경구투여는 종종 필요 이상의 높은 혈중농도를 나타내며 지속적으로 유효혈중농도를 유지하는 데는 한계가 있다. 따라서 타크린을 경구 이외의 방법을 이용하여 서서히 지속적으로 투여할 필요가 있다.

경피흡수제제는 피부를 통하여 활성성분이 흡수되므로 경구투여와는 달리 간에서의 대사를 방지할 수 있고 활성성분을 일정속도로 지속적으로 체내에 전달할 수 있기 때문에 그 부작용을 감소시킬 수 있음과 동시에 투여 횟수를 줄일 수 있는 장점이 있어 상기의 활성성분의 단점을 보완하는 방법으로 적용할 수 있다. 경피흡수제제가 상기와 같은 많은 장점을 가지고 있음에도 불구하고 생체 방어 기전의 하나로서 피부가 극히 낮은 투과도를 가지고 있어서 약효가 비교적 강력하고 피부투과도가 비교적 높은 활성성분에만 한정하여 적용되고 있다. 현재 경피흡수제제로 개발되어 시판되고 있는 약물로는 스코폴라민, 니트로글리세린, 클로니딘, 펜타닐, 니코틴, 에스트라디올 등이 있으며, 이와 관련된 특허로는 미국특허 제5,186,939호, 제4,822,802호, 제4,588,580호, 유럽특허 제0483105호, 국제특허공개 제88/09676호 등이 있다.

경피흡수제제의 구조는 크게 메트릭스형과 저장층(Reservoir)형으로 나눌 수 있다. 메트릭스형은 약물을 고분자나 점착제에 분산시킨 것이며, 저장층형은 약물을 겔 등의 반고형 제제에 혼합한 후 배면층과 방출제어막으로 둘러싼 형태이며, 또한 이 두 형태의 혼합형으로 만들 수도 있다.

경피흡수제제의 가장 큰 단점으로서 앞서 언급한 바와 같이, 그 흡수율이 매우 낮기 때문에 제제화를 위해서는 흡수율을 증가시키는 방법이 종종 필요하다. 특히 타크린과 같이 비교적 1일 투여량이 큰 경우는 활성성분을 함유하는 메트릭스에서 피부로의 이행속도를 극대화시키고 적절한 방출 조절 수단을 이용하여 체내 유입속도를 조절해야 한다. 활성성분의 피부를 통한 흡수과정은 단순 확산에 의하여 일어나며, 이때의 흡수율은 통상 활성성분의 농도구배에 비례한다고 하나 보다 정확하게는 다음 수학식 1로 표시되는 Fick의 법칙에 따라 활성성분의 화학포텐샬에 비례한다.

상기 수학식 1에서 : J는 단위 시간에 단위 면적 당 투과된 약물의 양을 나타내고, μ는 약물의 화학포텐샬을 나타내고, χ는 막의 두께를 나타낸다.

따라서 메트릭스형 경피흡수제제에서 활성성분의 방출속도를 극대화하기 위해서는 활성성분의 물리화학적 성질에 따라 적절한 메트릭스를 선택하는 것이 중요하다. 그러나 종래의 경피흡수제제에서는 물리화학적 성질의 이해에 의한 적절한 메트릭스 선택보다는 투과촉진제를 이용한 흡수 촉진에 보다 많은 비중을 두어왔다. 그 예로서 국제특허공개 제88/09676호 등을 들 수 있다.

현재까지 보고된 바에 의하면, 타크린 및 그 유도체를 점착제를 이용하여 피부에 부착시켜 우수한 피부투과도를 나타낼 수 있는 제제 형태로 개발하여 보고한 예는 아직 없다.

Int. J. Pharm. (vol 114, 75-83, 1995)에는 타크린의 피부투과도를 측정하고 물과 에탄올 혼합 용매를 사용함으로써 경피흡수제제의 개발이 가능하다고 하였으나, 점착제를 이용한 메트릭스로부터의 피부투과도는 조사하지 않았으며, 통상 용액 상태에서는 메트릭스 보다 훨씬 높은 투과도를 나타내기 때문에 경피흡수제제로의 개발 가능성을 알기 힘들다. 또한, 국제특허공개 제97/09969호에서는 타크린과 셀레질린(Selegiline) 혼합물을 여러 가지 점착제에 첨가하여 플라스터로 만들어 피부에 부착시켜 투여할 수 있다고 하였으나, 아크릴계, 실리콘계 및 폴리이소부틸렌계 모두를 사용할 수 있다고 하여 활성성분과 점착제와의 상호 작용을 전혀 고려하지 않았기 때문에 우수한 피부투과도를 기대하기는 힘들다. 그리고, 유럽특허 제332,147호에서는 용매와 겔화제를 이용하여 타크린을 피부를 통하여 투여할 수 있다고 하였으나, 이는 제조 과정이 복잡하고 용매 조성이 피부에 부착 후 시간이 경과함에 따라 변하여 피부투과도가 변할 수 있는 단점이 있다. 이를 개선하기 위하여 유럽특허 제499,662호에서는 2층 구조를 가지며 2번째 층은 구멍을 가진 막 형태로 제조하였으나, 그 두께가 약 3 ㎜ 정도로 너무 두꺼워 사용이 불편하다.

이에 본 발명의 발명자들은 사용자의 편의를 도모하고 치료 효과를 극대화시키기 위한 타크린 및 그 유도체의 경피투여제제에 대해 오랜기간 연구하였다. 그 결과, 타크린의 경구제제는 1일 40 ㎎을 4회에 나누어 투여하고 있으나, 단순확산의 이론적 근거와 활성성분의 물리화학적 성질을 바탕으로 상기한 활성성분을 유리 카르복실기가 없는 아크릴계 점착제에 분산시키게 되면 24시간 이상 그 효과가 지속되는 경피흡수제제로 만들 수 있음을 알게 되었다. 또한 피부흡수촉진제를 함께 첨가시키면 활성성분의 경피흡수를 더욱 증가시킬 수 있고, 필요에 따라서 방출조절막을 적절히 사용하면 활성성분의 피부투과속도를 조절할 수 있음을 알게 되었다.

따라서, 본 발명은 타크린 및 그 유도체를 지속적으로 그리고 일정한 피부투과속도로 피부를 통하여 편리하게 체내에 전달할 수 있는 방법을 제공하는데 그 목적이 있다. 또한, 본 발명은 타크린 및 그 유도체를 지속적으로 전신 순환에 전달하여 임상적으로 유효한 혈중 농도를 유지할 수 있는 조성물을 제공하는데 다른 목적이 있다. 또한, 본 발명은 메트릭스로부터의 피부투과도를 극대화하여 사용이 완료된 후 제제 내에 남아 있는 타크린 및 그 유도체의 잔류량을 최소화시키는데도 또다른 목적이 있다.

도 1은 본 발명에 따른 3층 구조를 가진 메트릭스형 경피흡수제제의 하나의 구현예를 나타내는 단면 구조도이고,

도 2는 본 발명에 따른 메트릭스형 경피흡수제제의 또 다른 구현예를 나타내는 단면 구조도이고,

도 3은 본 발명에 따른 메트릭스형 경피흡수제제의 또 다른 구현예를 나타내는 단면 구조도이고,

도 4는 본 발명에 따른 메트릭스형 경피흡수제제의 또 다른 구현예를 나타내는 단면 구조도이고,

도 5는 본 발명에 따른 메트릭스형 경피흡수제제의 또 다른 구현예를 나타내는 단면 구조도이다.

<도면의 주요 부분에 대한 부호의 설명>

11 : 배면층 12, 12a, 12b, 12c : 기질층

13 : 이형지 14 : 점착제층

15 : 구조지지층 16 : 흡수촉진제층

본 발명은 타크린 및 그 유도체 및 이의 약제학적 허용가능한 염 중에서 선택된 활성성분과 카르복실기가 없는 아크릴계 점착제가 함유된 기질층(12); 피부 반대면 최외층에 존재하며 활성성분이 피부 반대쪽으로 이동되는 것을 방지하는 배면층(11); 그리고 기질층을 보호하고 있으며 피부에 부착시키기 전에 벗겨내는 이형지(13)가 포함되어 있는 알쯔하이머성 치매치료용 경피흡수제제를 그 특징으로 한다.

이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

아크릴계 점착제는 타크린 및 그 유도체들과 적절한 친화력이 있어, 피부를 통하여 활성성분을 전달하는 경피흡수제제로서는 비교적 용량이 높은 상기의 활성성분을 분산시키기에 적절한 고분자임에는 틀림이 없다. 그러나 활성성분으로서의 타크린은 그 화학구조적 특성상 카르복실기가 있는 아크릴계 고분자 메트릭스에 분산시키게 되면 타크린의 아미노기가 카르복실기와 상호작용을 하여 고분자 메트릭스에서 빠져 나오기가 힘들게 되어 피부투과도가 크게 저하되며 아크릴계 점착제의 점착력이 감소되는 문제점을 가지고 있다. 또한, 활성성분과 고분자 메트릭스의 친화력이 너무 좋으면 열역학적 활성도가 감소하여 활성성분의 방출이 지연된다. 이러한 아크릴계 점착제 메트릭스에서 타크린 및 그 유도체의 피부투과도를 증진시키기 위해서는, 에스테르 결합 등을 이용하여 카르복실기와 아미노기의 상호작용을 방지하면 활성성분과 점착제 메트릭스와의 친화성을 유지하면서도 높은 피부투과도를 얻을 수 있게 된다.

이에 본 발명에서는 상기한 바와 같은 홀성성분의 화학구조적 특성을 고려하여 점착제로서 카르복실기가 없는 아크릴계 고분자를 함유시킨다. 예컨대 카르복실기가 없는 아크릴계 고분자는 아크릴레이트, 아크릴아마이드, 아크릴이미드 비닐 아세테이트, 비닐 에테르 등의 비닐 유도체, 메타크릴레이트, 메타크릴아마이드, 메타크릴이미드 등을 단량체로 하여 제조되며, 이외에도 이미 잘 알려진 아크릴계 점착제 제조시에 사용되는 단량체 들을 사용할 수 있다. 이들은 각각 단독으로 사용하거나 또는 2종 이상을 혼합하여 사용한다.

본 발명에서는 활성성분으로서 타크린 및 그 유도체를 사용하며, 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 형태도 사용이 가능하며, 염 형태의 활성성분의 피부투과도는 타크린 베이스보다 다소 낮다. 여기서 '약제학적으로 허용가능한 염'이라 함은 타크린 베이스를 산과 결합시켜 얻은 의약품으로 사용할 수 있는 활성성분들을 의미한다. 염을 만들기 위하여 사용할 수 있는 산은 의약품분야에서 이미 잘 알려진 것들을 사용할 수 있으며, 이는 염산염을 포함한다.

첨부된 도 1은 본 발명에 따른 대표적인 도식도로서, 타크린 및 그 유도체(염을 포함한다)를 피부를 통하여 체내에 전달시키는 경피흡수제제의 단면도를 보여주고 있으며, 이는 3층 구조로 이루어져 있다. 첫번째 층(11)은 피부 반대면 최외층에 존재하며 활성성분이 피부 반대쪽으로 이동되는 것을 방지하는 불투과성 막인 배면층이다. 두 번째 층(12)은 활성성분이 함유되어 있는 기질층이며 피부에 대한 접착력을 제공한다. 세 번째 층(13)은 기질층을 보호하고 있으며 사용 전에 피부에 부착시키기 전에 벗겨내고 사용하는 이형지로 구성되어 있다.

본 발명에서 배면층(11)으로는 폴리에스테르, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 에틸렌바이닐아세테이트, 폴리우레탄을 비롯한 경피흡수제제분야에서 이미 잘 알려진 고분자막을 사용할 수 있다. 배면층으로 사용되는 막은 활성성분에 대하여는 불투과성이어야 하며, 공기나 수분에 대하여는 투과성 또는 불투과성일 수도 있다.

기질층(12)은 활성성분을 함유하는 메트릭스로서 피부에 경피흡수제제가 밀착될 수 있도록 점착력을 부여하는 층이다. 기질층은 단층 또는 다층 구조를 가질 수 있다. 좀 더 구체적으로 설명하면, 단층으로 구성된 기질층에서 아크릴계 고분자에 분산된 활성성분의 비율은 고분자 중량에 대하여 1 ∼ 40 중량%, 바람직하기로는 5 ∼ 30 중량% 함유할 때 보다 좋은 효과를 기대할 수 있다. 그러나, 활성성분의 함량이 1 중량% 미만이면 임상 효과를 기대하기 어렵고, 그 함량이 40 중량%를 초과하여도 함량 증가에 따른 임상 효과의 상승은 기대할 수 없으며 오히려 점착력이 저하되어 별도의 점착제층이 필요하므로 경제적으로 바람직하지 못하다. 기질층(12)에 함유되는 활성성분의 총량은 10 ∼ 150 ㎎, 바람직하기로는 20 ∼ 100 ㎎ 일 때 보다 좋은 효과를 기대할 수 있다. 활성성분의 총량이 10 ㎎ 미만이면 임상 효과를 기대하기 어려우며, 150 ㎎을 초과하여도 임상 효과의 상승 없이 활성성분의 낭비만 초래한다.

상기와 같이 제작된 경피흡수제제는 정상상태에서 임상 효과를 충분히 나타낼 수 있는 높은 피부투과도를 나타내나 부착 직후에는 피부투과도가 비교적 낮은 편이다. 정상상태(Stationary state)란 피부투과도가 시간에 따라 거의 일정하게 유지되는 점이며, 이러한 상태에 도달하는데 걸리는 시간을 지연시간이라 한다.

이에, 본 발명에서는 아크릴계 점착제와 피부흡수촉진제를 함께 사용하여 피부투과도를 증진시키는 것은 물론이고 지연시간도 단축시키는 효과를 얻는다. 이러한 피부흡수촉진제로는 에탄올, 지방산, 지방산 에스테르, 지방산 알코올, 지방산 알코올 에테르, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 올레인산, 올레인 알코올, 에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 알킬 설폭사이드, 아존, 피롤리돈 유도체, 테르펜 유도체, 비이온성 및 이온성 계면활성제 등을 사용하며, 이들은 각각 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있다. 피부흡수촉진제는 아크릴계 고분자 중량에 대하여 0.01 ∼ 35 중량%, 바람직하기로는 0.1 ∼ 20 중량% 함유시킨다. 흡수촉진제의 함유량이 0.01 중량% 미만이면 피부 투과 증진 효과가 미약하며, 35 중량%를 초과하면 점착력이 저하되어 그 상품 가치가 떨어진다.

또한, 첨부한 도 2는 본 발명에 따라 다층 구조를 가진 경피흡수제제를 나타낸 것이다. 도 1에 도시된 3개 층을 포함하고 있으며, 층 15는 구조지지층으로서 활성성분의 피부투과도에는 크게 영향을 미치지 않으나 본 발명에 따른 경피흡수제제의 기계적 강도를 증가 시키거나 외형을 보다 향상시키기 위하여 첨가될 수 있다. 이를 위하여 구조지지층에는 폴리에스터 등 이미 상업적으로 잘 알려진 섬유로 짜여진 부직포가 함유된다. 그리고, 배면층(11)과 구조지지층(15)은 점착제층(14)에 의해 서로 접착시켜 준다.

도 3은 활성성분을 함유하는 기질층(12)에 인접하여 피부흡수촉진제를 좀 더 지속적으로 공급할 목적으로 피부흡수촉진제를 함유하는 고분자층(16)을 첨가할 수도 있음을 보여주고 있다. 그리고, 흡수촉진제층(16) 자체가 점착력을 가질 수도 있으나 점착력이 없을 경우에는 배면층(11)과의 사이에 점착제층을 첨가할 수도 있다.

또한, 도 4에 나타난 바와 같이 활성성분을 함유하는 기질층을 다층(12a, 12b, 12c)으로 구성할 수도 있다. 이때 각각의 기질층은 피부투과도가 시간이 지남에 따라 감소하는 것을 방지하기 위해 층별로 다른 양의 활성성분을 함유하며 이형지에서 멀어질수록 활성성분의 양이 줄어든다. 이러한 기질층의 수는 2 ∼ 5개가 적절하다.

도 5는 기질층에 활성성분 또는 피부흡수촉진제의 양이 너무 많아 점착력이 약할 경우 기질층 주변에 점착제층을 두어 피부에 대한 점착력을 부여하고 있다.

이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 경피흡수제제는 알쯔하이머성 치매치료제인 타크린 또는 이의 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 활성성분으로 하고, 활성성분과의 적절한 친화력을 가지며 비교적 과용량으로 함유되는 활성성분을 고루 분산시키는 특성을 가지는 특정의 아크릴계 점착제를 선택하여 함께 함유시킴으로써 24 시간 이상 그 약효를 지속되도록 하고 있다.

이와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1 ∼ 18

다음 표 1에 나타낸 바와 같은 함량으로 경피흡수제제를 제조하였다.

타크린을 에탄올(200 ㎖)에 녹이고 아크릴계 점착제 용액(National Starch & Chemical Co.; Durotak™)과 혼합하였다. 실시예 11 ∼ 18의 경우에는 흡수촉진제를 첨가하였다. 상기 용액을 실리콘이 도포된 이형지(3M; 1362)에 건조 후 두께가 75 ㎛ 되도록 도포한 후 90℃에서 15분간 건조시켰다. 건조 후 아크릴계 점착제층을 배면층인 폴리에틸렌 필름에 압력을 가하여 전사시킨 후 25 ㎠ 크기로 잘라 최종 제품을 얻었다.

구 분	타크린	점착제	흡수촉진제
실시예 1	2 g	Durotak 209754 g	-
실시예 2	3 g		-
실시예 3	4 g		-
실시예 4	5 g		-
실시예 5	2 g	Durotak 228746 g	-
실시예 6	3 g		-
실시예 7	4 g		-
실시예 8	5 g		-
실시예 9	2 g	Durotak 2516 59.5 g	-
실시예 10	3 g	Durotak 2516 59.5 g	-
실시예 11	5 g	Durotak 209754 g	올레인알코올 0.16 g
실시예 12			올레인산 0.16 g
실시예 13			이소프로필미리스테이트 0.16 g
실시예 14			프로필렌글리콜 모노라우레이트 0.16 g
실시예 15	5 g	Durotak 228746 g	올레인산 0.32 g
실시예 16			올레인알코올 0.32 g
실시예 17			이소프로필미리스테이트 0.32 g
실시예 18			프로필렌글리콜 모노라우레이트 0.32 g

실시예 19 ∼ 20

카르복실기가 없는 아크릴계 점착제(National Starch & Chemical Co. Durotak 2097; 54 g)에 프로필렌글리콜 모노라우레이트(0.32 g)를 가한 후 실리콘이 도포된 이형지(3M; 1326)에 건조 후 두께가 75 ㎛ 되도록 도포한 후 90℃에서 15분간 건조하여 흡수촉진제층을 제조하였다. 상기 흡수촉진제층을 배면층인 폴리에칠렌 필름에 압력을 가하여 전사시켰다. 그리고, 타크린(5 g)을 에탄올(200 ㎖)에 녹이고 Durotak 2097 용액(54 g)과 혼합하여 얻은 용액을 실리콘이 도포된 이형지(3M 1362)에 건조 후 두께가 75 ㎛ 되도록 도포한 후 90℃에서 15분간 건조하였다. 건조 후 흡수촉진제층이 부착된 배면층에 압력을 가하여 전사시킨 후 25 ㎠ 크기로 잘라 최종 제품을 얻었다.

실시예 20

상기 실시예 19와 동일하나 활성성분이 들어있는 Durotak 2097 용액에 프로필렌글리콜 모노라우레이트(0.16 g)를 추가하였다.

실시예 21

카르복실기가 없는 아크릴계 점착제(National Starch & Chemical Co. Durotak 2287; 30 g)를 실리콘이 도포된 이형지(3M 1326)에 건조 후 두께가 50 ㎛ 되도록 도포한 후 90℃에서 15분간 건조하여 점착제층을 제조하였다. 건조 후 점착제층을 배면층인 폴리에칠렌 필름에 압력을 가하여 전사시킨 후 폴리에스테르로 제조된 부직포를 구조지지층으로 점착제층에 전사시켰다. 그리고 타크린(4 g)을 에탄올(200 ㎖)에 녹이고 올레인 알코올(0.32 g)을 넣은 후 Durotak 2287 용액(46 g)과 혼합하였다. 상기 용액을 실리콘이 도포된 이형지(3M 1362)에 건조 후 두께가 75 ㎛ 되도록 도포한 후 90℃에서 15분간 건조하였다. 건조 후 흡수촉진제층이 부착된 배면층에 압력을 가하여 전사시킨 후 25 ㎠ 크기로 잘라 최종 제품을 얻었다.

실시예 22

상기 실시예 21과 동일하나 올레인 알코올(0.32 g)을 대신하여 프로필렌글리콜 모노라우레이트(0.32 g)를 사용하였다.

실시예 23

타크린(5 g)을 에탄올(200 ㎖)에 녹이고 올레인 알코올(0.20 g)을 넣은 후 카르복실기가 없는 아크릴계 점착제 용액(National Starch & Chemical Co. Durotak 2287; 30 g)과 혼합하였다. 상기 용액을 실리콘이 도포된 이형지(3M 1326)에 건조 후 두께가 50 ㎛ 되도록 도포한 후 90℃에서 15분간 건조하여 첫번째 기질층을 제조하였다. 건조 후 배면층인 폴리에칠렌 필름에 압력을 가하여 전사시켰다. 그리고, 타크린(4 g)을 에탄올(200 ㎖)에 녹이고 올레인 알코올(0.20 g)을 넣은 후 Durotak 2287 용액(30 g)과 혼합한 후 실리콘이 도포된 이형지(3M 1326)에 건조 후 두께가 50 ㎛ 되도록 도포하고 90℃에서 15분간 건조하여 두번째 기질층을 제조하였다. 제조된 두번째 기질층을 첫번째 기질층 위에 압력을 가하여 전사 시키고 같은 방법으로 타크린(3 g)을 함유하는 세번째 기질층을 제조하여 두번째 기질층 위에 전사시킨 후 40 ㎠ 크기로 잘라 최종 제품을 얻었다.

비교예 1

타크린(3 g)을 클로로포름(136.6 g)에 녹이고 미네랄오일(14 g)을 가한 후 폴리이소부틸렌계 점착제(Shell Chemical LMMH와 MML-100이 6:4) 28 g을 넣어 혼합하고 이후의 과정은 상기 실시예 1과 동일하게 실시하였다.

비교예 2

타크린(3 g)을 이소프로필알콜(120 ㎖)에 녹이고 아민기를 가진 약물과 사용할 수 있는 실리콘계 점착제(Dow Corning BIO PSA 7-4302)용액 48 g과 혼합하였다. 상기 용액을 플로로폴리머로 도포된 이형지(3M)에 건조하고 이후의 과정은 상기 실시예 1과 동일하게 실시하였다.

실험예 1

상기에서 제조한 경피흡수제제에 각각에 대한 피부투과도를 알아보기 위하여 무모 마우스의 피부를 이용하였다.

약 8 ∼ 10주령의 무모 마우스 피부에 시험하고자 하는 제품을 그 면적이 2 ㎠ 되도록 원형으로 잘라 부착한 후 확산 실험을 위하여 특별히 제작된 플로우뜨루(Flow-through) 확산장치에 올리고 3시간 간격으로 24 시간동안 시료를 받아 고속액체크로마토그라피(HPLC)를 이용하여 정량한 후 시간에 따른 약물 투과량을 계산하였다. 이때, 수용체 용매는 인산염 완충액(pH = 7.4)을 사용하였으며 온도는 37℃로 유지하였다. 고속액체크로마토그라피의 이동상으로는 메탄올/아세토니트릴/트리에틸아민/물(25/20/1/55) 혼합액을 사용하였으며, 고정상은 Alltima C8을 사용하였으며 자외부 250 ㎚에서 측정하였다. 24시간동안 측정한 단위 시간당 단위 면적당 타크린의 평균피부투과속도는 다음 표 2와 같다.

시험제품	평균피부투과속도 (㎍/㎠/hr)
실시예 1	4.77
실시예 2	8.39
실시예 3	12.70
실시예 4	13.21
실시예 5	6.84
실시예 6	7.87
실시예 7	14.25
실시예 8	15.58
실시예 9	5.42
실시예 10	8.67
실시예 11	23.75
실시예 12	15.00
실시예 13	20.83
실시예 14	19.58
실시예 15	23.15
실시예 16	24.00
실시예 17	29.35
실시예 18	23.30
실시예 19	19.12
실시예 20	20.05
실시예 21	17.32
실시예 22	18.22
실시예 23	19.32
비교예 1	4.37
비교예 2	0.97

실험예 2

상기 실시예 17 및 18에서 제조한 경피흡수제제의 투과량을 알아보기 위하여 다음과 같은 실험을 실시하였다.

경피흡수제제를 자원자의 피부에 24시간 부착한 후 떼어내어 잔류된 타크린의 양을 메탄올로 추출하여 HPLC로 정량하였으며, 그리고 다음 수학식 2에 의해 잔류율을 계산하였고, 다음 수학식 3에 의해 투과된 타크린의 양을 계산하였다.

투과된 타크린의 양(㎎) = 부착전 패취내에 들어있던 타크린의 양(㎎)-잔류량(㎎)

상기 실시예 17 및 18에서 제조한 경피흡수제제 제품내에 잔류된 타크린의 잔류율과 단위 면적당 및 패취 1매로부터 투과된 타크린의 양은 각각 다음 표 3 및 표 4에 나타내었다.

경피흡수제제(실시예 17)에 대한 타크린의 잔류율 및 투과량 측정

구 분	잔류율(%)	단위면적당 투과량(㎎/1㎠)	패취 1매당 투과량(㎎/25㎠)	패취 1매당 투과량(㎎/50㎠)
지원자 1	46.2	0.86	21.52	43.04
지원자 2	66.2	0.54	13.52	27.04
지원자 3	54.5	0.73	18.20	36.40
지원자 4	70.8	0.47	11.68	23.36
지원자 5	72.5	0.44	11.00	22.00
지원자 6	66.7	0.53	13.32	26.64
지원자 7	80.6	0.31	7.76	15.52
지원자 8	65.8	0.55	13.68	27.36
지원자 9	70.8	0.47	11.68	23.36
평 균	66.0	0.54	13.60	27.19

경피흡수제제(실시예 18)에 대한 타크린의 잔류율 및 투과량 측정

구 분	잔류율(%)	단위면적당 투과량(㎎/1㎠)	패취 1매당 투과량(㎎/25㎠)	패취 1매당 투과량(㎎/50㎠)
지원자 1	63.4	0.59	14.64	29.28
지원자 2	32.5	1.08	27.00	54.00
지원자 3	37.7	1.00	24.92	49.84
지원자 4	30.8	1.11	27.68	55.36
지원자 5	32.6	1.08	26.96	53.92
평 균	39.4	0.92	24.24	48.48

이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따라 설계된 경피흡수제제는 알쯔하이머성 치매에 효과적으로 사용될 수 있는 바, 정상상태에서 1 ㎠당 1 시간에 2 ∼ 60 ㎍의 타크린을 체내에 전달할 수 있으며, 경피흡수제제 1매로부터는 시간당 100 ∼ 5000 ㎍의 타크린을 체내에 전달할 수 있다.

따라서, 본 발명의 경피흡수제제는 장기간 지속적으로 약물을 투여하여야만 하는 알쯔하이머성 치매환자에게 있어서 매우 유용하다.

Claims

타크린 및 그 유도체 및 이의 약제학적 허용가능한 염 중에서 선택된 활성성분과 카르복실기가 없는 아크릴계 점착제가 함유된 기질층(12),

피부 반대면 최외층에 존재하며 활성성분이 피부 반대쪽으로 이동되는 것을 방지하는 배면층(11), 그리고

기질층을 보호하고 있으며 피부에 부착시키기 전에 벗겨내는 이형지(13)가 포함되어 있는 것임을 특징으로 하는 알쯔하이머성 치매치료용 경피흡수제제.
제 1 항에 있어서, 상기 기질층(12)에는 활성성분과 카르복실기가 없는 아크릴계 점착제이외에도 에탄올, 지방산, 지방산 에스테르, 지방산 알콜, 지방산 알코올 에테르, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 올레인산, 올레인 알콜, 에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 알킬 설폭사이드, 아존, 피롤리돈 유도체, 비이온성 및 이온성 계면활성제 중에서 선택된 1종 이상의 피부흡수촉진제가 추가로 함유되어 있는 것임을 특징으로 하는 알쯔하이머성 치매치료용 경피흡수제제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 활성성분은 카르복실기가 없는 아크릴계 점착제에 대하여 1 ∼ 40 중량% 함유되어 있는 것임을 특징으로 하는 알쯔하이머성 치매치료용 경피흡수제제.
제 2 항에 있어서, 상기 피부흡수촉진제는 카르복실기가 없는 아크릴계 점착제에 대하여 0.01 ∼ 35 중량% 함유되어 있는 것임을 특징으로 하는 알쯔하이머성 치매치료용 경피흡수제제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 활성성분은 경피흡수제제 1 매당 10 ∼ 150 ㎎ 함유되어 있는 것임을 특징으로 하는 알쯔하이머성 치매치료용 경피흡수제제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 배면층(11)의 소재가 활성성분에 대해서는 불투과성이고, 수분이나 공기에 대해서는 투과성이거나 불투과성인 것임을 특징으로 하는 알쯔하이머성 치매치료용 경피흡수제제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 기질층은 단층으로 이루어지거나 또는 활성성분의 함량이 서로 다른 2 ∼ 5개의 복수층으로 이루어진 것임을 특징으로 하는 알쯔하이머성 치매치료용 경피흡수제제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 배면층(11)과 기질층(12) 사이에 카르복실기가 없는 아크릴계 점착제가 함유된 점착제층(14)이 추가로 도입된 것임을 특징으로 하는 알쯔하이머성 치매치료용 경피흡수제제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 배면층(11)과 기질층(12) 사이에는 부직포가 함유된 구조지지층(15)이 도입되고, 배면층(11)과 구조지지층(15)은 점착제층(14)에 의해 접착된 것임을 특징으로 하는 알쯔하이머성 치매치료용 경피흡수제제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 배면층(11)과 기질층(12) 사이에는 에탄올, 지방산, 지방산 에스테르, 지방산 알콜, 지방산 알코올 에테르, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 올레인산, 올레인 알콜, 에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 알킬 설폭사이드, 아존, 피롤리돈 유도체, 비이온성 및 이온성 계면활성제 중에서 선택된 1종 이상의 피부흡수촉진제가 함유되어 있는 피부흡수촉진제층(16)이 추가로 도입된 것임을 특징으로 하는 알쯔하이머성 치매치료용 경피흡수제제.
제 11 항에 있어서, 상기 피부흡수촉진제층(16)과 배면층(11) 사이에 점착제층이 추가로 도입된 것임을 특징으로 하는 알쯔하이머성 치매치료용 경피흡수제제.