JPH07503232A - メラトニンの制御経皮投与 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 メラトニンの制御経皮投与 発明の分野 本発明は数種類の不眠症の治療における全身催眠性及び昏眠性（ｓｏｐｏｒｉｆ ｉｃ）効果のためのメラトニン及び関連化合物の効力のある、安全な制御経皮投 与に関する。

発明の背景 メラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプトアミン）は松果体によって合 成され、分泌されるホルモンである。成人（ａｄｕｌｔ　ｈｕｍａｎ　ｂｅｉｎ ｇ）におけるこのホルモンの正確な機能は判明していない。健康な若い成人では 、メラトニンは夜間睡眠中に１夜につき約２５〜３０μｇの総量での広範囲なパ ルスとして分泌され、約０２００時間口に発生するピーク血漿１庇約７０　ｐ　 ｇ／ｍ　Ｉを生ずる。メラトニンは血流中に分泌され、同時に恐ら（脳を軸流体 （ＣＳ　Ｆ）中にも分泌されると考えられる。Ｃ３Ｆ／血漿濃度比は１．０以下 である。ターミナル血漿排泄半減期（ｔｅｒｍｉｎａｌ　ｐｌａｓＩＩｌａ　ｅ ｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ　ｈａｌｆ−１ｉｆｅ）は約４５分間であり：分布容積は 約４０リツトルであり：メラトニンの代謝クリアランスは約１リツトル／分であ る。メラトニン日周期（〜２４時間）リズムは、コルチゾールの口内リズム（ｄ ａｉｌｙｒｈｙｔｈｍ）、尿量及びコア温度（ｃｏｒｅ　ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒ ｅ）を駆動する同じ中枢神経系オンレータ−（ｏｓｃｉｌｌａｔｏｒ）によって 駆動されると考えられる［シャナハン（Ｓｈａｎａｈａｎ）とチェイスラー（Ｃ ｚｅｉｓｌｅｒ）、１９９１１　、活動／安静（睡眠）サイクルに対するメラト ニンサイクルの関係は明らかではないが、メラトニンは正常な睡眠パターンを構 成しない。

メラトニンはヒトに経口的及び鼻腔内に投与されている。これは胃腸管を通して 容易に吸収される。肝臓は初回通過で吸収メラトニンの９９％程度を不活化する 。従って、経口投与経路は効率が悪く、不安定である。

時間帯の変化を伴う飛行機旅行の後の“ジェット機疲れ（ｊｅｔ　ｌａｇ）”の 現象の治療のために、経口メラトニンが投与されている［アレンツ（Ａｒｅｎｄ ｔ）等（１９８７）、Ｅｒｇｏｎｏｍｉｃｓ　３０°１３７９−１３９３　：米 国特許第４．　６００゜７２３号及び第４，６６５．０８６号参照］。メラトニ ンはパーキンソン病患者（アンドン−ティ（＾ｎｔｏｎ−Ｔａｙ）等（１９７１ ）、Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅｓｌＯ：８４１−８５０）　、てんかん患者（ア ンドン−ティ等、同文献）、又は季節的情動障害（ｓｅａｓｏｎａｌ　ａｆｆｅ ｃｔｉｖｅ　ｄｉｓｏｒｄｅｒ）患者（ヴイルツージャスティス（Ｗｉｒｔｚ− Ｊｕｓｔｉｃｅ）等（１９９０）、Ｊ、Ｐｓｙｃｈｉａｔ、Ｒｅｓ、２４　（２ ）：１２９−１３７）に投与されている。これは睡眠−覚醒オーガナイザー（ｏ ｒｇａｎｉｚｅｒ）として非同期性失明（ｄｅｓｙｎｃｈｒｏｎｉｚｅｄ　ｂｌ ｉｎｄ）患者に試みられている【アレンツ等（１９８８）、Ｌａｎｃｅｔ　７７ ２−７７３頁；フォルカード（Ｆｏｌｋａｒｄ）等（１９９０）、Ｎｅｕｒｏｓ ｃｉｅｎｃｅ　Ｌｅｔｔ、１１３：１９３−１９８：サック（Ｓａｃｋ）等（１ ９８７）、Ｔｅｍｐｏｒａｌ　Ｄｉｓｏｒｄｅｒ　ｉｎＨｕｍａｎ　０ｓｃｉｌ ｌａｔｏｒｙ　Ｓｙｓｔｅｍｓ’、エル、レンジング（Ｌ、　Ｒｅｎｓｉｎｇ） 等編集、シュプリンガー−フェルラグ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−ＶｅｒＬａｇ）　（ ハイデルベルグ）２１９−２２４頁；サックとレヴイ（Ｌｅｖｙ）　（１９８８ ）　、第１４１回精神医学協会年会（ケベック州、モントリオール）に於いて］ 。睡眠サイクルの時間的調節の改良が生じた。経口メラトニンは不眠症患者に投 与されている［ヴアルドハウザー（ｆａｌｄｈｏｕｓｅｒ）等（１９９０）、Ｐ ｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ。

ｇｙ　１００＋２２２−２２６；アレンツ等（１９９１）、Ｌａｎｃｅｔ　３３ ７：１１２１−１１２４１゜メラトニンは睡眠開始前の覚醒時間を短縮し、潜在 睡眠（ｓｌｅｅｐ　１ａｔｅｎｃｙ）と覚醒回数を減じた。総睡眠効率が上昇し 、翌日に気分、欲求、機敏さ及び反応時間が改良された。発表された研究の大部 分はメラトニンが緩和な鎮静性と催眠性を有し、ヒトにおける自然の睡眠誘導及 び睡眠構成シグナルであるという仮定に一致する。さらに、メラトニンは緑内障 における眼内圧力を低下させ、胸部癌を仰制しく米国特許第４．８５５，３０５ 号；バーチ（Ｂａｒｃｈ）等（１９９１）、Ｃａｎｃｅｒ　６７：１６８１−１ ６８４Ｌヒトにおける避妊の実施のため（ＰＣＴ出願ＷＯ第９０／１４０８４号 ）に、月経前押うつの治療に有効であり（米国特許第４，９４５．１０３号；バ リー（Ｐａｒｒｙ）等（１９９０）、Ａｒｃｈ、Ｇｅｎ、Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ 　４７：１１３９−１１４６：エン（Ｙｅｎ）等（１９９０）、Ａｒｃｈ、Ｇｅ ｎ、Ｐｓｙｃｈ、４７：１１３９−１１４６）、幼児の突然死症候群を防止する （ヴルトマン（Ｗｕｒｔｍａｎ）等（１９９０）、Ｒｏｒｅｎｓｉｃ　５ｃｉｅ ｎｃｅ　Ｉｎｔｅｒｎｔｌ、４５：１７１−１８０）と報告されている。メラト ニンは例えば動物の季節的な繁殖動物（ｓｅａｓｏｎａｌ　ｂｒｅｅｄｅｒ）の 生殖挙動を調節することによって（ライター（Ｒｅｉｔｅｒ）　（１９８１）Ｅ ｎｄｏｃｒ、Ｒｅｖ、１＋１０９　１３１；ニット？　ン（Ｎｉｔｔｍａｎ）等 （１９８３）Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　１１３：２２７６−２２８３；アレ ンツ（Ａｒｅｎｄｔ）（１９８６）、０ｘｆｏｒｄ　Ｒｅｖｉｅｗｓ　ｏｆ　Ｒ ｅｐｒ。

ｄｕｃｔｉｖｅ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　８：２６６−３２ＯＬ及び季節的変動を伴う 動物の被膜（ｃｏａｔ）発生を調節することによって、動物の管理に有用である と思われる。

メラトニンに関する多くの類似体、同族体、アゴニスト、アンタゴニスト、その 他の化合物は技術上公知であり、これらの典型的なものは、例えば米国特許第４ ．８８０．８２６号、ＷＯ第８７１００４３２号、ＷＯ第８９１０１４７２号、 ＷＯ第９０／１４０８４号、ヨーロッパ特許第４２００６４号に及び、フローン （Ｆｒｏｈｎ）等（Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅ　２７巻、２０４３−２０４６頁 、）く−がモン　プレス（Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ）と、クレメンス（Ｃ ｌｅｍｅｎｓ）等（Ｊ、Ｎｅｕｒａｌ、Ｔｒａｎｓｍ、、（１９８６）（増刊） ２１　：４５１−４５９）によって開示されている。

薬物と他の生物学的活性剤じ薬剤（ａｇｅｎｔ）“）の経皮投与経路は、速度制 御又は非速度制御に基づく、広範囲な全身作用薬剤と局所作用薬剤のために提案 されており、多くの技術的刊行物と特許、例えば米国特許第３．５９８，１２２ 号；第３．５９８．１２３号；第３，７３１．６８３号；第３．７９７．４９４ 号；第４．０３１．８９４号：第４．２０１．２１１号：第４，２８６．５９２ 号：第４．３１４．５５７号：第４．３７９．４５４号：第４．４３５，１８０ 号：第４．５８８．５８０号：第４．６４５．５０２号；第４，７０４，２８２ 号：第４．７８８．０６２号、第４．８１６，２５８号、第４．９０８，０２７ 号：第４．９４３．４３５号、及び第５，００４，６１０号に述べられている。

上記特許の開示は参考文献としてここに関係する。

活性剤の経口投与経路は、１９６０年代の後半に初めて広く深く研究されたとき に、特に経口投与された場合に短い半減期と肝臓による高度な初回通過代謝とを 有する薬剤に関して、多くの利益を提供するように思われた。薬剤を皮膚から血 流中に直接投与することは、経口投与された薬剤の“初回通過”代謝を省略する 、初回通過代謝はある種の薬剤に対しては経口投与（ｏｒａｌ　ｐｏｒｔａｌ） を除外し、他の薬剤に対しては極度に多量の経口量を必要とする。

経皮投与の可能な候補薬物に対する主要な製薬会社の大部分による徹底的な研究 及び開発にも拘わらず、６種の薬物すなわちニトログリセリン、スコポラミン、 クロニジン、エストラジオール、ニコチン及びフエンタニルのみが経皮薬物投与 デバイスとして合衆国において現在、商業的に入手可能であるに過ぎない。皮膚 のバリヤー性に固有の困難性のために、このセットは小さい［“経皮薬物投与− 問題と可能性（Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：Ｐｒｏ ｂｌｅｍｓ　ａｎｄ　Ｐｏ５ｓｉｂｉｌｉｔｉｅｓ）−、ヴC。

エム、クネップ（Ｖ、　Ｍ、　Ｋｎｅｐｐ）等、ＣＲＣＣｒ１ｔｉｃａｌ　Ｒｅ ｖｉｅｗｓａｎｄ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　Ｄｒｕｇ　Ｃａｒｒｉｅｒ　Ｓｙ ｓｔｅｍｓ。

４巻、１号（１９８７）を参照のこと］。

皮膚は、そのバリヤー機能を幾つかの方法で：１、大抵の物質に対する比較的低 い透過性を有する物理的なバリヤーとして；２　感覚器官として： ３、一部の局所塗布物質を代謝物に転化することができる代謝器官として発揮す る、複雑な構造体である。

従って、経皮投与経路は、効力が高く、半減期が短い全ての薬剤に対して有用で あるというよりも、ある種の特徴を有する若干の薬剤にのみ適用可能であること が判明している。これらの考慮すべき点の最も重大なものを次に挙げる：１、皮 膚透過性。皮膚を通る薬剤の透過性は、薬剤が約１００ｃｍ”以下、好ましくは ５Ｑｃｍ２以下の皮膚の面積を通して治療的に有効な速度で投与されることがで きるように、充分に高くなければならない。同じ部位における皮膚透過性の個人 差（ｐｅｒｓｏｎ−ｔｏ−ｐｅｒｓｏｎ　ｖａｒｉａｔｉｏｎ）も比較的小さく あるべきである０２、皮膚結合。経皮投与デバイスの下方の皮膚はある一定量の 薬剤を結合又は溶解することができる能力を有する。薬剤のこのような結合量は 、薬剤が治療有効速度で血流中に投与される前に、皮膚に供給されなければなら ない。多量の薬剤が皮膚に結合する場合には、治療効果の開始の有意な遅延（“ 遅延時間”）が観察され、これに対応して、デバイス除去時の効果の停止の遅延 が観察される。

皮膚結合は皮膚透過性に関係しない。非常に透過性である薬剤が高度に結合され て、それらの所定用途に対してそれらを不適切にするほど充分に長い遅延時間を 生ずることもある。

３、刺激。皮膚は多（の局所塗布物質、特に閉鎖下に維持された物質に対して、 好ましくない灼熱、かゆみ及び刺痛感覚を伴う水泡形成又は発赤形成（ｒｅｄｄ ｉｎｇ）によって反応する。刺激に対する感受性には、広範囲な個人差（ｉｎｔ ｅｒ−ｓｕｂｊｅｃｔ　ｖａｒｉａｔｉｏｎ）がある。安全で、有効な経皮投与 に適切であるためには、薬剤は可能な患者集団の大きな割合において最小に刺激 的でなければならない。

４、感作。感作は、薬剤が最初に皮膚に塗布されたときに誘導され、連続暴露時 に惹起されるアレルギー反応であり、このアレルギー反応は直ちに、又は長期間 の適当な、無害のｗｉｔ後に生ずる。感作は局所暴露によって誘発され、局部的 であり、塗布部位の水泡形成、かゆみ、発赤及び灼熱感を伴う接触皮膚炎として それ自体発現する。さらに重度では、感作は局所塗布によって誘発されるが、塗 布部位以外の部位においてより一般的なアレルギー反応によってそれ自体発現す る全身性である。最も重度には、薬物の経口又は静脈内投与によって全身感作が 誘発される。後者が生ずる場合には、患者は如何なる投与経路によっても薬物を 摂取することができない。

アレルギー反応には個人間並びに性別、人種及び皮膚の種類の間で広い変化があ る。有用な経皮薬剤が可能な患者集団の大きな割合において最小に感作性（ｓｅ ｎｓｉｔｉｚｉｎｇ）でなければならないことは明らかである。

５、薬物動態的性質。薬剤の排泄半減期は投与量の半分が身体から排泄された、 投与後の時間である。一定速度で連続的に投与される薬剤の血中濃度は、定常状 態の一定血中１度に達する前に、約５半減期の間増加し続ける。制御された経皮 投与のために適切であるには、薬剤が比較的短い半減期を有することが望ましい 。

静脈内投与から決定される薬剤の半減期を経皮投与から決定される薬剤の半減期 と比較すると、経皮半減期は一般に長いが、年齢、性別、健康及び体重のような 要素に基づいて半減期の広範囲な個人差がありうる。大抵の薬剤の経皮半減期は 決定されていない。

６、薬力学的性質。一定の血中レベルは最適の治療効果を生じない。例えば、ポ ラス（ｂｏｌｕｓ）投与から得られるピーク血中濃度においてのみ治療効果が観 察されるが、これに伴う副作用のためにピーク濃度を維持することはできない。

また、多くの薬剤の連続投与は耐性を生ずることがある。他の場合は若干の、薬 物を含まない間隔又は、薬剤の、連続的に変化する投与量を必要とする。

７、効力。薬剤の経皮投与を可能にするためには高い効力が必要であるが、薬剤 の効力が高すぎる可能性もある。効力が増強すると、低い血中濃度が必要になり 、非常に少ない総量が投与されることになる。皮膚透過性の通常の個人差のため に、患者が受容する投与量を正確に制御することが不可能であり、狭い“治療窓 （ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ｗｉｎｄｏｗ）”を有する効力の高い薬剤では、こ の不正確さは危険でありうる。幸いにも、本発明の場合には、メラトニンは比較 的無毒である。

８、代謝。経皮投与の認められた利益の一つは、経皮投与が経口投与に付随する 、肝臓による薬剤の“初回通過”代謝を避けることである。しかし、肝臓ではな （皮膚が身体における最大代謝器官であることが、現在認められている。従って 、経口的に調節された薬剤が血流中に入った後に生ずる初回通過代謝は避けるこ とができるが、薬剤が血流中に入る前に生ずる皮膚代謝は処理しなければならな い。皮膚代謝は不活性な、又は有害な、又は生物学的活性において薬剤に匹敵す る代謝産物を生成する可能性がある。経皮投与に適切である薬剤は、連続投与時 に、その治療用途に矛盾しない代謝性を有さなければならない。

上述したことは、薬剤の経皮投与への適合性に影響を与える、現在までに認めら れた主要な特徴を要約するものである。他の特徴が存在することは確かであり、 その一部は現在までに認められていない。薬剤が経皮投与に適切であるためには 、これらの特徴の全ての正確な組合せを有さなければならないが、このような組 合せは、経皮投与デバイスからの投与に適切であると現在知られているご（少数 の薬剤によって説明されるように、ごく稀であり、予想不能である。

発明の要約 本発明によると、メラトニンが安全にかつ効果的に経皮制御投与されることが発 見された。メラトニンを粘膜及び無傷の皮膚から投与するのに適した、メラトニ ンの経皮投与方法及び同方法を実施するための投与デバイスを提供する。

さらに詳しくは、本発明はメラトニンを適当な透過促進剤（ｐｅｒＩＩｌｅａｔ ｉｏｎ　ｅｎｈａｎｃｅｒ）と共に経皮投与することに関する。本発明は、メラ トニンが有効な治療結果を与えるための所定期間の間、皮膚を通してメラトニン を全身投与するために、充分な量の透過促進剤とメラトニンとを組合せて含む経 皮薬物投与デノくイスを包含する。

本発明はまた、メラトニンの治療有効量を適当な透過促進剤の皮膚透過促進量と 共に経皮投与する方法にも関する。本発明はさらに、哺乳動物におけるメラトニ ンの自然の日周期リズムプロフィルを模倣するためのメラトニンの時間−及び速 度−パターン化経皮投与方法を含む。

本発明による好ましい活性剤はメラトニン自体であるが、本発明はまたメラトニ ンに関する類似体、同族体、アゴニスト、アンタゴニスト及びその他の化合物を も含む。“メラトニン”なる用語は実際のメラトニンとその関連化合物の両方を 意味するためにここで用いる。

図面の簡単な説明 図１は本発明による経皮治療デバイスの１実施態様の断面図である。

図２は本発明による経皮治療デバイスの他の実施態様の断面図である。

図３は本発明による経皮治療デバイスのさらに他の実施態様の断面図である。

図４は本発明による経皮治療デバイスのさらに池の実施態様の断面図である。

図５は２日間にわたる若い女性の基礎メラトニン血漿濃度を示す。

図６は図５と同じ個人が異なる日に本発明による経皮デノくイスを装着し、除去 したときの彼女のメラトニン血漿濃度を示す。

図７と８は基礎モニターリング中（図７）と、本発明による経皮デノくイスを装 着し、除去したとき（図８）の他の個人（年上の男性）の血漿メラトニン１度を 示す。

発明の詳細な説明と好ましい実施態様 本発明によると、メラトニンを適当な透過促進剤と同時投与する場合Ｉこ、メラ トニンを経皮経路を介して治療有効量で人体に投ずＴることができること力＜判 １明した。２０ｐｇ／ｍ１〜１．ＯＯＯｐｇ／ｍｌの治療的血中レベルは１ｍｇ ／時〜１００ｍｇ／時の範囲内の投与速度から得ることができる。生活するヒト の皮膚を通るメラトニンの典型的な皮膚流量（ｓｋｉｎ　ｆｌｕｘ）は透過促進 剤１こ依存して、０．０５ｍｇ／ｃｍ２／時〜１０ｍｇ／ｃｍ”／時の範囲内で ある。経皮投与されたメラトニンの血漿ターミナル半減期は１〜２時間の範囲内 である。約２時間内に治療的血中レベルに達成することができ、系を４〜６時間 装着した場合に約４〜６時開目にピーク血中濃度に達する。一定面積力湿り膚を 通って達せられる、メラトニンの所望の達成可能な系流量の範囲は４〜８時間の 期間にわたって０゜０２５〜１．０ｍｇである。系の使用は短期間又は長期間の 治療に容易に適合するが、一般には６時間が大抵の不眠症の治療に対する名目上 の期間である。

典型的な経皮投与デバイスは、例えば米国特許第３，５９８，１２２号；第３゜ ５９８．１２３号、第４，２８６，５９２号；第４，３１４．５５７号；第４゜ ３７９．４５４号：第４，５５９．２２２号；第４，５７３，９９５号及び第４ ゜８４９．２２６号に述べられている。これらの全てはここに参考文献として関 係する。ここに開示するような、メラトニンと透過促進剤との同時投与はこれら の種類の経皮デバイスを用いて達成されることができる。

個人による又は同じ身体では部位による皮膚透過性の大きな変化のために、メラ トニンと透過促進剤とを速度制御経皮投与デバイスから投与されることが好まし い。速度制御は速度制御膜若しくは接着剤によって又は上記特許に開示されてい る他の手段によって得ることができる。

メラトニンの若干（ｃｅｒｔａｉｎ）量は皮膚に結合するので、デバイスの皮膚 接触層はこの量の薬剤を負荷用量（ｌｏａｄｉｎｇ　ｄｏｓｅ）として含むこと が好ましい。

適当な経皮投与デバイスの例は図１．２．３及び４に説明する。図面において、 異なる図を通して同じ又は同様な要素を明示するために、同じ参照番号を用いる 。

図は一定の縮尺では描かれていない。

図１では、経皮投与デバイス１０はメラトニンと適当な透過促進剤の両方を含む 溜め１２を含む。溜め１２は好ましくは、その中に分散した薬物と促進剤とを含 むマトリックスの形状である。溜め１２は、薬物と促進剤の両方に対して不透性 であるバッキング（ｂａｃｋｉｎｇ）層１４と、インライン触圧接着剤層１６と の間に挟まれる。デバイス１０は接着剤層１６によって皮膚１８の表面に接着す る。接着剤層１６は任意に促進剤及び／又は薬物を含むことができる。除去可能 な剥離ライナー（図１に示さず）が接着剤層１６の露出面に沿って通常鋼えられ 、デバイス１０を皮膚１８に貼付する前に除去される。溜め１２と接着剤層１６ との間には任意に速度制御膜（図示せず）が存在しうる。

或いは、図２に示すように、接着性オーバーレイ（ａｄｈｅｓｉｖｅ　ｏｖｅｒ ｌａｙ）　２２を用いて、経皮治療デバイス２０を患者の皮膚又は粘膜に取り付 けることができる。

デバイス２０は、好ましくはその中に分散した薬物と促進剤とを含むマトリック スの形状であるメラトニン−及び透過促進剤−含有溜め１２から成る。溜め１２ の片面に隣接して不透性バッキング層１４が備えられる。接着性オーバーレイ２ ２はデバイスを皮膚上に維持する、これはデバイスの残りの要素と一緒に製造さ れるか、又はデバイスの残りの要素とは別々に備えられる。ある種の製剤（ｆｏ ｒｍｕｌａｔｉｏｎ）では、接着性オーバーレイ２２が図１に示すようなインラ イン触圧接着剤１６よりも好ましい。このことは、例えば薬剤／促進剤溜めがイ ンライン触圧接着剤層１６の接着性に不利な影響を与える物質（例えば、池性界 面活性剤透過促進剤）を含む場合に該当する。不透性バッキング層１４は溜め１ ２よりもやや大きく、この形式で溜め１２中の物質をオーバーレイ２２中の接着 剤との不利な相互作用から保護することが好ましい。任意に、溜め１２の皮膚近 位（ｓｋｉｎ−ｐｒｏｘｉｍａｌ）側に速度制御膜（図２に示さず）を備えるこ とができる。除去可能な剥離ライナー２４もデバイス２０に備え、デバイス２０ を皮膚に貼付する直前に除去する。

図３では、経皮投与デバイス３０は実質的に図１に関して述べた通りのメラトニ ン−及び透過促進剤−含有溜め（゛薬物溜め”）１２を含む。透過促進剤溜め（ “促進剤溜め”）２６は全体に分散した透過促進剤を含み、非溶解メラトニンを 実質的に含まない。促進剤溜め２６は好ましくは、薬物溜め１２の形成に用いら れるマトリックスと実質的に同じマトリックスから製造される。促進剤溜め２６ から薬物溜め１２への透過促進剤の放出速度を制御するための速度制御膜２８を 二つの溜めの間に挿入する。薬物溜め１２から皮膚への促進剤の放出速度を制御 するための速度制御膜（図３に示さず）も任意に用いて、接着剤層１６と溜め１ ２の間に挿入する。

速度制御膜は、投与デバイスへ及び投与デバイスからの薬剤の速度を制御するこ とが技術上知られ、透過促進剤に対して薬物溜め１２の透過性よりも低い透過性 を有する、透過性、半透性又は微孔質物質から製造することができる。適当な物 質には、限定する訳ではなく、ポリエチレン、ポリ酢酸ビニル及びエチレン−酢 酸ビニルコポリマーがある。

デバイス３０の透過促進剤溜め２６上には不透性バッキング１４を重ねる。溜め １２の皮膚近位側には、接着剤層１６と、デバイス３０の皮膚への貼付前に除去 される除去可能なライナー２４とが存在する。

図１．２及び３の実施態様では、溜めのキャリヤー又はマトリックス物質は漏出 又は流動せずにその形状を維持するために充分な粘度を有する。しかし、マトリ ックス又はキャリヤー物質が例えば液体又はゲルのような低粘度の流動性物質で ある場合には、例えば米国特許第４，３７９．４５４号（上記）から当該技術分 野に公知であるように、図４に示すような、ポウチ又はポケット中に組成物を完 全に封入することができる。図４に示すデバイス４０は、デバイス４０の保護カ バーとして役立ち、構造的サポートを与え、デバイス４０中の要素をデバイスか ら漏出しないように実質的に保持するバッキング膜１４を含む。デバイス４０は また、メラトニンと透過促進剤とを含む溜め１２を含み、溜め１２はバッキング 層１４から離れたその表面上に、デバイス４０からのメラトニン及び／又は透過 促進剤の放出を制御するための速度制御膜２８を有する。バッキング膜１４の外 縁は溜め１２の縁を被覆し、流体不透性（ｆｌｕｉｄ−ｔｉｇｈｔ）配置で速度 制御膜２８の外縁と周辺に沿って結合する。この縁に圧力、融合、粘着、接着剤 を加えることによって又は技術上公知の他の方法によって、このシールされた溜 めが形成される。このようにして、溜め１２がバッキング膜１４と速度制御膜２ ８の間に完全に含まれる。速度制御膜２８の皮膚近位側上には、接着剤層１６と 、デバイス４０の皮膚への貼付前に除去される除去可能なライナー２４とが存在 する。

図４のデバイス４０の代替え実施態様では、溜め１２は透過促進剤のみを含み、 メラトニンを実質的に含まない。メラトニンと付加的量の透過促進剤とは、分離 溜めとして作用する接着剤層１６中に存在する。

メラトニンと透過促進剤とは、例えば軟膏、ゲル、クリーム又はローションとし て皮膚又は粘膜に直接塗布することによってヒトの皮膚の同じ範囲に投与される ことができるが、薬物と促進剤との飽和又は不飽和の組成物を含む、皮膚パッチ 又は池の公知の経皮投与デバイスから投与されることが好まし０゜この組成物は 水性ベース又は非水性ベースのいずれであってもよい。組成物は必要な流量でメ ラトニンと透過促進剤とを投与するように設計すべきである。水性組成物（ま典 型的に水又は水／エタノールと、約１〜２重量％のゲル化剤（１例は例え（ｆヒ ドロキシエチルセルロース又はヒドロキノプロピルセルロースのような親水性ポ １ツマ−である）を含む。典型的な非水性ゲルはシリコーン流体又は鉱油を含む 。鉱油ベースド（ｍｉｎｅｒａｌ　ｏｉｌ　ｂａｓｅｄ）ゲルも典型的に例え（ ｆコロイド状二酸イヒケイ素のようなゲル化剤を含む。特定のゲルの適合性はそ の成分の、メラトニンと透過促進剤の両方及び組成物中の他の成分との相容性に 依存する。

溜めマトリックスは薬物、透過促進剤及びこれらのキャリヤーと相容性であるべ きである。ここで用いる“マトリックス”なる用語は、形状にまとめられた（ｆ ｉｘｅｄ　１ｎｔｏ　５ｈａｐｅ）成分の充分に混合された複合体を意味する。

水性ベースド組成物を用いる場合には、溜めマドｌルックスは親水性ポリマー（ 例え１ｆ、ヒドロゲル）であることが好ましい。非水性ベースド組成物を用いる 場合；こ（ま、溜めマトリックスは疎水性ポリマーから成ることが好ましい。適 当なポリマーマドＩＪ・ソクスは経皮薬物投与分野において周知であり、例はこ こに参考文献として含まれる上記特許中に既にリストされている。

典型的な積層系は、例えばエチレン−酢酸ビニル（ＥＶＡ）コポ１ツマ−（ＰＩ えば米国特許第４．１４４．３１７号に記載されている）のようなポＩＪマー膜 及び／又はマトリックスを含み、このようなコポリマーは好ましく（マ約９％力 為ら約６０％まで、より好ましくは約２８％〜約６０％ＶＡの範囲内の酢酸ビニ ル（ＶＡ）を有する。４〜２５％の高分子量ポリイソブチレンと２０〜８１％の 低分子量ポリイソブチレンとを含み、残部が例えば鉱油のようなオイル又（まポ １ノイソブチンであるポリイソブチレン／オイルポリマー（ｏｉｌ　ｐｏｌｙｍ ｅｒ）も、マド１ノ・ソクス物質として使用可能である。

上記特許は本発明による経皮メラトニン投与デノくイスの種々な層又１ま要素の 製造のために使用可能である、広範囲な物質を述べている。それ故、本発明（ま 、必要な機能を果たすことができると当該技術分野に今後知られる物質を含めて 、ここに特に開示する物質以外の物質の使用をも含む。

治療デバイス中に存在する、有効な治療結果を得るために必要なメラトニン量は 、例えば治療される特定の適応症のための薬物の必要最少量；マトリックス、接 着剤層及び存在する場合の速度制御膜の溶解性と透過性；及びデバイスを皮膚に 固定する期間のような、多くの要素に依存する。メラトニンの最少量は、一定の 使用期間にわたって所望の放出速度を維持するために充分な量の薬物がデバイス 中に存在しなければならないという必要条件によって決定される。安全性のため の最大量は、存在するメラトニン量が有害レベルに達する放出速度を越えること ができないという必要条件によって決定される。メラトニンは比較的無毒性であ る。ＬＤｓ。はラットにおいて腹腔内投与によって１３７５ｍｇ／ｋｇ、静脈内 投与によって１８０ｍｇ／ｋｇであると測定されている。これらは非常に高いレ ベルである。ヒトでは、自然の２４時間分泌量は０．３μｇ／ｋｇである。昼間 時間中は、分泌速度は本質的に零である。

一定の薬物投与速度が望ましい場合には、メラトニンは通常、マトリックス又は キャリヤー中に飽和を越える濃度で存在し、この過剰量は系の薬物投与期間の所 望の長さの関数である。しかし、メラトニン投与の所望の治療速度及び投与プロ フィルを与えるために充分な量及び期間で、メラトニンが皮膚又は粘膜に連続的 に投与される限り、メラトニンは飽和未満のレベルにおいても本発明から逸脱せ ずに存在しうる。

透過促進剤は、好ましくは予定投与期間を通して溜め中に促進剤の透過促進量を 提供するために充分な濃度で、マトリックス又はキャリヤー全体中に分散される 。図３と４に示すように、付加的な分離透過促進剤マトリックス層も存在する場 合には、透過促進剤は通常、分離溜め中に飽和を越えて存在する◇本発明に有用 な透過促進剤は、メラトニンと相容性であり、使用者の皮膚にこの薬物と共に投 与される場合にメラトニンに対する皮膚透過性を促進するような化合物から選択 される。このような透過促進剤は、限定する訳ではなく、例えばＣ２−４アルコ ール（例えば、エタノールとイソプロパツール）、ポリエチレングリコールモノ ラウレート、ポリエチレングリコール−３−ラウリンアミド、ジメチルラウリン アミド、ソルビタントリオレエート、炭素数約１０〜約２０の脂肪酸のエステル 、モノエステルが炭素数１０〜２０のモノエステルである総モジエステル含量少 なくとも５１％を有する脂肪酸のモノグリセリド若しくはモノグリセリド混合物 、及び脂肪酸のモノー、ジー及びトリーグリセリドの混合物から選択することが できる。脂肪酸は例えばラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸 、リノール酸及びパルミチン酸である。モノグリセリド透過促進剤には、例えば グリセロールモノオレエート、グリセロールモノラウレート及びグリセロールモ ノリノレエートがある。好ましい実施態様では、透過促進剤はグリセロールモノ オレエート又はグリセロールモノリノレエートであり、より好ましくはグリセロ ールモノオレエートである。２種以上の透過促進剤の組合せ又は透過促進剤と胆 汁酸塩（ｂｉｔｅ　ｓａｌｔｓ）との組合せも考えられる。

本発明に必須であるメラトニンと適当な透過促進剤の他に、マトリックス又はキ ャリャーは染料、顔料、不活性フィラー、賦形剤及び技術上公知の、薬剤学的製 品又は経皮デバイスの通常の池の成分をも含むことができる。

本発明では、メラトニンが治療有効速度（すなわち、所望の治療効果を与える速 度）で、透過促進剤は透過促進速度（すなわち、メラトニンに対する貼付部位の 透過性を強化する速度）で所定期間にわたって、必要な投与パターンにおいて投 与される。

本発明の好ましい実施態様は、障害に罹患した患者に本発明の化合物の１種以上 の治療有効量を投与することによって、メラトニン機能を摸倣若し《は抑制する 、又は日周期リズムに影響を与えることが治療的であるような障害の治療方法を 含む。

本発明の池の好ましい実施聾様は、時間生物学的（ｃｈｒｏｎｏｂｉｏｌｏｇｉ ｃａｌ）障害（例えば、季節的情動障害（ＳＡＤ））　、睡眠障害、及び例えば 、睡眠／覚醒サイクルの障害に関連する眠気及び疲労（例えば、ジェット機疲れ 、夜間勤務の労働者等）のような症候群を、このような時間生物学的な障害の１ 種以上に罹患した患者に本発明の化合物の１種以上の治療有効量を投与すること によって治療する方法を含む。

本発明の他の好ましい実施態様は、メラトニン機能の変化に関連する又はメラト ニン及び日周期リズムによって影響される種々な精神障害、例えば悄動障害（踊 病とデ病）、アルコール中毒及びストレスを、このような精神障害の１種以上に 罹患した患者に本発明の化合物の１種以上の治療有効量を投与することによって 治療する方法を含む。

本発明の他の好ましい実施態様は、メラトニン機能の変化に起因する又はメラト ニン及び生物学的リズムによって影響される、特に生殖的成熟と生殖機能との調 節に関連した（例えば、特発性晩発思春期、早産及び不妊（ａｎｔｉｆｅｒｔｉ ｌｉｔｙ））、種々な内分泌関連状態を、このような内分泌関連状態の１種以上 に罹患した又はこのような内分泌関連状態の１種以上を誘発することが望ましい 患者に本発明の化合物の１種以上の治療有効量を投与することによって治療又は 誘発する方法を含む。さらに、本発明の化合物は、眼内圧を低下させることによ って緑内陣の治療若しくは防止に、又は本発明の化合物の１穫以上の有効量を投 与することによって体重の操作に用いることができる。

本発明のさらに好ましい実施態様は、動物における繁殖と毛皮生産（ｆｕｒ−ｂ ｅａｒｉｎｇ）サイクルを、本発明の化合物の１種以上の有効量をこのような動 物に投与することによって操作する方法を含む。

本発明のさらに好ましい実施態様は、例えば成長ホルモン、カルシトニン及び男 性（ｍａｌｅ）におけるテストステロンのような、身体内のメラトニンレベルに よって影響される特定の循環ホルモンの排泄の青年特有（ｙｏｕｔｈｆｕｌ）の 自然パターン又はプロフィルを回復させる方法を含む。

現在、特に好ましい実施態様では、メラトニンは断続的な睡眠を有する初老の人 による使用のための睡眠誘導剤として有用である。

催眠薬として有用であるためには、メラトニンは使用者の正常睡眠サイクル中の 約５時間又は６時間、２　０　ｐ　ｇ／ｍ　Ｉを越えるレベルで、好まし《は体 内のメラトニンの自然のベル形曲線分布に近似するレベルで、血漿中に存在すべ きである。図５は健康な正常個人におけるメラトニンの自然の血漿レベルを示し 、ベル曲線形分布を説明する。この結果を得るためには、メラトニンを通常約４ 〜６時間の治療期間にわたって、少なくとも約０．１μｇ／時、但し典型的には 少な《とも２μｇ／時の治療速度で、より典型的には約１０μｇ／時〜約２００ μｇ／峙て投与し、その後にメラトニン投与を停止する。メラトニンと透過促進 剤とを含む投与デバイスを使用者の就寝時前の時間に貼付し、使用者が就寝する ときにデバイスが使用者に治療有効量でメラトニンを投与しているようにする。

適当な効果を与えるために、又は換言すると、所望のベル形曲線を形成するため には、メラトニン投与の終了時に、治療デバイスからのメラトニン供給が“遮断 ”又は停止され、メラトニンが身体から排泄されることが必要である。従って、 経皮薬物投与のそれまでの使用（ｐｒｅｖｉｏｕｓ　ｕｓｅ）からの撤退（ｄｅ ｐａｒｔｕｒｅ）中に、メラトニンの定常状態投与は望ましくない。

本発明からのデバイスからのメラトニン供給は幾つかの方法のいずれかで停止す ることができる。第１方法は、約４〜５時間後にデバイスを物理的に除去するこ とである。しかし、これは通常、使用者が覚醒することを必要とするので、連続 した睡眠期間を与えるという目的を破壊する。本発明の好ましい実施態様である 代替え方法は、投与デバイス自体に、使用者のニーズ及びメラトニンの皮膚結合 と全身クリアランスとの変化に依存して、所定期間後に、通常は約１〜６時間後 に、好ましくは約４〜５時間後に薬物の供給を遮断する手段を備えることである 。

これは、投与デバイス中に存在するメラトニン量を所定期間にわたって治療速度 で投与される量のみに限定することによって達成される。例え１ｆ、薬物力｛系 力）ら５μｇ／時の速度で投与され、所望の投与期間が５時間である場合には、 デノくイス中に存在するメラトニン総量は約２５μｇである。従って、５時間後 にｊｅｔ、メラトニンの全身投与が停止し、メラトニンが身体から排泄されるに つれて、血液血漿中のメラトニン量は減少する。デバイス中に限定された量のメ ラトニンが存在するような場合には、デバイス中に存在する透過促進剤が、存在 するメラトニンに対する透過性を強化するために必要である量を越える量である ことが通常、望ましい。経皮デバイス中に一定量のメラトニンと過剰な透過促進 剤とが存在する場合には、過剰な透過促進剤を含む分離透過促進剤溜めを有する 図３又は図４のデバイスが好ましい。この方法では、充分な透過促進剤供給が維 持される間、メラトニンが皮膚近くで濃縮される。

或いは、メラトニンてはなく投与デバイス中に存在する透過促進剤量を制限する ことによって、経皮的に身体に入るメラトニン供給を遮断する手段が得られる０ メラトニンは単独では皮膚を通る非常に低い流量を有するので、治療有効量又１ ま速度での薬物投与は、透過促進剤がひと度もはや存在しなくなれば、実際に停 止する。この状況においては、薬物と透過促進剤とを分離することは不必要であ るので、図１に例示するような経皮デバイスを用いることができる。

第３代替え方法では、所定期間後に全身メラトニン投与が停止し、体内のメラト ニン量が検出不能なレベルに減少するように、投与デバイス中のメラトニンと透 過促進剤の両方の量を限定する。この実施態様には、図１に示すようなデノくイ スが使用可能である。

メラトニンが存在する時間の長さと血漿中のメラトニンの総量とを本発明の教示 に従って変化させて、種々の治療計画（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｒｅｇｉｍｅｎ） を立てることができる。従って、これらを個人又は動物へ外因性メラトニンが経 皮投与される時間量によって制御することができる。

本発明のデバイスは、メラトニンを数時間から７日間以上までの長時間にわたっ て、有効に投与するように設計することができる。皮膚部位は７日間を越える期 間にわたって閉塞されると不利に影響されるので、７日間が一般に単一デバイス 貼付のための最大時間限界である。しかし、適応が連続睡眠を与えることである 場合には、使用者の正常睡眠サイクル中に皮膚にデバイスを貼付することのみが 必要であり、その後にデバイスを除去して、廃棄する。

本発明の経皮治療デバイスは、例えばここで上述した経皮デノくイス特許に述べ られているような操作によるような、技術上公知の方法で製造される。

本発明を一般的に説明したが、下記特定実施例によって本発明の好ましい実施態 様を説明する。

実施例１ 本発明による投与デバイスを下記のように製造した：ＥＶＡ４０　（酢酸ビ＝ル ４０％ｔ４むＥＶＡ）．（２．７ｇ）と、グリセロールモノオレエート（１５ｇ ：ミベロール（ＭｙｖｅｒｏＬ）　（登録商標）１８９９Ｋ．イーストマン　ケ ミカル　ブロダクツ（Ｅａｓｔｍａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ） ，グリセロールモノオレエート含量６１％及び総モノエステル含量９３％を有す る；　“Ｍ−ＧＭＯ”）と、クロロホルム（２７、Ｏｇ）とをバイアル（ｖｉａ ｌ）中に一緒に加えた。

このバイアルにキャップを被せ（テフロン（Ｔｅｆｌｏｎ）　（登録商標）ライ ニングを施したもの）　、ＥＶＡ４０が完全に溶解するまで４〜６時間回転させ た。生じた均一な溶液を次にシリコーン化ポリエステル剥離ライナーフィルム（ シリコーン化ＰＥＴ）でライニングを施したガラスプレート上に注入した。フィ ルムが乾燥するまでクロロホルムを蒸発させた。次に、メラトニン（０，３５ｇ ：シグマ　ケミカルス（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ））をゴム用ロール機 （ｒｕｂｂｅｒ　ｍ１ｌｌ）中でＥＶＡ４０／Ｍ−ＧＭＯ乾燥フィルム１．９８ ｇ中に均質になるまで乾式ブレンドした。メラトニン　１５重量％、Ｍ−ＧＭｏ 　３０重量％及びＥＶＡ４０　５５重量％の組成を有する生成物質を、６０℃及 び１０，０００　ｌｂ、圧力において２枚のシリコーン化ＰＥＴ剥離う−ナーの 間で約８ｍｉ　１　（０，２ｍｍ）厚さに溶融プレス加工した（ＰＨ１プレス） 。生じたフィルムを不透性ノ（・ンキング（例えば、メトバール（Ｍｅｄｐａｒ ）　（登録商標）又はスコッチパック（Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ）　（登録商標）） に加熱積層した。次に、薬物マトリックス／不透性バッキングラミネートを、不 透性バッキングの反対側で、アクリル触圧接着剤（２ｍｉｌ：ＭＳＸ　１０１０ Ｐ、３Ｍ）に積層して、インライン接着剤によってモノリス（ｍｏｎｏｌｉｔｈ ）に形成した。このラミネートから１９ｃｍ”サイズのディスクを打ち抜き、又 はダイかソトして、メラトニン５５．６ｍｇ／ディスク又はメラトニン２．９２ ｍｇ／Ｃｍ１を有するデバイスを得た。

実施例２ 実施例１のデバイスから９人のヒト皮膚提供者の表皮を通してのインビトロ（ｉ ｎ　ｖｉｔｒｏ）経皮メラトニン流量を測定した。各被験デノくイスに対して、 使用直前に乾燥プロットしたヒト表皮ディスクの角質層側に薬物放出接着剤面を 接して載せた。過剰な表皮はデバイスの周囲に巻き付け、デノくイス縁がレセプ ター溶液に暴露されないようにした。表皮で覆ったデバイスを放出速度口・ソド のテフロン（登録商標）ホルダーの平らな側に正方形のナイロンメ・ソノユを巻 き付け、金属系（ｍｅｔａｌ　ｓｔｒｉｎｇ）で締めることによって取り付けた 。この口・ソドを一定量のレセプター溶液（蒸留水中３％エタノール）中で往復 運動させた。各サンプリング時間にレセプター溶液全体を取り替えた。水浴中で レセプター溶液の温度を３５℃に維持した。

デバイスのインビトロ経皮流量は０５〜２０μｇ／ｃｍ”一時（Ｎ＝２７）であ った。

実施例３ 実施例１によるデバイスによって治療した個人２人におけるメラトニンのインビ ボ（ｉｎ　ｖｉｖｏ）血液血漿レベルを測定した。

３９歳の健康な女性から２週間の間隔を置いた２種類の時間に２４時間にわたっ て血液サンプルを採取し、各サンプルの血漿中のメラトニン濃度を測定した。こ れらは、図５に示すように、個人の内因性メラトニン基礎濃度（対照）を形成し た。第２（最後）基礎サンプリングの１日後に、実施例１による経皮デバイスの 一つ（１９ｃｍ”サイズ、メラトニン６４ｍｇ含有）を午前中（８：００ａ、ｍ 。

）に個人によって側腹部上に載せ、４時間装着させた、この期間中に対照相での 測定によると、内因性メラトニンレベルは非常に低かった。４時間後（正午）に 、デバイスを除去した。デバイスを貼付する前と、貼付した後の間隔を置いて２ ４時間にわたって血液サンプルを採取した。結果は図６に示す。

上記と同様にして、６３歳の健康な男性から１週間の間隔を置いた２種類の時間 に２４゛時間にわたって血液サンプルを採取し、各サンプルの血漿中のメラトニ ン濃度を測定した。これらは、図７に示すように、個人の内因性メラトニン基礎 濃度（対照）を形成した。第２（最後）基礎サンプリングの２日後に、実施例１ による経皮デバイスの一つ（１９ｃｍ２サイズ、メラトニン６４ｍｇ含有）を午 前中（８二Ｏ０ａ、　ｍ、　）に個人によって側方腹部上に載せ、４時間装着さ せた、この期間中に内因性メラトニンレベルは非常に低かった。４時間後（正午 ）に、デバイスを除去した。デバイスを貼付する前と、貼付した後の間隔を置い て２４時間にわたって血液サンプルを採取した。結果は図８に示す。

結果は図５〜８に示す、図５〜８は経皮デバイスからのメラトニンの外因性投与 の結果としてのメラトニンの血漿濃度（図６と８）を、内因性の対照基礎濃度（ 図５と７）と比較して示す。図６と８は経皮デバイスからのメラトニン投与の結 果としてのメラトニン濃度上昇と、はぼデバイス除去時点における濃度ピーク形 成と、その後の正常内因性レベルまでの減少とを説明する（“ＴＴＳ”；経皮治 療系又はデバイス）。これらはさらに、個人２人の各々によるメラトニンの自然 の内因性産生と一致する、約１０：ＯＯｐ、ｍ、（２２：００）における第２曲 線ピーク形成を示す。

このように、本発明を一般的に説明し、出願人が彼らの発明を実施する最良の形 式と考える実施態様を含めて、本発明のある種の特定の実施態様を述べたが、当 該技術分野に熟練した研究者によって、下記請求の範囲によってのみ制限される 本発明の範囲から逸脱せずに、本発明の種々な変更がなされうることは容易に理 解されるであろう。

ＦＩＧ、　２　２０ 浄書（内容に変更なし） ＦＩＧ、５ 内因性２４時間メラトニン ０８　Ｎ　１４　１７　２２　０３　０８時刻（時） ＦＩＧ、　６ 外因性経皮治療系メラトニン 浄書（内容に変更なし） ０８　Ｉ＋　１４　１８　２２　０３　０８時刻（時） 手続補正書（方式） １、事件の表示 ＰＣＴ／ＵＳ９２１０８９１９ 平成５年特許願第５０７８６４号 ２、発明の名称 メラトニンの制御経皮投与 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所 名　称　アルザ・コーポレーション ４、代理人 住　所　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手町ビル２０６区 ５　補正命令の日付　平成６年１０月２５日（発送日）フロントページの続き （７２）発明者　ユム、ス・イル アメリカ合衆国カリフォルニア用９４０２１゜ロス・アルトス、ラニーミード・ コート（７２）発明者　クリソロゴ、ニーベス・マーザンアメリカ合衆国カリフ ォルニア州９４０８６゜サニーベール、マドロン・アベニ２−

Claims (33)

【特許請求の範囲】
1. １．メラトニンの治療有効速度での経皮投与デバイスであって、（ａ）治療有効 量のメラトニンと皮膚透過促進量の透過促進剤とを含む溜めと（ｂ）該溜めの皮 膚遠位面上の、メラトニンに対して不透性のバッキングと；（ｃ）該溜めを皮膚 と、メラトニン及び透過促進剤とを伝達関係に維持するための手段と を含む前記デバイス。
2. ２．透過促進剤が少なくとも５１％の総モノエステル含量を有する、脂肪酸のモ ノグリセリド又はモノグリセリド混合物である請求項１記載のデバイス。
3. ３．透過促進剤がグリセロールモノオレエート又はグリセロールモノリノレェー トである請求項２記載のデバイス。
4. ４．メラトニンが所定期間にわたって少なくとも０．１μｇ／時の速度で皮膚を 通して投与される請求項１記載のデバイス。
5. ５．該所定期間が約１〜６時間である請求項４記載のデバイス。
6. ６．透過促進剤がグリセロールモノオレエートであり、マトリックスが酢酸ビニ ル約９％〜６０％を有するエチレン−酢酸ビニルコポリマーを含む請求項１記載 のデバイス。
7. ７．皮膚に対して溜めを維持するための該手段が該溜めの皮膚近位面上のインラ イン接着剤層を含む請求項６記載のデバイス。
8. ８．メラトニンの治療有効速度での経皮投与デバイスであって、（ａ）治療有効 量のメラトニンと皮膚透過促進量の透過促進剤とを含む第１溜めと： （ｂ）過剰な透過促進剤を含み、メラトニンを実質的に含まない第２溜めと；（ ｃ）第１溜めと第２溜めとの間の速度制御膜と；（ｄ）第２溜めの皮膚遠位面上 の、メラトニンに対して不透性のバッキングと； （ｅ）第１溜めと第２溜めを皮膚と、メラトニン−及び透過促進剤一伝達関係に 維持するための手段と を含む前記デバイス。
9. ９．メラトニンが所定期間にわたって少なくとも０．１μｇ／時の速度で皮膚を 通して投与される請求項８記載のデバイス。
10. １０．該所定期間が約１〜６時間である請求項９記載のデバイス。
11. １１．皮膚に対して溜めを維持するための該手段が第１溜めの皮膚近位面上のイ ンライン接着剤層を含む請求項８記載のデバイス。
12. １２．第１溜めが、溜めを皮膚に対して維持するための手段として機能する接着 剤層でもある請求項８記載のデバイス。
13. １３．透過促進剤が少なくとも５１％の総モノエステル含量を有する、脂肪酸の モノグリセリド又はモノグリセリド混合物である請求項８記載のデバイス。
14. １４．透過促進剤がグリセロールモノオレエート又はグリセロールモノリノレエ ートである請求項１３記載のデバイス。
15. １５．メラトニンの経皮投与方法であって、（ａ）皮膚の１領域に治療有効速度 でメラトニンを投与する段階と；（ｂ）メラトニンに対する該領域の透過性を実 質的に強化するために充分である速度で、皮膚の該領域に透過促進剤を同時に投 与する段階とを含む前記方法。
16. １６．透過促進剤が少なくとも５１％の総モノエステル含量を有する、脂肪酸の モノグリセリド又はモノグリセリド混合物である請求項１５記載の方法。
17. １７．透過促進剤がグリセロールモノオレエート又はグリセロールモノリノレエ ートである請求項１６記載の方法。
18. １８．メラトニンが所定期間にわたって少なくとも０．１μｇ／時の速度で皮膚 を通して投与される請求項１５記載の方法。
19. １９．該所定期間が約１〜６時間である請求項１８記載の方法。
20. ２０．断続的睡眠を有する人の皮膚に、このような人の就寝時の前にメラトニン 経皮投与デバイスを配置する段階を含む、断続的睡眠を有する人に連続的睡眠を 与える方法であって、該メラトニン経皮投与デバイスが、（ａ）所定期間にわた って催眠効果を与えるために充分な量のメラトニンと、皮膚透過促進量の透過促 進剤とを含む溜めと：（ｂ）該溜めの皮膚遠位面上の不透性バッキングと：（ｃ ）該溜めを皮膚と、メラトニン及び透過促進剤とを伝達関係に維持するための手 段と を含む前記方法。
21. ２１．透過促進剤が少なくとも５１％の総モノエステル含量を有する、脂肪酸の モノグリセリド又はモノグリセリド混合物である請求項２０記載の方法。
22. ２２．透過促進剤がグリセロールモノオレエート又はグリセロールモノリノレエ ートである請求項２１記載の方法。
23. ２３．メラトニンが所定期間にわたって少なくとも０．１μｇ／時の速度で皮膚 を通して投与される請求項２０記載の方法。
24. ２４．該所定期間が約１〜６時間である請求項２３記載の方法。
25. ２５．透過促進剤がグリセロールモノオレエートであり、マトリックスが酢酸ビ ニル約９％〜６０％を有するエチレン−酢酸ビニルコポリマーを含む請求項２０ 記載の方法。
26. ２６．皮膚に対して溜めを維持するための該手段が該溜めの皮膚近位面上のイン ライン接着剤層を含む請求項２５記載の方法。
27. ２７．断続的睡眠を有する人の皮膚に、このような人の就寝時の前にメラトニン 経皮投与デバイスを配置する段階を含む、断続的睡眠を有する人に連続的睡眠を 与える方法であって、該メラトニン経皮投与デバイスが、（ａ）所定期間にわた って催眠効果を与えるために充分な量のメラトニンと、皮膚透過促進量の透過促 進剤とを含む第１溜めと；（ｂ）過剰な透過促進剤を含み、メラトニンを実質的 に含まない第２溜めと；（ｃ）第１溜めと第２溜めとの間の速度制御膜と；（ｄ ）第２溜めの皮膚遠位面上の不透性バッキングと；（ｅ）第１溜めと第２溜めを 皮膚と、メラトニン−及び透過促進剤一伝達関係に維持するための手段と を含む前記方法。
28. ２８．メラトニンが所定期間にわたって少なくとも０．１μｇ／時の速度で皮膚 を通して投与される請求項２７記載の方法。
29. ２９．該所定期間が約１〜６時間である請求項２８記載の方法。
30. ３０．皮膚に対して溜めを維持するための該手段が第１溜めの皮膚近位面上のイ ンライン接着剤層を含む請求項２７記載の方法。
31. ３１．第１溜めが、溜めを皮膚に対して維持するための手段として機能する接着 剤層でもある請求項２７記載の方法。
32. ３２．透過促進剤が少なくとも５１％の総モノエステル含量を有する、脂肪酸の モノグリセリド又はモノグリセリド混合物である請求項２７記載の方法。
33. ３３．透過促進剤がグリセロールモノオレエート又はグリセロールモノリノレエ ートである請求項３２記載のデバイス。