DE19713141A1

DE19713141A1 - Transdermales System mit Melatonin

Info

Publication number: DE19713141A1
Application number: DE19713141A
Authority: DE
Original assignee: Labtec GmbH
Current assignee: Labtec GmbH
Priority date: 1996-03-29
Filing date: 1997-03-27
Publication date: 1997-10-30

Description

Melatonin ist das Hormon der Epiphyse (Zirbeldrüse), die sich oberhalb des Zwischenhirns von Säugetieren und Menschen befindet. Es ist dem Transmitter Serotonin verwandt und ist chemisch 5-Methoxy-N-acetyltryptamin. Erst im Jahre 1963 stellte man fest, daß es sich bei Melatonin um ein Hormon handelt, das für das geordnete Zusammenspiel verschiedener Körperfunktionen zuständig ist. In den 70er Jahren gelang es, Melatonin synthetisch herzustellen und die Konzentrationen im Blut zu messen. Man stellte fest, daß Melatonin unterschiedliche Wirkungen im Organismus ausübt, wobei im Vordergrund stand, daß Melatonin für die Einleitung des Schlafes verantwortlich ist. Die Melatonin-Ausschüttung erfolgt bei Beginn der Dunkelheit, wodurch dann durch eine Verlangsamung der Gehirnaktivität der Schlaf eingeleitet wird. Daneben fungiert Melatonin als ein Haupthormon und regt die Ausschüttung verschiedener anderer Hormone an, die wiederum Verdauung, Menstruation und zahlreiche andere Körperfunktionen regulieren.

Im Herz-Kreislauf-System reduziert Melatonin die Wahrscheinlichkeit der Thrombenbildung, bietet also damit einen gewissen Schutz vor Herzinfarkt und Schlaganfall. Melatonin fördert auch die Fähigkeit der weißen Blutkörperchen, Antikörper zu bilden, wodurch Infektionen bekämpft werden können. Schließlich hat Melatonin Wirkungen als Antioxidans und kann dadurch freie Radikale abfangen, die mitverantwortlich für das Auftreten verschiedener Erkrankungen wie auch Krebs sind. Auch beim sogenannten "jet-lag" kann Melatonin vorteilhaft eingesetzt werden, da es die mit der Zeitverschiebung verbundenen unangenehmen Folgen mindern kann. Es wurde festgestellt, daß je größer der Zeitsprung, um so deutlicher werden die Beschwerden gelindert. Aber nicht nur bei Durchführung von Langstreckenflügen, sondern auch bei der Arbeit in Nachtschichten oder sonstigen chronischen Schlafstörungen, z. B. durch Medikamente induzierte, kann Melatonin eingesetzt werden. Dadurch können schädliche Nebenwirkungen vermieden werden, wie sie beim Einsatz üblicher Schlafmittel, wie Benzodiazepine oder Tranquilizer, auftreten können.

In geringen Konzentrationen ist Melatonin am Tage im Körper, d. h. im systemischen Kreislauf, zu finden. Erst mit Beginn der Dunkelheit beginnt die verstärkte körpereigene Melatonin-Synthese und damit verbunden der Anstieg der Blutspiegel. Die Melatonin-Produktion ist von körperlichen oder psychischen Faktoren relativ unabhängig. Eine künstliche Zufuhr von Melatonin kann demgemäß bei Menschen, die eine von Natur aus geringe Melatonin-Ausschüttung besitzen, eine schlaffördernde Wirkung haben. Dies gilt auch für Blinde, bei denen keine Melatonin-Ausschüttung am Abend bei Abnahme des Tageslichtes erfolgt, oder bei älteren Menschen, bei denen die Melatoninsynthese altersbedingt abgenommen hat.

Wichtig ist der Zeitpunkt der Einnahme von Melatonin. Es wirkt kurzfristig, wird vom Körper schnell aufgenommen, aber auch rasch wieder abgebaut. Die Haltwertszeit beträgt etwa 10 min bei intravenöser Gabe und ca. 20-40 min bei oraler Verabreichung. Damit ist die orale Gabe von Melatonin problematisch, weil die Substanz einem sehr ausgeprägten First-Pass-Effekt unterliegt, d. h. bei der ersten Passage der Leber nach Einnahme von Tabletten werden über 90% der Substanz metabolisiert, d. h. in unwirksame Substanzen abgebaut. Entsprechend hoch und häufig muß bei Gabe von Tabletten dosiert werden, wobei jedoch bei retardierten Oralpräparaten stark schwankende Blutspiegel resultieren. (Aldhous, M. et al, 1985). Aus diesem Grunde ist es praktisch auch nicht möglich, Retardtabletten herzustellen, was eigentlich für die Beibehaltung der schlaffördernden Wirkung erforderlich wäre.

Zur Vermeidung dieser Nachteile hat man auch transdermale therapeutische Systeme (TTS) mit Melatonin hergestellt. In der WO 93/07870, Yates/Alza corp., wird ein Melatonin TTS beschrieben, das jedoch erst dann ausreichende Plasmaspiegel an Melatonin erzeugen kann, wenn ein geeigneter Permeations- Enhancer im Pflaster enthalten ist. Auch in der WO 95/02404, Heart/ Minnesota Mining, wird ein Melatonin Pflaster beschrieben, das ebenfalls Haut-Penetrationsförderer als Zusatz benötigt, um ausreichende Melatoninkonzentrationen im Blut zu erzielen. Eine externe Anwendung von Melatonin wird auch in der EP 0438856, Fukuda/Shiseido Company Lim. beschrieben, allerdings sind hier Melatoninspiegel in der Haut selber als Schutz gegen UV-Strahlung und daraus resultierenden Hautalterungen und Tumoren beabsichtigt, nicht jedoch Wirkungen aus einer systemischen Verfügbarkeit.

Der natürliche Hormonspiegel von Melatonin beim Menschen ist tagsüber mit etwa 30 pg/ml niedrig und erreicht nachts gegen 2.00 Uhr ein Maximum von der ca. 4-5fach höheren Konzentration. Gegen Morgen sinken diese Werte wieder ab. Eine Formulierung wie ein TTS muß also in der Lage sein, bei Personen, die nachts einen zu niedrigen Melatoninspiegel aufweisen, durch Zufuhr von Melatonin durch die Haut einen Gesamtspiegel von nicht mehr als 150 pg/ml im Maximum zu erzeugen.

Überraschenderweise wurde gerade durch eine transdermale Formulierung als TTS erreicht, diese natürlichen Hormonspiegel an Melatonin in genau dem natürlichen Profil bei den Menschen zu ersetzen, denen die natürlichen Spiegel fehlen. Eine transdermale Hormonersatzbehandlung ist bereits bekannt aus der Therapie von Östrogenmangelzuständen, die seit ca. 10 Jahren erfolgreich mit der transdermalen Applikation von verschiedenen sich im Handel befindlichen Estradiol-TTS durchgeführt wird. Aber bei der Östrogenersatztherapie wird ein konstanter Dauerspiegel mit dem TTS eingestellt. Bei der Melatoninersatztherapie hingegen muß ein chronopharmakologischer Spiegel mit dem TTS eingestellt werden, der den oben beschriebenen Zeitverlauf aufweist. Die vorliegende Erfindung beschreibt ein Melatonin TTS, daß so konzipiert ist, diese chronopharmakologische Hormonersatztherapie durchzuführen. Dies wird erreicht, indem die TTS-Grundlage eine spezielle, selbstklebende Polymerzusammensetzung besitzt, so daß eine Freisetzung und Permeation von Melatonin durch die Haut erreicht wird, die einen kleines, aber zuverlässiges und reversibles Melatonindepot in der Haut aufbaut. Dieses Hautdepot ermöglicht, daß ca. 2-4 Stunden nach Abzug des TTS erst der Maximalspiegel an Melatonin im Blut erreicht wird. Der Vorteil dieses Hautdepoteffekts ist, daß durch diesen der Eintritt des Blutspiegelpeaks und damit eine erfolgreiche Hormonersatztherapie gut zu steuern sind. Es muß dazu lediglich die vorliegende Erfindung so appliziert werden, daß nach einigen Stunden Vorlauf daß Pflaster vor dem Schlafengehen abgezogen werden muß. Es tritt dann zuverlässig 2-3 Stunden nach TTS-Entfernung der gewünschte chronopharmakologische Effekt ein.

Zudem ist die vorliegende Erfindung sehr gut hautverträglich und damit geeignet, auch über den längeren Zeitraum von einigen Jahren diese Hormonersatztherapie durchzuführen (z. B. bei älteren oder blinden Menschen).

Folgende Beispiele erläutern die Erfindung:

Beispiel 1
Rohstoff
% Einwaage
Melatonin
2,9
Ethanol 96%	16,2
Durotak 387-2353	80,9

Beispiel 2
Rohstoff
% Einwaage
Melatonin
2,9
Ethanol 96%	16,2
Durotak 387-2353	40,5
Durotak 387-2287	40,5

Beispiel 3
Rohstoff
% Einwaage
Melatonin
2,9
Ethanol 96%	16,2
Durotak 87-2070	80,9

Beispiel 4
Rohstoff
% Einwaage
Melatonin
2,9
Ethanol 96%	16,2
Durotak 387-2825	80,9

Beispiel 5
Rohstoff
% Einwaage
Melatonin
2,9
Ethanol 96%	16,2
Vinnapas EAF 60	80,8
Viskositätsstabilisator (Aerosil 200 o. ä.)	0,1

Beispiel 6
Rohstoff
% Einwaage
Melatonin
3,5
Ecocure UV N1EX79	96,5

In allen Beispielen sind auch übliche Zusätze von 0,1-10% (Löslichkeits vermittler, Weichmacher, Stabilisatoren, Kristallisationsinhibitoren etc.) möglich. Aus den angegebenen Beispielen kann der Fachmann leicht selbstklebende Laminate erstellen, indem er das Melatonin im Lösungsmittel löst, die Lösung mit der Lösung des Polymers mischt, die wirkstoffhaltige Polymerlösung mittels eines Rakels auf einen Release Liner (z. B. silikonisiertes Papier oder fluorcarbonisierte Polyesterfolie von 60-100 µm Dicke) ausstreicht und bei erhöhter Temperatur trocknen läßt. Anschließend wird die entstandene Matrix (Schichtdicke von 50-120 µm Dicke) mit einer Folie (z. B. Polyesterfolie 15-25 µm Dicke, Schaum oder Gewebe) abgedeckt und Pflaster von 5-50 cm², vorzugsweise von 10-25 cm² ausgestanzt und in übliche Siegelbeutel verpackt. Die Pflaster enthalten vorzugsweise 5-20 mg Melatonin/ 15 cm² in der Matrix.

Erstaunlicherweise zeigen die Beispiele 1 und 5 in der in vitro Hautpermeation an Mäusehaut in Franzzellen ganz vergleichbare Werte, obgleich die in vitro Freisetzung in der Blattrührerapparatur nach europäischer Pharmakopö infolge der verschiedenen eingesetzten Polymere der TTS-Systeme sehr unterschiedlich ist. Dies ist in den untenstehenden Tabellen aufgeführt:

Insbesondere als geeignet und stabil zeigte sich eine Rezeptur, deren Polymer sich aus einem Acrylat-Copolymer zusammensetzt wie in Beispiel 7 angegeben ist und keinen Vernetzer enthält. Diesem Acrylat-Copolymer wird während der lösungsmittelhaltigen Rohphase der Herstellung ein in organischen Lösungsmitteln sich als gelöst befindlicher Anteil von 1-20% Melatonin, insbesondere aber 5-9%, zugesetzt. Die daraus hergestellten TTS mit einem Flächengewicht von 60 bis 120 g/m², vorzugsweise von 70 g/m², und einem Gehalt von vorzugsweise 4,5 bis 5,5 mg Melatonin pro 10 cm² erweisen eine ausgezeichnete Stabilität selbst bei Streßbedingungen wie Lagerung über 6 Monate bei 40°C/75% rF, wobei die Summe von Abbauprodukten unter 0,5% bleibt und das Freisetzungsprofil nach Herstellung beibehalten wird.

Beispiel 1
Rohstoff
% Einwaage
2- Ethylhexylacrylat
62
Methylacrylat	32
Acrylsäure	6
Glycidylmethacrylat	0,03

Claims

1. Transdermales Melatonin enthaltendes therapeutisches System, bestehend aus einer Abziehfolie, einem Haftkleber und einer Trägerfolie, dadurch gekennzeichnet, daß durch den Haftkleber ein Hautdepot von Melatonin erzeugt wird, das zu einem Maximum an Melatonin im Blut in der physiologischen Konzentration eines Menschen in der Zeit der 1. bis 5. Stunde nach Entfernen des transdermalen therapeutischen Systems führt.

2. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Plasmaspiegel an Melatonin nicht höher als die 3- 5fache Konzentration des mittleren natürlichen Blutspiegels erreicht wird, also eine Melatoninersatztherapie gewährleistet wird.

3. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der verwendete Haftkleber ein Acrylat-Copolymer enthält, der durch radikalische Polymerisation von 2-Ethylhexylacrylat, Methylacrylat, Acrylsäure und Glycidylmethacrylat erhalten wird.

4. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der verwendete Haftkleber ein Acrylat-Copolymer enthält, der 55-65% 2-Ethylhexylacrylat, 25-35% Methylacrylat, 3-10% Acrylsäure und 0-1% Glycidylmethacrylat enthält.

5. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als weiterer Wirkstoff ein Estrogen und/oder ein Gestagen enthalten ist.

6. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß übliche Zusätze in einer Menge von 0,1-10% bezogen auf das Gewicht der Matrix im TS enthalten sind, vorzugsweise Weichmacher, Viskositätsstabilisatoren, Kristallisationsinhibitoren, Klebkraftmodulatoren und/oder Benetzbarkeitsverbesserer.