JPH08337589A - パクリタキセル誘導体のプロドラッグ - Google Patents
パクリタキセル誘導体のプロドラッグInfo
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- JPH08337589A JPH08337589A JP8139795A JP13979596A JPH08337589A JP H08337589 A JPH08337589 A JP H08337589A JP 8139795 A JP8139795 A JP 8139795A JP 13979596 A JP13979596 A JP 13979596A JP H08337589 A JPH08337589 A JP H08337589A
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/6551—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a four-membered ring
- C07F9/65512—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a four-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 新規なパクリタキセル誘導体とその抗腫瘍剤
としての使用を提供する。 【解決手段】 本発明の化合物は一般式（１９）で代表
される新規なパクリタキセル誘導体である。 〔式中、Ｒ５はイソプロピル、イソブチル、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、（置換）フェニル、フリル、チエニル等であり、Ａ
ｃはアセチル、Ｂｚはベンゾイル、Ｐｈはフェニルを示
す〕
としての使用を提供する。 【解決手段】 本発明の化合物は一般式（１９）で代表
される新規なパクリタキセル誘導体である。 〔式中、Ｒ５はイソプロピル、イソブチル、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、（置換）フェニル、フリル、チエニル等であり、Ａ
ｃはアセチル、Ｂｚはベンゾイル、Ｐｈはフェニルを示
す〕
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は抗腫瘍化合物に関す
る。更に詳しくは、本発明は新規なパクリタキセル誘導
体、およびその抗腫瘍剤としての使用に関する。
る。更に詳しくは、本発明は新規なパクリタキセル誘導
体、およびその抗腫瘍剤としての使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】タキソール（パクリタキセル）は太平洋
イチイ樹木タキサスブレビホリアの樹皮から抽出された
天然生成物である。それは生体内動物モデルで優れた抗
腫瘍活性をもつことが示された。そして最近の研究は、
チューブリンの異常な重合およびミトシスの崩壊を含む
その独特の作用態様を説明した。それは難治の進んだ卵
巣ガン及び乳ガンの治療用に最近承認され、他のガンを
含む研究は見込みのある結果を示した。パクリタキセル
の臨床研究結果は多くの著者によって回顧された。たと
えばロビンスキイおよびドーンハウアーの「Ｔｈｅ Ｃ
ｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｕ
ｓｅ ｏｆ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｔｕｂｌｅ Ａｇｅｎ
ｔｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｕ
ｔｉｃｓ」Ｐｈａｒｍａｃ．Ｔｈｅｒ．５２：３５−８
４，１９９１；スペンサーおよびフォルズの「Ｐａｃｌ
ｉｔａｘｅｌ，Ａ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｉｔｓ Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｋｉｎｅｔｉｃ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ｔ
ｈｅｒａｐｅｎｔｉｃ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｉｎｔｈ
ｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，」Ｄｒ
ｕｇｓ，４８（５）７９４−８４７，１９９４；および
ケー・シー・ニコラウらの「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎ
ｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｔａｘｏｌ」Ａｎｇｅｗ．
Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３３：１５−４
４，１９９４である。
イチイ樹木タキサスブレビホリアの樹皮から抽出された
天然生成物である。それは生体内動物モデルで優れた抗
腫瘍活性をもつことが示された。そして最近の研究は、
チューブリンの異常な重合およびミトシスの崩壊を含む
その独特の作用態様を説明した。それは難治の進んだ卵
巣ガン及び乳ガンの治療用に最近承認され、他のガンを
含む研究は見込みのある結果を示した。パクリタキセル
の臨床研究結果は多くの著者によって回顧された。たと
えばロビンスキイおよびドーンハウアーの「Ｔｈｅ Ｃ
ｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｕ
ｓｅ ｏｆ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｔｕｂｌｅ Ａｇｅｎ
ｔｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｕ
ｔｉｃｓ」Ｐｈａｒｍａｃ．Ｔｈｅｒ．５２：３５−８
４，１９９１；スペンサーおよびフォルズの「Ｐａｃｌ
ｉｔａｘｅｌ，Ａ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｉｔｓ Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｋｉｎｅｔｉｃ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ｔ
ｈｅｒａｐｅｎｔｉｃ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｉｎｔｈ
ｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，」Ｄｒ
ｕｇｓ，４８（５）７９４−８４７，１９９４；および
ケー・シー・ニコラウらの「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎ
ｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｔａｘｏｌ」Ａｎｇｅｗ．
Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３３：１５−４
４，１９９４である。
【０００３】タキソテール（ドセタキセル）と呼ぶパク
リタキセルの半合成類縁体は動物モデルで良好な抗腫瘍
活性をもつことも見出された。タキソテールはまた欧州
で及び米国で現在臨床試験が続けられている。パクリタ
キセルおよびタキソテールの構造はこのクラスに属する
分子の通常のナンバリング系と共に下記のように示され
る。このようなナンバリング系はこの明細書にも使用さ
れる。
リタキセルの半合成類縁体は動物モデルで良好な抗腫瘍
活性をもつことも見出された。タキソテールはまた欧州
で及び米国で現在臨床試験が続けられている。パクリタ
キセルおよびタキソテールの構造はこのクラスに属する
分子の通常のナンバリング系と共に下記のように示され
る。このようなナンバリング系はこの明細書にも使用さ
れる。
【０００４】
【化４】
【０００５】 タキソール ： Ｒ＝フェニル；Ｒ’＝アセチル タキソテール ： Ｒ＝ｔ−ブトキシ；Ｒ’＝水素
【０００６】パクリタキセルの１つの欠点は非水性医薬
担体中で配合するに必須な水溶解度が非常に限られてい
ることである。１つのふつうに使用される担体はクレモ
ホールＥＬであるが、これはそれ自体ヒトに望ましくな
い副作用をもつ。従って、多数の研究チームはパクリタ
キセルの水溶性誘導体を準備した。それらのうちの若干
は次の文献に記載されている。 （ａ）ハウグビッツらの米国特許第４，９４２，１８４
号； （ｂ）キングストンらの米国特許第５，０５９，６９９
号； （ｃ）ステラらの米国特許第４，９６０，７９０号； （ｄ）１９９３年９月８日刊行の欧州特許出願０，５５
８，９５９Ａ１； （ｅ）バイアスらのＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄ
ｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，
１９９３，３：１３５７−１３６０； （ｆ）ニコラウらのＮａｔｕｒｅ，１９９３，３６４：
４６４−４６６； （ｇ）１９９４年 ７月６日刊行の欧州特許出願０，６
０４，９１６Ａ１。
担体中で配合するに必須な水溶解度が非常に限られてい
ることである。１つのふつうに使用される担体はクレモ
ホールＥＬであるが、これはそれ自体ヒトに望ましくな
い副作用をもつ。従って、多数の研究チームはパクリタ
キセルの水溶性誘導体を準備した。それらのうちの若干
は次の文献に記載されている。 （ａ）ハウグビッツらの米国特許第４，９４２，１８４
号； （ｂ）キングストンらの米国特許第５，０５９，６９９
号； （ｃ）ステラらの米国特許第４，９６０，７９０号； （ｄ）１９９３年９月８日刊行の欧州特許出願０，５５
８，９５９Ａ１； （ｅ）バイアスらのＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄ
ｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，
１９９３，３：１３５７−１３６０； （ｆ）ニコラウらのＮａｔｕｒｅ，１９９３，３６４：
４６４−４６６； （ｇ）１９９４年 ７月６日刊行の欧州特許出願０，６
０４，９１６Ａ１。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の化合物はパク
リタキセルの水溶性ホスホノオキシメチルカーボネート
誘導体およびその製薬上許容しうる塩である。この塩の
水溶性は医薬処方物の製造を促進する。
リタキセルの水溶性ホスホノオキシメチルカーボネート
誘導体およびその製薬上許容しうる塩である。この塩の
水溶性は医薬処方物の製造を促進する。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は式Ｉの新規な抗
腫瘍化合物または製薬上許容しうるその塩に関する。
腫瘍化合物または製薬上許容しうるその塩に関する。
【０００９】
【化５】
【００１０】ただしＲ1 はヒドロキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ
x または−ＯＣ（Ｏ）ＯＲx であり；Ｒ2 は水素、ヒド
ロキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒx または−ＯＣ（Ｏ）ＯＲx で
あり；Ｒ2'は水素、ヒドロキシまたはフルオロであり；
Ｒ6'は水素またはヒドロキシであり；Ｒ6 は水素である
か又はＲ2 とＲ6 は一緒になってオキシラン環または結
合を形成することができ；Ｒ3 は水素、ヒドロキシ、Ｃ
1-6 アルキルオキシ、−ＯＣＯＮＲ11Ｒ12、−ＯＣ
（Ｏ）Ｒx または−ＯＣ（Ｏ）ＯＲx であり；Ｒ8 はメ
チルまたはヒドロキシメチルであるか、あるいはＲ8 と
Ｒ2 は一緒になってシクロプロパン環を形成することが
でき、Ｒ9 はヒドロキシまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ x であ
る、ただしＲ8 とＲ2 がシクロプロパン環を形成すると
きはＲ2'は水素であり；Ｒ2 とＲ6 がオキシラン環また
は二重結合を形成するときはＲ2'およびＲ 6'は水素であ
り；Ｒ2 がヒドロキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒx または−ＯＣ
（Ｏ）ＯＲ x であるときはＲ2'は水素であり；Ｒ2'がフ
ルオロであるときはＲ2 は水素であり；Ｒ7 またはＲ7'
の一方が水素であって他方はヒドロキシ、−ＯＣ（Ｏ）
Ｒxまたは−ＯＣ（Ｏ）ＯＲx であるか、あるいはＲ7
とＲ7'は一緒になってオキソ基を形成することができ；
Ｒ11とＲ12は独立にＣ1-6 アルキル、水素、アリールま
たは置換アリールであり；Ｒ4 とＲ5 は独立にＣ1-6 ア
ルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、または
−Ｚ−Ｒ10であり；Ｚは直接結合、Ｃ1-6 アルキルまた
はＣ2-6 アルケニルであり；Ｒ10はアリール、置換アリ
ール、Ｃ3-6 シクロアルキルまたはヘテロアリールであ
り；ｐは０または１であり；Ｒd とＲeは独立に水素、
Ｃ1-6 アルキル、アリール、置換アリールまたはホスホ
ノ保護基であり；Ｒf は水素またはヒドロキシであり；
Ｒx はＣ3-6 シクロアルキル、Ｃ 2-6 アルケニルまたは
Ｃ1-6 アルキルであってすべては１個から６個の同一の
又は異なったハロゲン原子で任意に置換されていてもよ
い；あるいはＲx は次式
x または−ＯＣ（Ｏ）ＯＲx であり；Ｒ2 は水素、ヒド
ロキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒx または−ＯＣ（Ｏ）ＯＲx で
あり；Ｒ2'は水素、ヒドロキシまたはフルオロであり；
Ｒ6'は水素またはヒドロキシであり；Ｒ6 は水素である
か又はＲ2 とＲ6 は一緒になってオキシラン環または結
合を形成することができ；Ｒ3 は水素、ヒドロキシ、Ｃ
1-6 アルキルオキシ、−ＯＣＯＮＲ11Ｒ12、−ＯＣ
（Ｏ）Ｒx または−ＯＣ（Ｏ）ＯＲx であり；Ｒ8 はメ
チルまたはヒドロキシメチルであるか、あるいはＲ8 と
Ｒ2 は一緒になってシクロプロパン環を形成することが
でき、Ｒ9 はヒドロキシまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ x であ
る、ただしＲ8 とＲ2 がシクロプロパン環を形成すると
きはＲ2'は水素であり；Ｒ2 とＲ6 がオキシラン環また
は二重結合を形成するときはＲ2'およびＲ 6'は水素であ
り；Ｒ2 がヒドロキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒx または−ＯＣ
（Ｏ）ＯＲ x であるときはＲ2'は水素であり；Ｒ2'がフ
ルオロであるときはＲ2 は水素であり；Ｒ7 またはＲ7'
の一方が水素であって他方はヒドロキシ、−ＯＣ（Ｏ）
Ｒxまたは−ＯＣ（Ｏ）ＯＲx であるか、あるいはＲ7
とＲ7'は一緒になってオキソ基を形成することができ；
Ｒ11とＲ12は独立にＣ1-6 アルキル、水素、アリールま
たは置換アリールであり；Ｒ4 とＲ5 は独立にＣ1-6 ア
ルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、または
−Ｚ−Ｒ10であり；Ｚは直接結合、Ｃ1-6 アルキルまた
はＣ2-6 アルケニルであり；Ｒ10はアリール、置換アリ
ール、Ｃ3-6 シクロアルキルまたはヘテロアリールであ
り；ｐは０または１であり；Ｒd とＲeは独立に水素、
Ｃ1-6 アルキル、アリール、置換アリールまたはホスホ
ノ保護基であり；Ｒf は水素またはヒドロキシであり；
Ｒx はＣ3-6 シクロアルキル、Ｃ 2-6 アルケニルまたは
Ｃ1-6 アルキルであってすべては１個から６個の同一の
又は異なったハロゲン原子で任意に置換されていてもよ
い；あるいはＲx は次式
【００１１】
【化６】
【００１２】の基である、ただしＤは結合またはＣ1-6
アルキルであり；Ｒa 、Ｒb およびＲ c は独立に水素、
ニトロ、アミノ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-6 ア
ルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ1-6 アルキル、ヒドロキシ
またはＣ1-6 アルコキシである。
アルキルであり；Ｒa 、Ｒb およびＲ c は独立に水素、
ニトロ、アミノ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-6 ア
ルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ1-6 アルキル、ヒドロキシ
またはＣ1-6 アルコキシである。
【００１３】本発明の別の面は、式Ｉの化合物の抗腫瘍
有効量を哺乳動物宿主に投与することからなる哺乳動物
宿主の腫瘍生長を阻止する方法を提供する。本発明の更
に別の面は、式Ｉの化合物の抗腫瘍有効量を１種以上の
製薬上許容しうる担体、賦形剤、希釈剤または補助薬と
の組合せで含む医薬処方物を提供する。
有効量を哺乳動物宿主に投与することからなる哺乳動物
宿主の腫瘍生長を阻止する方法を提供する。本発明の更
に別の面は、式Ｉの化合物の抗腫瘍有効量を１種以上の
製薬上許容しうる担体、賦形剤、希釈剤または補助薬と
の組合せで含む医薬処方物を提供する。
【００１４】この明細書において、はっきりと又は文脈
上他に特別の記載のない限り、次の定義が用いられる。
シンボル「Ｃ」の後に小文字で示す数は特定の基が含み
うる炭素原子の数を表す。たとえば「Ｃ1-6 アルキル」
は１〜６個の炭素原子をもつ直鎖または枝分かれの飽和
炭素鎖を意味し、例としてメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ
ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチ
ル、イソペンチル、およびｎ−ヘキシルがあげられる。
文脈に応じて、「Ｃ1-6 アルキル」は２つの基を架橋す
るＣ1-6 アルキレンを指すこともある。例としてプロパ
ン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、２−メ
チル−ブタン−１，４−ジイルなどがあげられる。「Ｃ
2-6 アルケニル」は少なくとも１個の炭素−炭素二重結
合をもつ、且つ２〜６個の炭素原子をもつ直鎖または枝
分かれ炭素鎖を意味し、例としてエテニル、プロペニ
ル、イソプロペニル、ブテニル、イソブチニル、ペンテ
ニル、およびヘキセニルがあげられる。文脈に応じて、
「Ｃ2-6 アルケニル」は２つの基を架橋するＣ2-6 アル
ケンジイルを指すこともある。例として、エチレン−
１，２−ジイル（ビニリデン）、２−メチル−２−ブテ
ン−１，４−ジイル、２−ヘキセン−１，６−ジイルな
どがあげられる。「Ｃ2-6 アルキニル」は少なくとも１
つの炭素−炭素三重結合をもち且つ２〜６個の炭素原子
をもつ直鎖または枝分かれ炭素鎖を意味し、例としてエ
チニル、プロペニル、ブチニル、およびヘキシニルがあ
げられる。
上他に特別の記載のない限り、次の定義が用いられる。
シンボル「Ｃ」の後に小文字で示す数は特定の基が含み
うる炭素原子の数を表す。たとえば「Ｃ1-6 アルキル」
は１〜６個の炭素原子をもつ直鎖または枝分かれの飽和
炭素鎖を意味し、例としてメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ
ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチ
ル、イソペンチル、およびｎ−ヘキシルがあげられる。
文脈に応じて、「Ｃ1-6 アルキル」は２つの基を架橋す
るＣ1-6 アルキレンを指すこともある。例としてプロパ
ン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、２−メ
チル−ブタン−１，４−ジイルなどがあげられる。「Ｃ
2-6 アルケニル」は少なくとも１個の炭素−炭素二重結
合をもつ、且つ２〜６個の炭素原子をもつ直鎖または枝
分かれ炭素鎖を意味し、例としてエテニル、プロペニ
ル、イソプロペニル、ブテニル、イソブチニル、ペンテ
ニル、およびヘキセニルがあげられる。文脈に応じて、
「Ｃ2-6 アルケニル」は２つの基を架橋するＣ2-6 アル
ケンジイルを指すこともある。例として、エチレン−
１，２−ジイル（ビニリデン）、２−メチル−２−ブテ
ン−１，４−ジイル、２−ヘキセン−１，６−ジイルな
どがあげられる。「Ｃ2-6 アルキニル」は少なくとも１
つの炭素−炭素三重結合をもち且つ２〜６個の炭素原子
をもつ直鎖または枝分かれ炭素鎖を意味し、例としてエ
チニル、プロペニル、ブチニル、およびヘキシニルがあ
げられる。
【００１５】「アリール」は６〜１０個の炭素原子をも
つ芳香族炭化水素を意味し、例としてフェニルおよびナ
フチルがあげられる。「置換アリール」はＣ1-6 アルカ
ノイルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1-6 アルキ
ル、トリフルオロメチル、Ｃ1- 6 アルコキシ、アリー
ル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ1-6 アルカノイル、Ｃ1-6 ア
ルカノイル、ニトロ、アミノ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、
ジ−Ｃ1-6 アルキルアミノ、およびアミドからえらばれ
た１〜５個の（然し好ましくは１〜３個の）基で独立に
置換されたアリールを意味する。「ハロゲン」はフッ
素、塩素、臭素、および沃素を意味する。
つ芳香族炭化水素を意味し、例としてフェニルおよびナ
フチルがあげられる。「置換アリール」はＣ1-6 アルカ
ノイルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1-6 アルキ
ル、トリフルオロメチル、Ｃ1- 6 アルコキシ、アリー
ル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ1-6 アルカノイル、Ｃ1-6 ア
ルカノイル、ニトロ、アミノ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、
ジ−Ｃ1-6 アルキルアミノ、およびアミドからえらばれ
た１〜５個の（然し好ましくは１〜３個の）基で独立に
置換されたアリールを意味する。「ハロゲン」はフッ
素、塩素、臭素、および沃素を意味する。
【００１６】「ヘテロアリール」は酸素、イオウおよび
窒素からえらばれた非窒素原子を少なくとも１個から４
個まで含む５員または６員の芳香環を意味する。ヘテロ
アリールの例として、チエニル、フリル、ピロリル、イ
ミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリ
ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チ
アジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チア
トリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミ
ジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアジニル、テトラ
ジニル、および同様の環があげられる。
窒素からえらばれた非窒素原子を少なくとも１個から４
個まで含む５員または６員の芳香環を意味する。ヘテロ
アリールの例として、チエニル、フリル、ピロリル、イ
ミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリ
ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チ
アジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チア
トリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミ
ジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアジニル、テトラ
ジニル、および同様の環があげられる。
【００１７】「ヒドロキシ保護基」として次のものがあ
げられるが、これらに限定されない。エーテル類たとえ
ばメチル、ｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジル、アリル、トリチル、メトキシ
メチル、メトキシエトキシメチル、エトキシエチル テ
トラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジア
ルキルシリルエーテルたとえばジメチルシリルエーテ
ル、およびトリアルキルシリルエーテルたとえばトリメ
チルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、およ
びｔ−ブチルジメチルシリルエーテル；エステルたとえ
ばベンゾイル、アセチル、フェニルアセチル、ホルミ
ル、モノ−ジ−およびトリハロアセチルたとえばクロロ
アセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、ト
リフルオロアセチル；およびカーボネート類たとえばメ
チル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、アリ
ル、ベンジル、およびｐ−ニトロフェニル。
げられるが、これらに限定されない。エーテル類たとえ
ばメチル、ｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジル、アリル、トリチル、メトキシ
メチル、メトキシエトキシメチル、エトキシエチル テ
トラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジア
ルキルシリルエーテルたとえばジメチルシリルエーテ
ル、およびトリアルキルシリルエーテルたとえばトリメ
チルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、およ
びｔ−ブチルジメチルシリルエーテル；エステルたとえ
ばベンゾイル、アセチル、フェニルアセチル、ホルミ
ル、モノ−ジ−およびトリハロアセチルたとえばクロロ
アセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、ト
リフルオロアセチル；およびカーボネート類たとえばメ
チル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、アリ
ル、ベンジル、およびｐ−ニトロフェニル。
【００１８】「ホスホノ」は基−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2 を
意味し、「（ホスホノオキシメチル）オキシ」は−ＯＣ
Ｈ2 ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2 を意味する。「ホスホノ保護
基」はホスホノ官能基をブロックまたは保護するために
使用しうる部分を意味し、好ましくは分子の残余に目立
った影響を与えない方法によって除去しうる保護基であ
る。好適なホスホノオキシ保護基は当業者にとって周知
であり、たとえばベンジルおよびアリル基があげられ
る。
意味し、「（ホスホノオキシメチル）オキシ」は−ＯＣ
Ｈ2 ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2 を意味する。「ホスホノ保護
基」はホスホノ官能基をブロックまたは保護するために
使用しうる部分を意味し、好ましくは分子の残余に目立
った影響を与えない方法によって除去しうる保護基であ
る。好適なホスホノオキシ保護基は当業者にとって周知
であり、たとえばベンジルおよびアリル基があげられ
る。
【００１９】ヒドロキシおよびホスホノ保護基の追加の
例は標準の引用報文たとえばグリーンおよびワッツの
「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇ
ａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第２版，１９９１年，
ジョン ワイリイ アンド サンズおよびマッオミーの
「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇ
ａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」１９７５，プレナムプ
レスに見出される。保護基を導入および除去する方法も
これらのテキストブック中に見出される。
例は標準の引用報文たとえばグリーンおよびワッツの
「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇ
ａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第２版，１９９１年，
ジョン ワイリイ アンド サンズおよびマッオミーの
「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇ
ａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」１９７５，プレナムプ
レスに見出される。保護基を導入および除去する方法も
これらのテキストブック中に見出される。
【００２０】「製薬上許容しうる塩」はカチオンが活性
化合物の毒性または生物学的活性に著しく寄与しない酸
性ホスホノ基の金属塩またはアミン塩を意味する。好適
な金属塩としてリチウム、ナトリウム、カリウム、カル
シウム、バリウム、マグネシウム、亜鉛、およびアルミ
ニウムの塩があげられる。好ましい金属塩はナトリウム
およびカリウム塩である。好適なアミン類はたとえばア
ンモニア、トロメタミン（ＴＲＩＳ）、トリエチルアミ
ン、プロカイン、ベンザシン、ジベンジルアミン、クロ
ロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、トリエタ
ノールアミン、エチレンジアミン、グルカミン、Ｎ−メ
チルグルカミン、リジン、アルジニン、エタノールアミ
ンである。
化合物の毒性または生物学的活性に著しく寄与しない酸
性ホスホノ基の金属塩またはアミン塩を意味する。好適
な金属塩としてリチウム、ナトリウム、カリウム、カル
シウム、バリウム、マグネシウム、亜鉛、およびアルミ
ニウムの塩があげられる。好ましい金属塩はナトリウム
およびカリウム塩である。好適なアミン類はたとえばア
ンモニア、トロメタミン（ＴＲＩＳ）、トリエチルアミ
ン、プロカイン、ベンザシン、ジベンジルアミン、クロ
ロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、トリエタ
ノールアミン、エチレンジアミン、グルカミン、Ｎ−メ
チルグルカミン、リジン、アルジニン、エタノールアミ
ンである。
【００２１】用語「タキサン」または「タキサンコア」
は次の構造の枠組をもつ部分をいう。
は次の構造の枠組をもつ部分をいう。
【００２２】
【化７】
【００２３】式ＩのＲ8 とＲ2 から構成されうるシクロ
プロパン基はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ
ｓ，Ｖｏｌ３５，Ｎｏ４３，ｐｐ７８９３−７８９６
（１９９４）のように「７β，８β−メタノ」とも呼ぶ
ことができ、あるいは米国特許第５，２５４，５８０号
（１９９３年１０月１９日発行）のように「シクロプロ
パ」基と呼ぶこともできる。Ｒ2 とＲ6 が結合を形成す
るときはＣ７とＣ６との間には当然二重結合が存在す
る。
プロパン基はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ
ｓ，Ｖｏｌ３５，Ｎｏ４３，ｐｐ７８９３−７８９６
（１９９４）のように「７β，８β−メタノ」とも呼ぶ
ことができ、あるいは米国特許第５，２５４，５８０号
（１９９３年１０月１９日発行）のように「シクロプロ
パ」基と呼ぶこともできる。Ｒ2 とＲ6 が結合を形成す
るときはＣ７とＣ６との間には当然二重結合が存在す
る。
【００２４】式Ｉの化合物において、Ｒx の例としてメ
チル、ヒドロキシメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、クロロメチル、
２，２，２−トリクロロエチル、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エテニ
ル、２−プロペニル、フェニル、ベンジル、ブロモフェ
ニル、４−アミノフェニル、４−メチルアミノフェニ
ル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニルなどが
あげられる。Ｒ4 およびＲ5 の例として２−プロペニ
ル、イソブテニル、３−フラニル（３−フリル）、３−
チェニル、フェニル、ナフチル、４−ヒドロキシフェニ
ル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４
−トリフルオロメチルフェニル、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ
−ブチル、エテニル、２−プロペニル、２−プロピニ
ル、ベンジル、フェネチル、フェニルエテニル、３，４
−ジメトキシフェニル、２−フラニル（２−フリル）、
２−チェニル、２−（２−フラニル）エテニル、２−メ
チルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シ
クロヘキシルエチルなどがあげられる。
チル、ヒドロキシメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、クロロメチル、
２，２，２−トリクロロエチル、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エテニ
ル、２−プロペニル、フェニル、ベンジル、ブロモフェ
ニル、４−アミノフェニル、４−メチルアミノフェニ
ル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニルなどが
あげられる。Ｒ4 およびＲ5 の例として２−プロペニ
ル、イソブテニル、３−フラニル（３−フリル）、３−
チェニル、フェニル、ナフチル、４−ヒドロキシフェニ
ル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４
−トリフルオロメチルフェニル、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ
−ブチル、エテニル、２−プロペニル、２−プロピニ
ル、ベンジル、フェネチル、フェニルエテニル、３，４
−ジメトキシフェニル、２−フラニル（２−フリル）、
２−チェニル、２−（２−フラニル）エテニル、２−メ
チルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シ
クロヘキシルエチルなどがあげられる。
【００２５】一般式Ｉをもつ新規生成物は異常な細胞増
殖に対して著しい阻止効果を演じ、異常な細胞増殖に伴
う病原状態をもつ患者を治療することを可能にする治療
性質をもつ。病原状態として種々の組織および／または
器官中の悪性の又は非悪性の細胞の異常細胞増殖があげ
られる。これらの組織または器官の非限定的な例として
筋肉、骨、および／または結合組織；皮膚、脳、肺およ
び生殖器官；リンパ系および／または腎臓系；哺乳動物
細胞、および／または血液細胞；肝臓、消化系および膵
臓；およびチロイドおよび／またはアドレナリン腺があ
げられる。これらの病原症状として乾癬；固体腫瘍；乳
ガン、肺ガン、脳腫瘍、前立腺ガン、結腸ガン、胃ガ
ン、肝臓ガン、および／または組織ガン、カルポシ肉
腫；チョランギオ癌；チョリオ癌、ニューロブラスト
マ、ウイルムス腫瘍、ホジキン疾患、メラノーマ、多節
ミエロマ、クロニック・リンホサイティック・リューケ
マイアス、および急性または慢性のグラニュロサイティ
ック・リンホマスも包含される。本発明による新規生成
物は非ホジキンス・リンホマ、多節ミエローマ、並びに
乳ガン、尿管ガン、オエソファジアル・ガン、肺ガンお
よび胸腺ガンの治療に特に有用である。本発明による生
成物はこれらの病原症状の発生または再発生を阻止また
は遅延させるために、またはこれらの症状を治療するた
めに、使用することができる。
殖に対して著しい阻止効果を演じ、異常な細胞増殖に伴
う病原状態をもつ患者を治療することを可能にする治療
性質をもつ。病原状態として種々の組織および／または
器官中の悪性の又は非悪性の細胞の異常細胞増殖があげ
られる。これらの組織または器官の非限定的な例として
筋肉、骨、および／または結合組織；皮膚、脳、肺およ
び生殖器官；リンパ系および／または腎臓系；哺乳動物
細胞、および／または血液細胞；肝臓、消化系および膵
臓；およびチロイドおよび／またはアドレナリン腺があ
げられる。これらの病原症状として乾癬；固体腫瘍；乳
ガン、肺ガン、脳腫瘍、前立腺ガン、結腸ガン、胃ガ
ン、肝臓ガン、および／または組織ガン、カルポシ肉
腫；チョランギオ癌；チョリオ癌、ニューロブラスト
マ、ウイルムス腫瘍、ホジキン疾患、メラノーマ、多節
ミエロマ、クロニック・リンホサイティック・リューケ
マイアス、および急性または慢性のグラニュロサイティ
ック・リンホマスも包含される。本発明による新規生成
物は非ホジキンス・リンホマ、多節ミエローマ、並びに
乳ガン、尿管ガン、オエソファジアル・ガン、肺ガンお
よび胸腺ガンの治療に特に有用である。本発明による生
成物はこれらの病原症状の発生または再発生を阻止また
は遅延させるために、またはこれらの症状を治療するた
めに、使用することができる。
【００２６】本発明の化合物は通常の有機化学レパート
リイからの技術によって製造することができる。下記の
反応式Ｉは式Ｉの領域に入る化合物を製造しうる方法を
示すものであるが、これは説明のためのものであって、
いずれかの他の方法によって本発明の化合物を製造する
方法を制限するものと解すべきではない。
リイからの技術によって製造することができる。下記の
反応式Ｉは式Ｉの領域に入る化合物を製造しうる方法を
示すものであるが、これは説明のためのものであって、
いずれかの他の方法によって本発明の化合物を製造する
方法を制限するものと解すべきではない。
【００２７】式ＩＩの化合物中の「酸」はＣ’３−アミ
ノ基をプロトン化しうる任意の酸である。酸性の塩の例
として鉱酸たとえばＨＣｌ、Ｈ2 ＳＯ4 、またはＨＮＯ
3 を用いて、又は有機酸たとえばトリフルオロ酢酸、酢
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などを
用いて作られる塩があげられる。工程（ａ）はＣ３’−
アミノ基を塩基で遊離させ、次いで遊離アミノ基を式Ｉ
ＩＩの化合物と反応させることを含む。ただしＲ13とＲ
14は独立にＣ1-6 アルキル、アリール、置換アリールま
たはホスホノ保護基である。塩基はアミノをプロトン化
する酸を中和する任意の塩基であることができ、式ＩＩ
Ｉのアミンとクロロホーメートとの反応中、発生したプ
ロトンのアクセプターとして働く。好ましい塩基の例と
して無機塩基または有機塩基たとえばジイソプロピルエ
チルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルア
ミノピリジンなどがあげられる。Ｒ13および／またはＲ
14がホスホノ保護基であるとき、それは工程（ｂ）で除
かれて式Ｉの追加の化合物を与える。
ノ基をプロトン化しうる任意の酸である。酸性の塩の例
として鉱酸たとえばＨＣｌ、Ｈ2 ＳＯ4 、またはＨＮＯ
3 を用いて、又は有機酸たとえばトリフルオロ酢酸、酢
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などを
用いて作られる塩があげられる。工程（ａ）はＣ３’−
アミノ基を塩基で遊離させ、次いで遊離アミノ基を式Ｉ
ＩＩの化合物と反応させることを含む。ただしＲ13とＲ
14は独立にＣ1-6 アルキル、アリール、置換アリールま
たはホスホノ保護基である。塩基はアミノをプロトン化
する酸を中和する任意の塩基であることができ、式ＩＩ
Ｉのアミンとクロロホーメートとの反応中、発生したプ
ロトンのアクセプターとして働く。好ましい塩基の例と
して無機塩基または有機塩基たとえばジイソプロピルエ
チルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルア
ミノピリジンなどがあげられる。Ｒ13および／またはＲ
14がホスホノ保護基であるとき、それは工程（ｂ）で除
かれて式Ｉの追加の化合物を与える。
【００２８】
【化８】
【００２９】式ＩＩの化合物の合成は１９９４年７月７
日刊行のＰＣＴ出願ＷＯ９４／１４７８７によく記載さ
れている。簡単にいってそれらは次の諸工程によって製
造される。 （ａ）式Ｖのオキサゾリン
日刊行のＰＣＴ出願ＷＯ９４／１４７８７によく記載さ
れている。簡単にいってそれらは次の諸工程によって製
造される。 （ａ）式Ｖのオキサゾリン
【００３０】
【化９】
【００３１】を式ＶＩのＣ−１３・ヒドロキシ・タキサ
ン
ン
【００３２】
【化１０】
【００３３】と結合させて式ＶＩＩ
【００３４】
【化１１】
【００３５】の化合物を生成させ、そして（ｂ）式ＶＩ
Ｉの化合物を式ＶＩＩの化合物のオキサゾリン環を開環
しうる酸と接触させて式ＩＩの化合物またはその塩を生
成させる。
Ｉの化合物を式ＶＩＩの化合物のオキサゾリン環を開環
しうる酸と接触させて式ＩＩの化合物またはその塩を生
成させる。
【００３６】式Ｖのオキサゾリンは１９９４年７月７日
刊行のＰＣＴ出願ＷＯ９４／１４７８７に記載されてお
り周知である。上記の式ＩＩ，ＩＩＩ，Ｖ，ＶＩおよび
ＶＩＩにおいて、ｐ，Ｒf ，Ｒ1 ，Ｒ 2 ，Ｒ2 ’，
Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ6 ’，Ｒ7 ，Ｒ7 ’，Ｒ8
およびＲ9は前記定義のとおりである。
刊行のＰＣＴ出願ＷＯ９４／１４７８７に記載されてお
り周知である。上記の式ＩＩ，ＩＩＩ，Ｖ，ＶＩおよび
ＶＩＩにおいて、ｐ，Ｒf ，Ｒ1 ，Ｒ 2 ，Ｒ2 ’，
Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ6 ’，Ｒ7 ，Ｒ7 ’，Ｒ8
およびＲ9は前記定義のとおりである。
【００３７】パクリタキセルのクキサン・コア置換基を
他の基に転化することを教示する多くの刊行物が今まで
に存在する。これらの確立された方法またはその自明の
変形を使用して、式ＶＩのタキサンを容易に製造するこ
とができる。たとえば、Ｃ４−アセトキシを他の官能基
に変化させることについてはエス・エッチ・チェンらの
Ｊ．Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５９，ｐｐ
６１５６−６１５８（１９９４）および１９９４年７月
７日刊行のＰＣＴ出願ＷＯ９４／１４７８７を参照；Ｃ
２−ベンゾイルオキシを他の基に転化することについて
はエス・エッチ・チェンらのＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａ
ｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅ
ｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．４，Ｎｏ．３，ｐｐ４７９−４８
２（１９９４）および１９９４年９月２８日刊行の欧州
特許出願６１７，０３４Ａ１参照；Ｃ１０−アセチルオ
キシの変性についてはジェイ・カントらのＴｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．３
１．ｐｐ５５４３−５５４６（１９９４）および１９９
４年３月１５日発行の米国特許第５，２９４，６３７号
参照；Ｃ１０および／またはＣ７非置換（デオキシ）誘
導体の製造については１９９４年４月６日刊行の欧州特
許出願第５９０，２６７Ａ２および１９９３年４月１日
刊行のＰＣＴ出願ＷＯ９３／０６０９３を参照；７β，
−８βメタノ、６α，７α−ジヒドロキシおよび６，７
−オレフィン基の製造についてはアール・エイ・ジョン
ソンのＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏ
ｌ．３５，１９９３年、１９９４年６月８日刊行の欧州
特許出願第６００，５１７Ａ１を参照；Ｃ７／Ｃ６オキ
シランの製造についてはエックス・ライアングおよびジ
−・アイ・キングストンのＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌ
ｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３６，Ｎｏ．１７，ｐｐ２９０
１−２９０４（１９９５）参照；Ｃ７−エピン−フルオ
ロの製造についてはジ−・ロスらのＴｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３６，ｐｐ１６０９−
１６１２（１９９３）を参照；Ｃ７エステルおよびカー
ボネートの製造については１９９３年１２月２１日発行
の米国特許第５，２７２，１７１号およびエス・エッチ
・シェンらのＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４９，Ｎｏ．１
４，ｐｐ２８０５−２８２８（１９９３）を参照；９α
−および９β−ヒドロキシタキサンについてはエル・エ
ル・クラインのＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ
ｓ，Ｖｏｌ．３４，Ｎｏ．１３，ｐｐ２０４７−２０５
０（１９９３）、１９９４年４月２８日刊行のＰＣＴ出
願ＷＯ９４／０８９８４、１９９４年１０月４日発行の
米国特許第５，３５２，８０６号および１９９４年９月
１５日刊行のＰＣＴ出願ＷＯ９４／２０４８５参照。
他の基に転化することを教示する多くの刊行物が今まで
に存在する。これらの確立された方法またはその自明の
変形を使用して、式ＶＩのタキサンを容易に製造するこ
とができる。たとえば、Ｃ４−アセトキシを他の官能基
に変化させることについてはエス・エッチ・チェンらの
Ｊ．Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５９，ｐｐ
６１５６−６１５８（１９９４）および１９９４年７月
７日刊行のＰＣＴ出願ＷＯ９４／１４７８７を参照；Ｃ
２−ベンゾイルオキシを他の基に転化することについて
はエス・エッチ・チェンらのＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａ
ｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅ
ｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．４，Ｎｏ．３，ｐｐ４７９−４８
２（１９９４）および１９９４年９月２８日刊行の欧州
特許出願６１７，０３４Ａ１参照；Ｃ１０−アセチルオ
キシの変性についてはジェイ・カントらのＴｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．３
１．ｐｐ５５４３−５５４６（１９９４）および１９９
４年３月１５日発行の米国特許第５，２９４，６３７号
参照；Ｃ１０および／またはＣ７非置換（デオキシ）誘
導体の製造については１９９４年４月６日刊行の欧州特
許出願第５９０，２６７Ａ２および１９９３年４月１日
刊行のＰＣＴ出願ＷＯ９３／０６０９３を参照；７β，
−８βメタノ、６α，７α−ジヒドロキシおよび６，７
−オレフィン基の製造についてはアール・エイ・ジョン
ソンのＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏ
ｌ．３５，１９９３年、１９９４年６月８日刊行の欧州
特許出願第６００，５１７Ａ１を参照；Ｃ７／Ｃ６オキ
シランの製造についてはエックス・ライアングおよびジ
−・アイ・キングストンのＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌ
ｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３６，Ｎｏ．１７，ｐｐ２９０
１−２９０４（１９９５）参照；Ｃ７−エピン−フルオ
ロの製造についてはジ−・ロスらのＴｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３６，ｐｐ１６０９−
１６１２（１９９３）を参照；Ｃ７エステルおよびカー
ボネートの製造については１９９３年１２月２１日発行
の米国特許第５，２７２，１７１号およびエス・エッチ
・シェンらのＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４９，Ｎｏ．１
４，ｐｐ２８０５−２８２８（１９９３）を参照；９α
−および９β−ヒドロキシタキサンについてはエル・エ
ル・クラインのＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ
ｓ，Ｖｏｌ．３４，Ｎｏ．１３，ｐｐ２０４７−２０５
０（１９９３）、１９９４年４月２８日刊行のＰＣＴ出
願ＷＯ９４／０８９８４、１９９４年１０月４日発行の
米国特許第５，３５２，８０６号および１９９４年９月
１５日刊行のＰＣＴ出願ＷＯ９４／２０４８５参照。
【００３８】
【特定の具体例の記述】次の特定の具体例は本発明の化
合物の合成を説明するものであり、本発明の範囲を限定
するものと解すべきではない。この方法は本発明に含ま
れるが具体的に開示していない化合物を製造するための
変化に適している。更に、この方法を変化して同じ化合
物をやや異なった方法で製造することも当業者にとって
明らかであろう。次の実験方法において、すべての温度
は特に記載のない限り摂氏（℃）であることを理解すべ
きである。核酸磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル特性は基
準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して百万
部当りの部数（ｐｐｍ）で表わした化学シフト（δ）の
ことをいう。プロトンＮＭＲスペクトルデータの種々の
シフトについて報告した相対面積は、分子中の特定の官
能型の水素原子の数に相当する。多重性に関するシフト
の性質はブロード単一子（ｂｓまたはｂｒｓ）、ブロー
ド二重子（ｂｄまたはｂｒｄ）、ブロード三重子（ｂｔ
またはｂｒｔ）、ブロード四重子（ｂｑまたはｂｒ
ｑ）、単一子（ｓ）、多重子（ｍ）、二重子（ｄ）、四
重子（ｑ）、三重子（ｔ）、二重子の二重子（ｄｄ）、
三重子の二重子（ｄｔ）、および四重子の二重子（ｄ
ｑ）として報告する。ＮＭＲスペクトルをとるために使
用した溶媒はアセトン−ｄ6 （二重水素化アセトン）で
ある。ＤＭＳＯ3 −ｄ6 （パー二重水素ジメチルスルホ
キシド）、Ｄ2 Ｏ（二重水素）、ＣＤＣｌ3 （二重水素
クロロホルム）および他の通常の二重水素溶媒も使用し
た。赤外（ＩＲ）スペクトルの記述は官能基確認値をも
つ吸収波数（ｃｍ-1）のみを含む。セライトはケイソウ
土のジョンス・マンビル・プロダクツ・コーポレーショ
ンの登録商標である。
合物の合成を説明するものであり、本発明の範囲を限定
するものと解すべきではない。この方法は本発明に含ま
れるが具体的に開示していない化合物を製造するための
変化に適している。更に、この方法を変化して同じ化合
物をやや異なった方法で製造することも当業者にとって
明らかであろう。次の実験方法において、すべての温度
は特に記載のない限り摂氏（℃）であることを理解すべ
きである。核酸磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル特性は基
準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して百万
部当りの部数（ｐｐｍ）で表わした化学シフト（δ）の
ことをいう。プロトンＮＭＲスペクトルデータの種々の
シフトについて報告した相対面積は、分子中の特定の官
能型の水素原子の数に相当する。多重性に関するシフト
の性質はブロード単一子（ｂｓまたはｂｒｓ）、ブロー
ド二重子（ｂｄまたはｂｒｄ）、ブロード三重子（ｂｔ
またはｂｒｔ）、ブロード四重子（ｂｑまたはｂｒ
ｑ）、単一子（ｓ）、多重子（ｍ）、二重子（ｄ）、四
重子（ｑ）、三重子（ｔ）、二重子の二重子（ｄｄ）、
三重子の二重子（ｄｔ）、および四重子の二重子（ｄ
ｑ）として報告する。ＮＭＲスペクトルをとるために使
用した溶媒はアセトン−ｄ6 （二重水素化アセトン）で
ある。ＤＭＳＯ3 −ｄ6 （パー二重水素ジメチルスルホ
キシド）、Ｄ2 Ｏ（二重水素）、ＣＤＣｌ3 （二重水素
クロロホルム）および他の通常の二重水素溶媒も使用し
た。赤外（ＩＲ）スペクトルの記述は官能基確認値をも
つ吸収波数（ｃｍ-1）のみを含む。セライトはケイソウ
土のジョンス・マンビル・プロダクツ・コーポレーショ
ンの登録商標である。
【００３９】ここに使用する略号は当業技術に広く使用
されている通常の略号である。それらのうちの若干は次
のとおりである。ＤＡＢ（デアセチルバカチンＩＩ
Ｉ）；ＭＳ（質量分析計）；ＨＲＭＳ（高解像質量分析
計）；ＡＣ（アセチル）；Ｐｈ（フェニル）；ｖ／ｖ
（容積／容積）；ＦＡＢ（高速原子衝撃）；ＮＯＢＡ
（ｍ−ニトロベンジルアルコール）；ｍｉｎ（分）：ｈ
（時間）；ＢＯＣ（ｔ−ブトキシカーボニル）；ＣＢＺ
またはＣｂｚ（ベンジルオキシカーボニル）；Ｂｎ（ベ
ンジル）；Ｂｚ（ベンゾイル）；Ｔｒｏｃ（２，２，２
−トリクロロエチルオキシカーボニル）、ＤＭＳ（ジメ
チルシリル）、ＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフ
ルオライド）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジ
ン）；ＴＥＳ（トリエチルシリル）；ＤＭＳＯ（ジメチ
ルスルホキシド）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；Ｈ
ＭＤＳ（ヘキサメチルジシラザン）；ＭｅＯＴｆ（メチ
ルトリフレート）。
されている通常の略号である。それらのうちの若干は次
のとおりである。ＤＡＢ（デアセチルバカチンＩＩ
Ｉ）；ＭＳ（質量分析計）；ＨＲＭＳ（高解像質量分析
計）；ＡＣ（アセチル）；Ｐｈ（フェニル）；ｖ／ｖ
（容積／容積）；ＦＡＢ（高速原子衝撃）；ＮＯＢＡ
（ｍ−ニトロベンジルアルコール）；ｍｉｎ（分）：ｈ
（時間）；ＢＯＣ（ｔ−ブトキシカーボニル）；ＣＢＺ
またはＣｂｚ（ベンジルオキシカーボニル）；Ｂｎ（ベ
ンジル）；Ｂｚ（ベンゾイル）；Ｔｒｏｃ（２，２，２
−トリクロロエチルオキシカーボニル）、ＤＭＳ（ジメ
チルシリル）、ＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフ
ルオライド）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジ
ン）；ＴＥＳ（トリエチルシリル）；ＤＭＳＯ（ジメチ
ルスルホキシド）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；Ｈ
ＭＤＳ（ヘキサメチルジシラザン）；ＭｅＯＴｆ（メチ
ルトリフレート）。
【００４０】１． Ｏ−クロロメチル−Ｓ−ブチルカー
ボノチオエート
ボノチオエート
【００４１】
【化１２】
【００４２】Ｏ−クロロメチル−Ｓ−ブチルカーボノチ
オエートの製造はホルクマン・エムおよびランド・エフ
によってＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９０，１１５９に記
載された方法に従って行なった。０℃に冷却したメタノ
ール（４３ｍｌ、２００ミリモル、２５重量％、アルド
リッチ）中のナトリウム・メトキシドの溶液にブタンチ
オール（１６．０ｍｌ、２００ミリモル）を滴下状に加
え、生成混合物を２ｈ攪拌した。次いで反応混合物を真
空濃縮し、残存する固体を無水エチルエーテル（３００
ｍｌ）中に懸濁させた。この不均一溶液を次いで−７８
℃に冷却し、エーテル（７０ｍｌ）中のクロロメチルク
ロロホーメート（１７ｍｌ、２００ミリモル）を４０分
間にわたり滴下状に加えた。生成溶液を−７８℃で更に
２時間攪拌し、次いで反応混合物を室温に加温し、１３
ｈ攪拌した。反応混合物を次いでセライトのパッドを使
用して吸引濾過し、収集した塩をエーテルで洗浄し、濾
液を真空濃縮した。生成残油を分留により精製し（ｂｐ
１０３−１０７℃、ハウス真空約２５−３０ミリバー
ル、ｌｉｔ．ｂｐ９９−１０１℃、２４ミリバール）；
中心カットは所望のクロロメチル−Ｓ−ブチルカーボノ
チオエート（１８ｇ、５２％）を与えた。 1Ｈ ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ５．７２（２Ｈ，
ｓ），２．９０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，８．７Ｈ
ｚ），１．６３−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．４５−
１．３１（２Ｈ，ｍ），０．９１−０．８２（３Ｈ，
ｍ）．
オエートの製造はホルクマン・エムおよびランド・エフ
によってＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９０，１１５９に記
載された方法に従って行なった。０℃に冷却したメタノ
ール（４３ｍｌ、２００ミリモル、２５重量％、アルド
リッチ）中のナトリウム・メトキシドの溶液にブタンチ
オール（１６．０ｍｌ、２００ミリモル）を滴下状に加
え、生成混合物を２ｈ攪拌した。次いで反応混合物を真
空濃縮し、残存する固体を無水エチルエーテル（３００
ｍｌ）中に懸濁させた。この不均一溶液を次いで−７８
℃に冷却し、エーテル（７０ｍｌ）中のクロロメチルク
ロロホーメート（１７ｍｌ、２００ミリモル）を４０分
間にわたり滴下状に加えた。生成溶液を−７８℃で更に
２時間攪拌し、次いで反応混合物を室温に加温し、１３
ｈ攪拌した。反応混合物を次いでセライトのパッドを使
用して吸引濾過し、収集した塩をエーテルで洗浄し、濾
液を真空濃縮した。生成残油を分留により精製し（ｂｐ
１０３−１０７℃、ハウス真空約２５−３０ミリバー
ル、ｌｉｔ．ｂｐ９９−１０１℃、２４ミリバール）；
中心カットは所望のクロロメチル−Ｓ−ブチルカーボノ
チオエート（１８ｇ、５２％）を与えた。 1Ｈ ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ５．７２（２Ｈ，
ｓ），２．９０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，８．７Ｈ
ｚ），１．６３−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．４５−
１．３１（２Ｈ，ｍ），０．９１−０．８２（３Ｈ，
ｍ）．
【００４３】２． Ｏ−ヨードメチル−Ｓ−ブチルカー
ボノチオエート
ボノチオエート
【００４４】
【化１３】
【００４５】アセトン（１０ｍｌ）中のＯ−クロロメチ
ル−Ｓ−カーボノチオエート（１０．０ｇ、０．０５４
モル）の溶液を、室温のアセトン（２００ｍｌ）中の沃
化ナトリウム（１６．４ｇ、０．１０８モル、２当量）
および重炭酸ナトリウム（０．４６１ｇ、０．００５４
モル、０．１当量）の溶液に加えた。反応混合物を次い
で４５℃に加温し２ｈ攪拌した。この時点で反応混合物
の一部を真空濃縮し、残油を 1Ｈ ＮＭＲで検査したと
ころ、出発物質の消費と単一生成物の生成を示した。残
りの反応混合物を次いでセライトパッドを使用して濾過
し、濾液を真空濃縮した。残油を次いで水とペンタンの
間で分配し、有機層を更に５％重炭酸ナトリウム水溶
液、１％チオ硫酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し
た。水性層をペンタンで逆抽出し、集めた有機物を硫酸
ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。えられた残油を
1Ｈ ＮＭＲ分析によって明らかにし所望のＯ−ヨード
メチル−Ｓ−ブチルカーボノチオエートを更なる精製な
しに使用した。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
3 ）δ５．９３（２Ｈ，ｓ，対応するクロロ化合物から
のダウンフィールドシフト），２．８３（２Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝８．７，８．７Ｈｚ），１．６２−１．５１（２
Ｈ，ｍ），１．４８−１．３６（２Ｈ，ｍ），０．９２
−０．８４（３Ｈ，ｍ）．
ル−Ｓ−カーボノチオエート（１０．０ｇ、０．０５４
モル）の溶液を、室温のアセトン（２００ｍｌ）中の沃
化ナトリウム（１６．４ｇ、０．１０８モル、２当量）
および重炭酸ナトリウム（０．４６１ｇ、０．００５４
モル、０．１当量）の溶液に加えた。反応混合物を次い
で４５℃に加温し２ｈ攪拌した。この時点で反応混合物
の一部を真空濃縮し、残油を 1Ｈ ＮＭＲで検査したと
ころ、出発物質の消費と単一生成物の生成を示した。残
りの反応混合物を次いでセライトパッドを使用して濾過
し、濾液を真空濃縮した。残油を次いで水とペンタンの
間で分配し、有機層を更に５％重炭酸ナトリウム水溶
液、１％チオ硫酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し
た。水性層をペンタンで逆抽出し、集めた有機物を硫酸
ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。えられた残油を
1Ｈ ＮＭＲ分析によって明らかにし所望のＯ−ヨード
メチル−Ｓ−ブチルカーボノチオエートを更なる精製な
しに使用した。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
3 ）δ５．９３（２Ｈ，ｓ，対応するクロロ化合物から
のダウンフィールドシフト），２．８３（２Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝８．７，８．７Ｈｚ），１．６２−１．５１（２
Ｈ，ｍ），１．４８−１．３６（２Ｈ，ｍ），０．９２
−０．８４（３Ｈ，ｍ）．
【００４６】３． テトラブチルアンモニウムジベンジ
ルホスフェート塩の製造
ルホスフェート塩の製造
【００４７】
【化１４】
【００４８】水中、室温のテトラブチルアンモニウムハ
イドロオキサイド（水中４０重量％、アルドリッチ、３
５．０ｇ、０．０５４モル）の溶液にジベンジルホスフ
ェート（１５．０ｇ、０．０５４モル）を加え、生成す
る均一溶液をドライアイス・アセトン浴中で、固化が完
了するまで、冷却した。凍結乾燥による水の除去は所望
の塩を粘稠油として与えた。これを更なる精製なしに使
用した。
イドロオキサイド（水中４０重量％、アルドリッチ、３
５．０ｇ、０．０５４モル）の溶液にジベンジルホスフ
ェート（１５．０ｇ、０．０５４モル）を加え、生成す
る均一溶液をドライアイス・アセトン浴中で、固化が完
了するまで、冷却した。凍結乾燥による水の除去は所望
の塩を粘稠油として与えた。これを更なる精製なしに使
用した。
【００４９】４． Ｏ−ジベンジルホスホノオキシメチ
ル−Ｓ−ブチルカーボノチオエートの製造
ル−Ｓ−ブチルカーボノチオエートの製造
【００５０】
【化１５】
【００５１】ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＯ−ヨードメチル
−Ｓ−ブチルカーボノチオエート（粗、０．０５４モ
ル）の溶液を室温のＴＨＦ（１５０ｍｌ）中のテトラブ
チルアンモニウム・ジベンジルホスフェート（２８．５
ｇ、０．０５４モル）の溶液に室温で加え、生成する混
合物を２４ｈ攪拌した。反応混合物を次いでセライトパ
ッドを使用して濾過し、濾液を真空濃縮した。残油をフ
ラッシュクロマトグラフ／ヘキサン／エチルアセテート
で溶離）により精製し、そこから中心カットして所望の
Ｏ−ジベンジルホスホノオキシメチル−Ｓ−ブチルカー
ボノチオエート（１０．０ｇ、４２．５％）を軽黄色油
としてえた。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）δ７．３４（１０Ｈ，ｂｒｓ），５．６２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），５．０５（４Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．８Ｈｚ），２．８２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），１．６２−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．４１−
１．３０（２Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
９．４Ｈｚ）．
−Ｓ−ブチルカーボノチオエート（粗、０．０５４モ
ル）の溶液を室温のＴＨＦ（１５０ｍｌ）中のテトラブ
チルアンモニウム・ジベンジルホスフェート（２８．５
ｇ、０．０５４モル）の溶液に室温で加え、生成する混
合物を２４ｈ攪拌した。反応混合物を次いでセライトパ
ッドを使用して濾過し、濾液を真空濃縮した。残油をフ
ラッシュクロマトグラフ／ヘキサン／エチルアセテート
で溶離）により精製し、そこから中心カットして所望の
Ｏ−ジベンジルホスホノオキシメチル−Ｓ−ブチルカー
ボノチオエート（１０．０ｇ、４２．５％）を軽黄色油
としてえた。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）δ７．３４（１０Ｈ，ｂｒｓ），５．６２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），５．０５（４Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．８Ｈｚ），２．８２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），１．６２−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．４１−
１．３０（２Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
９．４Ｈｚ）．
【００５２】５． Ｏ−ジベンジルホスホノオキシメチ
ルクロロホーメートの製造
ルクロロホーメートの製造
【００５３】
【化１６】
【００５４】蒸留したスルフリルクロライド（１．２９
ｍｌ、０．０１６０モル、１．２当量）を、−４０℃に
冷却したジクロロメタン中のＯ−ジベンジルホスホノオ
キシメチル−Ｓ−ブチルカーボノチオエート（５．７
ｇ、０．０１３４モル、１．０当量）の溶液に少しづつ
加えた。反応混合物をこの温度で２０分攪拌し、この時
点で冷却浴を除いて反応混合物を室温に加温し、３ｈ攪
拌した。次いで反応混合物を真空濃縮し、残油を高真空
にかけて反応副生物および残存スルフリルクロライドを
除いた。粗クロロホーメートの 1Ｈ ＮＭＲ分析は、出
発物質Ｏ−ベンジルホスホノオキシメチル−Ｓ−ブチル
カーボノチオエートから対応するクロロホーメートへの
約６０％の転化率を示した。これを更なる精製なしに次
の変性に使用した。 1Ｈ ＮＭＲ、クロロホーメートの
えらばれた共鳴（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ５．５
９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，対応するチオカーボ
ネートに対するアップフィールドシフト），５．１０
（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，対応するチオカーボネー
トに対するダウンフィールドシフト）．
ｍｌ、０．０１６０モル、１．２当量）を、−４０℃に
冷却したジクロロメタン中のＯ−ジベンジルホスホノオ
キシメチル−Ｓ−ブチルカーボノチオエート（５．７
ｇ、０．０１３４モル、１．０当量）の溶液に少しづつ
加えた。反応混合物をこの温度で２０分攪拌し、この時
点で冷却浴を除いて反応混合物を室温に加温し、３ｈ攪
拌した。次いで反応混合物を真空濃縮し、残油を高真空
にかけて反応副生物および残存スルフリルクロライドを
除いた。粗クロロホーメートの 1Ｈ ＮＭＲ分析は、出
発物質Ｏ−ベンジルホスホノオキシメチル−Ｓ−ブチル
カーボノチオエートから対応するクロロホーメートへの
約６０％の転化率を示した。これを更なる精製なしに次
の変性に使用した。 1Ｈ ＮＭＲ、クロロホーメートの
えらばれた共鳴（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ５．５
９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，対応するチオカーボ
ネートに対するアップフィールドシフト），５．１０
（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，対応するチオカーボネー
トに対するダウンフィールドシフト）．
【００５５】６． Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−〔〔（ジベ
ンジルホスホノオキシ）メチル〕オキシ〕カーボニル−
２−Ｏ−ベンゾイルパクリタキセル（Ｉａ）
ンジルホスホノオキシ）メチル〕オキシ〕カーボニル−
２−Ｏ−ベンゾイルパクリタキセル（Ｉａ）
【００５６】
【化１７】
【００５７】０℃に冷却したジクロロメタン中のクロロ
ホーメート（約０．００８０モル、１．７当量、６０％
転化率）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４．
７ｍｌ、０．０２０８モル、５当量）を、次いでＮ−デ
ベンゾイルパクリタキセル塩酸塩（ＩＩａ）（４．０
ｇ、０．００４４９ミリモル）を加えた。次いで追加の
ジイソプロピルエチルアミン（４．７ｍｌ、０．０２０
８モル）を加え、冷却浴を除き、反応混合物を室温に加
温し、更に１．５ｈ攪拌した。反応混合物を次いでエチ
ルアセテートで希釈し、追加の飽和水性重炭酸ナトリウ
ムの添加によって急冷した。次いで有機層を除いて飽和
水性塩化ナトリウム溶液で次に塩水で洗浄した。次いで
水性層をエチルアセテートで逆抽出し、合計の有機物を
硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮し淡黄色油状固体
をえた。この粗固体のフラッシュクロマトグラフ（ヘキ
サン／エチルアセテート溶離）による精製は２．９ｇ
（５５％）のジベンジルホスフェートを白色固体として
与えた。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ
８．１９−８．１１（２Ｈ，ｍ），７．９８−７．８９
（２Ｈ，ｍ），７．６１−７．１８（２１Ｈ，ｍ），
７．１０−７．０７（１Ｈ，ｍ），６．４３（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．６，８．６Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝９．９Ｈｚ），５．７８−５．６１（４Ｈ，ｍ），
５．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１４．２Ｈ
ｚ），５．０１−４．９２（２Ｈ，ｍ），４．７５−
４．５５（２Ｈ，ｍ），４．５１−４．４２（１Ｈ，
ｍ），４．３１−４．２７（２Ｈ，ｍ），３．８６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），２．６７−１．６５（１６Ｈ，ｍ，ｉｎｃｌｕｄ
ｉｎｇ ｓｉｎｇｌｅｔｓ ａｔ ２．５１，２．２
３，２．０１，ａｎｄ １．２２，３Ｈ ｅａｃｈ），
１．２１（３Ｈ，ｓ），１．１５（３Ｈ，ｓ）；Ｍａｓ
ｓ Ｓｐｅｃ．（Ｍ＋Ｎａ+ ）１２１０．
ホーメート（約０．００８０モル、１．７当量、６０％
転化率）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４．
７ｍｌ、０．０２０８モル、５当量）を、次いでＮ−デ
ベンゾイルパクリタキセル塩酸塩（ＩＩａ）（４．０
ｇ、０．００４４９ミリモル）を加えた。次いで追加の
ジイソプロピルエチルアミン（４．７ｍｌ、０．０２０
８モル）を加え、冷却浴を除き、反応混合物を室温に加
温し、更に１．５ｈ攪拌した。反応混合物を次いでエチ
ルアセテートで希釈し、追加の飽和水性重炭酸ナトリウ
ムの添加によって急冷した。次いで有機層を除いて飽和
水性塩化ナトリウム溶液で次に塩水で洗浄した。次いで
水性層をエチルアセテートで逆抽出し、合計の有機物を
硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮し淡黄色油状固体
をえた。この粗固体のフラッシュクロマトグラフ（ヘキ
サン／エチルアセテート溶離）による精製は２．９ｇ
（５５％）のジベンジルホスフェートを白色固体として
与えた。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ
８．１９−８．１１（２Ｈ，ｍ），７．９８−７．８９
（２Ｈ，ｍ），７．６１−７．１８（２１Ｈ，ｍ），
７．１０−７．０７（１Ｈ，ｍ），６．４３（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．６，８．６Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝９．９Ｈｚ），５．７８−５．６１（４Ｈ，ｍ），
５．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１４．２Ｈ
ｚ），５．０１−４．９２（２Ｈ，ｍ），４．７５−
４．５５（２Ｈ，ｍ），４．５１−４．４２（１Ｈ，
ｍ），４．３１−４．２７（２Ｈ，ｍ），３．８６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），２．６７−１．６５（１６Ｈ，ｍ，ｉｎｃｌｕｄ
ｉｎｇ ｓｉｎｇｌｅｔｓ ａｔ ２．５１，２．２
３，２．０１，ａｎｄ １．２２，３Ｈ ｅａｃｈ），
１．２１（３Ｈ，ｓ），１．１５（３Ｈ，ｓ）；Ｍａｓ
ｓ Ｓｐｅｃ．（Ｍ＋Ｎａ+ ）１２１０．
【００５８】７． Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−〔（ホスホ
ノオキシメチル〕オキシ〕カーボニル−２−Ｏ−ベンゾ
イルパクリタキセル（Ｉｂ）
ノオキシメチル〕オキシ〕カーボニル−２−Ｏ−ベンゾ
イルパクリタキセル（Ｉｂ）
【００５９】
【化１８】
【００６０】エチルアセテート（２００ｍｌ）をパール
水素化容器中のカーボン（３．０ｇ）上の１０％パラジ
ウムに加えた。エチルアセテート（５０ｍｌ）中のＮ−
デベンゾイル−Ｎ−〔〔（ジベンジルホスホノオキシ）
メチル〕オキシ〕カーボニル−２−Ｏ−ベンゾイルパク
リタキセル（Ｉａ）（２．８ｇ、０．００２４モル）の
溶液を次に加え、反応容器をパール水素化装置に固定し
た。次いで反応混合物をハウス真空を使用して約１分間
真空にし、次いで水素ガスで５０ｐｓｉに加圧した。こ
の方法を３回くりかえし、その後に反応容器を５０ｐｓ
ｉに保ち１２ｈ振とうした。次いで反応混合物を焼結ガ
ラスロート（微細孔）を使用して濾過し、この方法の期
間中メタノール（約５０ｍｌ）を加えて遊離酸を含まな
いホスフェートを完全に溶解させ、濾過を促進させた。
この前記薬を含む濾液の一部を真空濃縮してＨＰＬＣ
（８５％純度が観察された）上で分析した。残存溶液
に、エチルアセテート中のトリエタノールアミンの溶液
（０．１Ｍ、２３ｍｌ、０．００２３モル、０．９５当
量）を加え、生成溶液を真空濃縮した。粗前記薬塩を中
圧Ｃ18クロマトグラフにより生成した。この方法で粗ホ
スフェートアミン塩を水中５％アセトニトリル中の懸濁
液としてとりあげ、Ｃ18カラム（水中５％アセトニトリ
ルで平衡化）に加えた。勾配溶離技術を使用し（５％ア
セトニトリル：９５％水、１０％：９０％、１５％：８
５％、２０％：８０％、２５％：７５％、３０％：７０
％）、化合物Ｉｂを留むフラクション（ＨＰＬＣにより
＞９５％純度）を集め、真空濃縮してアセトニトリルを
除いた。化合物Ｉｂの残りの水溶液を凍結し、水を凍結
乾燥して１．３４ｇ（５１％）の化合物Ｉｂを淡白色固
体としてえた。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ：ＣＤＣｌ3 ａｐｐｏｘ．２：１，ｖ／ｖ）δ８．１
１−８．０２（４Ｈ，ｍ），７．６６−７．３５（１１
Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２
Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７，８．７Ｈ
ｚ），５．６５−５．４３（５Ｈ，ｍ），４．９７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝６．５，１０．７Ｈｚ），４．２５−４．１９（２
Ｈ，ｍ），３．８５−３．７９（７Ｈ，ｍ），３．３３
−３．２９（６Ｈ，ｍ），２．５４−１．６６（１６
Ｈ，ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｓｉｎｇｌｅｔｓ ａｔ
２．４９，２．１６，１．９７，ａｎｄ １．６６，
３Ｈ ｅａｃｈ），１．１８（３Ｈ，ｓ），１．１３
（３Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ．（Ｍ−１）１００
６（一致）．
水素化容器中のカーボン（３．０ｇ）上の１０％パラジ
ウムに加えた。エチルアセテート（５０ｍｌ）中のＮ−
デベンゾイル−Ｎ−〔〔（ジベンジルホスホノオキシ）
メチル〕オキシ〕カーボニル−２−Ｏ−ベンゾイルパク
リタキセル（Ｉａ）（２．８ｇ、０．００２４モル）の
溶液を次に加え、反応容器をパール水素化装置に固定し
た。次いで反応混合物をハウス真空を使用して約１分間
真空にし、次いで水素ガスで５０ｐｓｉに加圧した。こ
の方法を３回くりかえし、その後に反応容器を５０ｐｓ
ｉに保ち１２ｈ振とうした。次いで反応混合物を焼結ガ
ラスロート（微細孔）を使用して濾過し、この方法の期
間中メタノール（約５０ｍｌ）を加えて遊離酸を含まな
いホスフェートを完全に溶解させ、濾過を促進させた。
この前記薬を含む濾液の一部を真空濃縮してＨＰＬＣ
（８５％純度が観察された）上で分析した。残存溶液
に、エチルアセテート中のトリエタノールアミンの溶液
（０．１Ｍ、２３ｍｌ、０．００２３モル、０．９５当
量）を加え、生成溶液を真空濃縮した。粗前記薬塩を中
圧Ｃ18クロマトグラフにより生成した。この方法で粗ホ
スフェートアミン塩を水中５％アセトニトリル中の懸濁
液としてとりあげ、Ｃ18カラム（水中５％アセトニトリ
ルで平衡化）に加えた。勾配溶離技術を使用し（５％ア
セトニトリル：９５％水、１０％：９０％、１５％：８
５％、２０％：８０％、２５％：７５％、３０％：７０
％）、化合物Ｉｂを留むフラクション（ＨＰＬＣにより
＞９５％純度）を集め、真空濃縮してアセトニトリルを
除いた。化合物Ｉｂの残りの水溶液を凍結し、水を凍結
乾燥して１．３４ｇ（５１％）の化合物Ｉｂを淡白色固
体としてえた。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ：ＣＤＣｌ3 ａｐｐｏｘ．２：１，ｖ／ｖ）δ８．１
１−８．０２（４Ｈ，ｍ），７．６６−７．３５（１１
Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２
Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７，８．７Ｈ
ｚ），５．６５−５．４３（５Ｈ，ｍ），４．９７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝６．５，１０．７Ｈｚ），４．２５−４．１９（２
Ｈ，ｍ），３．８５−３．７９（７Ｈ，ｍ），３．３３
−３．２９（６Ｈ，ｍ），２．５４−１．６６（１６
Ｈ，ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｓｉｎｇｌｅｔｓ ａｔ
２．４９，２．１６，１．９７，ａｎｄ １．６６，
３Ｈ ｅａｃｈ），１．１８（３Ｈ，ｓ），１．１３
（３Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ．（Ｍ−１）１００
６（一致）．
【００６１】上記の方法に実質的に従って、本発明の範
囲内の次の化合物を合成することができる。
囲内の次の化合物を合成することができる。
【００６２】
【化１９】
【００６３】
【化２０】
【００６４】
【化２１】
【００６５】
【化２２】
【００６６】
【化２３】
【００６７】
【化２４】
【００６８】
【化２５】
【００６９】
【化２６】
【００７０】
【化２７】
【００７１】
【化２８】
【００７２】本発明の式Ｉの化合物は有効な腫瘍阻止剤
であり、ヒトおよび／または脊椎動物の治療に有用であ
る。たとえばそれらは１９９４年７月６日刊行のＥＰ特
許出願第６０４，９１０Ａ１に記載されているような生
体内分析で腫瘍を治療するのに有効である。１つの試験
において、Ｂａｌｂ／ｃ×ＤＢＡ2 Ｆ1 （ＣＤＦ1 ）ヒ
ブリド・マウスにＭ１０９肺ガンの２％（ｗ／ｖ）ブラ
イ０．１ｍｌを皮下移植した（ダブリュー・ローズの
「Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍａｄｉｓｏｎ１０９
Ｌｕｎｇ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ ａｓ ａ Ｍｏｄｅ
ｌ ｆｏｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ａｎｔｉｔｕｍｏｓ
Ｄｒｕｇｓ」，Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ
Ｒｅｐｏｒｔｓ，６５，Ｎｏ．３−４，ｐｐ２９９−３
１２（１９８１）参照。試験化合物および基準薬剤パク
リタキセルをマウス群に静脈投与し；それぞれの群が異
なった投薬量で化合物を受取り、そして化合物当り３〜
４の異なった投薬量が試験された。また、試験化合物を
同様に経口試験した。
であり、ヒトおよび／または脊椎動物の治療に有用であ
る。たとえばそれらは１９９４年７月６日刊行のＥＰ特
許出願第６０４，９１０Ａ１に記載されているような生
体内分析で腫瘍を治療するのに有効である。１つの試験
において、Ｂａｌｂ／ｃ×ＤＢＡ2 Ｆ1 （ＣＤＦ1 ）ヒ
ブリド・マウスにＭ１０９肺ガンの２％（ｗ／ｖ）ブラ
イ０．１ｍｌを皮下移植した（ダブリュー・ローズの
「Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍａｄｉｓｏｎ１０９
Ｌｕｎｇ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ ａｓ ａ Ｍｏｄｅ
ｌ ｆｏｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ａｎｔｉｔｕｍｏｓ
Ｄｒｕｇｓ」，Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ
Ｒｅｐｏｒｔｓ，６５，Ｎｏ．３−４，ｐｐ２９９−３
１２（１９８１）参照。試験化合物および基準薬剤パク
リタキセルをマウス群に静脈投与し；それぞれの群が異
なった投薬量で化合物を受取り、そして化合物当り３〜
４の異なった投薬量が試験された。また、試験化合物を
同様に経口試験した。
【００７３】マウスを、その死まで又は腫瘍移植後約９
０日まで、どちらが起っても、生存のために飼育する。
実験当り１群のマウスを処理しないでおき、対象照準と
して役立てた。腫瘍はまた１週間に１回または２回測定
し、ｍｍ単位の寸法を使用して腫瘍重量を刊行された方
法（上記）により推定する。化合物で処理した（Ｔ）マ
ウスの中央生存時間を平行の対照照準（Ｃ）マウスの中
央生存時間と比較する。それぞれの化合物処理群のマウ
スの２つの値の比を１００倍にして百分率として表わす
（すなわち％Ｔ／Ｃ）。また、処理群の中央時間と対照
標準群の中央時間との間の差を１ｇの腫瘍の生長をＴ−
Ｃ値として表現したものも測定する。Ｔ−Ｃ値が大きい
ほど一次腫瘍成長の遅延は大きい。％Ｔ／Ｃ＞１２５％
および／またはＴ−Ｃ＞４．日を示す化合物はこのＭ１
０９ＳＣモデルにおいて活性であると考えられる。化合
物Ｉｂ（トリエタノールアミン塩として）を上記のプロ
トコールにより試験する。１つの試験において、腫瘍移
植後４日に始まる５日間毎日２０〜４５ｍｇ／ｋｇ／ｉ
ｎｊの範囲で静脈注射投与が与えられるとき、それは１
３２〜１４５％のＴ／Ｃ値および８．８〜１４．０のＴ
−Ｃ値をもっていた。この化合物を腫瘍移植後４日に始
まる５日間毎日２００〜４００ｍｇ／ｋｇ／１回経口投
与したとき、それは１３２〜１７９％のＴ／Ｃ値および
１０．５〜２４．３日のＴ−Ｃ値をもっていた。
０日まで、どちらが起っても、生存のために飼育する。
実験当り１群のマウスを処理しないでおき、対象照準と
して役立てた。腫瘍はまた１週間に１回または２回測定
し、ｍｍ単位の寸法を使用して腫瘍重量を刊行された方
法（上記）により推定する。化合物で処理した（Ｔ）マ
ウスの中央生存時間を平行の対照照準（Ｃ）マウスの中
央生存時間と比較する。それぞれの化合物処理群のマウ
スの２つの値の比を１００倍にして百分率として表わす
（すなわち％Ｔ／Ｃ）。また、処理群の中央時間と対照
標準群の中央時間との間の差を１ｇの腫瘍の生長をＴ−
Ｃ値として表現したものも測定する。Ｔ−Ｃ値が大きい
ほど一次腫瘍成長の遅延は大きい。％Ｔ／Ｃ＞１２５％
および／またはＴ−Ｃ＞４．日を示す化合物はこのＭ１
０９ＳＣモデルにおいて活性であると考えられる。化合
物Ｉｂ（トリエタノールアミン塩として）を上記のプロ
トコールにより試験する。１つの試験において、腫瘍移
植後４日に始まる５日間毎日２０〜４５ｍｇ／ｋｇ／ｉ
ｎｊの範囲で静脈注射投与が与えられるとき、それは１
３２〜１４５％のＴ／Ｃ値および８．８〜１４．０のＴ
−Ｃ値をもっていた。この化合物を腫瘍移植後４日に始
まる５日間毎日２００〜４００ｍｇ／ｋｇ／１回経口投
与したとき、それは１３２〜１７９％のＴ／Ｃ値および
１０．５〜２４．３日のＴ−Ｃ値をもっていた。
【００７４】従って、本発明の別の面は、式Ｉの化合物
の抗腫瘍有効量を腫瘍をもつ宿主に投与することからな
る、ヒトおよび／または他の哺乳動物の腫瘍を阻止する
方法に関する。種々の腫瘍を治療するために、本発明の
式Ｉの化合物はパクリタキセルと同様に使用することが
できる。たとえばＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ
Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，４９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍｅ
ｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ，ｐ６８２，１９９５
参照。本発明の化合物の投与の薬量、形体およびスケジ
ュールは特に限定されない。ガン治療に習熟している腫
瘍学者は、不当な実験なしに、本発明の化合物を投与す
るための適切な治療プロトコールを確かめることができ
るであろう。従って式Ｉの化合物は適当な投与ルートを
介して非経口的に又は経口的に投与することができる。
非経口投与として、静脈内、腹膜内、筋肉内、および皮
下の投与があげられる。
の抗腫瘍有効量を腫瘍をもつ宿主に投与することからな
る、ヒトおよび／または他の哺乳動物の腫瘍を阻止する
方法に関する。種々の腫瘍を治療するために、本発明の
式Ｉの化合物はパクリタキセルと同様に使用することが
できる。たとえばＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ
Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，４９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍｅ
ｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ，ｐ６８２，１９９５
参照。本発明の化合物の投与の薬量、形体およびスケジ
ュールは特に限定されない。ガン治療に習熟している腫
瘍学者は、不当な実験なしに、本発明の化合物を投与す
るための適切な治療プロトコールを確かめることができ
るであろう。従って式Ｉの化合物は適当な投与ルートを
介して非経口的に又は経口的に投与することができる。
非経口投与として、静脈内、腹膜内、筋肉内、および皮
下の投与があげられる。
【００７５】本発明による方法を実施するために使用す
る薬量は、投与者に予防治療を可能にするまたは最大の
治療応答を呼び起すことを可能にする薬量である。その
薬量は投与の形体、えらばれた特定の製品、および治療
を受ける者の個人的特性に応じて変わる。一般にその薬
量は異常な細胞増殖によって生ずる疾患の処置に治療上
有効な量である。本発明による生成物は、所望の治療効
果をうるために多くの場合必要とされる量で投与するこ
とができる。若干の患者は比較的高い、又は低い薬量に
迅速に応答するが、次には温和な維持を必要とするか、
または維持薬量を全く必要としない。静脈内投与のルー
トにより、薬量はたとえば１〜１００時間にわたって約
２０〜約５００ｍｇ／ｍ2 の範囲にありうる。経口ルー
トによるときは、薬量は５〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重／
日の範囲にありうる。使用する実際の薬量は、処方する
特定の組成物、投与ルート、および治療を受ける腫瘍の
特定の場所、宿主および種類に応じて変化するであろ
う。患者の年令、体重、性別、食飼および物理的状態を
含めて薬剤の作用を変性する多くの因子を薬剤を決定す
る上で考察に入れるべきである。
る薬量は、投与者に予防治療を可能にするまたは最大の
治療応答を呼び起すことを可能にする薬量である。その
薬量は投与の形体、えらばれた特定の製品、および治療
を受ける者の個人的特性に応じて変わる。一般にその薬
量は異常な細胞増殖によって生ずる疾患の処置に治療上
有効な量である。本発明による生成物は、所望の治療効
果をうるために多くの場合必要とされる量で投与するこ
とができる。若干の患者は比較的高い、又は低い薬量に
迅速に応答するが、次には温和な維持を必要とするか、
または維持薬量を全く必要としない。静脈内投与のルー
トにより、薬量はたとえば１〜１００時間にわたって約
２０〜約５００ｍｇ／ｍ2 の範囲にありうる。経口ルー
トによるときは、薬量は５〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重／
日の範囲にありうる。使用する実際の薬量は、処方する
特定の組成物、投与ルート、および治療を受ける腫瘍の
特定の場所、宿主および種類に応じて変化するであろ
う。患者の年令、体重、性別、食飼および物理的状態を
含めて薬剤の作用を変性する多くの因子を薬剤を決定す
る上で考察に入れるべきである。
【００７６】本発明はまた式Ｉの化合物の抗腫瘍有効量
を１種以上の製薬上許容しうる担体、賦形薬、希釈剤ま
たは補薬と組合せて含む医薬処方物（組成物）を提供す
る。この組成物は通常の方法に従って製造することがで
きる。パクリタキセルまたはその誘導体を配合する例は
たとえば米国特許第４，９６０，７９０号および第４，
８１４，４７０号に見出すことができ、これらの例を本
発明の化合物を配合するために使用することができる。
たとえば式Ｉの化合物は錠剤、丸薬、粉末混合物、カプ
セル、注射薬、溶液、座薬、乳液、分散液、食品プレミ
ックスの形体に、又は他の好適な形体に処方することが
できる。それはまた無菌固体組成物たとえば凍結乾燥の
形体に製造することができ、そして所望ならば他の製薬
上許容しうる賦形剤と組合せることもできる。このよう
な固体組成物は殺菌水、生理的塩水、または水と有機溶
媒たとえばプロピレングリコール、エタノールとの混合
物または他の無菌注射用媒質により非経口投与の使用直
前に再構成することができる。
を１種以上の製薬上許容しうる担体、賦形薬、希釈剤ま
たは補薬と組合せて含む医薬処方物（組成物）を提供す
る。この組成物は通常の方法に従って製造することがで
きる。パクリタキセルまたはその誘導体を配合する例は
たとえば米国特許第４，９６０，７９０号および第４，
８１４，４７０号に見出すことができ、これらの例を本
発明の化合物を配合するために使用することができる。
たとえば式Ｉの化合物は錠剤、丸薬、粉末混合物、カプ
セル、注射薬、溶液、座薬、乳液、分散液、食品プレミ
ックスの形体に、又は他の好適な形体に処方することが
できる。それはまた無菌固体組成物たとえば凍結乾燥の
形体に製造することができ、そして所望ならば他の製薬
上許容しうる賦形剤と組合せることもできる。このよう
な固体組成物は殺菌水、生理的塩水、または水と有機溶
媒たとえばプロピレングリコール、エタノールとの混合
物または他の無菌注射用媒質により非経口投与の使用直
前に再構成することができる。
【００７７】製薬上許容しうる担体の代表例は、たとえ
ばマニトール、尿素、デキストラン、ラクトース、ポテ
トでんぷん、トウモロコシでんぷん、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコー
ル、エチルセルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、炭
酸カルシウム、エチルオレート、イソプロピルミリステ
ート、ベンジルベンゾエート、炭酸ナトリウム、ゼラチ
ン、炭酸カリウム、ケイ酸である。医薬処方物はまた非
毒性補助物質たとえば乳化剤、保存剤、湿潤剤たとえば
ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレ
ート、ポリオキシエチレンモノステアレート、グリセリ
ルトリパルミテート、ジオクチルナトリウムスルホスク
シネートなどを含むこともできる。
ばマニトール、尿素、デキストラン、ラクトース、ポテ
トでんぷん、トウモロコシでんぷん、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコー
ル、エチルセルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、炭
酸カルシウム、エチルオレート、イソプロピルミリステ
ート、ベンジルベンゾエート、炭酸ナトリウム、ゼラチ
ン、炭酸カリウム、ケイ酸である。医薬処方物はまた非
毒性補助物質たとえば乳化剤、保存剤、湿潤剤たとえば
ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレ
ート、ポリオキシエチレンモノステアレート、グリセリ
ルトリパルミテート、ジオクチルナトリウムスルホスク
シネートなどを含むこともできる。
フロントページの続き (72)発明者 ジョン エフ カドウ アメリカ合衆国コネチカット州 06492 ウォーリングフォード クォーリー ラン ９ (72)発明者 ドラトライ エム バイアス アメリカ合衆国コネチカット州 06443 マジソン ザメス ウエイ 19
Claims (6)
- 【請求項１】 式Ｉの化合物または製薬上許容しうるそ
の塩。 【化１】 ただしＲ1 はヒドロキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒx または−Ｏ
Ｃ（Ｏ）ＯＲx であり；Ｒ2 は水素、ヒドロキシ、−Ｏ
Ｃ（Ｏ）Ｒx または−ＯＣ（Ｏ）ＯＲx であり；Ｒ2'は
水素、ヒドロキシまたはフルオロであり；Ｒ6'は水素ま
たはヒドロキシであり；Ｒ6 は水素であるか又はＲ2 と
Ｒ6 は一緒になってオキシラン環または結合を形成する
ことができ；Ｒ3 は水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6 アルキル
オキシ、−ＯＣＯＮＲ11Ｒ12、−ＯＣ（Ｏ）Ｒx または
−ＯＣ（Ｏ）ＯＲx であり；Ｒ8 はメチルまたはヒドロ
キシメチルであるか、あるいはＲ8 とＲ2 は一緒になっ
てシクロプロパン環を形成することができ、Ｒ9 はヒド
ロキシまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ x である、ただしＲ8 とＲ
2 がシクロプロパン環を形成するときはＲ2'は水素であ
り；Ｒ2 とＲ6 がオキシラン環または二重結合を形成す
るときはＲ2'およびＲ 6'は水素であり；Ｒ2 がヒドロキ
シ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒx または−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ x である
ときはＲ2'は水素であり；Ｒ2'がフルオロであるときは
Ｒ2 は水素であり；Ｒ7 またはＲ7'の一方が水素であっ
て他方はヒドロキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒxまたは−ＯＣ
（Ｏ）ＯＲx であるか、あるいはＲ7 とＲ7'は一緒にな
ってオキソ基を形成することができ；Ｒ11とＲ12は独立
にＣ1-6 アルキル、水素、アリールまたは置換アリール
であり；Ｒ4 とＲ5 は独立にＣ1-6 アルキル、Ｃ2-6 ア
ルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、または−Ｚ−Ｒ10であ
り；Ｚは直接結合、Ｃ1-6 アルキルまたはＣ2-6 アルケ
ニルであり；Ｒ10はアリール、置換アリール、Ｃ3-6 シ
クロアルキルまたはヘテロアリールであり；ｐは０また
は１であり；Ｒd とＲeは独立に水素、Ｃ1-6 アルキ
ル、アリール、置換アリールまたはホスホノ保護基であ
り；Ｒf は水素またはヒドロキシであり；Ｒx はＣ3-6
シクロアルキル、Ｃ 2-6 アルケニルまたはＣ1-6 アルキ
ルであってすべては１個から６個の同一の又は異なった
ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい；あるいは
Ｒx は次式 【化２】 の基である、ただしＤは結合またはＣ1-6 アルキルであ
り；Ｒa 、Ｒb およびＲ c は独立に水素、ニトロ、アミ
ノ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-6 アルキルアミ
ノ、ハロゲン、Ｃ1-6 アルキル、ヒドロキシまたはＣ
1-6 アルコキシである。 - 【請求項２】 Ｒ1 が−ＯＣ（Ｏ）Ｒx であり、Ｒ2 が
ヒドロキシであり；Ｒ2'が水素であり；Ｒ3 がヒドロキ
シまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒx であり；Ｒ8 がメチルであ
り；Ｒ6 とＲ6'が水素であり；Ｒ9 が−ＯＣ（Ｏ）Ｒx
であり；Ｒ7 とＲ7'が一緒になってオキソ基を形成し；
Ｒ4 とＲ5 が独立にＣ1-6 アルキル、Ｃ 2-6 アルケニル
または−Ｚ−Ｒ10であり；Ｚが直接結合またはＣ1-6 ア
ルキルであり；Ｒ10がアリール、置換アリール、Ｃ3-6
シクロアルキルまたはヘテロアリールであり；ｐが０で
あり；Ｒd とＲe が水素であり；Ｒf が水素であり；Ｒ
xがＣ3-6 シクロアルキル、Ｃ2-6 アルケニル、または
Ｃ1-6 アルキルであってすべては１〜６個の同一又は異
なったハロゲン原子で任意に置換されていてもよく、あ
るいはＲx は式 【化３】 の基である、ただしＤは結合またはＣ1-6 アルキルであ
り；そしてＲa 、Ｒb およびＲc は独立に水素、ニト
ロ、アミノ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-6 アルキ
ルアミノ、ハロゲン、Ｃ1-6 アルキルまたはＣ1-6 アル
コキシである；請求項１の化合物。 - 【請求項３】 Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−〔（ホスホノオ
キシメチル）オキシ〕カーボニル−２−Ｏ−ベンゾイル
パクリタキセルである請求項２の化合物。 - 【請求項４】 請求項３の化合物のトリエタノールアミ
ン塩。 - 【請求項５】 請求項１の化合物を有効成分とする抗腫
瘍阻止剤。 - 【請求項６】 経口投与形態である請求項５記載の抗腫
瘍剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US46924795A | 1995-06-06 | 1995-06-06 | |
| US469247 | 1995-06-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08337589A true JPH08337589A (ja) | 1996-12-24 |
Family
ID=23863053
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8139795A Pending JPH08337589A (ja) | 1995-06-06 | 1996-06-03 | パクリタキセル誘導体のプロドラッグ |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0747385B1 (ja) |
| JP (1) | JPH08337589A (ja) |
| KR (1) | KR100375956B1 (ja) |
| CN (1) | CN1066151C (ja) |
| AR (1) | AR002756A1 (ja) |
| AT (1) | ATE222259T1 (ja) |
| AU (1) | AU695959B2 (ja) |
| CA (1) | CA2176191A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ291516B6 (ja) |
| DE (1) | DE69622933T2 (ja) |
| DK (1) | DK0747385T3 (ja) |
| ES (1) | ES2181824T3 (ja) |
| HU (1) | HUP9601524A3 (ja) |
| IL (1) | IL118526A (ja) |
| MX (1) | MX9601994A (ja) |
| NO (1) | NO315233B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ286723A (ja) |
| PL (1) | PL187883B1 (ja) |
| PT (1) | PT747385E (ja) |
| RU (1) | RU2162082C2 (ja) |
| SG (1) | SG72692A1 (ja) |
| TW (1) | TW354293B (ja) |
| ZA (1) | ZA964261B (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002537262A (ja) * | 1999-02-18 | 2002-11-05 | オキシジェン，インコーポレイティド | 血管破壊のターゲッティングに使用するための組成物および方法 |
| KR20030049023A (ko) * | 2001-12-13 | 2003-06-25 | 주식회사 코오롱 | 방사선 감작제용 파클리탁셀 유도체 |
| JP2008529745A (ja) * | 2005-02-18 | 2008-08-07 | アブラクシス バイオサイエンス、インコーポレイテッド | 医療装置に結合した改善された疎水性を有した薬剤 |
| JP2019501877A (ja) * | 2015-11-19 | 2019-01-24 | バイオヘイブン・ファーマシューティカル・ホールディング・カンパニー・リミテッドＢｉｏｈａｖｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｈｏｌｄｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｔｄ． | 医薬化合物のアミンプロドラッグ |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6395770B1 (en) * | 1995-10-26 | 2002-05-28 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Method and compositions for administering taxanes orally to human patients |
| US6515016B2 (en) | 1996-12-02 | 2003-02-04 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis |
| US6495579B1 (en) | 1996-12-02 | 2002-12-17 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating multiple sclerosis |
| CN1261275A (zh) * | 1997-05-27 | 2000-07-26 | 巴克·诺顿药物有限公司 | 给予病人口服紫杉烷类药物的方法和组合物 |
| US6204257B1 (en) | 1998-08-07 | 2001-03-20 | Universtiy Of Kansas | Water soluble prodrugs of hindered alcohols |
| US6362172B2 (en) * | 2000-01-20 | 2002-03-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Water soluble prodrugs of azole compounds |
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