JPH08245658A - ホスホノ酢酸誘導体および変形性関節疾患を治療するためのその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 変形性関節疾患、軟骨損傷を伴うリウマチ性
疾患、例えばリウマチ様関節炎、関節外傷および関節の
延長された非可動化の結果としての軟骨融解、炎症、敗
血症性ショック、損傷された白血球粘着による疾患、癌
壊死因子αの上昇した濃度により起る疾患、例えば悪液
質またはクローン病の治療および予防に対する医薬の製
造に用いる新規な化合物、その製造する方法およびこの
化合物からなる医薬の提供。 【解決手段】 この化合物は、式Ｉ 【化１】 （式中、Ｒ¹〜Ｒ³の少なくとも２個は存在し、相互に独
立して、ＯＨ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）−アルコキシなど明細書
に記載の意味を有し、Ｃ−Ａ−Ｃは（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ
＝Ｃ）、（ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ）、（ＣＨ₂−Ｃ
Ｈ₂−ＣＨ）などを表す）で示される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】変形性関節症は、機能の損傷または完全な
関節強直を招く炎症性エピソードおよび進行性軟骨機能
障害を有する変形性関節疾患である。現在まで、付随す
る炎症およびこの疾患に関連した疼痛の状態は治療する
ことができるけれども、進行性軟骨損傷（breakdown）
を中止または治療することができることが証明されてい
る利用可能な医薬はない。変形性関節症に対する既知の
治療剤の例は、硫酸化グルコサミノグリカンの混合物
（Current Therapeutic Research, 40, 6 (1986)1034）
または非ステロイド性抗炎症薬剤であるが、これらは軟
骨の喪失を中止することができない。変形性関節症およ
び関節炎の病因はまだ詳細に明らかにされていないけれ
ども、コンドロサイト（chondrocytes）（軟骨細胞）が
基質の増加した喪失に決定的に関与しそしてこの基質の
主な構成成分のうち特にプロテオグリカン（ＰＧ）が酵
素分解をうける第一のものであるということが確実なも
のとして考えられている。

【０００２】すなわち、変形性関節症を治療するために
有望な医薬は、その作用のプロフィルのために、コンド
ロサイトにおけるプロテオグリカン合成を刺激しそして
さらに、軟骨損傷の病理学的に増加した速度に反作用す
るものである。さらに、プロテオグリカンの分解は、基
質メタロプロティナーゼを阻害することによってまたは
さもなければ反応性酵素遊離基を不活性化することによ
って減少させることができる。関節炎の治療に対する他
の方法は、関節炎におけるサブスタンスＰの増加された
濃度である。サブスタンスＰ（ＳＰ）は、中枢神経系お
よび末梢神経系の両方において広く分布している神経ペ
プチドである（Pernow, Pharmacological Reviews 35：
85-141, 1983）。関節炎におけるＳＰの作用および重要
性は、１９８４年から知られている（J. Levine等，Sci
ence 226：547-549, 1984）。関節におけるＳＰ濃度と
関節炎の程度との間には明らかに相関性がある。

【０００３】本発明による式Ｉの化合物は、軟骨におけ
るプロテオグリカン合成を刺激し、病理学的に増加した
酵素軟骨損傷を抑制しそして酸素遊離基により誘発され
る軟骨破壊を有効に減少するということが見出された。
さらに、本発明による化合物は、サブスタンスＰの作用
に拮抗するということが見出された。ホスホノ酢酸誘導
体は、次の文献に記載されている。Pollers-Wieer C
等，Tetrahedron 37：4321-4326, 1981；Magnus P等，
J. Am. Chem. Soc. 107：4984-4988, 1985；Chenault
J. およびDupin J., Synth. Commun, 14：1059-1065, 1
984。ホスホノ酢酸誘導体の血管拡張作用は、文献Nippo
n Shinyako Co. Ltd., Jpn. Kokai Tokyo Koho 41およ
びそれ以下、１９８４に記載されている。

【０００４】本発明は、式（Ｉ）

【化１８】 の化合物および（または）式（Ｉ）の化合物の生理学的
に許容し得る塩および（または）式（Ｉ）の化合物の立
体異性体に関するものである。

【０００５】上記式において、基Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³の
少なくとも２個は、存在しそして相互に独立して、
（１） ＯＨ、（２） （Ｃ₁〜Ｃ₁₂）−アルコキシ、
（３） −Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）−アルキル−ＣＯＯＨ、
（４） −Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ
−（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）−アルキル、（５） （Ｃ₃〜Ｃ₁₂）−
シクロアルコキシ、（６） （Ｃ₃〜Ｃ₆）−アルケニル
オキシ、（７） （Ｃ₅〜Ｃ₇）−シクロアルキル−（Ｃ
₁〜Ｃ₃）−アルコキシ、（８） 異種原子がＮ、Ｓおよ
び（または）Ｏであるヘテロアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₃）−
アルコキシ、（９） 異種原子がＮ、Ｓおよび（また
は）Ｏであり、ヘテロシクロアルキル基が置換されてい
ないかまたは（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキルにより１〜３回置
換されておりそしてヘテロシクロアルキル基が５または
６員を有しているヘテロシクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）
−アルコキシ、（１０） フェニル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）−ア
ルコキシ、（１１） ハロメチルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₃）−
アルコキシにより１〜３回置換されたベンジルオキシ、
（１２） （Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルコキシにより１〜３回置
換されたフェノキシであり、（１３） 芳香族環上の２
個の直接隣接した炭素原子上の置換分である基Ｒ¹、Ｒ²
またはＲ³の２個は芳香族環上のメチレンジオキシまた
はエチレンジオキシ基を形成していてもよく、（１４）
式II、IIIまたはIV

【化１９】 （式中、Ｒ⁸は、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルまたは水素原
子である）の基、（１５） 式Ｖ

【化２０】 (式中、Ｒ¹′は(１)〜(１２)からのＲ¹に対して定義し
た通りでありそして(Ｃ−Ａ−Ｃ)、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷
は以下に定義する通りである)の基であり、または

【０００６】（１６） Ｒ¹およびＲ⁷は、共有結合であ
りそして結果として式Ｉａ

【化２１】 （式中、Ｒ²およびＲ³は上述した通りでありそしてＲ⁵
およびＲ⁶は以下に定義する通りである）の化合物を形
成していてもよく、または、

【０００７】（１７） Ｒ¹およびＲ⁵は共有結合であり
そして結果として式Ｉｂ

【化２２】 （式中、Ｒ²およびＲ³は上述した通りでありそしてＲ⁶
およびＲ⁷は後述する通りである）の化合物を形成して
いてもよく、そしてＲ⁵は、（１） ＣＮ、（２） Ｃ
Ｈ₂ＮＨＲ⁹（式中、Ｒ⁹は水素原子または−Ｃ(Ｏ)−
（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキルである）、または（３） 式VI （VI） −Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ¹⁰ 〔式中、Ｒ¹⁰は（１）水素原子、（２）置換されていな
いかまたは１〜４個の2.1 −ＣＯＯＨ、2.2 −Ｃ(Ｏ)−
Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキルまたは2.3

【化２３】 （式中、Ｒは2.3.1 水素原子、2.3.2（Ｃ₁〜Ｃ₃）−ア
ルキルであるかまたは2.2.3 それが結合している窒素原
子と一緒になってモルホリン環を形成する）により置換
されている（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルまたは（３）トリア
ルキルシリルである〕であり、

【０００８】Ｒ⁶およびＲ⁷は、相互に独立して、（１）
水素原子または（２） （Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルであ
り、（Ｃ−Ａ−Ｃ）は、 １） （ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ）、 ２） （ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ）、 ３） （ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ）、 ４） （−ＣＨ₂−ＣＨ）または ５） （−ＣＨ＝Ｃ）であり、そして但し、基Ｒ⁵がＣ
Ｎ基である場合は、基Ｒ¹、Ｒ²またはＲ³の１個までは
ヒドロキシル基であり、または基Ｒ¹⁰が水素原子である
場合は、基Ｒ¹、Ｒ²またはＲ³のいずれもヒドロキシル
基でなく、または基Ｒ¹⁰がメチル、エチルまたはｔ−ブ
チルである場合は、基Ｒ¹、Ｒ²またはＲ³はメトキシで
なくそして化合物

【化２４】 は除く。

【０００９】基Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³の少なくとも２個
が、存在しそして相互に独立して、（１） ＯＨ、
（２） （Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシ、（３） −Ｏ−
（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル−ＣＯＯＨ、（４） −Ｏ−
（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−
アルキル、（５） （Ｃ₅〜Ｃ₇）−シクロアルコキシ、
（６） （Ｃ₃〜Ｃ₆）−アルケニルオキシ、（７）
（Ｃ₅〜Ｃ₇）−シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₂）−アルコ
キシ、（８） 異種原子がＮおよび（または）Ｏである
ヘテロアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₂）−アルコキシ、（９）
異種原子がＮおよび（または）Ｏであり、ヘテロシクロ
アルキル基が置換されていないかまたは（Ｃ₁〜Ｃ₃）−
アルキルにより１〜３回置換されており、そしてヘテロ
シクロアルキル基が５または６員を有しているヘテロシ
クロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₂）−アルコキシ、（１０）
フェニル−（Ｃ₁〜Ｃ₂）−アルコキシ、（１１） ハロ
メチルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルコキシにより１〜３回
置換されたベンジルオキシ、（１２） （Ｃ₁〜Ｃ₃）−
アルコキシにより１〜３回置換されたフェノキシであ
り、（１３） 基Ｒ¹、Ｒ²またはＲ³の２個は、両方式
（II） （II） −Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁸ （式中、Ｒ⁸は（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルである）の基で
あってもよく、そして

【００１０】Ｒ⁵が、（１） ＣＮ、（２） ＣＨ₂ＮＨ
Ｒ⁹（式中、Ｒ⁹は水素原子または−Ｃ(Ｏ)−（Ｃ₁〜
Ｃ₃）−アルキルである）、または（３） 式VI （VI） −Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ¹⁰ 〔式中、Ｒ¹⁰は、（１） 水素原子、（２） 置換され
ていないかまたは１個の（１）−ＣＯＯＨ、（２）−Ｃ
(Ｏ)−（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキルまたは（３）

【化２５】 （式中、Ｒは（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキルである）により置
換されている（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、または（３）
トリアルキルシリルである〕であり、

【００１１】Ｒ⁶およびＲ⁷が相互に独立して、水素原子
または（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルであり、（Ｃ−Ａ−Ｃ）
が、（１） （−ＣＨ₂ＣＨ）または（２） （−ＣＨ
＝Ｃ）である式Ｉの化合物が好ましい。

【００１２】Ｒ¹がメトキシであり、Ｒ²がメトキシまた
はベンジルオキシであり、Ｒ³がメトキシまたはベンジ
ルオキシであり、そしてＲ⁵が、（１） ＣＮ、（２）
ＣＨ₂ＮＨＲ⁹（式中、Ｒ⁹は水素原子または−Ｃ(Ｏ)
−（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキルである）、または（３） 式
VI〔式中、Ｒ¹⁰は(１)水素原子または(２)(１)−ＣＯＯ
Ｈ、(２)

【化２６】 （式中、Ｒは水素原子および（または)(Ｃ₁〜Ｃ₃）−ア
ルキルである）により置換された（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキ
ルである〕の基であり、Ｒ⁶およびＲ⁷が水素原子または
（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルであり、そして（Ｃ−Ａ−Ｃ）
が（−ＣＨ＝Ｃ）である式Ｉの化合物が特に好ましい。

【００１３】さらに、Ｒ¹が水素原子であり、Ｒ²および
Ｒ³が両方メトキシであり、Ｒ⁵が式VI（式中、Ｒ¹⁰は水
素原子またはイソプロピルである）の基であり、Ｒ⁶お
よびＲ⁷が、両方エチルまたはメチルであり、そして
（Ｃ−Ａ−Ｃ）が（−ＣＨ₂−ＣＨ）基である式Ｉの化
合物が好ましい。

【００１４】Ｒ¹が水素原子であり、Ｒ²およびＲ³が両
方ベンジルオキシであり、Ｒ⁵が式VI（式中、Ｒ¹⁰は水
素原子またはイソプロピルである）の基であり、Ｒ⁶お
よびＲ⁷がメチルまたはエチルであり、そして(Ｃ−Ａ−
Ｃ)が(−ＣＨ＝Ｃ）基である式Ｉの化合物が非常に特に
好ましい。

【００１５】アルキルおよびアルコキシなる用語は、炭
素鎖が直鎖状または分枝鎖状である基を意味する。シク
ロアルキル基の環状アルキル基は、特に５〜７員の単環
状基、例えばシクロペンチル、シクロヘキシルおよびシ
クロヘプチルである。ヘテロアリールアルコキシ基のヘ
テロアリール基は、特にピリジルおよびチエニルのよう
な基である。ヘテロシクロアルキルアルコキシ基のヘテ
ロシクロアルキル基は、特にピペリジニルおよびモルホ
リニルのような基である。ハロメチル基におけるハロゲ
ンは、弗素、塩素、臭素または沃素である。“芳香族環
の２個の直接隣接した炭素原子上の置換分である基
Ｒ¹、Ｒ²またはＲ³の２個が一緒になって芳香族環上の
メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基を形成す
る”という定義は、例えば１,３−ジオキソレンまたは
１,４−ジオキサン−２−エン基を包含する。

【００１６】さらに、本発明は、式Ｉの化合物を製造す
る方法に関するものであって、一つの実施化は、（ａ）
テトラヒドロフランおよび四塩化チタンの存在下にお
いてまたはテトラヒドロフランおよび式IX （IX） （Ｒ¹¹)₃ＴｉＣｌ （式中、Ｒ¹¹は−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルである）
のオルトチタントリエステルの存在下において、式VII

【化２７】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は式Ｉにおいて定義した通
りでありそして（Ｃ−Ｂ−Ｃ）は共有結合、（−ＣＨ＝
ＣＨ−）、（−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂）、（−ＣＨ₂−Ｃ
Ｈ₂）または（−ＣＨ₂−）である）の化合物を式VIII

【化２８】 （式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、式Ｉにおいて定義した
通りである）の化合物とまたは式VIIIの化合物の塩と反
応させ、または

【００１７】（ｂ） 方法（ａ）により製造されたそし
てその化学構造のためにエナンチオマーまたは立体異性
体形態で存在する式Ｉの化合物を、エナンチオマー的に
純粋な酸または塩基との塩形成、キラル固定相上のクロ
マトグラフィーまたはアミノ酸のようなキラルエナンチ
オマー的に純粋な化合物を使用した誘導化、この方法で
得られたジアステレオマーの分離およびキラル補助基の
除去によって純粋なエナンチオマーに分別するかまたは
クロマトグラフィーによって立体異性体を分別し、また
は（ｃ） （ａ）において製造された式Ｉ（式中、
Ｒ¹、Ｒ²またはＲ³の少なくとも１個は式IIまたはIIIの
基である）の化合物を、相当するフェノールに加水分解
し、または（ｄ） 方法（ｃ）の反応を重炭酸ナトリウ
ムの存在下で実施し、（ｅ） 方法（ａ）で製造された
式Ｉ（Ｒ⁵は式VIの基でありそして（または）Ｒ¹、Ｒ²
またはＲ³の少なくとも１個は基−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）−
アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）−アルキルであ
る）の化合物を、カルボン酸に加水分解し、または
（ｆ） 方法（ｅ）の反応を、エタノール性水酸化カリ
ウム溶液または塩酸溶液の存在下において実施し、また
は（ｇ） （ａ）で製造されたそして１個または２個の
二重結合を含有する式Ｉの化合物を（α）水素およびＰ
ｄ／Ｃ触媒またはラネーニッケルまたは（β）水素化硼
素ナトリウムで水素添加し、または

【００１８】（ｈ） (ａ)で製造された式Ｉのモノアル
キルまたはジアルキルホスホネートをホスホン酸モノエ
ステルまたはホスホン酸に加水分解し、ホスホン酸エス
テルの開裂をジクロロメタン中ブロモトリメチルシラン
の存在下で実施し、または（ｉ） 方法(ａ)、(ｂ)、
(ｃ)、(ｅ)、(ｇ)、(ｈ)、(ｋ)または（ｌ）により製造
された式Ｉの化合物を遊離形態で単離するか、または、
酸性または塩基性基が存在する場合はそれを生理学的に
許容し得る結晶性塩に変換し、または（ｋ） 式Ｉ（基
Ｒ¹、Ｒ²またはＲ³の少なくとも１個のヒドロキシル基
である）の化合物を、水素化ナトリウムで処理した後ま
たはアセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたは環状
ケトン中において炭酸カリウムの存在下で式XI （XI） Ｘ−Ｒ¹³ （式中、Ｘはハロゲンまたは場合によっては置換されて
いるフェニルスルホニルオキシでありそしてＲ¹³は式Ｉ
における（１）〜（１２）のＲ¹に対して定義した通り
である）の化合物と、または必要に応じてピリジンのよ
うな窒素塩基による触媒作用を使用してＲ¹³ＣＯＣｌま
たはＲ¹³−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ¹³（式中、Ｒ¹³
は、式XIにおいて定義した通りである）と反応させて相
当するフェノールエーテルまたはフェノールエステルを
得、

【００１９】（ｌ） 方法（ａ）により製造された式Ｉ
（式中、Ｒ⁵はＣＮである）の化合物を（ｇ）（α）に
記載した方法により水素およびＰｄ／Ｃ触媒またはラネ
ーニッケルの存在下において水素添加し、または（ｍ）
方法（ｌ）により得られたアミノ化合物を（Ｃ₁〜
Ｃ₃）−アルキルカルボン酸無水物と反応させて相当す
るカルボキサミドを得、または（ｎ） 方法（ａ）によ
り製造された式Ｉ（式中Ｒ⁵は−ＣＯＯＨである）の化
合物をエステル化により相当するカルボン酸エステルに
変換し、そしてこの場合、カルボン酸を塩化オキザリル
でカルボニルクロライドに変換しそして後者をＲ¹⁰−Ｏ
Ｈと反応させることからなる。

【００２０】本発明は、また医薬的に適当なそして生理
学的に許容し得るベヒクル、添加剤および（または）他
の活性物質および補助物質と一緒に式（Ｉ）

【化２９】 （式中、基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ⁶、（Ｃ−Ａ−Ｃ）
およびＲ⁷は式Ｉにおいて定義された通りでありそして
ただし書の条件を含む）の化合物および（または）式Ｉ
の化合物の生理学的に許容し得る塩および（または）必
要に応じて式Ｉの化合物の立体異性体の少なくとも１種
の化合物の有効含量を有する医薬に関するものである。

【００２１】本発明による化合物は、その薬理学的性質
のために、変形性関節疾患、軟骨損傷を伴うリウマチ性
疾患、例えば慢性リウマチ様関節炎、関節外傷および関
節の延長された非可動化の結果としての軟骨融解、炎
症、敗血症性ショック、損傷された白血球粘着による疾
患、癌壊死因子αの上昇した濃度により起る疾患、例え
ば悪液質またはクローン病の治療および予防に顕著に適
している。変形性関節疾患の例は、変形性関節症、軟骨
損傷を伴う他のリウマチ性疾患、リウマチ様関節炎、関
節外傷後、例えば半月または膝蓋骨損傷または破裂靭帯
後の軟骨融解または関節の延長した非可動化に関連した
軟骨融解である。本発明による医薬は、経口的に、筋肉
内的に、関節周囲的に、関節内的に、静脈内的に、腹腔
内的に、皮下的にまたは直腸的に投与することができ
る。

【００２２】本発明は、また、式Ｉの少なくとも１種の
化合物を、医薬的に適当なそして生理学的に許容し得る
ベヒクルおよび必要に応じて、他の適当な活性物質、添
加剤または補助物質を使用して、適当な投与形態に変換
することからなる医薬の製造方法に関するものである。
適当な固体または液状の医薬の例は、普通の助剤、例え
ばベヒクル、崩壊剤、結合剤、被覆剤、膨潤剤、滑走
剤、または滑沢剤、風味料、甘味剤および可溶化剤を使
用して製造される顆粒、粉末、被覆錠剤、錠剤、(ミク
ロ)カプセル、坐剤、シロップ、溶液、懸濁液、乳濁
液、滴下剤または注射用溶液および活性物質の徐放性製
品である。あげることのできる補助物質は、炭酸マグネ
シウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトールおよ
び他の糖類、タルク、ラクトアルブミン、ゼラチン、殿
粉、セルロースおよびその誘導体、動物および植物油、
例えば魚肝油、ヒマワリ油、落花生油または胡麻油、ポ
リエチレングリコールおよび溶剤、例えば滅菌水および
一価または多価アルコール、例えばグリセロールであ
る。

【００２３】医薬は、好ましくは、それぞれの単位が活
性成分として本発明による式Ｉの化合物の特定の投与量
を含有する投与単位として製造しそして投与される。錠
剤、カプセル、被覆錠剤または坐剤のような固体の投与
単位の場合においては、この投与量は約１０００mgま
で、好ましくは約５０〜３００mgにすることができそし
てアンプル形態中の注射用溶液に対しては、それは約３
００mgまで、好ましくは約１０〜１００mgである。体重
約７０kgの成人患者の治療に対する一日当りの投与量
は、式Ｉの化合物の効能によって、活性物質約２０〜１
０００mg、好ましくは約１００〜５００mgである。しか
しながら、ある情況においては、より高いまたはより低
い一日当りの投与量も適当である。一日当りの投与量
は、一個の投与単位またはさもなければ数個のより小さ
な投与単位の形態における一回の投与によってまたは分
割した投与量を特定の間隔で多数回投与することによっ
て投与することができる。

【００２４】以下に記載する化合物の構造は、すべて、
元素分析、質量スペクトル、ＩＲおよび（または）¹Ｈ
−ＮＭＲスペクトルによって証明した。ＮＭＲスペクト
ルは、Varian Associates Inc. Gemini 200(200MHz)機
器で得られた。化学シフトは、δ値（ppm〔１００万部
当りの部数〕、テトラメチルシランからの低フィールド
シフト）で表わす。Ｅ／Ｚ立体異性体比を測定するＨＰ
ＬＣ条件は、以下の通りである： 分析カラム：LichroCART^R 125-4 LichroSper^R 100RP-1
8、末端キャップ化５μm（Merck 1.508.0001）、１.５m
l／分；溶離剤Ａ＝アセトニトリル；溶離剤Ｂ＝０.１モ
ル燐酸。良好な分離は、線形勾配を使用して得ることが
できる。この目的に対して、溶剤含量は、０〜１０分の
過程にわたってＡｍ％からＡｎ％に増加し次いで５分Ａ
ｎ％の溶剤含量を使用してアイソクラチック溶離する。
Ｒ値〔％〕は、適切な保持時間ｔ〔分〕を有するステレ
オマーの含量を示す。ＵＶ（２５４nm）検出。シリカゲ
ルプレート（シリカゲル６０Ｆ₂₅₄スペシャル０.２５m
m，Riedel-de Haen AG, Seelze）を、薄層クロマトグラ
フィーに対して使用する。

【００２５】“減圧下における蒸発”は、回転蒸発器
（Buechi RE 140）を使用して、装置の製造業者により
推奨された条件下で実施する。カラムクロマトグラフィ
ーは、シリカゲル６０（粒子の大きさ４０〜６３μｍ、
Merck）上で実施する。記載した収量は、最適のもので
はない。実施例番号の後の括弧内の数字は、表１におけ
る相当する化合物の番号を示す。

【００２６】実施例１（６２） ３−（３,４−ジベンジルオキシフェニル）−２−（ジ
エトキシホスフィニル）プロペン酸イソプロピル（Ｅス
テレオマー） クロロチタニウムトリイソプロポキシド〔（ＣＨ₃)₂Ｃ
ＨＯ〕₃ＴｉＣｌ（８.１ml；０.０３４モル）を、０℃
でテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５０mlに滴加しそして
撹拌し、次いでそれぞれテトラヒドロフラン１２.５ml
中の３,４−ジベンジルオキシベンズアルデヒド（８
ｇ；０.０１５７モル）の溶液およびホスホノ酢酸トリ
エチル（３.５２ｇ；０.０１５７モル）の溶液を加え
る。さらに撹拌（３０分）した後、ＴＨＦ（２５ml）中
のＮ−メチルモルホリン（５.５６ml；０.０５モル）の
溶液を０℃で滴加する。室温に加温した後、撹拌を１０
時間つづける。それから、水（４０ml）を加えそして沈
殿した二酸化チタンを吸引漏斗により除去する。濾液
を、毎回ジエチルエーテル７５mlで３回抽出する。合し
た有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥しそして減圧下で蒸発す
る。残留油を６０℃の温度および０.０２mmHgの圧力下
でクーゲルロール装置中で乾燥する。淡黄色の油を得
た。収量：６ｇ（理論値の７１％）。 Ｅステレオマーの含量：≧９３％ HPLC：ｍ＝ｎ＝20；Ｒ＝94.2；ｔ＝12.34¹ H-NMR：(CDCl₃中；200 MHz): δ=8.0(d; ＜0.1H; J=43
Hz), 7.2(m; 14H), 5.15(m; 5H), 4.15(m; 4H), 1.36
(t; 6H), 1.24(d; 6H) C₃₀H₃₅O₇P（分子量(MW)＝538.58ｇ/モル）に対する元素
分析値： 計算値 Ｃ 66.90 Ｈ 6.56 Ｐ 5.75 実測値 Ｃ 67.46 Ｈ 6.72 Ｐ 5.58

【００２７】実施例２（５７） ３−（３,４−ジアセトキシフェニル）−２−（ジエト
キシホスフィニル）プロペン酸エチル 乾燥ジクロロメタン１６ml中の四塩化チタン（７.７４m
l；０.０７０６モル）の溶液を、湿気を排除しそしては
げしく撹拌しながら、無水のテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）１００mlに０℃で開始して滴加する。発熱反応を１
５℃で進行させる。再び０℃に冷却した後、３,４−ジ
アセトキシベンズアルデヒド（８ｇ；０.０３５モル；E
PascuおよびL. V. Vargha, Ber. dtsch. Chem. Ges.,
59: 2717,1926）およびホスホノ酢酸トリエチル（７.３
８ｇ；０.０３５モル）を加える。それから、３０分後
に、０℃に能率よく冷却しながら、無水のテトラヒドロ
フラン３０ml中の乾燥Ｎ−メチルモルホリン（１４.４m
l；０.１３１モル）の溶液を加える。混合物を徐々に
（３時間）室温に到達させそして一夜より長くなく少な
くとも３０分放置する。水（４０ml）による加水分解、
吸引濾過およびジエチルエーテルとともに振盪すること
による濾液の反復抽出によって処理する。合した有機相
を飽和ブラインで洗浄しそして硫酸ナトリウム上で乾燥
する。減圧濃縮後に油を得そしてシリカゲル上でクロマ
トグラフィー処理（溶離剤とし酢酸エチルおよびジクロ
ロメタンを使用）する。これにより淡色の油を得た。 収量：８.９ｇ（理論値の５８.９％） Ｅステレオマーの含量：≧９６％（ＨＰＬＣおよびＮＭ
Ｒデータによる、以下参照）。 HPLC: ｍ＝25; ｎ＝40; Ｒ＝96.03; ｔ＝6.21¹ H-NMR: (CDCl₃中; 200 MHz): δ=8.1(d; ＜0.1H; J=43
Hz), 7.55(d; 1H; J=24Hz), 7.25(m; 3H), 4.20(m; 6
H), 2.3(s; 6H), 1.39(t; 6H), 1.24(t; 3H) C₁₉H₂₅O₉P(MW＝428.37ｇ/モル)に対する元素分析値： 計算値 Ｃ 53.28 Ｈ 5.89 Ｐ 7.23 実測値 Ｃ 52.70 Ｈ 5.62 Ｐ 7.60

【００２８】実施例３（４７） ２−（ジエトキシホスフィニル）−３−（３,４−ジヒ
ドロキシフェニル）プロペン酸エチル 実施例２からの３−（３,４−ジアセトキシフェニル）
−２−（ジエトキシホスフィニル）プロペン酸エチル
（３ｇ；０.００７モル）を、保護ガス下で室温で１０
時間飽和重炭酸ナトリウム溶液６０mlと一緒に撹拌す
る。混合物を５Ｎ塩酸で酸性にしそしてジクロロメタン
と一緒に振盪することによって抽出する。有機相を硫酸
ナトリウム上で乾燥しそして減圧下で蒸発する。残留物
を、６０℃の温度および０.０２mmHgの圧力下でクーゲ
ルロール装置中で乾燥する。これによって褐色の油を得
た。収量：１.９ｇ（理論値の８０％）。 C₁₅H₂₁O₇P(MW＝344.30ｇ／モル）に対する元素分析値： 計算値 Ｃ 52.33 Ｈ 6.16 Ｐ 8.99 実測値 Ｃ 52.17 Ｈ 6.67 Ｐ 9.23

【００２９】実施例４（２９） ２−（ジエトキシホスフィニル）−３−（３,４−ジメ
トキシフェニル）プロピオン酸 ２−（ジエトキシホスフィニル）−３−（３,４−ジメ
トキシフェニル）プロピオン酸イソプロピル（０.５１
ｇ；０.００１３モル；表１、Ｎｏ.６０）を、室温で１
０時間、１Ｍ水酸化カリウム溶液５mlおよびエタノール
５ml中で撹拌する。混合物を、５Ｎ塩酸で酸性にし、エ
タノールの大部分を減圧蒸発により除去しそして残留物
を、水１０mlでうすめそして毎回ジクロロメタン５mlを
使用して数回振盪することによって抽出する。合した有
機相を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして減圧下で蒸発す
る。残った残留物を、６０℃の温度および０.０２mmHg
の圧力下でクーゲルロール装置中で乾燥する。これによ
って淡色の粘稠油を得た。 収量：０.３５ｇ（理論値の７８％）。 MS (EI) m/z 347 (M＋H⁺)；(C₁₅H₂₃O₇P；MW＝346.32ｇ
／モル）

【００３０】実施例５（６１） ３−（３,４−ジアセトキシフェニル）−２−（ジエト
キシホスフィニル）プロピオン酸エチル（ラセミ体） 実施例２からの３−（３,４−ジアセトキシフェニル）
−２−（ジエトキシホスフィニル）プロペン酸エチル
（４.２ｇ；０.００９８モル）を、３.４５バールの初
期圧下でパール水素添加装置中で１０％Ｐｄ／Ｃ触媒
０.５ｇ上で無水のエタノール２００ml中で、水素吸収
が終るまで水素添加する。触媒を濾去しそして濾液を減
圧下で蒸発する。残留物を、酢酸エチルを使用してシリ
カゲル上でクロマトグラフィー処理することができる。
６０℃の温度および０.０２mmHgの圧力下でクーゲルロ
ール装置中で乾燥して淡黄の油を得た。収量：３.２ｇ
（理論値の７６％）。 MS (CI) m/z 431；(C₁₉H₂₇O₉P；MW＝430.39ｇ／モル）

【００３１】実施例６（２２） ３−（３,４−ジベンジルオキシフェニル）−２−（ジ
エトキシホスフィニル）プロピオン酸イソプロピル 氷水１０ml中の水素化硼素ナトリウム（０.０９５ｇ；
０.００２５モル）の溶液を、０℃のエタノール７０ml
中の実施例１からの３−(３,４−ジベンジルオキシフェ
ニル）−２−(ジエトキシホスフィニル）プロペン酸イ
ソプロピル（２.５ｇ；０.００４６モル)の溶液に滴加
する。室温に加温した後、撹拌を２時間つづける。反応
混合物を、５Ｎ塩酸で酸性にしそしてジクロロメタン
（毎回１５ml）で数回抽出する。合した有機相を、硫酸
ナトリウム上で乾燥しそして減圧下で蒸発する。残った
淡色の油を、薄層クロマトグラフィー(ＳｉＯ₂；ＣＨ₂
Ｃｌ₂：ＥｔＯＡｃ＝７：３）により精製する。収量：
１.８ｇ（理論値の７２.４％）。 MS (EI) m/z 541；(C₃₀H₃₇O₇P；MW＝540.59ｇ／モル）

【００３２】実施例７（５１） ２−（３,４−ジベンジルオキシベンジリデン）−イソ
プロポキシカルボニルメタンホスホン酸水素アンモニウ
ム 実施例１からの３−（３,４−ジベンジルオキシフェニ
ル）−２−（ジエトキシホスフィニル）プロペン酸イソ
プロピル（２ｇ；０.００３７モル）を、室温で３日
間、ジクロロメタン（７０ml）中でブロモトリメチルシ
ラン（０.５２ml；０.００４モル）と一緒に撹拌する。
反応を完了させるために、ブロモトリメチルシラン
（０.５２ml；０.００４モル）を再び加えそして撹拌を
室温で６時間つづける。アンモニア化エタノールを加え
そしてそれから、混合物を減圧下で蒸発する。部分的に
結晶性の残留物をイソプロパノールで分散する。沈殿を
濾過により除去しそして母液を回転蒸発器中で減圧下で
約¹/₂の容量に濃縮する。形成した沈殿を濾過しそして
乾燥して融点１８７〜１８８℃の固体の物質を得る。収
量：１ｇ（理論値の５４％）。 MS (FAB)、(M＋Na⁺) m/z 505.2；C₂₆H₂₇O₇P＋Na⁺；(MW
＝505.41ｇ／モル） NMR(200 MHz, DMSO): δ=7.2〜7.5(m; 10H), 6.8〜7.1
(m; 4H), 5.08(d; 4H; J=16.7Hz), 4.95(m; 1H), 1.15
(d; 6H; J=6.2Hz)

【００３３】実施例８（８） ３−〔３,５−ジメトキシ−４−（４−メトキシベンジ
ルオキシ）フェニル〕−２−（ジメトキシホスフィニ
ル）プロペン酸イソプロピル ３−（３,５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）
−２−（ジメトキシホスフィニル）プロペン酸イソプロ
ピル（４ｇ；０.０１モル；表１、Ｎｏ.１０）を、アセ
トニトリル６０mlに溶解しそして炭酸カリウム（４.４
５ｇ；０.０３２モル）および４−メトキシベンジルク
ロライド（１.４ml；０.０１１モル）を加えそして混合
物を初期に室温で８時間撹拌する。反応を完了するため
に、４−メトキシベンジルクロライド０.７mlを加え次
いで４時間撹拌し、その後薄層クロマトグラフィーの結
果は、反応が完了したことを示す。炭酸カリウムを濾過
により除去した後の濾液を減圧下で蒸発乾固しそして残
留物をクロマトグラフィー処理（ＳｉＯ₂；ＣＨ₂Ｃ
ｌ₂：ＡｃＯＥｔ＝８：２）する。これによって徐々に
結晶化する油が得られた。この油は、固化したときに、
６８〜６９℃の融点を有す。収量：４.４ｇ（理論値の
８８.９％）。 C₂₄H₃₁O₉P(MW＝494.48ｇ／モル）に対する元素分析値： 計算値 Ｃ 58.30 Ｈ 6.33 Ｐ 6.26 実測値 Ｃ 58.10 Ｈ 6.70 Ｐ 6.30

【００３４】実施例９（７２） ２−（ジメトキシホスフィニル）−３−（３−ヘキシル
オキシ−４−メトキシフェニル）プロペン酸イソプロピ
ル ２−（ジメトキシホスフィニル）−３−（３−ヒドロキ
シ−４−メトキシフェニル）プロペン酸イソプロピル
（２ｇ；０.００５８モル；表１、Ｎｏ.２６）、１−ブ
ロモヘキサン（０.８５ml；０.００６モル）、ジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）３０mlおよび炭酸カリウム（粉
末、０.８９ｇ；０.００６５モル）を、混合しそして室
温で６時間撹拌する。無機塩を除去した後の濾液を、減
圧下で蒸発する。ＤＭＦを、７０℃／０.０２mmHgでク
ーゲルロール装置中で得られた油状残留物から除去しそ
してそれから、溶離剤としてジクロロメタン：酢酸エチ
ル（８：２）混合物を使用してシリカゲル上でクロマト
グラフィー処理する。これによって淡色の油が得られ
た。収量：３.６ｇ（理論値の７２.５％）。 C₂₁H₃₃O₇P(MW＝428.47ｇ／モル）に対する元素分析値： 計算値 Ｃ 58.87 Ｈ 7.78 Ｐ 7.23 実測値 Ｃ 58.5 Ｈ 7.7 Ｐ 7.0 HPLC：ｍ＝20、ｎ＝60、Ｒ＝96.67、ｔ＝11.549 NMR(200 MHz, CDCl₃)：δ=8.1(d；＜0.1H; J=42Hz), 7.
53(d; 1H; J=23Hz), 6.8〜7.3(m; 4H), 5.2(sept；1H),
3.6〜4.1(m；12H), 1.2〜2.0(m；15H）

【００３５】実施例１０（３７および３８） Ｚ−およびＥ−２−（ジエトキシホスフィニル）−３−
（３,４−ジメトキシフェニル）アクリロニトリル 実施例１におけるように、テトラヒドロフラン３００ml
中で、３,４−ジメトキシベンズアルデヒド（２１ｇ；
０.１２３モル）を、シアノメタンホスホン酸ジエチル
（２２.３２ｇ；０.１２３モル）、クロロチタニウムト
リイソプロポキシド（６１.５ml；０.２６モル）および
Ｎ−メチルモルホリン（２８ml；０.２５モル）と反応
させそして処理する。溶離剤ジクロロメタン／酢酸エチ
ル（２：１）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフ
ィー処理することによって、実質的に純粋なフラクショ
ンとして２種のステレオマー形態の標記化合物を分離す
ることができる。 （１） Ｚステレオマー（２.６ｇ）： C₁₅H₂₀NO₅P(MW＝325.30ｇ／モル）に対する元素分析
値： 計算値 Ｃ 55.38 Ｈ 6.21 Ｎ 4.31 Ｐ 9.52 実測値 Ｃ 55.77 Ｈ 6.54 Ｎ 4.51 Ｐ 9.27 HPLC：ｍ＝５、ｎ＝50、Ｒ＝81.72、ｔ＝10.904 NMR(200 MHz, CDCl₃): δ=6.8〜8.0(m, 4H, 包含：7.80
(d; 1H; J=40Hz))，4.1〜4.3(m; 4H), 4.95(s; 6H), 1.
3(t; 6H) （２） ステレオマー混合物（１９ｇ） （３） Ｅステレオマー（４.５ｇ）： C₁₅H₂₀NO₅P(MW＝325.30ｇ／モル）に対する元素分析
値： 計算値 Ｃ 55.38 Ｈ 6.21 Ｎ 4.31 Ｐ 9.52 実測値 Ｃ 55.53 Ｈ 6.56 Ｎ 4.41 Ｐ 9.57 HPLC：ｍ＝５、ｎ＝50、Ｒ＝98.83、ｔ＝11.549 NMR(200 MHz, CDCl₃)：δ=7.90(d; 1H; J=21Hz), 6.8〜
7.8(m, 3H), 4.1〜4.4(m; 4H), 3.9(s; 6H), 1.4(t; 6
H)

【００３６】実施例１１（１９） ｛２−アセチルアミノ−１−〔（３,４−ジメトキシフ
ェニル）メチル〕エチル｝ホスホン酸ジエチル ２−（ジエトキシホスフィニル）−３−（３,４−ジメ
トキシフェニル）アクリロニトリル（表１、Ｎｏｓ.３
７／３８；ステレオマー混合物；４ｇ；０.０１２３モ
ル）を、無水酢酸（１００ml）に溶解しそして３.４５
バールの初期圧下でラネーニツケル触媒（０.６ｇ）お
よび酢酸ナトリウム（無水；１.２ｇ；０.０１５モル）
の存在下においてパール水素添加装置中で、水素吸収が
完了するまで水素添加する。酢酸ナトリウムおよび触媒
を濾去しそして濾液を減圧下（３０ミリバール）で蒸発
する。残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処
理（溶離剤：酢酸エチル：エタノール ９：１）する。
これによって、１.４ｇ（理論値の３０.５％）の純粋な
フラクションとして標記化合物を得た。 MS (ES) m/z 374 (M＋H⁺)；C₁₇H₂₈NO₆P；(MW＝373.39ｇ
／モル）

【００３７】実施例１２（４５） ３−（３,４−ジアセトキシフェニル）−２−（ジエト
キシホスフィニル）プロピオニトリル ３−（３,４−ジアセトキシフェニル）−２−（ジエト
キシホスフィニル）アクリロニトリル（表１、Ｎｏ.５
６；２.５ｇ；０.００６６モル）を、３.４５バールの
初期圧下でパール水素添加装置中で１０％Ｐｄ／Ｃ触媒
０.５ｇ上で無水酢酸１００ml中で、水素吸収が完了す
るまで（１６時間）水素添加する。８時間経過した後
に、さらに触媒０.３ｇを加える。最後に、触媒を濾去
しそして濾液を減圧下で蒸発する。残留物を、溶離剤と
して溶剤混合物ジクロロメタン：酢酸エチル（７：３）
を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理す
る。これによって、１.７ｇ（理論値の６７.７％）の収
量で淡色の油として標記化合物を得た。 MS (EI) m/z 384 (M＋H⁺)；C₁₇H₂₂NO₇P；(MW＝383.34ｇ
／モル）。

【００３８】実施例１３（６） １,４−ビス−｛〔５−（２−ジメトキシホスフィニル
−２−イソプロポキシカルボニルエテニル）−２−メト
キシフェノキシ〕メチル｝ベンゼン ３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（３
ｇ；０.０１９７モル）、α,α′−ジブロモ−ｐ−キシ
レン（２.３ｇ；０.００９モル）および粉末炭酸カリウ
ム（４ｇ；０.０３モル）を、アセトニトリル（２０m
l）中で室温で６時間撹拌する。それから、反応混合物
を濾過する。減圧下における蒸発後の濾液中に小量の生
成物が見出される。フィルター上の残留物を水に溶解し
そしてジクロロメタンと一緒に数回振盪することによっ
て抽出する。合した有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥
しそして最後に６０℃および０.０３ミリバールで減圧
下で蒸発する。これによって、融点１８０〜１８１℃の
白色結晶の形態で１,４−ビス−〔（５−ホルミル−２
−メトキシフェノキシ）メチル〕ベンゼン（２.２ｇ；
理論値の５４.９％）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃中，200 MHz)：δ=9.81(s; 2H), 6.9〜7.6
(m; 10H), 5.19(s; 4H),3.96(s; 6H)

【００３９】クロロチタニウムトリイソプロポキシド
（１.６ml；０.００９８４モル）を、０℃でテトラヒド
ロフラン（７５ml）に滴加する。それから、同じ温度
で、乾燥テトラヒドロフラン１０ml中の上述したように
して得られた１,４−ビス−〔（５−ホルミル−２−メ
トキシフェノキシ）−メチル〕−ベンゼン（２ｇ；０.
００４９２モル）の溶液およびホスホノ酢酸トリメチル
（１.６ml；０.００９８４モル）の溶液を、アルゴン雰
囲気下で滴加する。０℃で３０分撹拌した後、テトラヒ
ドロフラン（５ml）中のＮ−メチルモルホリン（２.２m
l；０.０１９６モル）の溶液を加える。反応混合物を室
温に加温しそしてさらに８時間撹拌する。それから、水
（２０ml）を加える。沈殿した塩を吸引濾去しそして濾
液を、ジエチルエーテルと一緒に数回振盪することによ
って抽出する。有機相を合し、硫酸ナトリウム上で乾燥
しそして減圧下で蒸発する。得られた黄色の油をシリカ
ゲル上でクロマトグラフィー処理（溶離剤：酢酸エチ
ル）する。これによって、淡色の油の形態で１.５ｇ
（理論値の３８.６％）の収量で純粋なフラクションと
して標記化合物を得た。 MS (FAB) m/z 791.3 (M＋H⁺)；C₃₈H₄₈O₁₄P₂；(MW＝790.
75ｇ／モル） HPLC：ｍ＝40、ｎ＝80、Ｒ＝49.33、ｔ＝8.717

【００４０】実施例１４（５および４） １,４−ビス−｛〔５−（２−ジエトキシホスフィニル
−２−シアノエテニル）−２−メトキシフェノキシ〕メ
チル｝ベンゼン（および副生成物として：３−〔３−
（ブロモメチル）ベンジルオキシ）−４−メトキシフェ
ニル〕−２−（ジエトキシホスフィニル）アクリロニト
リル） ２−（ジエトキシホスフィニル）−３−（３−ヒドロキ
シ−４−メトキシフェニル）アクリロニトリル（表１、
Ｎｏ.７７；６ｇ；０.０１９モル）、α,α′−ジブロ
モ−ｐ−キシレン（２.５ｇ；０.００９６モル）、炭酸
カリウム（１.４５ｇ；０.０１１モル）、触媒としての
沃化カリウムの数個の結晶およびアセトニトリル（６０
ml）を、実施例８と同様にして、室温で一緒に撹拌（４
日）する。それから、さらに炭酸カリウム（１.３ｇ；
０.００９モル）を加えそして撹拌を５０℃で１日つづ
ける。濾過後、濾液を減圧下で蒸発しそして残留物をシ
リカゲル上でクロマトグラフィー処理（溶離剤：ジクロ
ロメタン：酢酸エチル；石油エーテル、６：２：２）す
る。集めた最初の純粋なフラクションは、０.７ｇ（理
論値の７.３５％）の量の融点９０〜１０７℃を有する
３−〔３−（ブロモメチル）ベンジルオキシ）−４−メ
トキシフェニル〕−２−（ジエトキシホスフィニル）ア
クリロニトリル（表１、Ｎｏ.４）である。 MS (ES) m/z 494.3 (M＋H⁺)；C₂₂H₂₅BrNO₅P；(MW＝494.
33ｇ／モル） HPLC：ｍ＝40、ｎ＝80、Ｒ＝81.37、ｔ＝6.853 初期のニトリルの少量の溶離後、２.７ｇ（理論値の３
８.６％）の収量で融点１６６〜１６９℃を有する他の
純粋なフラクションとして標記化合物を得た。 C₃₆H₄₂N₂O₁₀P₂(MW＝724.69ｇ／モル）に対する元素分析
値： 計算値 Ｃ 59.67 Ｈ 5.85 Ｎ 3.87 Ｐ 8.55 実測値 Ｃ 60.0 Ｈ 5.7 Ｎ 3.9 Ｐ 8.1 HPLC：ｍ＝40、ｎ＝80、Ｒ＝88.27、ｔ＝8.635

【００４１】実施例１５（３３および３４） ２−（ジエトキシホスフィニル）−３−（３,４−ジメ
トキシフェニル）プロピルアミン（Ｉ）および２−（ジ
エトキシホスフィニル）−３−（３,４−ジメトキシフ
ェニル）プロピオノニトリル（II） ＥおよびＺステレオマーの混合物としての２−（ジエト
キシホスフィニル）−３−（３,４−ジメトキシフェニ
ル）アクリロニトリル（表１、Ｎｏｓ. ３７および３
８；４ｇ；０.０１２モル）を、３.４５バールの初期圧
下バール水素添加装置中で１０％Ｐｄ／Ｃ触媒０.６ｇ
上でエタノール１００ml中で、水素吸収が完了するまで
水素添加する。触媒を濾去しそして濾液を減圧下で蒸発
する。残留物を、酢酸エチル／ジクロロメタン（９：
１）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理
する。得られた純粋なフラクションは、標記化合物Ｉ
０.７ｇ（理論値の１７.２％） 〔C₁₅H₂₆NO₅P(MW＝331.35ｇ／モル）の元素分析値： 計算値 Ｃ 54.37 Ｈ 7.93 Ｎ 4.23 実測値 Ｃ 54.6 Ｈ 7.4 Ｎ 4.1 IR(KBr)：2240cm^-1における帯なし〕 および同様に油状物として標記化合物II １.１５ｇ（理
論値の２８.６％） 〔C₁₅H₂₂NO₅P(MW＝327.32ｇ／モル）に対する元素分析
値： 計算値 Ｃ 55.04 Ｈ 6.79 Ｎ 4.28 実測値 Ｃ 54.6 Ｈ 7.0 Ｎ 4.5 MS (EI) m/z 328 (M＋H⁺) IR(KBr)：なかんずく2240cm
^-1〕である。

【００４２】実施例１６（６７） ３−（３,４−ジベンジルオキシフェニル）−２−（ジ
メトキシホスフィニル）プロペン酸 クロロチタニウムトリイソプロポキシド〔（ＣＨ₃)₂Ｃ
ＨＯ〕₃ＴｉＣｌ（１５ml；０.０６３モル）を、２℃に
冷却したテトラヒドロフラン（無水、９５ml）に加えそ
して温度の増加が１０℃を超えない方法で、アルゴン雰
囲気下に維持する。これに、初期に２℃そして５℃の終
りに到る、テトラヒドロフラン中のカルボキシメチルホ
スホン酸ジメチル（２.６ｇ；０.０１５５モル）の溶液
を滴加する。このようにする代りに、粉末またはＴＨＦ
中の懸濁液としてカルボキシメチルホスホン酸ジメチル
のナトリウムまたはカリウム塩を加えることもできる。
反応混合物の不均質は、それから、次の試薬の添加前に
撹拌時間を３倍にすることが、好都合であることを意味
する。１０分撹拌した後、同様に２℃で３,４−ジベン
ジルオキシベンズアルデヒド（５ｇ；０.０１６モル）
の溶液を加えそして混合物をこの温度でさらに３０分撹
拌する。それから、２℃でＮ−メチルモルホリンを加え
そして混合物を約３時間にわたって室温に到達させる。
１５時間放置した後、それを５Ｎ塩酸で酸性にしてｐＨ
２〜３にしそしてジエチルエーテルと一緒に数回振盪す
ることによって抽出する。合したエーテル溶液を減圧下
で濃縮し、ジクロロメタンにとりそして残留する水から
分離する。硫酸ナトリウム上で乾燥しそして減圧下で蒸
発した後、油状残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ
ィー処理（３.５：６：０.５の酢酸エチル／ジクロロメ
タン／氷酢酸で溶離）する。これによって、４.６ｇ
（理論値の６２.６％）の収量で粘稠な油として標記化
合物を得た。 MS (FAB) m/z 469.2 (M＋H⁺)；C₂₅H₂₅O₇P；(MW＝468.45
ｇ／モル） HPLC：ｍ＝20、ｎ＝80、Ｒ＝85.70、ｔ＝12.888

【００４３】実施例１７（７９） ３−（３,４−ジベンジルオキシフェニル）−２−（ジ
エトキシホスフィニル）プロペン酸イソプロピル（Ｚス
テレオマー） テトラヒドロフラン１５ml中のホスホノ酢酸トリエチル
（２.１ｇ；０.０００９４モル）の溶液を、アルゴン雰
囲気下室温でテトラヒドロフラン７０ml中の水素化ナト
リウム（０.２３ｇ；０.００９４モル）の懸濁液に滴加
しそして透明な溶液が得られるまで撹拌する。それか
ら、反応溶液を１時間還流下で加熱し、−７８℃に冷却
しそしてクロロチタニウムトリイソプロポキシド（２.
２５ml；０.００９４モル）を滴加する。混合物を室温
に到達させそしてそれから１.５時間撹拌する。３,４−
ジベンジルオキシベンズアルデヒド（３ｇ；０.００９
４モル）を、テトラヒドロフラン１５mlに溶解しそして
上記混合物に滴加する。反応混合物を４時間撹拌しそし
てそれから希塩酸に注加しそしてジエチルエーテルで数
回抽出する。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し
そして減圧下で蒸発する。油状残留物を、６０℃／０.
０２mmHgでクーゲルロール装置中で乾燥する。次に、ジ
クロロメタン／酢酸エチル（４：１）を使用してシリカ
ゲル上でクロマトグラフィー処理して２つの主なフラク
ションを得た。 （１） 淡色の油０.１ｇ（主としてＥステレオマー、
表１、Ｎｏ.６２） （２） 淡色の油として標記化合物２ｇ（理論値の３
９.５％） C₃₀H₃₅O₇P(MW＝538.58ｇ／モル）に対する元素分析値： 計算値 Ｃ 60.90 Ｈ 6.54 Ｐ 5.75 実測値 Ｃ 66.3 Ｈ 6.3 Ｐ 5.5 HPLC：ｍ＝50、ｎ＝80、Ｒ＝90.34、ｔ＝5.152 NMR(200 MHz, CDCl₃)：δ=8.0(d; 0.9H; J=40Hz), 6.7
〜7.6(m; ＞13H EステレオマーおよびCDCl₃の量を包
含), 5.05〜5.25(m; 5H), 3.9〜4.3(m; 4H), 1.1〜1.4
(m; 12H)

【００４４】実施例１８（９３） ３−（３−アセトキシ−４−メトキシフェニル）−２−
（ジメトキシホスフィニル）プロペン酸イソプロピル ２−（ジメトキシホスフィニル）−３−（３−ヒドロキ
シ−４−メトキシフェニル）プロペン酸イソプロピル
（表１、Ｎｏ.２６；２ｇ；０.００５８モル）を、無水
酢酸１５ml中で、ピリジン２滴と一緒に、はじめに１０
℃で１０分そしてそれから、室温で６時間撹拌する。水
１５mlを撹拌しながら加えて過剰の無水酢酸を加水分解
する。反応混合物を、ジクロロメタンと一緒に数回振盪
することによって抽出する。合した有機相を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥しそして減圧下で蒸発する。残留油を６０
℃／０.０２mmHgでクーゲルロール装置中で乾燥する。
これによって１.７ｇ（理論値の７５.９％）を得た。 MS (DCl) m/z 495.2 (M＋H⁺) HPLC：ｍ＝５、ｎ＝50、Ｒ＝92.00、ｔ＝11.417

【００４５】実施例１９（９４） ３−（４−ジエトキシホスフィニルメトキシ−３−メト
キシフェニル）−２−（ジメトキシホスフィニル）プロ
ペン酸イソプロピル ２−（ジメトキシホスフィニル）−３−（４−ヒドロキ
シ−３−メトキシフェニル）プロペン酸イソプロピル
（表１、Ｎｏ.６９；２ｇ；０.００５８モル）および水
素化ナトリウム（０.１４４ｇ；０.００６モル）を、ジ
メチルスルホキシド１０ml中で室温で２０分撹拌する。
それから、ジメチルスルホキシド１０ml中の４−クロロ
フェニルスルホニルオキシメチルホスホン酸ジエチル
〔Org. Synth., 64: 80, 1985〕（２.２３ｇ；０.００
６５モル）の溶液を加える。反応混合物を室温で１０時
間撹拌しそしてそれから減圧下で蒸発する。残留油を、
酢酸エチル：エタノール（９.５：０.５）を使用してシ
リカゲル上でクロマトグラフィー処理する。淡色の油
０.４ｇ（理論値の１６％）を得た。 MS (DCl) m/z 495.2 (M＋H⁺) HPLC：ｍ＝５、ｎ＝50、Ｒ＝94.21、ｔ＝11.346

【００４６】実施例２０ ３−（４−カルボキシメトキシ−３−メトキシフェニ
ル）−２−（ジメトキシホスフィニル）プロペン酸イソ
プロピル（Ｅステレオマー） ３−（４−第３ブトキシカルボニルメトキシ−３−メト
キシフェニル）−２−（ジメトキシホスフィニル）プロ
ペン酸イソプロピル（表１、Ｎｏ.９１；０.５ｇ；０.
０１１モル）を、５Ｎ塩酸１０ml中で６０℃で４時間撹
拌しそしてそれから室温に冷却する。沈殿した結晶を吸
引濾去し、水で数回洗浄しそして乾燥する。これによっ
て、融点１５６〜１５８℃の生成物０.２７ｇ（理論値
の６１.５％）を得た。 MS (FAB) m/z 403.2 (M＋H⁺) HPLC：ｍ＝15、ｎ＝70、Ｒ＝92.44、ｔ＝6.677

【００４７】実施例２１（１１０） ３−（３,４−ジメトキシフェニル）−２−（ジメトキ
シホスフィニル）プロペン酸２−（４−モルホリニル）
エチル ３−（３,４−ジメトキシフェニル）−２−（ジメトキ
シホスフィニル）プロペン酸（表１、Ｎｏ.１０７；２.
３ｇ；０.００６９モル）を、トルエン（３０ml）に懸
濁しそしてトルエン２ml中の塩化オキザリル（０.６m
l；０.００７モル）の溶液を加え次いでジメチルホルム
アミド３滴を加える。カルボン酸は溶解する。それか
ら、混合物を２時間撹拌しそして減圧下で蒸発する。得
られた黄色の油は、とりわけ１７７５cm^-1でＩＲ帯を示
しそしてさらに粗生成物として反応させる。収量：２.
２ｇ（粗製）。この方法で得られたカルボニルクロライ
ドを、アセトニトリル７０mlに溶解し、Ｎ−（２−ヒド
ロキシエチル）モルホリンを加えそして混合物を１０時
間撹拌する。反応溶液を減圧下で蒸発する。残留物をジ
クロロメタン５０mlに溶解しそして飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液で洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥しそして減
圧下で蒸発した後、残留油を、シリカゲル上でクロマト
グラフィー処理（酢酸エチル：エタノール＝８：２）す
ることによって精製する。これによって、粘稠な油０.
６ｇ（理論値の２０％）を得た。 MS (FAB) m/z 430.2 (M＋H⁺) HPLC：ｍ＝０、ｎ＝70、Ｒ＝84.02、ｔ＝7.107

【００４８】

【表１】

【００４９】

【表２】

【００５０】

【表３】

【００５１】

【表４】

【００５２】

【表５】

【００５３】

【表６】

【００５４】

【表７】

【００５５】

【表８】

【００５６】

【表９】

【００５７】

【表１０】

【００５８】

【表１１】

【００５９】

【表１２】

【００６０】

【表１３】

【００６１】

【表１４】

【００６２】

【表１５】

【００６３】

【表１６】

【００６４】

【表１７】

【００６５】

【表１８】

【００６６】

【表１９】

【００６７】

【表２０】

【００６８】

【表２１】

【００６９】

【表２２】

【００７０】

【表２３】

【００７１】

【表２４】

【００７２】

【表２５】

【００７３】

【表２６】

【００７４】

【表２７】

【００７５】

【表２８】

【００７６】

【表２９】

【００７７】

【表３０】

【００７８】

【表３１】

【００７９】

【表３２】

【００８０】

【表３３】

【００８１】

【表３４】

【００８２】薬理学的試験 １．軟骨融解における効能、コンドロサイト培養におけ
る試験 細胞：ヒアリン軟骨を、新らたに屠殺した牛の足関節か
ら取出し、基質をプロナーゼ（Boehringer Mannheim）
およびコラゲナーゼ（Sigma）で分解しそしてコンドロ
サイトを、１ウエル当り４×１０⁶の細胞密度で２４−
ウエル皿中の１％低融解アガロース中で平板培養する。 培地：完全培地は、Fl2 HAM（Biochrom KG、 Berlin）お
よび１０％のウシ胎仔血清（Boehringer Mannheim）を
含有し、試験物質を培地に溶解し、通常１０^-5Ｍの濃度
で加えそして培地を変更する毎に新らたに加える。

【００８３】試験操作：処理は、主培養の第３日〜第１
０日において行いそして９日目にＮａ₂ ³⁵ＳＯ₄の２０μ
Ci／ml（７.４×１０⁵ Bq）を培地に２４時間加える。
プロテオグリカンを８Ｍ塩化グアニジウムでそしてプロ
ティナーゼ阻害剤（Sigma）の存在下で４℃で２４時間
振盪して、アガロース層から抽出する。遠心分離後の上
澄液を、ＰＤ １０^RセフアデックスＧ２５カラム上で遊
離および結合したサルフェートに分離する。これらの活
性度は、β−シンチレーションカウンターにおいてアリ
コートに対して測定する。

【００８４】分析：コンドロサイトによる基質生産に対
するパラメーターは、１分当りの崩壊数（cpm）でサル
フェート結合として測定される合成プロテオグリカンの
量である。平均は、それぞれのグループにおいて４つの
ウエルに対して計算する。これを、インターロイキンＩ
（ＩＬ−Ｉ）で処理した比較対照に対する平均で割りそ
して基質合成の刺激に対しては１より大、物質の作用に
よる基質合成の阻害に対しては１より小そして基質合成
が変化しないときは１に等しい刺激因子を与える。使用
した標準は、商標名アルトロダール（Artrodar）として
イタリーにおいて変形性関節症の治療に使用されている
ジアセレインである。 結果：結果は、表２に示す通りである。

【００８５】

【表３５】

【００８６】２．基質メタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の
阻害 本発明による化合物は、蛋白分解酵素、いわゆる基質メ
タロプロテアーゼに対して顕著な阻害作用を示す。当業
者に知られているこれらの酵素は完全な軟骨基質の蛋白
分解に決定的に関与するので、このことは非常に重要な
ことである。

【００８７】細胞培養：ウサギのシノビオサイト（syno
viocyte）（HIG-82；ATCC, Rockville, Maryland, US
A）を、ペニシリン１００Ｕ／mlおよびストレプトマイ
シン１００μｇ／mlと一緒に１０％のウシ胎仔血清（Si
gma, Deisenhofen, Germany, Catalog No. F-2442）を
含有する栄養培地Ｆ１２ ＨＡＭ（Sigma，Deisenhofe
n，Germany，Catalog No. N-6760）中で培養する。集密
的な細胞増殖後に、０.３マイクロモル／リットルのホ
ルボール １２−ミリステート １３−アセテートを添加
することによって、ＭＭＰ発現を無血清Ｆ１２ ＨＡＭ
培地中で誘発する。３７℃で２０時間培養した後上澄液
を除去する。

【００８８】ＭＭＰの活性化：上澄液をトリプシン（５
μｇ／ml）で活性化する。３７℃で１５分後に、１ミリ
モル／リットルのフェニルメチルスルホニルフルオライ
ド（ＰＭＳＦ）を加えそしてさらに１０分培養すること
によって活性化を中止する。混合物の全容量は、２１０
μｌである。

【００８９】ＭＭＰ活性の測定（C.G. Knight等：FEBS
Lett. 296: 263, 1992）：上述した上澄液２０μｌを、
緩衝液（０.１Ｍ Tris／ＨＣｌ pH７.５；０.１Ｍ Ｎａ
Ｃｌ；０.０１Ｍ ＣａＣｌ₂；０.０５％ Brij）で希釈
（１：１０）しそしてその２４０μｌと混合する。試験
物質を表に示した濃度（表参照）で加える。１５分培養
した後、２０μモル／リットルの蛍光物質〔（７−メト
キシクマリン−４−イル）アセチル−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−
Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−〔３−（２,４−ジニトロフェニル）
−Ｌ−２,３−ジアミノプロピオニル〕−Ａｌａ−Ａｒ
ｇ−ＮＨ₂（Bachem, Heidelberg, Germany, Catalog N
o. M-1895）〕を加えることによって反応を開始する。
３０分後に、１０ミリモル／リットルのＥＤＴＡを加え
ることによって反応を中止する。混合物の全容量は、３
２０μｌである。測定されるパラメーターは、λem：３
２８nmおよびλex：３９３nmにおける蛍光強度である。
試験物質の可能な固有の蛍光を考慮に入れるために、基
質を使用しない平行測定からの蛍光強度を、基質を使用
した測定から差引く。工程は、すべて２０℃で行われ
る。阻害剤なしの比較対照実験においては、０％の阻害
に相当する蛍光を使用する。一方、蛍光の完全な反応停
止は、１００％の阻害を意味する。結果：結果は表３に
示される通りである。

【００９０】

【表３６】

【００９１】

【表３７】

【００９２】３．ミクロソームの脂質過酸化の阻害 酸化的分解プロセスは、また、かなりな程度、軟骨基質
の望ましくない分解に関与する。本発明による化合物
は、生物学的酸化プロセスに対して強力な阻害作用を示
しそしてそれ故に、特に酸化的軟骨損傷を阻害するのに
適している。

【００９３】ラットの肝臓ミクロソームの獲得：工程
は、すべて０℃で実施する。ラットからの肝臓を０.９
％ＮａＣｌ溶液で十分にすすいですべてのヘモグロビン
を除去する。肝臓を小片に切断しそしてそれから、ポッ
ター中において、１０mM Tris／ＨＣｌ pH ７.４；２５
０mMスクロース（肝臓１ｇ当り緩衝液１０ml）で処理す
る。最初の遠心分離を、６００×ｇで５分行って細胞頽
廃物を除去する。それから上澄液を１２０００×ｇで１
０分遠心分離しそして固体のＣａＣｌ₂（１１７.６mg／
１００ml）で８mMの濃度に調節する。２５０００×ｇで
遠心分離（１５分）することによってミクロソームペレ
ットを得る。このペレットを同じ容量の緩衝液（１０mM
Tris／ＨＣｌ pH７.４；１５０mM ＫＣｌ）中で均質化
しそして再び２５０００×ｇで１５分遠心分離する。

【００９４】ラットの肝臓ミクロソームによる過酸化：
試験混合物は、緩衝液（２５０mM Tris／ＨＣｌ pH６.
６；７５０mM ＫＣｌ）に溶解したミクロソーム（１０
０mg／ml）（上記参照）２０μｌ、５０mM ＭｇＣｌ₂
１０μｌ、２００mMイソクエン酸１０μｌ、４mM ＮＡ
ＤＰ（水中の３.０２８mg／ml）１０μｌ、２５mMニア
シンアミド１０μｌ、イソシトレートデヒドロゲナーゼ
（Boehringer, １：１００に希釈）１０μｌおよび水ま
たは試験物質の２０μｌからなる。反応は、０.２５mM
ＦｅＳＯ₄ １０μｌで開始する。インキュベーション
は、１０分継続しそして３７℃で行う。それは、氷冷し
た２０％トリクロロ酢酸５００μｌで中止する。形成し
たマロンアルデヒドを、０.６７％チオバルビツール酸
５００μｌを加えそして９０℃で３０分インキュベート
することによって、ピンク色に着色した化合物に変換
し、これを５３２nmで光度計中で測定する。試験物質な
しの比較対照混合物中の吸光を０％の阻害とする。一
方、シグナルの完全な消失は、１００％の阻害を意味す
る。結果：結果は表４に示す通りである。

【００９５】

【表３８】

【００９６】４．ヒトの単核細胞からのインターロイキ
ン（例えばＩＬ−１β）の放出 本発明による化合物は、ヒトの細胞からのインターロイ
キンの放出に対して強力な阻害作用を有している。イン
ターロイキンは軟骨基質の望ましくない分解を誘発する
ので、このことは大きな薬理的に重要なことである。ヒ
トの血液からの単核細胞の獲得：３.８％クエン酸ナト
リウム溶液１mlで安定化したヒトの血液１０mlを、ＰＭ
１６（Serva, Heidelberg）１０mlでうすめそしてLymp
hoprep（Dr. Molter GmbH, Heidelberg）１５mlの下層
を導入する。試料を４００×ｇ（Minifuge 2 Heraeus,
Osterode）で室温で４０分遠心分離する。単核細胞は、
Lymphoprep／血漿境界上に白色のリングとして目に見え
る。このリングを、注意深く注射器で除去し、同じ容量
のＰＭ １６でうすめそして４００×ｇで１０分遠心分
離する。沈殿を、ＲＰＭＩ １６４０（＋ Ｌ−グルタミ
ン３００mg／リットル、Gibco, Eggenstein）〜１０ml
で洗浄する。細胞を、ＲＰＭＩ １６４０（＋グルタミ
ン３００mg／リットル、＋２５mM ＨＥＰＥＳ、＋スト
レプトマイシン１００μｇ／ml、＋ペニシリン１００μ
ｇ／ml）〜１mlに懸濁した後、細胞密度をJT Coulter C
ounter（Coulter Diagnostics）で測定しそして５・１
０⁶／mlに調節する。得られた細胞の９０％はリンパ球
でありそして１０％は単球である。

【００９７】インターロイキン−１βの放出の阻害：単
核細胞２３０μｌを、試験物質（ジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）／水＝¹/₁₀中１０μＭ）１０μｌおよびリ
ポ多糖溶液（Salmonella abortus equi起源、Sigma, De
isenhofen, ５００μｇを試験を開始する前にＤＭＳＯ
１mlに溶解しそして水で希釈（¹/₁₀）する）１０μｌを
使用して、３７℃、５％ＣＯ₂で２０〜２２時間インキ
ュベートする。試料を氷浴中で０℃に冷却しそしてSigm
a遠心分離機で遠心分離する〔２分；１分当り２０００
回転（rpm）〕。上澄液のアリコートを、商業的に入手
できるＥＬＩＳＡ（Biermann, Bad Nauheim）を使用し
て測定する。結果：結果は、表５に示す通りである。

【００９８】

【表３９】 活性物質は、１０μモル／リットルの濃度で試験した。
ＩＬ−１β放出をそれぞれの場合において測定した。

【００９９】５．分離したモルモット気管の収縮のアン
タゴニストとしての効能 本発明による化合物は、器官の種々な部分（この場合に
おいては、分離したモルモットの気管）の収縮のアンタ
ゴニストとして使用される。使用したアゴニストは、Ｋ
Ｃｌ、ＰＧＦ_2α、カルシウムイオノホアＡ２３１８７
およびサブスタンスＰである。

【０１００】(ａ) ＫＣｌ 一般に非特異的作用を有する生成物は、すべてのアゴニ
ストに関して鎮痙作用を示す。ＫＣｌ−誘発収縮は、主
として物理的に、すなわち外側媒質におけるＫ⁺濃度を
増加しそして細胞の静止電位を変化することによって生
ずるので、ＫＣｌは非特異的の受容体−依存性の収縮の
代表的なものである。 (ｂ) ＰＧＦ_2αは、それ自身の受容体を経てその収縮
作用を示す。このシクロオキシゲナーゼ生成物によって
誘発される収縮の阻害は、受容体におけるまたは下流シ
グナル経路の競合拮抗作用によってのみ可能である。 (ｃ) カルシウムイオノホアＡ２３１８７（Calbioche
m, Bad Soden）は、カルシウムイオンの増加した取込み
によって、細胞におけるすべてのカルシウム−依存性シ
グナルカスケートの活性化を起こす。特にリポキシゲナ
ーゼ阻害剤および一般に抗炎症活性を有する物質は、こ
のモデルにおいて作用を示す。 (ｄ) サブスタンスＰ 免疫系および神経系の間の伝達物質としてのサブスタン
スＰは、平滑筋に対して収縮作用を示す。拮抗作用は、
一方においては特異的受容体アンタゴニストによってそ
して他方においては下流シグナル経路の阻害によって可
能である。直接的または間接的に環状ヌクレオチドの細
胞内濃度を増加する生成物は、特にこの場合において鎮
痙性を示す。

【０１０１】器官の部分の標本および試験操作：モルモ
ットを笑気による致死麻酔により犠牲にする。気管をそ
の全体の長さにおいて切り離しそして１５の個々の軟骨
リングに切断する。それぞれの場合において、５個のリ
ングを一緒に連結させて鎖を形成させそして器官浴中に
おいて３ｇの予備荷重下に固定する。４５分の平衡期間
の後に、収縮をアゴニストで誘発する。アンタゴニスト
（試験生成物）の累積添加を、最高のプラトー（platea
u）において行う。評価を、最高収縮を基にした強度の
変化％として行う。試験は、３７℃で実施しそして使用
した生理学的栄養溶液は、改変Krebs-Henseleit溶液で
あって、これに９５容量％のＯ₂および５容量％のＣＯ₂
を通気して泡立たせる。

【０１０２】試験動物：アルビノモルモット（１０
２）、体重：２００〜３００ｇの雄または雌。 器官浴（栄養溶液）の組成： 改変Krebs-Henseleit溶液 アゴニストＫＣｌ、ＰＧＦ_2αに対して およびカルシウムイオノホア アゴニストＳＰに対して 二重蒸留水１リットルに対して 二重蒸留水１リットルに対して ＮａＣｌ ６.９ｇ ＮａＣｌ ７.９ｇ ＫＨ₂ＰＯ₄ ０.１４ｇ ＫＨ₂ＰＯ₄ ０.１８ｇ ＮａＨＣＯ₃ ２.１ｇ ＮａＨＣＯ₃ １.３７ｇ グルコース ２.０ｇ グルコース １.５３ｇ ＫＣｌ ０.３５ｇ ＫＣｌ ０.２５ｇ ＣａＣｌ₂ ０.２８ｇ ＣａＣｌ₂ ０.２７ｇ ＭｇＳＯ₄ ０.１４ｇ

【０１０３】ベヒクル：二重蒸留水、エタノールまたは
イソプロパノール 投与：器官浴に対して行う。 投与回数：累積的、ＳＰに対しては１回の投与 結果：本発明による化合物は、ＫＣｌ、プロスタグラン
ジンＰＧＦ_2α、カルシウムイオノホア（Ａ２３１８
７）およびサブスタンスＰに関して拮抗作用を示す。結
果は、表６に示す通りである。

【０１０４】

【表４０】 すべての数値に対する単位は、μｇ／mlでありそしてこ
れらは、ＥＤ₅₀範囲に相当する拡張をもたらすのに必要
な本発明による試験化合物（表１参照）の濃度範囲に関
するものである。

【０１０５】６．モルモットの肺の分離された細片の収
縮のアンタゴニストとしての効能 試験は、薬理学的試験５に記載した試験と同じ原理に基
づく。しかしながら、この場合においては、肺の細片を
使用する。 器官の部分の標本および試験操作：モルモットを笑気に
よる麻酔下で犠牲にする。全体の肺路を気管から出発し
て切断する。肺の葉を円形に切断するして幅３mmの細片
を得る。上部葉の細片を分裂して全体で約等しい大きさ
の６つの細片を得る。細片は、器官浴中で４ｇの予備荷
重下にサスペンドする。改変Krebs-Henseleit溶液を栄
養溶液として使用する。血小板活性化因子（ＰＡＦ）を
アゴニストとして使用する場合は、この溶液の組成は、
薬理学的試験５におけるアゴニストＳＰに対する組成に
相当する。アゴニストＫＣｌ（薬理学的試験５）の場合
におけるようなKrebs-Henseleit溶液が、アゴニストＬ
ＴＤ₄に対して使用される。９５容量％のＯ₂、５容量％
のＣＯ₂を浴に通じて泡立たせそして浴温は３７℃であ
る。試験は、１、３、６および１０μｇ／mlの投与レベ
ルで治療的／累積的方法で実施する。試験動物、器官
浴、ベヒクル、投与方法は、薬理試験５に対して記載し
たものに相当する。 結果：本発明による化合物は、ロイコトリエンＤ₄（Ｌ
ＴＤ₄）および膜脂質血小板活性化因子に関して拮抗作
用を示す。結果は、表７に記載する通りである。

【０１０６】

【表４１】 すべての数値に対する単位は、μｇ／mlでありそしてこ
れらは、ＩＣ₅₀値に相当する収縮をもたらすのに必要な
本発明による化合物（表１参照）の濃度範囲に関するも
のである。

【０１０７】７．アジュバント関節炎 検査は、ＥＰＯ ４３２ ７４０に記載されているように
実施した。１kg当り化合物３８の１２.６mgを１８日間
１日につき２回ウィスタールイス（Wister-Lewis）ラッ
トに投与した後、未処理の比較対照群に比較して足容量
増加の９８％阻害がみられた。

【０１０８】８．ＲＡＷ ２６４.７細胞からの癌壊死因
子α（ＴＮＦα）およびサブスタンスＰの放出 培地：ＤＭＥＭ＋１０％ＦＣＳ＋ペニシリン／ストレプ
トマイシン（５０Ｕ／５０μｇ／ml） 培養条件：３７℃、１０％ ＣＯ₂ 培養皿：２４−ウエル皿 −それぞれの場合において、１０⁶細胞／ml／ウエルを
２４時間培養する。 −試験物質１０μｌ（＝試験において、二重蒸留水に溶
解した１００μＭ）の添加 −１時間インキュベーション −Ｅ．コリーからのリポ多糖（ＬＰＳ）５０μｌ（＝試
験において、培地に溶解した１０pg／ml）の添加 −２.５時間および２４時間インキュベーション 癌壊死因子αは、Genzyme（Ruesselsheim, Germany）か
らのFactortest ＸマウスＴＮＦα ＥＬＩＳＡキット
（オーダーNo．８０−２８０２−００）を使用して測定
した。

【０１０９】化合物３７は、２.５時間のインキュベー
ション後未処理の比較対照に比較してＴＮＦα形成の５
５％の阻害を示す。化合物３８は、４時間のインキュベ
ーション後、１６％の阻害を示す。サブスタンスＰの放
出は、細胞をＬＰＳ ５０mgにより４時間刺激する以外
は、ＴＮＦαに対して記載したように行った。サブスタ
ンスＰは、Peninsula Laboratories（Belmont, USA）か
らのサブスタンスＰ ＲＩＡ試験キット試験No.ＲＩＫ−
７４５１を使用して測定した。未処理の細胞はサブスタ
ンスＰ ２０pg／mlを生産するが、化合物３７および３
８は、サブスタンスＰ生産を１００％阻害する。

【０１１０】９．ホスホジエステラーゼIII活性の阻害 この試験は、T. SAEKI, I. SAITOの方法（Biochem. Pha
rm. 46, No.5 (1986),833〜839頁）によって、Boehring
er Mannheim（Mannheim, Germany）のホスホジエステラ
ーゼ（オーダーNo.１０８２４３）を使用して実施し
た。化合物３７の１００μＭは、試験において酵素活性
の３９％の阻害を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/665 ＡＢＮ Ａ６１Ｋ 31/665 ＡＢＮ Ｂ０１Ｊ 23/44 Ｂ０１Ｊ 23/44 Ｘ 25/02 25/02 Ｘ 31/02 31/02 Ｘ Ｃ０７Ｆ 9/58 9450−4Ｈ Ｃ０７Ｆ 9/58 Ｚ 9/6533 9450−4Ｈ 9/6533 9/655 9450−4Ｈ 9/655 9/6574 9450−4Ｈ 9/6574 Ａ (72)発明者 ルート・ライス ドイツ連邦共和国デー−60322フランクフ ルト．フユルステンベルガーシユトラーセ １ (72)発明者 クラウス・ウルリツヒ・ヴアイトマン ドイツ連邦共和国デー−65719ホーフハイ ム．アム・ドームヘルンヴアルト18 (72)発明者 シユテフアン・ミユルナー ドイツ連邦共和国デー−65239ホーホハイ ム．フリードリヒ−エーベルト−シユトラ ーセ43

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 の化合物および（または）式（Ｉ）の化合物の生理学的
   に許容し得る塩および（または）式（Ｉ）の化合物の立
   体異性体。上記式において、 基Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³の少なくとも２個は、存在しそし
   て相互に独立して、 （１） ＯＨ、 （２） （Ｃ₁〜Ｃ₁₂）−アルコキシ、 （３） −Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）−アルキル−ＣＯＯＨ、 （４） −Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ
   −（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）−アルキル、 （５） （Ｃ₃〜Ｃ₁₂）−シクロアルコキシ、 （６） （Ｃ₃〜Ｃ₆）−アルケニルオキシ、 （７） （Ｃ₅〜Ｃ₇）−シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）
   −アルコキシ、 （８） 異種原子がＮ、Ｓおよび（または）Ｏであるヘ
   テロアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルコキシ、 （９） 異種原子がＮ、Ｓおよび（または）Ｏであり、
   ヘテロシクロアルキル基が置換されていないかまたは
   （Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキルにより１〜３回置換されており
   そしてヘテロシクロアルキル基が５または６員を有して
   いるヘテロシクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルコキ
   シ、 （１０） フェニル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルコキシ、 （１１） ハロメチルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルコキシ
   により１〜３回置換されたベンジルオキシ、 （１２） （Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルコキシにより１〜３回置
   換されたフェノキシであり、 （１３） 芳香族環上の２個の直接隣接した炭素原子上
   の置換分である基Ｒ¹、Ｒ²またはＲ³の２個は芳香族環
   上のメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基を形成
   していてもよく、 （１４） 式II、IIIまたはIV 【化２】 （式中、Ｒ⁸は、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルまたは水素原
   子である）の基、 （１５） 式Ｖ 【化３】 （式中、Ｒ¹′は（１）〜（１２）からのＲ¹に対して定
   義した通りでありそして(Ｃ−Ａ−Ｃ）、Ｒ⁵、Ｒ⁶およ
   びＲ⁷は以下に定義する通りである）の基であり、また
   は （１６） Ｒ¹およびＲ⁷は、共有結合でありそして結果
   として式Ｉａ 【化４】 （式中、Ｒ²およびＲ³は上述した通りでありそしてＲ⁵
   およびＲ⁶は以下に定義する通りである）の化合物を形
   成していてもよく、または、 （１７） Ｒ¹およびＲ⁵は共有結合でありそして結果と
   して式Ｉｂ 【化５】 （式中、Ｒ²およびＲ³は上述した通りでありそしてＲ⁶
   およびＲ⁷は後述する通りである）の化合物を形成して
   いてもよく、そしてＲ⁵は、 （１） ＣＮ、 （２） ＣＨ₂ＮＨＲ⁹（式中、Ｒ⁹は水素原子または−
   Ｃ(Ｏ)−（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキルである）、または （３） 式VI （VI） −Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ¹⁰ 〔式中、Ｒ¹⁰は(１）水素原子、(２）置換されていない
   かまたは１〜４個の2.1−ＣＯＯＨ、2.2 −Ｃ(Ｏ)−Ｏ
   −（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキルまたは2.3 【化６】 （式中、Ｒは2.3.1 水素原子、2.3.2 （Ｃ₁〜Ｃ₃）−ア
   ルキルであるかまたは2.2.3 それが結合している窒素原
   子と一緒になってモルホリン環を形成する）により置換
   されている（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルまたは（３）トリア
   ルキルシリルである〕であり、 Ｒ⁶およびＲ⁷は、相互に独立して、 （１） 水素原子または （２） （Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルであり、 （Ｃ−Ａ−Ｃ）は、 １） （ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ）、 ２） （ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ）、 ３） （ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ）、 ４） （−ＣＨ₂−ＣＨ）または ５） （−ＣＨ＝Ｃ）であり、そして但し、基Ｒ⁵がＣ
   Ｎ基である場合は、基Ｒ¹、Ｒ²またはＲ³の１個までは
   ヒドロキシル基であり、または基Ｒ¹⁰が水素原子である
   場合は、基Ｒ¹、Ｒ²またはＲ³のいずれもヒドロキシル
   基でなく、または基Ｒ¹⁰がメチル、エチルまたはｔ−ブ
   チルである場合は、基Ｒ¹、Ｒ²またはＲ³はメトキシで
   なくそして化合物 【化７】 は除く。
2. 【請求項２】 基Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³の少なくとも２個
   が、存在しそして相互に独立して、 （１） ＯＨ、 （２） （Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシ、 （３） −Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル−ＣＯＯＨ、 （４） −Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−
   （Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、 （５） （Ｃ₅〜Ｃ₇）−シクロアルコキシ、 （６） （Ｃ₃〜Ｃ₆）−アルケニルオキシ、 （７） （Ｃ₅〜Ｃ₇）−シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₂）
   −アルコキシ、 （８） 異種原子がＮおよび（または）Ｏであるヘテロ
   アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₂）−アルコキシ、 （９） 異種原子がＮおよび（または）Ｏであり、ヘテ
   ロシクロアルキル基が置換されていないかまたは（Ｃ₁
   〜Ｃ₃）−アルキルにより１〜３回置換されており、そ
   してヘテロシクロアルキル基が５または６員を有してい
   るヘテロシクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₂）−アルコキシ、 （１０） フェニル−（Ｃ₁〜Ｃ₂）−アルコキシ、 （１１） ハロメチルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルコキシ
   により１〜３回置換されたベンジルオキシ、 （１２） （Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルコキシにより１〜３回置
   換されたフェノキシであり、 （１３） 基Ｒ¹、Ｒ²またはＲ³の２個は、両方式（I
   I） (II） −Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ⁸ （式中、Ｒ⁸は（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルである）の基で
   あってもよく、そしてＲ⁵が、 （１） ＣＮ、 （２） ＣＨ₂ＮＨＲ⁹（式中、Ｒ⁹は水素原子または−
   Ｃ(Ｏ)−（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキルである）、または （３） 式VI (VI） −Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ¹⁰ 〔式中、Ｒ¹⁰は、 （１） 水素原子、 （２） 置換されていないかまたは１個の（１）−ＣＯ
   ＯＨ、（２）−Ｃ(Ｏ)−（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキルまたは
   （３） 【化８】 （式中、Ｒは（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキルである）により置
   換されている（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、または （３） トリアルキルシリルである〕であり、 Ｒ⁶およびＲ⁷が相互に独立して、水素原子または（Ｃ₁
   〜Ｃ₄）−アルキルであり、 （Ｃ−Ａ−Ｃ）が、 （１） （−ＣＨ₂ＣＨ）または （２） （−ＣＨ＝Ｃ）である式Ｉの化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ¹がメトキシであり、 Ｒ²がメトキシまたはベンジルオキシであり、 Ｒ³がメトキシまたはベンジルオキシであり、そしてＲ⁵
   が、 （１） ＣＮ、 （２） ＣＨ₂ＮＨＲ⁹（式中、Ｒ⁹は水素原子または−
   Ｃ(Ｏ)−（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキルである）、または （３） 式VI〔式中、Ｒ¹⁰は(1)水素原子または(2) (1)
   −ＣＯＯＨ、(2) 【化９】 （式中、Ｒは水素原子および（または)(Ｃ₁〜Ｃ₃）−ア
   ルキルである）により置換された（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキ
   ルである〕の基であり、 Ｒ⁶およびＲ⁷が水素原子または（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル
   であり、そして(Ｃ−Ａ−Ｃ)が(−ＣＨ＝Ｃ）である請
   求項１または２記載の式Ｉの化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ¹が水素原子であり、 Ｒ²およびＲ³が両方メトキシであり、 Ｒ⁵が式VI（式中、Ｒ¹⁰は水素原子またはイソプロピル
   である）の基であり、 Ｒ⁶およびＲ⁷が、両方エチルまたはメチルであり、そし
   て（Ｃ−Ａ−Ｃ）が（−ＣＨ₂−ＣＨ）基である請求項
   １〜３の何れかの項記載の式Ｉの化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ¹が水素原子であり、 Ｒ²およびＲ³が両方ベンジルオキシであり、 Ｒ⁵が式VI（式中、Ｒ¹⁰は水素原子またはイソプロピル
   である）の基であり、 Ｒ⁶およびＲ⁷がメチルまたはエチルであり、そして（Ｃ
   −Ａ−Ｃ）が（−ＣＨ＝Ｃ）基である請求項１〜４の何
   れかの項記載の式Ｉの化合物。
6. 【請求項６】 （ａ） テトラヒドロフランおよび四塩
   化チタンの存在下においてまたはテトラヒドロフランお
   よび式IX （IX） （Ｒ¹¹)₃ＴｉＣｌ （式中、Ｒ¹¹は−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルである）
   のオルトチタントリエステルの存在下において、式VII 【化１０】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は式Ｉにおいて定義した通
   りでありそして（Ｃ−Ｂ−Ｃ）は共有結合、（−ＣＨ＝
   ＣＨ−）、（−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂）、（−ＣＨ₂−Ｃ
   Ｈ₂）または（−ＣＨ₂−）である）の化合物を式VIII 【化１１】 （式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、式Ｉにおいて定義した
   通りである）の化合物とまたは式VIIIの化合物の塩と反
   応させ、または（ｂ） 方法（ａ）により製造されたそ
   してその化学構造のためにエナンチオマーまたは立体異
   性体形態で存在する式Ｉの化合物を、エナンチオマー的
   に純粋な酸または塩基との塩形成、キラル固定相上のク
   ロマトグラフィーまたはアミノ酸のようなキラルエナン
   チオマー的に純粋な化合物を使用した誘導化、この方法
   で得られたジアステレオマーの分離およびキラル補助基
   の除去によって純粋なエナンチオマーに分別するかまた
   はクロマトグラフィーによって立体異性体を分別し、ま
   たは（ｃ） （ａ）において製造された式Ｉ（式中、Ｒ
   ¹、Ｒ²またはＲ³の少なくとも１個は式IIまたはIIIの基
   である）の化合物を、相当するフェノールに加水分解
   し、または（ｄ） 方法（ｃ）の反応を重炭酸ナトリウ
   ムの存在下で実施し、 （ｅ） 方法（ａ）で製造された式Ｉ（Ｒ⁵は式VIの基
   でありそして（または）Ｒ¹、Ｒ²またはＲ³の少なくと
   も１個は基−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）−アルキル−Ｃ(Ｏ)−
   Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）−アルキルである）の化合物を、カ
   ルボン酸に加水分解し、または（ｆ） 方法（ｅ）の反
   応を、エタノール性水酸化カリウム溶液または塩酸溶液
   の存在下において実施し、または（ｇ） （ａ）で製造
   されたそして１個または２個の二重結合を含有する式Ｉ
   の化合物を（α）水素およびＰｄ／Ｃ触媒またはラネー
   ニッケルまたは（β）水素化硼素ナトリウムで水素添加
   し、または（ｈ） (ａ)で製造された式Ｉのモノアルキ
   ルまたはジアルキルホスホネートをホスホン酸モノエス
   テルまたはホスホン酸に加水分解し、ホスホン酸エステ
   ルの開裂をジクロロメタン中ブロモトリメチルシランの
   存在下で実施し、または（ｉ） 方法(ａ)、(ｂ)、
   (ｃ)、(ｅ)、(ｇ)、(ｈ)、(ｋ)または（ｌ）により製造
   された式Ｉの化合物を遊離形態で単離するか、または、
   酸性または塩基性基が存在する場合はそれを生理学的に
   許容し得る結晶性塩に変換し、または（ｋ） 式Ｉ（基
   Ｒ¹、Ｒ²またはＲ³の少なくとも１個のヒドロキシル基
   である）の化合物を、水素化ナトリウムで処理した後ま
   たはアセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたは環状
   ケトン中において炭酸カリウムの存在下で式XI （XI） Ｘ−Ｒ¹³ （式中、Ｘはハロゲンまたは場合によっては置換されて
   いるフェニルスルホニルオキシでありそしてＲ¹³は式Ｉ
   における（１）〜（１２）のＲ¹に対して定義した通り
   である）の化合物と、または必要に応じてピリジンのよ
   うな窒素塩基による触媒作用を使用してＲ¹³ＣＯＣｌま
   たはＲ¹³−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ¹³（式中、Ｒ¹³
   は、式XIにおいて定義した通りである）と反応させて相
   当するフェノールエーテルまたはフェノールエステルを
   得、 （ｌ） 方法（ａ）により製造された式Ｉ（式中、Ｒ⁵
   はＣＮである）の化合物を(ｇ)(α)に記載した方法によ
   り水素およびＰｄ／Ｃ触媒またはラネーニッケルの存在
   下において水素添加し、または（ｍ） 方法（ｌ）によ
   り得られたアミノ化合物を（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキルカル
   ボン酸無水物と反応させて相当するカルボキサミドを
   得、または（ｎ） 方法（ａ）により製造された式Ｉ
   （式中Ｒ⁵は−ＣＯＯＨである）の化合物をエステル化
   により相当するカルボン酸エステルに変換し、そしてこ
   の場合、カルボン酸を塩化オキザリルでカルボニルクロ
   ライドに変換しそして後者をＲ¹⁰−ＯＨと反応させるこ
   とからなる式Ｉの化合物の製法。
7. 【請求項７】 式（Ｉ） 【化１２】 ｛式中、 基Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³の少なくとも２個は存在しそして
   相互に独立して、 （１） ＯＨ、 （２） （Ｃ₁〜Ｃ₁₂）−アルコキシ、 （３） −Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）−アルキル−ＣＯＯＨ、 （４） −Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ
   −（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）−アルキル、 （５） （Ｃ₃〜Ｃ₁₂）−シクロアルコキシ、 （６） （Ｃ₃〜Ｃ₆）−アルケニルオキシ、 （７） （Ｃ₅〜Ｃ₇）−シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）
   −アルコキシ、 （８） 異種原子がＮ、Ｓおよび（または）Ｏであるヘ
   テロアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルコキシ、 （９） 異種原子がＮ、Ｓおよび（または）Ｏであり、
   ヘテロシクロアルキル基が置換されていないかまたは
   （Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキルにより１〜３回置換されてお
   り、そしてヘテロシクロアルキル基が５または６員を有
   するヘテロシクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルコキ
   シ、 （１０） フェニル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルコキシ、 （１１） ハロメチルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルコキシ
   により１〜３回置換されたベンジルオキシ、 （１２） （Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルコキシにより１〜３回置
   換されたフェノキシであり、 （１３） 芳香族環の２個の直接隣接した炭素原子上の
   置換分である基Ｒ¹、Ｒ²またはＲ³の２個は、芳香族環
   上のメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基を形成
   していてもよく、 （１４） 式II、IIIまたはIV 【化１３】 （式中、Ｒ⁸は（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルまたは水素原子
   である）の基、 （１５） 式Ｖ 【化１４】 （式中、Ｒ¹′は、（１）〜（１２）からのＲ¹に対して
   定義した通りでありそして（Ｃ−Ａ−Ｃ）、Ｒ⁵、Ｒ⁶お
   よびＲ⁷は以下に定義する通りである）の基であり、ま
   たは （１６） Ｒ¹およびＲ⁷は、式Ｉａ 【化１５】 （式中、Ｒ²およびＲ³は上述した通りでありそしてＲ⁵
   およびＲ⁶は以下に定義する通りである）の化合物を形
   成していてもよく、または （１７） Ｒ¹およびＲ⁵は、式Ｉｂ 【化１６】 （式中、Ｒ²およびＲ³は上述した通りでありそしてＲ⁶
   およびＲ⁷は以下に定義する通りである）の化合物を形
   成していてもよく、 Ｒ⁵は、 （１） ＣＮ、 （２） ＣＨ₂ＮＨＲ⁹（式中、Ｒ⁹は、水素原子または
   −Ｃ(Ｏ)−（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキルである）または （３） 式VI （VI） −Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ¹⁰ 〔式中、Ｒ¹⁰は、 （１） 水素原子、 （２） 置換されていないかまたは１〜４個の2.1 −Ｃ
   ＯＯＨ、2.2 −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルまた
   は2.3 【化１７】 （式中、Ｒは、2.3.1 水素原子、2.3.2 （Ｃ₁〜Ｃ₃）−
   アルキルであるかまたは2.2.3 それが結合している窒素
   原子と一緒になってモルホリン環を形成する）により置
   換されている（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、または （３） トリアルキルシリルである〕であり、 Ｒ⁶およびＲ⁷は、相互に独立して、 （１） 水素原子または （２） （Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルであり、そして（Ｃ−
   Ａ−Ｃ）は、 １） （ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ）、 ２） （ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ）、 ３） （ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ）、 ４） （ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ）、 ５） （−ＣＨ₂−ＣＨ）、 ６） （−ＣＨ＝Ｃ） である｝の化合物および（または）式（Ｉ）の化合物の
   生理学的に許容し得る塩および（または）式（Ｉ）の化
   合物の立体異性体の少なくとも１種の化合物の有効量を
   含有する医薬。
8. 【請求項８】 変形性関節疾患、軟骨損傷を伴うリウマ
   チ性疾患、例えばリウマチ様関節炎、関節外傷および関
   節の延長された非可動化の結果としての軟骨融解、炎
   症、敗血症性ショック、損傷された白血球粘着による疾
   患、癌壊死因子αの上昇した濃度により起る疾患、例え
   ば悪液質またはクローン病の治療および予防用の医薬を
   製造するための請求項１〜５の何れかの項記載の式Ｉの
   少なくとも１種の化合物の使用。
9. 【請求項９】 式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物およ
   び（または）請求項６に記載された方法により得られた
   化合物を、生理学的に許容し得る補助物質およびベヒク
   ルおよび必要に応じて他の添加剤および（または）他の
   活性物質と一緒に、適当な投与形態に変換することから
   なる請求項７記載の医薬を製造する方法。