[go: up one dir, main page]

DE69011024T2 - Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre therapeutische Anwendung. - Google Patents

Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre therapeutische Anwendung.

Info

Publication number
DE69011024T2
DE69011024T2 DE69011024T DE69011024T DE69011024T2 DE 69011024 T2 DE69011024 T2 DE 69011024T2 DE 69011024 T DE69011024 T DE 69011024T DE 69011024 T DE69011024 T DE 69011024T DE 69011024 T2 DE69011024 T2 DE 69011024T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
oxo
mercaptomethyl
formula
propyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69011024T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69011024D1 (de
Inventor
Denis F-76130 Mont Saint Aignan Danvy
Lucette F-76130 Mont Saint Aignan Duhamel
Pierre F-76130 Mont Saint Aignan Duhamel
Helene F-27100 Val De Reuil Greciet
Claude F-75015 Paris Gros
Jeanne-Marie F- 75003 - Paris Lecomte
Thierry F-76000 Rouen Monteil
Jean-Christophe F-75960 Notre Dame De Bondeville Plaquevent
Jean-Charles F-75014 Paris Schwartz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bioprojet SC
Original Assignee
Bioprojet SC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bioprojet SC filed Critical Bioprojet SC
Application granted granted Critical
Publication of DE69011024D1 publication Critical patent/DE69011024D1/de
Publication of DE69011024T2 publication Critical patent/DE69011024T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3882—Arylalkanephosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C07F9/65517—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Aminosäurederivate, kombinierte Inhibitoren der Enkephalinaseenzyme (EC 3.4.24.11) und des Konversionsenzymes der Angiotensinkonvertase (EC 3.4.15.1; ACE).
  • Sie betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung solcher Aminosäurederivate.
  • Sie betrifft auch die Verwendung dieser Aminosäurederivate zur Herstellung von Medikamenten.
  • In dem europäischen Patent EP-A-0 038 758 (Roques et al.) werden Aminosäurederivate beschrieben, die inhibitorische Eigenschaften bezüglich der Enkephalinase aufweisen, die eine Peptidase ist, die im besonderen die Enkephaline abbaut. Das Methionin- und das Leucinenkephalin sind Peptide, die man im Hirn entdeckt hat und die endogene Liganden des Morphinrezeptors sind. Im übrigen ist der auriculäre natriuretische Faktor (ANF) ein exogenes Peptid, das vasorelaxierende, diuretische und natriuretische Wirkungen ausübt, die bei der Behandlung von kardiovaskulären und renalen Beschwerden potentiell günstige Eigenschaften aufweist. ANF ist ein Substrat der Enkephalinase und Inhibitoren dieser Peptidase verlangsamen daher seinen Abbau, erhöhen somit seinen Plasmaspiegel und induzieren antihypertensive, diuretische und natriuretische Wirkungen (Lecomte et al, Proc. Natl. Ac. Sci., USA, im Druck).
  • Aus dem von der Anmelderin hinterlegten französischen Patent Nr. 2.623.498 weiß man beispielsweise, daß bestimmte Aminosäurederivate eine inhibierende Wirkung auf das Konversionsenzym von Angiotensin I in Angiotensin II (ACE) aufweisen; das Angiotensin II ist eine vasomotorisch aktive Substanz, die als das Agens angesehen wird, das für verschiedene Formen von Bluthochdruck verantwortlich ist. Diese Verbindungen sind daher zur Behandlung von Bluthochdruck und Herzinsuffizienz verwendbar.
  • Die Aminosäurederivate von der Art, wie sie in dem europäischen Patent EP-A-0 038 758 oder in dem französischen Patent Nr. 2 623 498 beschrieben sind, sind daher dafür bekannt, daß sie entweder über das eine oder das andere der beiden Enzyme Enkephalinase und ACE eine inhibierende Wirkung ausüben oder auch auf beide Enzyme gleichzeitig. Im letzteren Fall jedoch zeigen sich ihre inhibierenden Eigenschaften bezüglich Enkephalinase und ACE an sehr unterschiedlichen Stufen. Auch die Forschung wurde bisher darauf abgestellt, solche Aminosäurederivate bereitzustellen, die eine spezifische Wirkung aufweisen, die gegenüber der einen oder der anderen der beiden zuvor genannten Enzymaktivitäten so groß wie möglich ist.
  • Das ganze Interesse, das es gab, um Aminosäurederivate bereitzustellen, die mit der gleichen Wirksamkeit die Enzyme Enkephalinase und ACE inhibieren können, ist dennoch verständlich. Diese Agentien würden die Bildung von Angiotensin II verhindern und gleichzeitig die guten Wirkungen des endogenen ANF verstärken. Was noch dazukommt, die Inaktivierung eines anderen endogenen Peptids, dem Bradykinin, scheint gleichzeitig von ACE und Enkephalinase abzuhängen: die gleichzeitige Inhibierung dieser beiden Peptidasen ist dazu fähig, die von Bradykinin bekannten vasorelaxierenden Wirkungen zu begünstigen.
  • Die Anmelderin hat daher ihr Augenmerk darauf gerichtet, die früheren Arbeiten fortzuführen und Aminosäurederivate bereitzustellen, die geeignet sind, die Enzyme Enkephalinase und ACE zu gleichen Teilen zu inhibieren, im besonderen auf der Basis einer vernünftigen Auswahl von bestimmten Substituenten.
  • Eines der erfindungsgenäßen Ziele liegt daher darin, Aminosäurederivate bereitzustellen, die kombinierte Inhibitoren der Enzyme Enkephalinase und ACE sind.
  • Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung dieser kombinierten Inhibitoren bereitzustellen.
  • Schließlich ist es auch noch ein Ziel der Erfindung, pharmazeutische Zusanmensetzungen bereitzustellen, die als Wirkstoff solche Aminosäurederivate enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Aminosäurederivate, die kombinierte Inhibitoren der Enzyme Enkephalinase und ACE sind, weisen die allgemeinen Formeln auf:
  • worin R&sub1; in der Formel (Ia) eine mit einem Halogenatom, insbesondere mit Fluor, einfach oder mehrfach substituierte Phenylgruppe, eine Biphenylgruppe oder eine der folgenden Gruppen bedeutet:
  • worin Z, Y und n die folgenden Bedeutungen aufweisen:
  • oder
  • worin R'&sub1; ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine niedere Phenylalkylengruppe bedeutet.
  • In der Formel (Ib) hat R&sub1; die zuvor definierte Bedeutung und kann darüber hinaus für eine Phenylgruppe stehen.
  • R&sub2; bedeutet ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe, eine niedrige Hydroxyalkylengruppe eine Phenylgruppe, eine niedrige Phenylalkylengruppe eine niedrige Hydroxyphenylalkylengruppe eine niedrige Aminoalkylengruppe, eine niedrige Guanidinoalkylengruppe eine niedrige Mercaptoalkylengruppe, eine niedrige Alkyl-niedrige-Thioalkylengruppe eine niedrige Imidazolylalkylengruppe eine niedrige Indolylalkylengruppe eine niedrige Carbamylalkylengruppe, eine niedrige Carboxyalkylengruppe oder eine der folgenden Gruppen:
  • worin Z und n die folgenden Bedeutungen aufweisen:
  • X bedeutet eine Gruppe, die für die Bildung eines Chelats mit dem Zinkatom der Enzyme Enkephalinase und ACE verantwortlich ist, umd kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Mercaptmethyl, Hydroxamsäure einem N-Carboxyalkyl der Formel
  • R&sub3; bedeutet eine niedrige Alkylgruppe, eine niedrige Alkylbenzylgruppe oder eine niedrige Alkoxybenzylgruppe, Phosphoderivate der Formel:
  • oder -NH- (OH)&sub2; m = 0 oder 1
  • Die Erfindung umfaßt auch die pharmazeutisch verträglichen Additionssalze der Aminosäurederivate der Formeln (Ia) oder (Ib).
  • Unter dem Begriff niedrige Alkylgruppen sind Alkylgruppen mit einer linearen oder verzweigten Kette zu verstehen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, aufweisen.
  • Unter niedrigen Alkylengruppen sind Alkylengruppen zu verstehen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome und vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen.
  • Die erfindungsgemäßen Aminosäurederivate weisen in ihrer Struktur die natürlichen Aminosäuren auf, und im besonderen Glycin, Analin, Valin, Leucin, Serin, Threonin, Cystein, Methionin, Asparaginsäure, Asparagin, Glutaminsäure, Glutamin, Lysin, Arginin, Phenylalanin, Thyrosin, Tryptophan, Histidin, ausgenommen jedoch Prolin sowie die nicht natürlichen Aminosäuren, wie das Norvalin, das Norleucin, das 3-(3,4-Methylendioxyphenyl)-alanin und das Methioninsulfoxid.
  • Die erfindungsgemäßen Aminosäurederivate der Formel (Ia) oder (Ib) sind neue Verbindungen, mit Ausnahme der Verbindungen der Formel (Ia), im denen R&sub1; eine Phenylgruppe bedeutet, die einfach oder mehrfach mit einem Halogenatom substituiert ist, oder noch eine Phenylgruppe, die mit einer Hydroxygruppe substituiert ist, die schon in den europäischen Patenten EP-A-0038758 und EP-A-0 082 088 beschrieben sind.
  • Aus dem europäischen Patent Nr. 0 066 956 (PFIZER INC.) und aus dem Artikel von T. KOMORI et al., erschienen in Chem. Pharm. Bull. 35, 2388 - 2393 (1987), sind ebenfalls Verbindungen der Formel (Ia) bekannt, in denen X eine Mercaptomethylgruppe, R&sub1; eine Phenylgruppe darstellt, die mit einer (C&sub1;-C&sub3;)-Alkoxygruppe substituiert ist, und in denen R&sub2; eine (C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl- (C&sub1;-C&sub3;)-Thioalkylengruppe bedeutet, wobei auch ihre inhibitorischen Wirkungen auf Enkephalinase beschrieben sind.
  • Die erfindungsgemäß bevorzugten Aminosäurederivate sind Derivate der Formel (Ia) oder (Ib), in denen die X-Gruppe, die mit dem Zink einen Chelatkomplex bildet, eine Mercaptomethylgruppe ist.
  • Diese Aminosäurederivate können auch in einer sogenannten "Prodrogen-Form verwendet werden, in der die Mercaptomethyl- und Carboxylfunktionen auf die folgende Weise geschützt sind:
  • und
  • worin R&sub4; im besonderen steht für eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe, eine Phenyl- oder Phenylalkylgruppe, wobei die beiden letzten Gruppen gegebenenfalls am Phenylkern einfach oder mehrfach substituiert sind, oder lineare oder verzweigte Substituenten, die ein oder mehrere Sauerstoffatome aufweisen und worin R&sub5; im besonderen steht für eine lineare oder verzweigte aliphatische Acylgruppe, eine aromatische Acylgruppe, die gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiert ist, oder eine lineare oder verzweigte Acylgruppe, die ein oder mehrere Sauerstoffatome enthält.
  • Unter den besonders bevorzugten Verbindungen der Formel (Ia) oder (Ib) sind anzuführen:
  • - das N-(RS)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)- propyl]glycin und dessen optisch reine Formen,
  • - das N-(RS)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)- propyl]-(S)-alanin und dessen optisch reine Formen,
  • - die N-(RS)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)- propyl]-(S)-2-amino-buttersäure,
  • - das N-(RS)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)- propyl]-(S)-norvalin,
  • - das N-(RS)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)- propyl]-(S)-norleucin,
  • - das N-(RS)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)- propyl]-(S)-leucin,
  • - das N-(RS)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)- propyl]-(S)-tryptophan,
  • - das N-(RS)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)- propyl]-(S)-phenylalanin,
  • - das N-(RS)-[1-oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)- propyl]-(S)-tyrosin,
  • - das N-(S)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)- propyl]-(S)-serin,
  • - das N-(S)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)- propyl]-(S)-methionin,
  • - das N-(S)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)- propyl]-(RS)-methioninsulfoxyd,
  • - das N-(S)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)- propyl]-(RS)-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-alanin,
  • - das N-(RS)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(3,4-ethylendioxy-phenyl)- propyl]-glycin,
  • - das N-(RS)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(3,4-ethylendioxy-phenyl)- propyl]-(S)-alanin,
  • - das N-(RS)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(2,3-methylendioxy-phenyl)- propyl]-glycin,
  • - das N-(RS)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(4-phenoxy-phenyl)-propyl]-glycin,
  • - das N-(RS)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(4-phenoxy-phenyl)-propyl]- (S)-alanin,
  • - das N-(RS)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(4-phenoxy-phenyl)-propyl]-glycin und dessen optisch reine Formen,
  • - das N-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(4-phenyl-phenyl)-propyl]-(S)-alanin und dessen optisch reine Formen,
  • - das N-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(4-phenyl-phenyl)-propyl]-(S)-leucin,
  • - das N-(RS)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(3-fluoro-phenyl)-propyl]-glycin,
  • - das N-(RS)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(3-fluoro-phenyl)-propyl]- (S)-alanin,
  • - das N-(RS)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(3,4-difluoro-phenyl)-propyl]- glycin,
  • - das N-(RS)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(3,4-difluoro-phenyl)-propyl]- (S)-alanin,
  • - das N-(RS)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(3,5-difluoro-phenyl)-propyl]- glycin und dessen optisch reine Formen,
  • - das N-(RS)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(3,5-difluoro-phenyl)-propyl]- (S)-alanin,
  • - das N-(RS)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(5'-indanyl)-propyl]-glycin,
  • - das N-(RS)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(5'-indanyl)-propyl]-(S)-alanin,
  • - das N-(RS)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(2',3'-dihydro-5'-benzofuranyl)- propyl]-glycin,
  • - das N-(RS)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(2',3'-dihydro-5'-benzofuranyl)- propyl]-(S)-alanin,
  • - das N-(RS)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(4-methoxyphenyl)-propyl]-glycin,
  • - das N-(RS)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(4-methoxyphenyl)-propyl]-(S)- alanin,
  • - das N-(S)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(4-methoxyphenyl)-propyl]-glycin,
  • - das N-(S)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(4-methoxyphenyl)-propyl]- (S)-alanin,
  • - das N-(RS)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(4-ethoxyphenyl)-propyl]-glycin,
  • - das N-(RS)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(4-methoxyphenyl)-propyl]- (S)-alanin,
  • - das N-(E)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-2-en-3-phenylpropyl]-(S)-alanin,
  • - das N-(E)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-2-en-3-phenylpropyl]-(S)-norvalin,
  • - das N-(E)-[1-Oxo-2-(nercaptomethyl)-2-en-3-phenylpropyl]-(S)-norleucin,
  • - das N-(E)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-2-en-3-phenylpropyl]-(RS)- 3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-alanin,
  • - das N-(Z)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-2-en-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)- propyl]-glycin,
  • - das Chlorhydrat von N-[N-(RS)-(1-Carboxy-pentyl)-(RS)-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-alanyl]-glycin,
  • - das Chlorhydrat von N-[N-(RS)-(1-Carboxy-2-phenylethyl)-(S)-phenylalanyl]-glycin,
  • - das Chlorhydrat von N-[N-(RS)-(1-Carboxy-2-phenylethyl)-(RS)- 3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-alanyl]-glycin,
  • - das N-(RS)-[(Dihydroxyphosphinyl)-2-methyl-1-oxo-3-(3,4-methylendioxy- phenyl)-propyl]-(S)-alanin und dessen Monocalciumsalz,
  • - das N-(RS)-[(Dihydroxyphosphinyl)-2-methyl-1-oxo-3-(3,4-methylendioxy- phenyl)-propyl]-glycin und dessen Monocalciumsalz,
  • - das N-(RS)-[(Dihydroxyphosphinyl)-2-methyl-1-oxo-3-(4-phenyl-phenyl)- propyl]-(S)-alanin und dessen Monocalciumsalz,
  • - das N-(RS)-[(Dihydroxyphosphinyl)-2-methyl-1-oxo-3-(4-phenyl-phenyl)- propyl]-glycin und dessen Monocalciumsalz.
  • Die erfindungsgemäßen Aminosäurederivate der Formel (Ia) und (Ib) weisen ein, zwei oder drei asymmetrische Kohlenstoffatome auf und sie können daher in Form eines racemischen Gemisches oder in Form von Diastereomeren vorliegen. Die Verbindungen können in racemischer Form oder optisch aktiver Form verwendet werden. In dem im folgenden beschriebenen Herstellungsverfahren dieser Derivate wird das Racemat oder eines der Enantiomere als Ausgangsmaterial verwendet. Wenn man ein racemisches Ausgangsmaterial verwendet, kann man die im Produkt erhaltenen Stereoisomere mittels klassischen Chromatographieverfahren oder mittels fraktionierter Kristallisation abtrennen.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Herstellungsverfahren für die Verbindungen der Formel (Ia) und (Ib), in denen X im besonderen eine Mercaptomethylgruppe bedeutet.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man nacheinander:
  • a) einen Malonsäureester, wie das Ethylmalonat, der Formel:
  • EtO- -CH&sub2;- -OEt
  • in der Et eine Ethylgruppe bedeutet, mit einer Halogenverbindung der Formel R&sub1;-CH&sub2;-Y, in der R&sub1; die zuvor angegebene Bedeutung aufweist, in Gegenwart einer alkoholischen Lösung eines Alkalimetalls umsetzt, um einen Diester der Formel (II) zu bilden:
  • b) den Diester der Formel (II) monoverseift, um eine Monosäure der Formel (III) zu erhalten:
  • c) mittels einer Mannich-Reaktion den Acrylester der Formel (IV) herstellt, wobei die Reaktion aus dem Behandeln der Monosäure (III) mit einer organischen Base, wie dem Diethylamin, und dann mit Formaldehyd besteht,
  • d) den Acrylester (IV) verseift und nach der Verseifung eine Michael-Addition mit Thioessigsäure CH&sub3;CO SH durchführt, um die Thioessigsäure der Formel (V) zu bilden:
  • e) gegebenenfalls die Thioessigsäure (V) abspaltet,
  • f) die Thioessigsäure der Formel (V) in racemisch oder optisch reiner Form mit dem gewünschten Aminoester, wie einem Aminobenzylester der Formel (VI) koppelt,
  • worin R&sub2; und R&sub4; die zuvor angegebene Bedeutung aufweisen, um die Verbindung (VII)
  • in Gegenwart eines Kopplungsagens, wie dem Dicyclohexylcarbodiimid, zu bilden,
  • g) dann die Verbindung (VII) alkalisch entschützt, um die gemischten Inhibitoren der Formel (Ia) zu bilden.
  • Die Abspaltung der Thioessigsäure (V) kann mittels einem Verfahren durchgeführt werden, wie es in dem zuvor genannten französischen Patent Nr. 2,623,498 beschrieben ist, wonach man die Säure mit (+)- oder je nach Fall mit (-)-Ephedrin unsetzt, wobei das erhaltene (+)- oder (-)-enantiomorphe Salz gewonnen wird, und man die enantiomorphe Säure freisetzt. Die Abspaltung der Säure gemäß Formel (V) kann auch mit einem chiralen Amin, wie dem x-Methylbenzylamin, bewirkt werden.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Ethylenverbindungen der Formel (Ib), in der X im besonderen die Mercaptomethylgruppe bedeutet.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man nacheinander die folgenden Schritte ausführt:
  • a) Durchführen einer Allylbromierung einer Ethylensäure (E) der Formel (VIII)
  • in der R&sub1; die zuvor definierte Bedeutung aufweist, mit einem Bromierungsmittel, wie N-Bromsuccinimid, in Gegenwart einer katalytischen Menge Benzoylperoxid, um eine Säure der Formel (IX) zu bilden
  • b) Substituieren des Broms der Ethylensäure von Formel (IX) durch Thioessigsäure, um eine Thioacetylethylensäure (Z) der Formel (X) zu bilden
  • c) Isomerisieren der Säure der Formel (X) beispielsweise mittels einer ultravioletten Lampe (UV), dann Trennen der so erhaltenen Isomerenmischung (E/Z) mittels eines Amins, wie Cyclohexylamin, um die Thioacetylethylensäure (E) der Formel (XI) zu erhalten
  • d) Koppeln der thioacetylierten Ethylensäure (E) der Formel (XI) mit dem gewünschten Aminoester der Formel (VI) in Gegenwart eines Kopplungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, um eine Verbindung der Formel (XII) zu erhalten
  • e) dann die Verbindung der Formel (XII) einer alkalischen Entschützung unterzieht, um die Kombinationsinhibitoren der Formel (Ib) (X = Mercaptomethyl) zu bilden
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (Ia), in denen das betreffende X im besonderen die N-Carboxyalkylgruppe ist.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man nacheinander
  • a) eine Diazotierung bewirkt, dann eine Hydrolyse einer Aminosäure der Formel (XIII)
  • worin R&sub3; die zuvor definierte Bedeutung aufweist, um eime Hydroxysäure der Formel (XIV) zu bilden
  • b) mittels Acetylchlorid die Hydroxygruppe der Verbindung der Formel (XIV) schützt, um die Verbindung der Formel (XV) zu bilden
  • c) die Verbindung der Formel (XV) im besonderen mittels Tertiärbutanol in Gegenwart von Phosphoroxychlorid verestert, um einen Ester der Formel (XVI) zu bilden:
  • d) die Acetylgruppe der Verbindung (XVI) mittels einer alkalischen Entschützung freisetzt, um den Hydroxyester der Formel (XVII) zu bilden
  • e) die Alkoholgruppe der Verbindung der Formel (XVII) beispielsweise mittels Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin aktiviert, um die Verbindung der Formel (XVIII) zu bilden
  • f) die Trifluormethansulfonsäuregruppe der Verbindung der Formel (XVIII) mittels einem Aminoester der Formel (XIX):
  • worin R&sub1; die zuvor definierte Bedeutung aufweist, in Gegenwart von bis-1,8-(dimethylamino)-naphthalen substituiert, um die Verbindung der Formel (XX) zu bilden:
  • g) die Verbindung der Formel (XX) selektiv alkalisch entschützt, um die Verbindung der Formel (XXI) zu bilden:
  • h) die Säure von Formel (XXI) mit dem gewünschten Aminoester der Formel (VI) koppelt, worin R&sub4; eine Benzylgruppe ist, in Gegenwart eines Kopplungsagens, wie Dicyclohexylcarbodiimid, um die Verbindung der Formel (XXII) zu bilden:
  • i) die Verbindung der Formel (XXII) in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Pd/C 10 %-ig in Ethanol, hydriert, um die Verbindung der Formel (XXIII) zu bilden
  • j) dann die tert.-Butylestergruppe der Verbindung der Formel (XXIII) hydrolysiert, beispielsweise mit einer Salzsäure in Ethylacetat, um die Disäure der Formel (Ia) zu bilden (X = N-carboxy-alkyl)
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (Ia), in der das betreffende X im besonderen eine Phosphonatgruppe ist.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren ist gekennzeichnet durch die folgenden aufeinanderfolgenden Schritte:
  • a) Verseifen des Acrylesters der Formel (IV)
  • worin R&sub1; die zuvor angegebene Bedeutung hat und wo auf die Verseifung eine Behandlung mit Thionylchlorid folgt, um das Acrylsäurechlorid der Formel (XXIV) zu bilden
  • b) Koppeln des Säurechlorids der Formel (XXIV) mit dem gewünschten Aminosäureester der Formel (VI) in Gegenwart beispielsweise von Triethylamin, um die Verbindung der Formel (XXV) zu bilden
  • c) Durchführen einer Michael-Addition mit einem Dialkylphosphit, beispielsweise mit Diethylphosphit, in Gegenwart von Natriumhydroxid, um Verbindungen der Formel (XXVI) zu bilden
  • d) dann Hydrolysieren der Schutzfunktionen der Verbindung (XXVI), um die Inhibitoren der Formel (Ia) zu bilden
  • Dieser letzte Schritt kann vorzugsweise mittels Bromtrimethylsilan durchgeführt werden, gefolgt von einer Behandlung mit einer wäßrigen 6 N Salzsäurelösung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich dadurch aus, daß sie gegenüber den Enzymen Enkephalinase und ACE eine inhibierende Wirkung aufweisen, wobei die Konzentration der 50 %-igen Hemmung (IC&sub5;&sub0;) unterhalb von 10 nM liegt.
  • Eine weitere erfindungsgemäße Eigenschaft betrifft insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel (Ia) oder (Ib), deren Imhibitorkonzentrationen IC&sub5;&sub0; zwischen 1 und 10 nM liegen, insbesondere diejenigen, deren Konzentrationen in einem Bereich von vorzugsweise unterhalb 3 - 4 liegen, damit die Verbindung gleichwirksam ist.
  • Es ist zu beachten, daß in den Fällen, in denen die Verbindungen sehr wirksam sind, d. h., diejenigen, die eine Inhibitorkonzentration IC&sub5;&sub0; auf Enkephalinase und ACE unterhalb von 0,1 nM aufweisen, daß diese Verbindungen nicht mehr besonders gleichwirksam sind. In diesem Fall und bei den üblichen eingesetzten Dosen wird nur ein Teil des Aminosäurederivats verwendet, um die eine oder die andere der beiden Enzymaktivitäten zu inhibieren, und es liegt immer eine freie Verbindung in einer Menge vor, die ausreicht, andere Wirkungen zu inhibieren.
  • Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Verbindungen, die als Wirkstoff die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (Ia) oder (Ib) enthalten.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen sind am Menschen auf oralem, parenteralem oder rektalem Wege verabreichbar.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in fester oder flüssiger Form vorliegen und in pharmazeutischen Formen dargereicht werden, die man üblicherweise in der Humanmedizin verwendet, wie beispielsweise in Form von einfachen Tabletten oder Dragees, Kapseln, Suppositorien oder in Form von injizierbaren Darreichungsformen.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind in Einzeldosen von vorzugsweise 100 bis 200 mg des Wirkstoffes und mit einer Tagesdosis, die von 2 bis 400 mg Wirkstoff variieren kann, verabreichbar.
  • Im folgenden werden verschiedene Beispiele der angegeben, die jedoch keine Beschränkung beinhalten.
    • Beispiel 1: Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-mercaptomethyl- 3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-propyl]-glycin Stufe a: Malonsäuresynthese Herstellung von 3-(3,4-Methylendioxy-phenyl)-2-ethoxycarbonylpropansäureethylester
  • In einem 1-Liter-Dreihalskolben, der mit einem Kühler, einem Tropftrichter und einem Calciumchloridverschluß ausgestattet ist, werden 34,9 g (204,69 mmol) Piperonylchlorid und 137,5 g (130,3 ml) (859,4 mmol) Diethylmalonat zugegeben. Es wird gerührt und dann eine Lösung von 12,2 g (530,4 mmol) Natrium in 312 ml wasserfreiem Ethanol (Lösung 1,7 M) zugegeben. Die Mischung wird dann 5 Stunden lang auf Rückflußtemperatur gehalten (Temperatur des Ölbades 80 ºC).
  • Das Ethanol wird im einem Rotationsverdampfer abgezogen und dann der Rückstand in Wasser (150 ml) und Ethylether (100 ml) aufgenommen. Die Etherphase wird abgetrennt und die wäßrige Phase nochmals mit Ethylether extrahiert (2 mal 100 ml) . Die vereinigten Etherphasen werden mit Wasser gewaschen (1 mal 100 ml), über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert. Auf diese Weise wird ein ölartiger Rückstand erhalten, der mittels einer Radialschieberpumpe destilliert wird, um den Oberschuß an Diethylmalonat zu entfernen (60 - 70 ºC bei 0,2 mm Hg). Der Destillationsrückstand enthält das Piperonyldiethylmalonat (II).
  • Menge = 54,7 g, Ausbeute = 91 %
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 6,9 bis 6,55 (m,3H); 5,95 (s,2H); 4,1 (q,4H, J=6,8Hz); 3,55 (t,1H, J=8Hz); 3,1 (d,2H,J=8Hz); 1,2 (t,6H,J=6,8Hz).
  • IR: 1710 cm&supmin;¹
    • Stufe b: Herstellung der 3-(3,4-Methylendioxy-phenyl)-2-ethoxycarbonylpropansäure
  • In einen Rundkolben, der mit einem Tropftrichter und eimem Calciumchloridverschluß ausgestattet ist, wird eine Lösung von 54,7 g (186,05 mmol) des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts in 24 ml absolutem Ethanol gegeben. In einem Eisbad wird auf ungefähr 0 ºC abgekühlt und unter Rühren über einen Zeitraum von 30 Minuten eine Lösung von 10,7 g (190,69 mmol) Kalium in 186 ml absolutem Etbanol zugegeben. Dann wird 24 Stunden lang zwischen 0 ºC und 10 ºC gerührt.
  • Es wird zur Trockne abgedampft (Rotationsverdampfer) und der Rückstand in Wasser (150 ml) aufgenommen. Man wäscht mit Ethylether (3 mal 50 ml) Die wäßrige Phase wird wieder abgekühlt und mit einer wäßrigen 3 N Salzsäurelösung angesäuert, bis ein pH von 2 erreicht wird. Dann extrahiert man mit Ethylether (4 mal 50 ml). Die Etherphasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen (1 mal 50 ml) und dann mit einer gesättigten NaCl-Lösung (1 mal 50 ml) gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, abfiltriert und konzentriert. Auf diese Weise erhält man ein Öl:
  • Menge = 43,75 g; Ausbeute = 87 %
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 10,1 (s,1H), 6,9 bis 6,3 (m,3H); 5,85 (s,2H); 4,1 (q,2H, J=7,5 Hz); 3,7(t,1H,J=7,9Hz) ; 3,1(d,2H,J=7,9Hz) 1,15(t,3H,J=7,5Hz).
  • IR: 1705 cm&supmin;¹
    • Stufe c: Herstellung von 3-((3,4-Methylendioxy-phenyl)-methyl)-propensäureethylester
  • In einem mittels eines Eisbades auf 0-5 ºC abgekühlten Rundkolben werden 41,71 g (156,8 mmol) des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Monoesters gegeben.
  • Dann gibt man stufenweise unter Rühren bei 0-5 ºC 16,25 ml (157 mmol) Diethylamin zu, dann 15,8 ml (210,8 mmol) einer 37 %-igen wäßrigen Formaldehydlösung. Dann läßt man auf Umgebungstemperatur erwärmen, und es wird 24 Stunden lang gerührt.
  • Das Reaktionsgemisch wird in Wasser (50 ml) aufgenommen und dann mit Ether (1 mal 200 ml) extrahiert. Die organische Phase wird in einem Eisbad wieder abgekühlt und unter Rühren mit einer wäßrigen 1 N Salzsäurelösung angesäuert, bis ein pH von 2 erreicht wird. Die Etherphase wird dann abgetrennt, mit Wasser gewaschen (2 mal 50 ml), mit einer wäßrigen gesättigten NaCl-Lösung (1 mal 50 ml) gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Auf diese Weise wird ein Öl erhalten:
  • Menge 31,6 g; Ausbeute 84 %
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 6,9 bis 6,5 (m,3H); 6,15 (s,1H); 5,8 (s,2H); 5,4 (s,1H); 4,1 (q,2H,J=6,8Hz); 3,5 (s,2H); 1,2 (t,3H,J=6,8Hz).
  • IR: 1700; 1620 cm&supmin;¹
    • Stufe d: - Herstellung der (RS)-Acetyl-2-thiomethyl-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-propansäure
  • In einen Rundkolben, der mit einem Tropftrichter ausgestattet ist, gibt man 31,7 g (135 mmol) des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Acrylesters in 190 ml einer Lösung eines Gemisches Aceton/Wasser 75/25. Man kühlt mittels eines Eisbades auf etwa 5 ºC ab und fügt innerhalb etwa 10 Minuten unter Rühren 270 ml (270 mmol) einer wäßrigen 1 N NaOH-Lösung zu. Dann läßt man die Temperatur auf Umgebungstemperatur ansteigen und rührt 20 Stunden lang.
  • Das Aceton wird am Rotationsverdampfer abgezogen und die wäßrige Phase mit Ethylether (3 mal 60 ml) gewaschen. Die wäßrige Phase wird dann in einem Eisbad abgekühlt und mit einer wäßrigen 1 N HCl-Lösung auf pH 2 angesäuert. Die wäßrige Phase wird dann mit Ethylether (4 mal 60 ml) extrahiert. Die Etherphasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen (1 mal 60 ml), dann mit einer wäßrigen gesättigten NaCl-Lösung (1 mal 60 ml) gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Auf diese Weise wird 2-[(3,4-Methylendioxy-phenyl)-methyl]propensäure als weißer Feststoff erhalten:
  • Menge = 26,9 g; Ausbeute = 96 %
  • Schmp. = 121 ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 9,9 (s,1H); 6,75 (m,3H); 6,4 (s,1H); 5,95 (s,2H); 5,6 (s,1H); 3,5 (s,2H).
  • IR (Nujol): 1685; 1620 cm&supmin;¹
    • - Herstellung der (RS)-2-Acetylthiomethyl-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-propansäure
  • In einem Rundkolben, der mit einem Kühler und einem Calciumchloridverschluß versehen ist, werden 26,9 g (130,5 mmol) der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Säure und 15,9 g (209,2 mmol) Thioessigsäure gegeben. Das Gemisch wird 24 Stunden lang unter Rühren auf 70 ºC erwärmt.
  • Der Überschuß an Thioessigsäure wird im Vakuum (mittels einer Radialschieberpumpe 1 mm Hg, 60 ºC) abgezogen. Der gelbe pastenartige Rückstand wird in 3 mal 100 ml Ethylether aufgenommen. Jedesmal wird der Ethylether im Rotationsverdampfer wieder abgezogen, bis der Rückstand im Vakuum getrocknet ist. Man erhält dabei ein gelbes viskoses Öl:
  • Menge = 36,7 g; Ausbeute = 100 %
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 9,9 (s,1H); 6,85 bis 6,5 (m,3H); 5,85 (s,2H); 3,25 bis 2,6 (m,5H); 2,3 (s,3H).
  • IR: 1700 cm&supmin;¹
    • Stufe e: Gegebenenfalls führt man in dieser Stufe eine Abspaltung der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Säure gemäß Beispiel 2 durch. Stufe f: Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-(acetylthiomethyl)- 3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-propyl]-glycinsäurebenzylester
  • In einem Rundkolben, der mit einem Calciumchloridverschluß versehen ist, werden 1,37 g (4,85 mmol) der in 8 ml trockenem THF gelösten (RS)-2-Acetylthiomethyl-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-propansäure gegeben. Der Kolben wird mittels eines Eisbades auf etwa 0-5 ºC abgekühlt, und man fügt unter Rühren nach und nach 1,63 g (4,85 mmol) des para-Toluolsulfonats von Benzylglycinat zu und gibt 0,49 g (4,85 mmol) Triethylamin in 10 ml Chloroform, eine Lösung von 0,74 g (4,85 mmol) Hydroxybenzotriazolmonohydrat in 8 ml THF und eine Lösung von 1,0 g (4,85 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid in 7 ml Chloroform zu. Man läßt das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 6 Stunden lang.
  • Der Niederschlag aus Dicyclohexylharnstoff (DCU) wird abfiltriert, und man engt bis zur Trockne ein. Der pastenartige Rückstand wird in Ethylacetat (12 ml) aufgenommen. Der neu ausgefallene DCU wird abfiltriert. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser (1 mal 10 ml), mittels einer wäßrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung (3 mal 10 ml), mit Wasser (1 mal 10 ml) und mit einer wäßrigen gesättigten NaCl-Lösung (1 mal 10 ml) gewaschen. Man trocknet über MgSO&sub4;, filtriert und konzentriert auf.
  • Man erhält einen festen, weißen Rückstand, den man mit einem Minimum an Chloroform aufnimmt. Dann wird unter Rühren Petrolether (25 ml) zugesetzt. Man läßt 15 Stunden lang ruhen. Danach wird abfiltriert, mit Petrolether gewaschen, abgequetscht und der Feststoff im Vakuum getrocknet:
  • Menge = 1,83 g; Ausbeute = 88 % (umkristallisiert aus einem Gemisch Chloroform/Petrolether)
  • Schmp. = 74 ºC
  • IR (Nujol): 3310, 1730, 1695, 1640 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 7,5 bis 7,3 (m,5H); 6,7 (s,3H); 6,6(s,groß,1H); 5,9 (s,2H); 5,25 (s,2H); 4,0 (d,2H,J=5,3Hz); 3,2 bis 2,4 (m,5H); 2,3 (s,3H)
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 195,4 (s); 172,9 (s); 169,1 (s); 147,3 (s); 145,8 (s); 134,9 (s); 131,9 (s); 128,2 (d); 127,9 (d); 121,6 (d); 108,9 (d); 107,9 (d); 100,5 (t); 66,6 (t); 48,7 (d); 41,0 (t); 37,7 (t); 30,6 (t); 30,2 (q);
  • Mikroanalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;O&sub6;NS
  • Ber. % C = 61,54, N = 3,26, H = 5,36
  • Gef. % C = 61,45, N = 3,36, H = 5,41
    • Stufe g: Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-mercaptomethyl- 3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-pronyl]-glycin
  • In einen Rundhalskolben werden 0,43 g (1,0 mmol) der in der vorherigen Stufe erhaltenen Verbindung gelöst in 3 ml Methanol gegeben. Man spült mit Argon und kühlt die Lösung im Eisbad ab. Man gibt bei etwa 5 ºC 2,1 ml einer wäßrigen 1 N Sodalösung zu. Man rührt 2 Stunden lang bei 20 ºC.
  • Das Methanol wird im Vakuum bei einer Temperatur unterhalb 35 ºC abgezogen. Die basische wäßrige Phase wird mit Ether (2 mal 10 ml) gewaschen. Sie wird dann mittels einer 1 N wäßrigen HCl-Lösung auf pH 1 angesäuert. Man extrahiert mit Ether (2 mal 10 ml). Die Extraktionsphasen werden einmal mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wird im Exsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet, um die Essigsäure zu entfernen. Man reinigt, wenn nötig, mittels Kieselgelchromatographie. Man erhält das N-(RS)-[1-Oxo- 2-mercaptomethyl-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-propyl]-glycin.
  • Menge = 0,29 g; Ausbeute = 72 % (chromatographiert)
  • Schmp. = 94 ºC (Mikroskop)
  • IR (Nujol): 3390, 1740, 1620 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 10,5 (s,1H); 6,8 bis 6,4 (m,4H); 5,8 (s,2H); 3,95 (d,2H,J=5,3Hz); 3,1 bis 2,2 (m,5H); 1,6 (t,1H,J=7,9 Hz)
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 174,4 (s); 173,1 (s); 147,5 (s); 146,1 (s); 131,9 (s); 121,8 (d); 109,0 (d); 108,2 (d); 100,7 (t); 53,0 (d); 41,2 (t); 37,6 (t); 25,8 (t);
  • Mikroanalyse: C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub5;O&sub5;NS
  • Ber. % C = 52,52, N = 4,71, H = 5,05
  • Gef. % C = 52,44, N = 4,62, H = 5,00
    • Beispiel 2: Herstellung der (S)-2-Acetylthiomethyl-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-propansäure I. Abspaltung mittels Methylbenzylamin
  • In einen Rundkolben werden 32,2 g (114,2 mmol) eines in 200 ml Ethylether gelösten Racemats von 2-Acetylthiomethyl-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-propansäure gegeben. Dann gibt man schrittweise unter Rühren 13,85 g (114,2 mmol) (R)-α-Methylbenzylamin zu. Dabei entsteht ein Niederschlag. Man läßt die Mischung 17 Stunden lang ruhen.
  • Man filtriert ab, wäscht das Salz mit Ether (50 ml) und trocknet unter Vakuum. Man erhält auf diese Weise das Säuresalz:
  • Menge = 37,45 g; Ausbeute = 81 %
  • Schmp. = 118 ºC
  • [α]D²&sup5; = + 2,2º (c = 1,1 in Methanol)
    • Umkristallisationen
  • Man gibt in einen Rundkolben, der mit einer Kühlung versehen ist, 37,45 g des zuvor erhaltenen Salzes und 100 ml Dichlormethan. Man rührt und erwärmt bis zur vollständigen Auflösung des Salzes. Dann gibt man 100 ml Petrolether hinzu (40-60 ºC). Nach Abkühlen auf Raumtemperatur läßt man 24 Stunden lang ruhen.
  • Man filtriert ab, wäscht das Salz mit Petrolether (50 ml), man preßt ab und trocknet im Vakuum:
  • Menge = 18,45 g; Ausbeute = 50 %
  • [α]D²&sup5; = -7,89º (c = 1,3 in Methanol)
  • Diese Vorgehensweise wird 4 mal wiederholt.
  • Die Gesamtausbeute in diesen 5 Umkristallisationen beträgt 20 %.
  • Der Schmelzpunkt des optisch reinen Salzes beträgt 122 ºC.
  • [α]D²&sup5; = -23,0º (c = 1,2; MeOH).
    • Freisetzung der optisch reinen (S)-Säure
  • In einen Rundkolben werden 7,4 g (18,36 mmol) des optisch reinen Salzes gegeben. Man setzt Wasser (50 ml), Dichlormetban (50 ml) und eine wäßrige Lösung von 1 N HCl zu, bis zu einem pH von 1. Man rührt bis zur vollständigen Auflösung des Salzes. Man trennt die organischen Phasen und extrahiert die wäßrige Phase mit Dichlormethan (2 mal 25 ml). Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen (2 mal 25 ml), über MgSO&sub4; getrocknet, abfiltriert und konzentriert. Man erhält einen ölartigen Rückstand, der kristallisiert:
  • Menge = 4,97 g; Ausbeute = 96 %
  • Schmp. = 60 ºC
  • [α]D²&sup5; = -23,0º (c = 1,3 in Methanol)
  • IR (Nujol): 1685 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 10,4 (s,1H); 6,75 (s,3H); 5,95 (s,2H); 3,3 bis 2,7 (m,5H); 2,3 (s,3H).
    • II. Abspaltung mittels Ephedrin
  • In einen Rundkolben werden 35,46 mmol des Säureracemats gelöst in 50 ml Ether gegeben. Unter Rühren setzt man 17,73 mmol (+)-Ephedrin gelöst in 60 ml Ether zu. Man läßt bei Raumtemperatur ohne Rühren auskristallisieren. Man filtriert ab, wäscht das Salz mit Ether und trocknet unter Vakuum.
  • Das Säuresalz wurde mit einer Ausbeute von 84 % erhalten, Schmp. 102-116 ºC; [α]D²&sup5; = +7,7º (c = 1,2; MeOH).
    • Umkristallisationen
  • In einen Rundkolben werden 10 g des vorhergehenden Salzes gegeben. Man löst in 50 ml Chloroform auf, dann fügt man 100 ml Ethyletber zu. Dann wird 24 Stunden lang ruhen gelassen.
  • Man filtriert ab, wäscht das Salz mit Petrolether, quetscht ab und trocknet unter Vakuum.
  • Menge 7,8 g; Ausbeute 78 %
  • [α]D²&sup5; = +4,3º (c = 1,3; MeOH)
  • Dieser Vorgang wird 9 mal wiederholt.
  • Gesamtausbeute der Umkristallisationen = 40 %,
  • Schmp. = 122 ºC
  • [α]D²&sup5; = -5,3º (c = 1,2; MeOH).
    • Freisetzung der optisch reinen (S)-Säure
  • Man geht wie bei der Abspaltung mittels 1'α-Methylbenzylamin vor. Ausbeute = 95 %
  • [α]D²&sup5; = -25,7º (c = 1,3; MeOH).
    • Beispiel 3: Herstellung von N-(S)-[1-Oxo-2-acetylthiomethyl- 3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-propyl]-benzylglycinat
  • Die (S)-2-Acetylthiomethyl-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-propansäure wird mit den Benzylglycinat mittels der zuvor beschriebenen Vorgehensweise von Beispiel 1 (Stufe f) gekoppelt.
  • Ausbeute = 76 % (chromatographiert)
  • Schmp. = 92 ºC (Mikroskop)
  • [α]D = -15,8º (c = 1,2 in Methanol)
  • IR (Nujol): 3280, 1725, 1690, 1640 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 7,3 (s,5H); 6,65 (s,3H); 6,1 (s groß,1H); 5,85 (s,2H); 5,15 (s,2H); 3,95 (d,2H,J=5,3Hz); 3,15 bis 2,5 (m,5H); 2,3 (s,3H).
  • Das ¹³C-NMR-Spektrum ist mit demjenigen des racemischen Produktes (Beispiel 1) identisch.
  • Mikroanalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;O&sub6;NS
  • Ber. % C = 61,54, N = 3,26, H = 5,36
  • Gef. % C = 61,38, N = 3,19, H = 5,30
    • Beispiel 4: Herstellung von N-(S)-[1-Oxo-2-mercaptomethyl- 3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-propyl]-glycin (+)
  • Das Produkt von Beispiel 3 wird gemäß dem in Beispiel 1 (Stufe g) beschriebenen Vorgehensweise entschützt.
  • Ausbeute = 60 % (chromatographiert)
  • [α]D = +54,4º (c = 1,0 in Methanol)
  • IR (CHCl&sub3;): 1730, 1670 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 9,6 (s,1H); 6,8 bis 6,45 (m,4H); 5,95 (s,2H); 4,05 (d,2H,J=4Hz); 3,3 bis 2,3 (m,5Hz); 1,65 (t,1H,J=7,3Hz)
  • Mikroanalyse: C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub5;O&sub5;NS
  • Ber. % C = 52,52, N = 4,71, H = 5,05
  • Gef. % C = 52,35, N = 4,90, H = 5,17
    • Beispiel 5: Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-acetylthiomethyl- 3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-propyl]-(S)-alaninbenzylester
  • Man koppelt die 2-Acetylthiomethyl-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)- Propansäure in Form ihres Racemats (Beispiel 1, Stufe d) mit Benzylalaninat der (S)-Konfiguration gemäß dem in Beispiel 1 (Stufe f) beschriebenen Verfahren.
  • Ausbeute = 82 % (chromatographiert) (Mischung 50/50 der beiden Diastereoisomere);
  • Schmp. = 68 ºC (Mikroskop)
  • IR (Nujol): 3290, 1730, 1690, 1640 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 7,25 (s,5H); 6,6 (s,3H); 6,4 (m,1H); 5,8 (s,2H); 5,1 (s,2H); 4,6 (Quintett,1H,J=7,3Hz); 3,2 bis 2,35 (m,5H); 2,2 (s,3H); 1,3 und 1,15 (2 Dubletts,3H,J=7,3Hz)
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 195,3 (s); 195,0 (s); 171,9 (s); 147,1 (s); 145,7 (s); 135,0 (s); 131,9 (s); 131,7 (s); 128,0 (d); 127,6 (d); 121,5 (d); 108,9 (d); 107,7 (d); 100,3 (t); 66,4 (t); 48,8 (d); 48,3 (d); 47,6 (d); 37,7 (t); 31,6 (t); 30,5 (q); 17,8 (q)
  • Mikroanalyse: C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;O&sub6;NS
  • Ber. % C = 62,30, N = 3,16, H = 5,64
  • Gef. % C = 62,21, N = 3,11, H = 5,55
    • Beispiel 6: Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-mercaptomethyl- 3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-propyl]-(S)-alanin
  • Es wird eine Entschützung gemäß der in Beispiel 1 (Stufe g) beschriebenen Vorgehensweise durchgeführt.
  • Ausbeute = 72 % (Mischung 50/50 der beiden Diastereomere)
  • F < 50 ºC
  • IR (Nujol): 3280, 1725, 1640 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS) / 8,8 (s,1H); 6,8 bis 6,2 (m,4H); 5,8 (s,2H); 4,5 (Quintett,1H,J=7Hz); 3,25 bis 2,15 (m,5H); 1,65 (t,1H,J=6,5Hz); 1,4 und 1,25 (2 Dubletts,2H,J=7Hz)
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 175,6 (s); 173,5 (s); 147,5 (s); 146,0 (s); 132,0 (s); 121,7 (d); 109,0 (d); 108,1 (d); 100,7 (t); 53,4 (d); 52,9 (d), 48,0 (d); 37,9 (t); 37,7 (t); 25,9 (t); 25,7 (t); 18,0 (q); 17,6 (q)
  • Mikroanalyse: C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub7;O&sub5;NS
  • Ber. % C = 54,20, N = 4,50, H = 5,46
  • Gef. % C = 53,73, N = 4,39, H = 5,40
    • Beispiel 7: Herstellung von N-(S)-[1-Oxo-2-acetylthiomethyl- 3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-propyl]-(S)-alaninbenzylester A. Herstellung durch Koppeln der (S)-2-Acetylthiomethyl-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-propansäure in optisch reiner Form (Beispiel 2)
  • Ausbeute = 77 % (chromatographiert)
  • Schmp. = 104 ºC; ein diastereoisomeres Salz (Mikroskop)
  • [&alpha;]D = -50,6º (c = 1,35 in Methanol)
  • IR (Nujol): 3280, 1740, 1695, 1640 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 7,25 (s,2H); 6,6 (s,3H); 6,0 (d,1H,J=7,5Hz); 5,85 (s,2H); 5,0 (s,2H); 4,5 (Quintett,1H,J=7,5Hz); 3,05 (d,2H,J=6,1Hz); 3,0 bis 2,4 (m,3H); 2,25 (s,3H); 1,3 (d,3H,J=7,5Hz).
  • Mikroanalyse: C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;O&sub6;NS
  • Ber. % C = 62,30, N = 3,16, H = 5,64
  • Gef. % C = 62,20, N = 3,20, H = 5,30
    • B. Herstellung mittels Auftrennen der Diastereomere von Beispiel 5
  • In einen Rundkolben werden 5,7 g (12,86 mmol) der in Beispiel 5 erhaltenen Verbindung in 20 ml Chloroform gegeben. Dann fügt man zu dieser Lösung unter Rühren 80 ml Ethylether und 80 ml Petrolether zu. Man läßt 24 Stunden lang ruhen.
  • Man filtriert, quetscht ab und trocknet unter Vakuum:
  • Menge = 1,7 g; Ausbeute = 30 %
  • Das Produkt enthält 80 % des (S,S)-Isomeren.
  • Die vorhergehende Vorgehensweise wird wiederholt. Man löst 1,7 g (3,83 mmol) des Salzes (zu 80 % mit dem (S,S)-Diastereomeren angereichert) in einem Minimum Chloroform (7 ml). Dann wird unter Rühren 25 ml Ethylether und 25 ml Petrolether zugesetzt. Man läßt 24 Stunden lang ruhen.
  • Man filtriert, preßt aus und trocknet unter Vakuum.
  • Man erhält:
  • Menge = 1,2 g; Ausbeute der Umkristallisierung = 70 %;
  • das Produkt ist mit mehr als 95 % des (S,S)-Isomeren angereichert.
  • Die physikalischen und Spektraleigenschaften sind mit denjenigen identisch, die für die Verbindung des Beispieles 7.A. erhalten wurden.
  • Die Gesamtausbeute bei den beiden Umkristallisationen betrug 21 %.
    • Beispiel 8: Herstellung des N-(S)-[1-Oxo-2-mercaptomethyl- 3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-propyl]-(S)-alanin
  • Es wird mit dem in Beispiel 1 (Stufe g) beschriebenen Verfahren eine Entschützung durchgeführt.
  • Ausbeute = 81 %
  • [&alpha;]D²&sup0; = +12,9º (c = 1,35; MeOH)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 9,05 (s,1H); 6,8 bis 6,6 (m,3H); 6,45 (d,1H,J=7Hz); 5,85 (s,2H) ; 4,55 (Quintett,1H,J=7Hz) ; 3,1 bis 2,25 (m,3H) ; 1,5 (t,1H,J=8,5Hz); 1,4 (d,3H,J=7Hz)
  • Mikroanalyse: (C&sub1;&sub4;H&sub7;NO&sub5;S)
  • Ber. % C = 54,08, H = 5,50, N = 4,50
  • Gef. % C = 53,65, H = 5,78, N = 4,38
    • Beispiel 9: Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-acetylythiomethyl- 3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-propyl]-(S)-2-Amino-buttersäurebenzylester
  • Man koppelt die 2-Acetylthiomethyl-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)- Propansäure in Form ihres Racemats (Beispiel 1, Stufe d) mit dem 2-Aminobuttersäurebenzylester mit der (S)-Konfiguration gemäß dem in Beispiel 1 (Stufe f) beschriebenen Verfahren.
  • Ausbeute = 87 %; Schmp. = 61 ºC (Mikroskop) (50/50-Mischung der Diastereoisomere)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 7,3 (s,5H); 6,65 (s,3H); 6,0 (m,1H); 5,8 (s,2H); 5,15 (s,2H); 4,55 (m,1H); 3,2-2,4 (m,5H); 2,3 (s,3H); 1,65 (m,2H); 0,8 (t,J=7,5Hz, 3/2H); 0,6 (t,J=7,5Hz,3/2H).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 195,5; 172,3; 171,6; 147,6; 146,1; 135,3; 132,2; 128,3; 128,0; 121,7; 109,1; 108,1; 100,7; 66,7; 53,1; 52,9; 49,6; 49,35; 37,9; 31,1; 30,9; 30,3; 25,4; 25,2
  • IR (Nujol): 3300, 1730, 1690, 1640 cm&supmin;¹
  • Mikroanalyse: (C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub7;NO&sub6;S)
  • Ber. % C = 63,00, H = 5,95, N = 3,06
  • Gef. % C = 62,89, H = 6,22, N = 3,33
    • Beispiel 10: Herstellung der N-(RS)-[1-Oxo-2-mercaptomethyl- 3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-propyl]-(S)-2-amino-buttersäure
  • Man führt gemäß dem in Beispiel 1 (Stufe g) beschriebenen Vorgehensweise eine Entschützung der im Beispiel 9 erhaltenen Verbindung durch.
  • Ausbeute = 69 %; Schmp. = 118 ºC (Mikroskop) (50/50-Mischung der Diastereoisomere)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS) : 9,1 (s,1H) 6,65 (s,3H); 6,3 (m,1H); 5,85 (s,2H); 4,55 (m,1H); 3,0-2,2 (m,5H); 1,6 (m,3H); 0,9 (t,J=7,5Hz, 3/2H); 0,7 (t,J=7,5Hz, 3/2H).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 175,6; 173,5; 147,8; 146,4; 132,3; 121,95; 109,2; 108,4; 100,8; 53,8; 53,2; 37,9; 26,2; 25,8; 25,3; 24,8
  • IR (Nujol): 350, 1730, 1630 cm&supmin;¹
  • Mikroanalyse: (C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub9;NO&sub5;S)
  • Ber. % C = 55,37, H = 5,89, N = 4,30
  • Gef. % C = 55,32, H = 5,64, N = 4,22
    • Beispiel 11: Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-acetylthiomethyl- 3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-propyl]-(S)-norvalin-benzylester
  • Man koppelt 2-Acetylthiomethyl-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-propansäure in racemischer Form (Beispiel 1, Stufe d) mit dem Benzylnorvalinat der Konfiguration (S) gemäß dem im Beispiel 1 (Stufe f) beschriebenen Verfahren.
  • Ausbeute = 88 %
  • Schmp. = 92 ºC (Mikroskop) (50/50-Mischung der Diastereoisomere)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 7,3 (s,5H); 6,6 (s,3H); 6,0 (m,1H); 5,85 (s,2H); 5,1 (s,2H); 4,55 (m,1H); 3,2-2,3 (m,5H); 2,1 (s,3H); 1,6-0,9 (m,4H); 0,6 (m,3H).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 195,7; 195,5; 172,3; 171,8; 147,6; 146,1; 135,3; 132,4; 132,1; 128,3; 128,0; 121,8; 109,1; 108; 100,7; 66,7; 51,7; 49,6; 49,2; 37,9; 34,3; 31,1; 30,9; 30,3; 18,2; 17,8; 13,3.
  • IR (Nujol): 3300, 1730, 1690, 1635 cm&supmin;¹
  • Mikroanalyse: (C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub9;NO&sub6;S)
  • Ber. % C = 63,68, H = 6,20, N = 2,97
  • Gef. % C = 63,47, H = 6,13, N = 3,19
    • Beispiel 12: Herstellung des N-(RS)-[1-Oxo-2-mercaptomethyl- 3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-propyl]-(S)-norvalin (50/50-Mischung der Diastereoisomere)
  • Man bewirkt ein Entschützen der Verbindung von Beispiel 11 gemäß dem im Beispiel 1 (Stufe g) beschriebenen Verfahren.
  • Ausbeute = 75 %
  • Rf = 0,35 (50/49/1 Petrolether/Ethylacetat/Essigsäure)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 9,4 (s,1H); 6,6 (s,3H); 6,2 (m,1H); 5,85 (s,2H); 4,5 (m,1H); 3,0-2,3 (m,5H); 1,9-0,8 (m,8H).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 175,7; 173,5; 147,8; 146,4; 132,3; 121,9; 109,2; 108,4; 100,8; 54,0; 53,5; 51,9; 38,1; 34,0; 33,7; 26,3; 25,8; 18,5; 18,2; 13,4
  • IR (Nujol): 3350, 1740, 1630 cm&supmin;¹
  • Mikroanalyse: (C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;NO&sub5;S)
  • Ber. % C = 56,62, H = 6,23, N = 4,13
  • Gef. % C = 56,41, H = 6,08, N = 4,25
    • Beispiel 13: Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-acetylthiomethyl- 3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-propyl]-(S)-norleucin-benzylester
  • Man koppelt die 2-Acetylthiomethyl-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)propansäure in racemischer Form (Beispiel 1, Stufe d) mit Norleucin- Benzylester der Konfiguration (S) gemäß dem in Beispiel 1 (Stufe f) beschriebenen Verfahren.
  • Ausbeute = 85 %
  • Schmp. = 104 ºC - 126 ºC (Mikroskop) (50/50-Mischung der Diastereoisomere)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 7,3 (s,5H); 6,6 (s,3H); 5,9 (s,3H) 5,1 (s,2H); 4,5 (m,1H); 3,2-2,4 (m,5H); 2,3 (s,3H); 1,6 (m,2H); 1,2 (m,4H); 0,8 (m,3H).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 195,5; 172,3; 171,8; 147,7; 146,6; 135,3; 132,4; 132,2; 128,3; 128,0; 121,8; 109,1; 108,1; 100,7; 66,7; 51,8; 49,6; 49,4; 37,9; 31,9; 30,9; 30,2; 26,8; 22,1; 13,7;
  • IR (Nujol): 3300, 1740, 1680, 1640 cm&supmin;¹
  • Mikroanalyse: (C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub1;NO&sub6;S)
  • Ber. % C = 64,31, H = 6,43, N = 2,88
  • Gef. % C = 64,50, H = 6,53, N = 3,06
    • Beispiel 14: Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-mercaptomethyl- 3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-propyl]-(S)-norleucin
  • Es wird eine Entschützung gemäß der in Beispiel 1 (Stufe g) beschriebenen Vorgehensweise durchgeführt.
  • Ausbeute = 75 %
  • Rf = 0,35 (50/49/1 Petrolether/Ethylacetat/Essigsäure) (50/50-Mischung der Diastereoisomere)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 8,2 (s,1H); 6,6 (s,3H); 6,4 (m,1H): 5,8 (s,2H); 4,5 (m,1H); 2,9-2,3 (m,5H); 1,9-0,7 (m,10H).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 175,1; 173,5; 147,8; 146,4; 132,3; 121,8; 109,2; 108,4; 100,8; 53,9; 53,6; 52,1; 37,9; 31,6; 31,3; 27,0; 26,3; 25,9; 22,0; 13,5
  • IR (Nujol) : 3400, 1700, 1640 cm&supmin;¹
  • Mikroanalyse: (C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub3;NO&sub5;S)
  • Ber. % C = 57,77, H = 6,56, N = 3,96
  • Gef. % C = 57,56, H = 6,34, N = 3,69
    • Beispiel 15: Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-acetylthiomethyl- 3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-propyl]-(S)-leucin-benzylester
  • Man koppelt die 2-Acetylthiomethyl-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)propansäure in Form ihres Racemats (Beispiel 1, Stufe d) mit Benzylleucinat der (S)-Konfiguration gemäß dem in Beispiel 1 (Stufe f) beschriebenen Verfahren.
  • Ausbeute = 82 %
  • Schmp. = 74 ºC (Mikroskop) (50/50-Mischung der Diastereoisomere)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 7,3 (s,5H); 6,6 (s,3H); 5,9 (m,3H) 5,1 (d,J=3Hz,2H); 4,55 (m,1H); 3,15-2,45 (m,5H); 2,3 (s,3H); 1,3 (m,3H); 0,9 (d,J=5Hz,3H); 0,75 (d,J=5Hz,3H).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 195,6; 195,4; 172,3; 172,1; 147,7; 146,1; 135,4; 132,4; 132,15; 128,4; 128,1; 121,8; 109,2; 108,0; 100,6; 66,7; 50,7; 50,4; 49,6; 49,2; 41,5; 37,8; 31,3; 30,9; 30,2; 24,6; 24,2; 22,4; 21,7; 21,4.
  • IR (Nujol): 3300, 1730, 1690, 1640 cm&supmin;¹
  • Mikroanalyse: (C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub1;NO&sub6;S)
  • Ber. % C = 64,31, H = 6,43, N = 2,88
  • Gef. % C = 64,25, H = 6,38, N = 2,90
    • Beispiel 16: Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-mercaptomethyl- 3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-propyl]-(S)-leucin (50/50-Mischung der Diastereoisomere)
  • Es wird eine Entschützung gemäß dem in Beispiel 1 (Stufe g) beschriebenen Verfahren durchgeführt.
  • Ausbeute = 69 %
  • Rf = 0,7 (Ethylacetat/Essigsäure 98/2)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 10,1 (s,1H); 6,65 (s,3H); 6,3 (t,J=7Hz,1H); 5,85 (s,2H); 4,5 (m,1H); 3,1-2,2 (m,5H); 1,65 (m,1H); 0,9 (m,6H).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 176,2; 173,7; 147,8; 146,35; 132,4; 132,15; 121,95; 109,2; 108,2; 100,8; 53,95; 53,35; 50,8; 50,6; 41,2; 40,85; 37,95; 26,4; 25,8; 24,7; 24,45; 22,65; 21,7; 21,4.
  • IR (Nujol): 3340, 1730, 1630 cm&supmin;¹
  • Mikroanalyse: (C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub3;NO&sub5;S)
  • Ber. % C = 57,77, H = 6,56, N = 3,96
  • Gef. % C = 57,48, H = 6,43, N = 3,62
    • Beispiel 17: Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-acetylthiomethyl- 3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-propyl]-(S)-tryptophanmethylester
  • Man koppelt die 2-Acetylthiomethyl-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)propansäure in Form ihres Racemats (Beispiel 1, Stufe d) mit dem (S)-Tryptophanmethylester.
  • Ausbeute = 81 %
  • Schmp. = 93 ºC - 130 ºC (Mikroskop) (50/50-Mischung der Diastereoisomeren)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 8,3 (m,1H); 7,65 - 6,85 (M,4H); 6,6 (m,3H); 6,0 (t,J=6,7Hz,1H); 5,85 (s,2H); 4,9 (m,1H); 3,6 (s,3H); 3,25 (d,J=6,7Hz,2H); 3,2-2,3 (m,5H); 2,25 (s,3H).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 195,6; 172,5; 171,8; 147,55; 146,1; 136,15; 132,4; 132,0; 127,4; 122,9; 122,7; 121,9; 119,4; 118,4; 111,15; 109,3; 109,1; 108,1; 100,7; 52,5; 51,9; 49,35; 49,1; 37,8; 31,0; 30,65; 30,2; 27,7; 27,5.
  • IR (Nujol): 3420, 3320, 1730, 1680, 1640 cm&supmin;¹
  • Mikroanalyse: (C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub6;S)
  • Ber. % C = 62,23, H = 5,43, N = 5,80
  • Gef. % C = 62,01, H = 5,74, N = 5,46
    • Beispiel 18: Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-mercaptomethyl- 3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-propyl]-(S)-tryptophan
  • Man bewirkt eine Entschützung gemäß der in Beispiel 1 (Stufe g) beschriebenen Vorgehensweise.
  • Ausbeute = 71 %
  • Schmp. = 66 ºC (Mikroskop) (50/50-Mischung der Diastereoisomere)
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;/d&sub6;-DMSO,/TMS): 8,6 (s,1H); 8,35 (s,1H); 7,6 (m,1H); 7,4-6,85 (m,4H); 6,75-6,2 (m,4H); 5,75 (d,J=6,7Hz,2H); 4,35 (m,1H); 3,1 (m,2H), 2,9-2,0 (m,5H); 1,4 (t,J=8Hz,1H).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 175,1; 173,8; 147,7; 146,1; 136,0; 132,3; 131,8; 127,4; 123,3; 123,0; 122,2; 121,9; 119,6; 118,4; 118,2; 111,2; 109,2; 108,2; 100,7; 53,5; 52,8; 52,6; 37,5; 27,1; 26,8; 26,0; 25,4
  • IR (Nujol): 3400, 3350, 1720, 1635 cm&supmin;¹
  • Mikroanalyse: (C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub5;S)
  • Ber. % C = 61,96, H = 5,20, N = 6,57
  • Gef. % C = 60,59, H = 5,46, N = 6,82
    • Beispiel 19: Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-acetylthiomethyl- 3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-propyl]-(S)-phenylalanin-benzylester
  • Man koppelt die 2-Acetylthiomethyl-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)- propansäure in Form ihres Racemats (Beispiel 1, Stufe d) mit dem (S)-Benzylphenylalaninat gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 1 (Stufe f).
  • Ausbeute = 73 %
  • Schmp. 99 ºC - 105 ºC (Mikroskop) (50/50-Mischung der Diastereoisomeren)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;,TMS): 7,3 (s,5H); 7,3-6,9 (m,5H); 6,6 (s,3H); 5,9 (m,1H), 5,85 (s,2H); 5,1 (s,2H); 4,8 (t,J=7Hz,1H); 3,2-2,5 (m,5H); 2,3 (s,1/2H), 2,25 (s,1/2H).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 195,4; 172,1; 170,8; 147,6; 146,1; 135,3; 134,8; 132,7; 131,9; 129,0; 128,3; 127,0; 121,5; 109,0; 108,0; 100,6; 66,8; 52,5; 49,5; 37,7; 31,15; 30,7; 30,2.
  • IR (Nujol): 3300, 1725, 1685, 1640 cm&supmin;¹
  • Mikroanalyse: (C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub9;NO&sub6;S)
  • Ber. % C = 67,03, H = 5,63, N = 2,69
  • Gef. % C = 67,02, H = 5,51, N = 2,90
    • Beispiel 20: Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-mercaptomethyl- 3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-propyl]-(S)-phenylalanin (50/50-Mischung der Diastereoisomeren)
  • Man führt eine Entschützung mit der in Beispiel 1 (Stufe g) beschriebenen Vorgehensweise durch.
  • Ausbeute = 79 %
  • Rf = 0,7 (Ethylacetat/Essigsäure: 98:2)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 8,8 (s,1H); 7,3-6,7 (m,5H); 6,6 (m,3H), 6,1 (d,J=7,3Hz,1H); 5(85 (m,2H); 4,85 (m,1H); 3,3-2,1 (m,7H), 1,5 (t,J=8,5Hz,1H).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 174,5; 173,3; 147,7; 146,2; 135,3; 132,1; 129,3; 129,1; 128,5; 127,1; 121,9; 109,2; 108,9; 108,2; 100,8; 53,6; 53,3; 52,9; 52,6; 37,7; 37,2; 26,0; 25,5.
  • IR (CDC¹³): 3420, 1720, 1660 cm&supmin;¹
  • Mikroanalyse: (C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;NO&sub5;S)
  • Ber. % C = 62,00, H = 5,46, N = 3,61
  • Gef. % C = 61,71, H = 5,19, N = 3,40
    • Beispiel 21: Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-acetylthiomethyl- 3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-propyl]-(S)-thyrosinbenzylester (50/50-Mischung der Diastereomere)
  • Man koppelt 2-Acetylthiomethyl-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-propansäure in Form ihres Racemats (Beispiel 1, Stufe d) mit dem (S)-Thyrosin- Benzylester gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 1 (Stufe f).
  • Ausbeute = 90 % (chromatographiert)
  • Rf = 0,7 (50/50 Petrolether/Ethylacetat)
  • Schmp. < 45 ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;,TMS): 7,25 (s,5H); 7,15-6,3 (m,8H, 1H Austausch mit D&sub2;O); 6,1 (d,J=8Hz,1H), 5,8 (s,2H); 5,1 (s,2H); 4,8 (t,J=6,3Hz,1H); 3,2-2,4 (m,7H); 2,23 (s,1,5H), 2,19 (s,1,5H).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 196,0; 172,7; 171,0; 155,3; 147,7; 146,2; 134,9, 131,9; 130,3; 128,5; 126,8; 126,6; 121,9; 115,4; 109,1; 108,2; 100,7; 67,0; 53,2; 53,0; 49,7; 49,4; 37,9; 37,0; 31,1; 30,6; 30,3.
  • IR (Nujol) : 3300, 1730, 1690, 1635 cm&supmin;¹
  • Mikroanalyse: (C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub9;NO&sub7;S)
  • Ber. % C = 65,03, H = 5,45, N = 2,61
  • Gef. % C = 65,19, H = 5,39, N = 2,73
    • Beispiel 22: Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-mercaptomethyl- 3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-propyl]-(S)-tyrosin (50/50-Mischung der Diastereoisomere)
  • Man bewirkt eine Entschützung der Verbindung von Beispiel 21 nach dem Verfahren von Beispiel 1 (Stufe g). Ausbeute = 85 % (chromatographiert)
  • Rf = 0,5 (50/49/1 Petrolether/Ethylacetat/Essigsäure)
  • Schmp. = 62-65 ºC (Mikroskop)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, d&sub6;-DMSO, TMS): 7,3-6,0 (m,10H); 5,85 (s groß,2H); 4,65 (m,1H); 3,15-2,0 (m,7H), 1,65 (t,J=8Hz,1H).
  • IR (Nujol) : 3300, 1730, 1640 cm&supmin;¹
  • Mikroanalyse: (C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;NO&sub6;S)
  • Ber. % C = 59,54, H = 5,24, N = 3,47
  • Gef. % C = 59,36, H = 5,30, N = 3,38
    • Beispiel 23: Herstellung von N-(S)-[1-Oxo-2-acetylthiomethyl- 3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-propyl]-(S)-serinmethylester
  • Man koppelt (S)-2-Acetylthiomethyl-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)- propansäure (Beispiel 2) mit dem Methyl-(S)-Serinat gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 (Stufe f).
  • Ausbeute = 89 % (chromatographiert)
  • Schmp. = 120 ºC
  • [&alpha;]D²&sup0; = -5,50 (c 1,1, CHCl&sub3;)
  • IR (Nujol) : 3460, 3260, 1725,1690, 1630 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 6,85 (m,3H); 6,4 (d,1H,J=6,6Hz); 5,85 (s,2H); 4,7 bis 4,4 (m,1H); 4,0 bis 3,8 (m,2H); 3,7 (s,3H); 3,2 bis 2,4 (m,6H); 2,25 (s,3H).
  • Mikroanalyse: (C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub1;O&sub7;NS)
  • Ber. % C = 53,26, H = 5,48, N = 3,65
  • Gef. % C = 53,46, H = 5,59, N = 3,85
    • Beispiel 24: Herstellung von N-(S)-[1-Oxo-2-mercaptomethyl- 3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-propyl]-(S)-serin
  • Man bewirkt die Entschützung der in Beispiel 23 erhaltenen Zusammensetzung gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 1 (Stufe g).
  • Ausbeute = 65 % (chromatographiert)
  • Schmp. = 124 ºC
  • [&alpha;]D²&sup0; = +20,3º (c = 1,0; EtOH)
  • IR (Nujol): 3340, 1750, 1630 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/DMSO/TMS): 7,0 (d,1H,J=7,7Hz); 6,7 (s,3H); 5,85 (s,2H); 5,2 bis 4,4 (m,3H); 3,9 (d,2H,J=3,5Hz); 3,0 bis 2,4 (m,5H); 1,6 (t,1H,J=8,6Hz)
  • Mikroanalyse: C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub7;O&sub6;NS
  • Ber. % C = 51,37, H = 5,19, N = 4,28
  • Gef. % C = 51,08, H = 5,24, N = 4,26
    • Beispiel 25: Herstellung von N-(S)-[1-Oxo-2-acetylthiomethyl- 3-(3,4-methylendioxy-phenyl)]-(S)-methioninmethylester
  • Man koppelt die (S)-2-Acetylthiomethyl-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)propansäure (Beispiel 2) mit dem (S)-Methioninmethylester gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 1 (Stufe f).
  • Ausbeute = 71 % (chromatographiert)
  • Schmp. = 85 ºC
  • [&alpha;]D²&sup0; = -33,3º (c 1,3; CHCl&sub3;)
  • IR (Nujol): 3280, 1730, 1690, 1640 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 6,85 (m,3H); 6,2 bis 5,9 (m,1H); 5,85 (s,2H); 4,6 (Quintett,1H,J=6,6Hz); 3,65 (s,3H); 3,1(d,2H,J=6,6Hz); 3,0 bis 2,3 (m,7H), 2,25 (s,3H); 2,0 (s,3H)
  • Mikroanalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub5;O&sub6;NS&sub2;
  • Ber. % C = 53,38, H = 5,89, N = 3,28
  • Gef. % C = 53,74, H = 5,67, N = 3,53
    • Beispiel 26: Herstellung von N-(S)-[1-Oxo-2-mercaptomethyl- 3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-propyl]-(S)-methionin
  • Man bewirkt die Entschützung der in Beispiel 25 erhaltemen Zusammensetzung gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 1 (Stufe g).
  • Ausbeute = 56 % (chromatographiert)
  • [&alpha;]D²&sup0; = +2,2º (c = 0,9; EtOH)
  • IR: 3300, 1720, 1640 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 9,5 (s,1H); 6,6 (m,4H); 5,8 (s,2H); 4,9 bis 4,4 (m,1H); 3,0 bis 1,3 (m,10H), 2,0 (s,3H)
  • Mikroanalyse: C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub1;O&sub6;NS&sub2;
  • Ber. % C = 51,73, H = 5,70, N = 3,77
  • Gef. % C = 51,97, H = 5,79 N = 3,75
    • Beispiel 27: Herstellung von N-(S)-[1-Oxo-2-acetylthiomethyl- 3-(3,4-methylendioxy-phenyl)propyl]-(RS)-methionin-methylsulfoxidester
  • Man koppelt die (S)-2-Acetylthiomethyl-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)- Propansäure (Beispiel 2) mit dem (RS)-Methionin-methylsulfoxidester gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 1 (Stufe f).
  • Ausbeute = 27 %
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 6,8 bis 6,5 (m,3H); 6,2 (d,2H,J=8Hz); 5,85 (D,2H); 4,75 4,8 bis 4,4 (m,1H); 3,65 und 3,6 (s,3H); 3,05 (d,2H,J=6,7Hz); 3,0 bis 1,5 (m,7H); 2,25 (s,3H); 2,05 und 1,95 (s,3H).
  • IR (Nujol): 3300, 1740, 1690, 1650 cm&supmin;¹
  • Mikroanalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub5;O&sub7;NS&sub2;
  • Ber. % C = 51,45, N = 3,16, H = 5,68
  • Gef. % C = 51,39, N = 3,23, H = 5,52.
    • Beispiel 28: Herstellung von N-(S)-[1-Oxo-2-mercaptomethyl- 3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-propyl]-(RS)-methioninsulfoxid
  • Man bewirkt die Entschützung der in Beispiel 27 erhaltemen Zusammensetzung gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 1 (Stufe g).
  • Ausbeute = 71 %
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 8,2 (s,1H) ; 6,8 bis 6,2 (m,4H) 5,9 und 5,85 (s,2H) 4,8 bis 4,5 (m,1H); 3,2 bis 1,3 (m,9H), 2,05 und 1,95 (s,3H); 1,55 (t,1H,J=8Hz).
  • IR (Nujol): 1725, 1630 cm&supmin;¹
  • Mikroanalyse: C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;O&sub6;NS&sub2;
  • Ber. % C = 49,60, N = 3,61, H = 5,46
  • Gef. % C = 50,00, N = 3,72, H = 5,39
    • Beispiel 29: Herstellung von N-(S)-[1-Oxo-2-acetylthiomethyl- 3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-propyl]-(RS)-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)alaninmethylester
  • Man koppelt die (S)-2-Acetylthiomethyl-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)- Propansäure (Beispiel 2) mit dem (RS)-3-(3,4-Methylendioxy-phenyl)-alaninmethylester gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 1 (Stufe f).
  • Ausbeute = 58 %
  • Schmp. = 98 ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 6,8 bis 6,0 (m,6H), 5,85 (s,4H), 5,8 bis 5,6 (m,1H); 4,95 bis 4,55 (m,1H); 3,65 und 3,6 (s,3H); 3,15 bis 2,4 (m,7H); 2,3 und 2,25 (s,3H).
  • IR (Nujol): 3300, 1730, 1700 bis 1680, 1650, 1645 cm&supmin;¹
  • Mikroanalyse: C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub5;O&sub8;NS
  • Ber. % C = 59,13, N = 2,87, H = 5,17
  • Gef. % C = 59,50, N = 2,90, H = 5,23.
    • Beispiel 30: Herstellung von (N-(S)-[1-Oxo-2-mercaptomethyl- 3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-propyl]-(RS)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-alanin
  • Man bewirkt die Entschützung der in Beispiel 29 erhaltenen Zusammensetzung gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 1 (Stufe g).
  • Ausbeute = 74 %
  • Schmp. = 121 ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 9,4 (s,1H); 7,0 bis 6,0 (m,6H); 5,8 (s,4H); 5,0 bis 4,6 (m,1H); 3,9 bis 3,6 (m,1H); 3,25 bis 2,2 (m,7H); 1,5 und 1,4 (t,1H,J=8Hz).
  • IR (Nujol): 1705, 1640 cm&supmin;¹
  • Mikroanalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;O&sub7;NS
  • Ber. % C = 58,46, N = 3,25, H = 4,91
  • Gef. % C = 58,76, N = 3,39, H = 4,97.
    • Beispiel 31: Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-acetylthiomethyl- 3-(3,4-ethylendioxy-phenyl)-propyl]-glycinbenzylester A. Herstellung der (RS)-2-Acetylthiomethyl-3-(3,4-ethylendioxyphenyl)-propansäure
  • Man erhält die Zusammensetzung wie in Beispiel 1 (Stufe d) durch Addition von Thioessigsäure an 2-Methyl-3,4-ethylendioxy-phenyl-propensäure.
  • Ausbeute = 98 %
  • IR (cm&supmin;¹): 1720, 1690
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 8,5 (s,1H), 6,8 bis 6,5 (m,3H); 4,2 (s,4H); 3,15 bis 2,7 (m,5H); 2,3 (s,3H).
    • B. Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-acetylthiomethyl-3-(3,4-ethylendioxy-phenyl)-propyl]-glycinbenzylester
  • Man koppelt die in A erhaltene Säure mit Glycinbenzylester in Gegenwart von HOBT und DCC gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Vorgehensweise.
  • Ausbeute = 92 % (chromatographiert)
  • Schmp. = 62 ºC (Mikroskop)
  • IR (Nujol): 3290, 1745, 1670, 1640 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 7,4 (s,5H); 7,0 bis 6,55 (m,3H); 5,9 (s,1H); 5,2 (s,2H); 4,2 (s,4H); 4,0 (dd,1H,J=5,3Hz); 3,95 (dd,1H,J=5,3Hz); 3,2 bis 2,4 (m,5H); 2,3 (s,3H).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 196,4 (s); 173,1 (s); 169,3 (s); 143,2 (s); 142,1 (s); 135,3 (s); 131,5 (s); 128,4 (d); 128,0 (d); 121,6 (d); 117,3 (d); 116,9 (d); 66,7 (t); 63,9 (t); 48,6 (d); 41,1 (t); 37,2 (t); 30,7 (t); 30,2 (q).
  • Mikroanalyse: C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;O&sub6;NS
  • Ber. % C = 62,30, N = 3,16, H = 5,64
  • Gef. % C = 62,15, N = 3,02, H 5,60
    • Beispiel 32: Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-mercaptomethyl- 3-(3,4-ethylendioxy-phenyl)-propyl]-glycin
  • Man bewirkt die Entschützung der in Beispiel 31 erhaltenen Zusammensetzung gemäß der in Beispiel 1 (Stufe g) beschriebenen Vorgehensweise.
  • Ausbeute = 66 %
  • Schmp. = 138 ºC (Mikroskop)
  • IR (Nujol): 3480, 1745, 1630 cm&supmin;¹
  • ¹-NMR (CDCl&sub3;-d&sub6;-DMSO/TMS): 7,6 (s,1H); 6,75 (s,3H); 5,8 (m,1H); 4,2 (s,4H); 3,9 (d,2H,J=5,3Hz); 3,15 bis 2,1 (m,5H); 1,7 (t,1H,J=6,6Hz).
  • Mikroanalyse: C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub7;O&sub5;NS
  • Ber. % C = 54,02, N = 4,50, H = 5,47
  • Gef. % C = 53,76, N = 4,26, H = 5,38
    • Beispiel 33: Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-acetylthiomethyl- 3-(3,4-ethylendioxy-phenyl)-propyl]-(S)-alaninbenzylester (50/50-Mischung der Diastereoisomere)
  • Man koppelt die 2-Acetylthiomethyl-3-(3,4-ethylendioxy-phenyl)- propansäure in ihrer racemischen Form (Beispiel 1, Stufe d) mit dem (S)-Alaninbenzylester gemäß der in Beispiel 1 (Stufe f) beschriebenen Vorgehensweise.
  • Ausbeute = 78 %
  • Rf = 0,2 (50/50 Ether/Petrolether)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 7,3 (s,5H); 6,8-6,5(m,3H); 6,0 (m,1H); 5,1 (s,2H); 4,5 (m,1H); 4,2 (s,4H); 3,2-2,4 (m,5H); 2,3 (s,3H); 1,35 (d,J=7Hz,1,5H); 1,15 (d,J=7Hz,1,5H);
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) : 195,9 (C&sub5;) ; 172,3 (C&sub1;, C&sub1;&sub6;) ; 143,2; 142,2 (C&sub1;&sub0;, C&sub1;&sub1;); 153,3 (C&sub1;&sub8;); 131,8; 131,5 (C&sub7;); 128,5; 128,3; 128,0 (C&sub1;&sub9;, C&sub2;&sub0;, C&sub2;&sub1;); 121,7 (C&sub8;) ; 117,5; 117,1 (C&sub9;, C&sub1;&sub2;) ; 66,8 (C&sub1;&sub7;) ; 64,2 (C&sub1;&sub3;, C&sub1;&sub4;) ; 49,4; 49,0; 48,0; 47,8 (C&sub2;, C&sub1;&sub5;); 37,7; 37,5 (C&sub3;); 30,9; 30,7; 30,3 (C&sub4;, C&sub6;); 18,3; 18,0 (C&sub2;&sub2;).
  • IR (CCl&sub4;): 3400, 1735, 1675 cm&supmin;¹
  • Mikroanalyse: C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub7;NO&sub6;S
  • Ber. % C = 63,00, H = 5,95, N = 3,06
  • Gef. % C = 62,73, H = 5,93, N = 3,29
    • Beispiel 34: Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-mercaptomethyl- 3-(3,4-ethylendioxy-phenyl)-propyl]-(S)-alanin (50/50-Mischung der Diastereoisomere)
  • Man bewirkt die Entschützung der in Beispiel 33 erhaltenen Zusammensetzung gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 1 (Stufe g).
  • Ausbeute = 86 %
  • Rf = 0,3 (50/49/1 Petrolether/Ethylacetat/Essigsäure)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 9,05 (s,1H); 6,9-6,4 (m,3H); 6,25 (m,1H); 4,55 (m,1H); 4,2 (s,4H); 3,05-2,3 (m,5H); 1,6 (t,J=8,3Hz,1H); 1,4 (d,J=6,7Hz,1,5H); 1,25 (d,J=6,7Hz,1,5Hz)
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 175,9; 173,7 (C&sub1;, C&sub1;&sub4;); 143,4; 142,3 (C&sub8;, C&sub9;); 131,8; 131,5 (C&sub5;); 121,8 (C&sub6;); 117,6; 117,3 (C&sub7;, C&sub1;&sub0;); 64,3 (C&sub1;&sub1;, C&sub1;&sub2;); 53,6; 53,1 (C&sub2;); 48,0 (C&sub1;&sub3;); 37,6; 37,3 (C&sub3;); 26,0; 25,8 (C&sub4;); 18,0; 17,7 (C&sub1;&sub5;).
  • IR (CDCl&sub3;): 3400, 1720, 1650 cm&supmin;¹
  • Mikroanalyse: C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub9;NO&sub5;S
  • Ber. % C = 55,37, H = 5,88, N = 4,30
  • Gef. % C = 55,26, H = 5,65, N = 4,19
    • Beispiel 35: Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-acetylthiomethyl- 3-(2,3-methylendioxy-phenyl)-propyl]-glycinbenzylester A. Herstellung der (RS)-2-Acetylthiomethyl-3-(2,3-methylendioxyphenyl)propansäure
  • Man erhält die Säure wie in Beispiel 1 beschrieben (Stufe d) durch Addition der Thioessigsäure an 2-Methyl-3,4-methylendioxy-phenylpropensäure.
  • Ausbeute = 85 %
  • IR (cm&supmin;¹): 1710; 1690
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 9 (s,1H); 6,6 (s,3H); 5,8 (s,2H); 3,2 bis 2,4 (m,5H); 2,2 (s,3H).
    • B. Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-acetylthiomethyl-3-(2,3-methylendioxy-phenyl)-propyl]-glycinbenzylester
  • Man koppelt die in A erhaltene Zusammensetzung mit dem Glycinbenzylester gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 1 (Stufe f).
  • Ausbeute = 68 %
  • Schmp. = 60 ºC
  • IR (Nujol): 3320, 1740, 1690, 1650 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 7,2 (s,5H); 6,8 (s,3H); 6,3-6 (m,1H); 5,8 (s,2H); 5,1 (s,2H); 3,95 (d,2H,J=5Hz); 3,2-2,4 (m,5H); 2,2 (s,3H)
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 195,5; 172,9; 169,3; 146,9; 145,4; 134,9; 128,4; 122,9; 121,3; 120; 107; 100,3; 66,8; 46,3; 41,1; 32,1; 30,5; 30,2
  • Mikroanalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;NO&sub6;S
  • Ber. % C = 61,52, H = 5,39, N = 3,26
  • Gef. % C = 61,47, H = 5,36, N 3,34
    • Beispiel 36: Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-mercaptomethyl- 3-(2,3-methylendioxy-phenyl)-propyl]-glycin
  • Man bewirkt die Entschützung der in Beispiel 35 erhaltenen Zusammensetzung gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 1 (Stufe g).
  • Ausbeute = 71 %
  • IR (CDCl&sub3;): 3390, 1740, 1640 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 9,4 (s,1H); 6,8-6,4 (m,4H); 5,8 (s,2H); 4,0-3,8 (m,2H); 3,1-2,3 (m,5H); 1,65 (t,1H,J=7,9Hz)
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 173,2; 171,85; 147; 145,5; 122,9; 121,45; 120; 107; 100,4; 50,3; 41,1; 32; 25,9.
  • Mikroanalyse: C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub5;NO&sub5;S
  • Ber. % C = 52,51, H = 5,08, N = 4,71
  • Gef. % C = 52,38, H = 4,87, N = 4,51
    • Beispiel 37: Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-acetylthiomethy- 3-(4-phenoxy-phenyl)-propyl]-glycinbenzylester A. Herstellung der (RS)-2-Acetylthiomethyl-3-(4-phenoxy-phenyl)- propansäure
  • Man erhält die Zusammensetzung wie in Beispiel 1 (Stufe d) beschrieben durch Addition von Thioessigsäure an 2-[(4-Phenoxy-phenyl)- methyl]-propensäure.
  • Ausbeute = 98 %
  • IR (Film): 1700 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 9,5-9,1 (m,1H); 7,5-6,8 (m,9H); 3,2-2,8 (m,5H); 2,2 (s,3H).
    • B. Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-acetylthiomethyl-3-(4-phenoxyphenyl)-propyl]-glycinbenzylester
  • Man koppelt die in A erhaltene Zusammensetzung mit dem Glycinbenzylester gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 1 (Stufe f).
  • Ausbeute = 52 %
  • Schmp. = 66 ºC (Mikroskop)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 7,2 (s,5H); 7,2-6,7 (m,9H); 5,8 (t,J=6,7Hz, 1H); 5,0 (s,2H); 4-3,8 (m,2H); 3,1-2,4 (m,5H); 2,2 (s,3H).
  • IR (Nujol): 3300, 1730, 1680, 1640 cm&supmin;¹
  • Mikroanalyse: (C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub7;NO&sub5;S)
  • Ber. % C = 67,90, H = 5,69, N = 2,93
  • Gef. % C = 67,59, H = 5,55, N = 3,03
    • Beispiel 38: Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-mercaptomethyl- 3-(4-phenoxy-phenyl)-propyl]-glycin
  • Man bewirkt die Entschützung der unter B in Beispiel 37 erhaltenen Zusammensetzung gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 1 (Stufe g).
  • Ausbeute = 60 %
  • Schmp. = 94 ºC (Mikroskop)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 7,6-6,2 (m,11H); 4,2-3,8 (m,2H); 3,1-2,2 (m,5H); 1,8-1,4 (m,1H)
  • IR (Nujol): 3300, 1740, 1630 cm&supmin;¹
  • Mikroanalyse: (C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;NO&sub4;S)
  • Ber. % C = 62,58, H = 5,54, N = 4,05
  • Gef. % C = 62,80; H = 5,67, N = 4,12
    • Beispiel 39: Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-acetylthiomethyl- 3-(4-phenoxy-phenyl)-propyl]-(S)-alaninbenzylester
  • Man koppelt die in A erhaltene Zusammensetzung mit dem (S)-Alaninbenzylester gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 1 (Stufe f).
  • Ausbeute = 73 % (50/50-Mischung der Diastereoisomere)
  • IR (CDCl&sub3;): 3300, 1740, 1690, 1650 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 7,2 (s,5H); 7,2-6,7 (m,9H); 6 (t,J=6,6Hz,1H); 5,1 (s,breit,2H); 4,7-4,4 (m,1H); 3,2-2,8 (m,4H); 2,8-2,4 (m,1H); 2,25 (s,3H); 1,3 und 1,15 (2d,3H,J=6,6Hz)
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 195,9; 195,6; 172,2; 157,4; 155,7; 135,2; 133,5; 130,2; 129,6; 128,5; 128; 122,9; 118,9; 118,5; 66,9; 49,5; 49,1; 47,7; 37,4; 30,9; 30,3; 18,3; 18.
  • Mikroanalyse: C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub9;NO&sub5;S
  • Ber. % C = 68,4, N = 2,85, H = 5,94
  • Gef. % C = 68,15, N = 3,15, H = 6,06
    • Beispiel 40: Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-mercaptomethyl- 3-(4-phenoxy-phenyl)-propyl]-(S)-alanin
  • Man bewirkt die Entschützung der in Beispiel 39 erhaltenen Zusammensetzung gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 1 (Stufe g).
  • Ausbeute = 63 % (50/50-Miscbung der Diastereoisomere)
  • IR (CDCl&sub3;): 3420, 1720, 1650 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 9,3 (s,1H); 7,4-6,7 (m,9H); 6,3 (t,J=8Hz,1H); 4,8-4,4 (m,1H); 3,1-2,2 (m,5H); 1,45 und 1,25 (2d,3H,J=7,1Hz)
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 174,9; 173,1; 157,3; 155,7; 133,25; 130,1; 129,6; 123; 118,9; 118,5; 53,2; 52,75; 48,15; 47,9; 37,45; 37,1; 26; 25,8; 18,1; 17,8.
  • Mikroanalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;NO&sub4;S
  • Ber. % C = 63,48, N = 3,89, H = 5,88
  • Gef. % C = 63,25, N = 3,72, H= 6,1
    • Beispiel 41: Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-acetylthiomethyl- 3-(4-phenyl-phenyl)-propyl]-glycinbenzylester A. Herstellung der -(RS)-2-Acetylthiomethyl-3-(4-phenyl-phenyl)- propansäure
  • Man erhält die Säure wie in Beispiel 1 (Stufe d) durch Addition von Thioessigsäure an 2-[(4-Phenyl-phenyl)metbyl]propensäure.
  • Ausbeute = 97 %
  • IR (cm&supmin;¹): 1740, 1690
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 9,6 (s,1H); 7,7 bis 7,1 (m,9H); 3,2 bis 2,8 (m,5H); 2,25 (s,3H)
    • B. Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-acetylthiomethyl-3-(4-phenyl- phenyl)-propyl]-glycinbenzylester
  • Man koppelt die in A erhaltene Zusammensetzung mit dem Glycinbenzylester gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 1 (Stufe f).
  • Ausbeute = 64 % (chromatographiert)
  • Schmp. = 99 - 103 ºC (Mikroskop)
  • IR (Nujol): 3290, 1745, 1690, 1650 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 7,7 bis 7,1 (m,14H); 5,9 (m,1H); 5,1 (s,2H); 3,95 (m,2H); 3,2 bis 2,8 (m,5H); 2,3 (s,3H)
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 196,1 (s); 173,3 (s); 169,6 (s); 140,9 (s); 139,6 (s); 137,8 (s); 135,2 (s); 129,4 (d); 128,7 (d); 123,3 (d); 127,3 (d); 127,0 (d); 66,9 (t); 48,9 (d); 41,1 (t); 37,7 (t); 30,9 (t); 30,3 (q).
  • Mikroanalyse: C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub7;O&sub4;NS
  • Ber. % C = 70,28, N = 3,03, H = 5,85
  • Gef. % C = 70,10, N = 3,03, H = 6,01
    • Beispiel 42: Herstellung von N-(RS)-[1-0xo-2-mercaptomethyl- 3-(4-phenyl-phenyl)-propyl]-glycin
  • Man bewirkt die Entschützung der in Beispiel 41 erhaltenen Zusammensetzung gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 1 (Stufe g).
  • Ausbeute = 78 % (chromatographiert)
  • Schmp. = 70-73 ºC (Mikroskop)
  • IR (Nujol): 1735, 1670 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3; -d&sub6;-DMSO/TMS): 7,9 bis 7,2 (m,9H); 6,0 (s,breit,2H); 4,0 (d,2H,J=6,8Hz); 3,4 bis 2,4 (m,5H); 1,95 (s,breit,1H)
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;-d&sub6;-DMSO): 173,6 (s); 170,5 (s); 139,7 (s); 138,0 (s); 137,4 (s); 128,6 (d); 127,9 (d); 126,0 (d); 125,9 (d); 51,0 (d); 40,2 (t); 36,7 (t); 25,3 (t).
  • Mikroanalyse: C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;O&sub3;NS
  • Ber. % C = 65,65, N = 4,25, H = 5,77
  • Gef. % C = 65,63, N = 4,13, H 5,93
    • Trennung des Racemats der 2-Acetylthiomethyl-3-(4-phenyl-phenyl)- propansäure
  • Zu einer Lösung von 3 g (9,55 mmol) racemischer 2-Acetylthiomethyl- 3-(4-phenyl-phenyl)-propansäure wird eine Lösung von 0,79 g (4,78 mmol) (+)-Ephedrin in 25 ml Ether hinzugefügt. Man läßt 41 Stunden stehen, filtriert, wäscht die Kristalle mit Ether und trocknet.
  • Menge = 2,15 g
  • Schmp. = 132-142 ºC
  • [&alpha;]D²&sup5; = +14,5º (c = 1,3; MeOH)
    • Umkristallisierung
  • Man gibt 2,10 g (+)-Salz in einen Rundkolben und fügt 17 ml Chloroform und 28 ml Petrolether hinzu. Nach 22 Stunden wird abfiltriert, das Salz mit Ether gewaschen und getrocknet.
  • Menge = 1,38 g
  • Ausbeute = 66 %
  • Schmp. = 138-148 ºC
  • [&alpha;]D²&sup5; = +11,6º (c = 1,4; MeOH)
  • Dieser Vorgang wird 4 mal wiederholt.
  • Gesamtausbeute der 5 Umkrisallisierungen = 16 %
  • Schmp. = 148 ºC
  • [&alpha;]D²&sup5; = +5,9º (c = 1,1; MeOH)
    • Freisetzung der optisch reinen (S)-Säure
  • Man löst 0,33 g des optisch reinen (+)-Salzes in Chloroform, fügt Wasser hinzu und säuert mit wäßriger 1 N HCl-Lösung auf pH 1 an. Man trennt die organische Phase ab und extrahiert noch einmal mit CHCl&sub3;. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, abfiltriert und aufkonzentriert.
  • Menge = 0,22 g
  • Ausbeute = 100 %
  • Schmp. = 121 ºC
  • [&alpha;]D²&sup5; = -10,1º (c = 1,3 in Methanol)
  • IR (Nujol): 1710, 1690 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 10,95 (s,1H); 7,7 bis 6,95 (m,9H); 3,3 bis 2,6 (m,5H); 2,2 (s,3H)
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 195,1 (s); 179,5 (s); 140,5 (s); 139,4 (s); 136,4 (s); 129,2 (d); 128,5 (d); 127,0 (d); 126,8 (d); 47,7 (d); 36,9 (t); 30,3 (t); 29,5 (q).
    • Beispiel 43: Herstellung vom N-(S)-[1-Oxo-2-acetylthiomethyl- 3-(4-phenyl-phenyl)-propyl]-glycinbenzylester
  • Man koppelt 2-Acetylthiomethyl-3-(4-phenyl-phenyl)-propansäure in (S)-Form mit Glycinbenzylester gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 1 (Stufe f).
  • Ausbeute = 62 % (umkristallisiert in Ether)
  • Schmp. = 108 - 109 ºC (Mikroskop)
  • [&alpha;]D²&sup5; = -6,7º (c = 1,1 in CHCl&sub3;)
  • IR (Nujol): 3300, 1730, 1680, 1645 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 7,7 bis 7,1 (m,14H); 5,9 (t,1H,J=4Hz); 5,05 (s,2H); 3,95 (dd,1H,J=4Hz); 3,9 (dd,1H,J=4Hz); 3,2 bis 2,4 (m,5H), 2,25 (s,3H).
  • Das ¹³C-NMR-Spektrum ist mit demjenigen des racemischen Produktes identisch.
  • Mikroanalyse: C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub7;O&sub4;NS
  • Ber. % C = 70,28, N = 3,03, H = 5,85
  • Gef. % C = 69,96, N = 3,24, H = 5,93
    • Beispiel 44: Herstellung von N-(S)-[1-Oxo-2-acetylthiomethyl- 3-(4-phenyl-phenyl)-propyl]-(S)-alaninbenzylester
  • Man koppelt 2-Acetylthiomethyl-3-(4-phenyl-phenyl)-propansäure in (S)-Form mit (S)-Alaninbenzylester gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 1 (Stufe f).
  • Ausbeute = 67 % (umkristallisiert in einer Mischung CHCl&sub3;/Petrolether)
  • Schmp. = 110 ºC; ein einziges Diastereoisomer (Mikroskop)
  • [&alpha;]D²&sup5; = -11,7º (c = 1,1 in CHCl&sub3;)
  • IR (Nujol): 3320, 1725, 1680, 1640 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 7,7 bis 7,0 (m,14H); 5,95 (d,1H,J=6,8Hz); 6,0 (s,2H); 4,5 (Quintett,1H,J=6,8Hz); 3,2 bis 2,4 (m,5H); 2,25 (s,3H); 1,3 (d,3H,J=6,8Hz)
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 195,7 (s); 172,3 (s); 171,9 (s); 140,5 (s); 139,2 (s); 137,5 (s); 135,0 (s); 129,2 (d); 128,5 (d); 128,3 (d); 128,2 (d); 127,8 (d) ; 126,9 (d) ; 126,7 (d) ; 66,8 (t) 49,2 (t) ; 47,7 (d) ; 38,0 (t) ; 31,1 (t); 30,3 (q); 17,9 (q).
  • Mikroanalyse: C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub9;O&sub4;NS
  • Ber. % C = 70,73, N = 2,94, H = 6,10
  • Gef. % C = 70,33, N = 2,97, H = 6,10
    • Beispiel 45: Herstellung von N-(S)-[1-Oxo-2-mercaptomethyl- 3-(4-phenyl-phenyl)-propyl]-(S)-alanin
  • Man bewirkt die Entschützung der in Beispiel 44 erhaltenen Zusammensetzung gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 1 (Stufe g).
  • Ausbeute = 62 % (chromatographiert)
  • Schmp. = 131 ºC, ein einziges Diastereoisomer (Mikroskop)
  • [&alpha;]D²&sup5; = +36,4º (c = 1,0 in CHCl&sub3;)
  • IR (CHCl&sub3;): 1720, 1675 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS) : 8,8 (s,1H) ; 7,7-7,0 (m,9H) ; 6,15 (d,1H,J=8Hz) 4,5 (Quintett,1H,H=8Hz); 3,2-2,3 (m,5H); 1,5 (t,1H,J=7,2Hz); 1,35 (d,3H,J=8Hz)
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 176,0 (s); 173,1 (s); 140,5 (s); 139,3 (s); 137,2 (s); 129,2 (d); 128,6 (d); 127,1 (d); 126,8 (d); 52,8 (d); 48,2 (d); 37,6 (t); 25,9 (t) ; 18,0 (q).
  • Mikroanalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;O&sub3;NS
  • Ber. % C = 66,47, N = 4,08, H = 6,12
  • Gef. % C = 66,54, N = 3,98, H 6,20
    • Beispiel 46: Herstellung von N-(S)-[1-Oxo-2-acetylthiomethyl- 3-(4-phenyl-phenyl)-propyl]-(S)-leucinbenzylester
  • Man koppelt 2-Acetylthionethyl-3-(4-phenyl-phenyl)-propansäure in (S)-Form mit (S)-Leucinbenzylester.
  • Ausbeute = 42 % (chromatographiert)
  • Schmp. = 100 ºC; ein einziges Diastereoisomer (Mikroskop)
  • [&alpha;]D²&sup5; = -20,70 (c 1,1 in CHCl&sub3;)
  • IR (Nujol): 3320, 1720, 1700, 1640 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 7,8 bis 7,0 (m,14H); 5,9 (d,1H,J=8Hz); 4,95 (s,2H); 4,75 bis 4,35 (m,1H); 3,2 bis 2,4 (m,5H); 2,2 (s,3H); 1,75 bis 1,3 (m,3H); 0,8 (d,6H,J=4Hz)
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 195,6 (s); 172,3 (s); 172,0 (s); 140,6 (s); 139,2 (s); 137,3 (s); 135,1 (s); 129,1 (d); 128,5 (d); 128,1 (d); 127,8 (d); 127,0 (d); 126,8 (d); 66,6 (t); 50,6 (d); 49,0 (d); 41,4 (t); 37,8 (t); 31,0 (t); 30,3 (g); 24,5 (d); 22,6 (q); 21,7 (q).
  • Mikroanalyse: C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub5;O&sub4;NS
  • Ber. % C = 71,95, N = 2,70, H = 6,76
  • Gef. % C = 72,07, N = 2,70, H = 6,80
    • Beispiel 47: Herstellung von N-[1-Oxo-2-mercaptomethyl-3-(4-phenyl- phenyl)-propyl]-(S)-leucin (+)
  • Man bewirkt die Entschützung der in Beispiel 46 erhaltenen Zusammensetzung gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 1 (Stufe g).
  • Ausbeute = 71 %
  • Schmp. < 50 ºC, ein einziges Diastereoisomer
  • [&alpha;]D²&sup5; = +33,50 (c 1,1 in CHCl&sub3;)
  • IR (Nujol) : 3290, 1720, 1630 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 10,2 (s,1H); 7,7 bis 7,0 (m,9H), 6,0 (d,1H,J=8,8Hz); 4,75 bis 4,35 (m,1H); 3,2 bis 2,3 (m,5H); 1,9 bis 1,3 (m,3H); 1,55 (t,1H,J=7,9Hz); 0,8 (d,6H,J=4Hz);
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 176,8 (s); 173,4 (s); 140,7 (s); 139,3 (s); 137,8 (s); 129,2 (d); 128,6 (d); 127,3 (d); 127,1 (d); 126,9 (d); 53,0 (d); 50,6 (d); 40,9 (t) ; 37,6 (t) ; 26,0 (t) ; 24,6 (d) ; 22,7 (q) ; 21,5 (q)
  • Mikroanalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;O&sub3;NS
  • Ber. % C = 68,75, N = 3,64, H = 6,77
  • Gef. % C = 67,9, N = 3,46, H = 7,22
    • Beispiel 48: Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-acetylthiomethyl- 3-(3-fluor-phenyl)-propyl]-glycinbenzylester A. Herstellung der (RS)-2-Acetylthiomethyl-3-(3-fluor-phenyl)- propansäure
  • Man erhält die Säure wie in Beispiel 1 (Stufe d) durch Addition von Thioessigsäure an 2-[(3-Fluor-phenyl)methyl]propensäure.
  • Ausbeute = 98 %
  • IR (Film): 1700, 1610, 1590 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 11,25 (s,1H); 7,45 bis 6,75 (m,4H); 3,3 bis 2,6 (m,5H); 2,3 (s,3H)
    • B. Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-acetylthiomethyl-3-(3-fluor- phenyl)-propyl]-glycinbenzylester
  • Man koppelt die in A erhaltene Zusammensetzung mit dem Glycinbenzylester gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 1 (Stufe f).
  • Ausbeute = 83 %
  • Schmp. = 60 ºC (Mikroskop)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 7,35 (s,5H); 7,3 bis 6,7 (m,4H); 6,05 (m,1H); 5,10 (s,2H); 3,95 (m,2H); 3,25 - 2,55 (m,5H); 2,3 (s,3H).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 195,8; 172,8; 169,3; 162,8 (d,J=246,6Hz); 141,1 (d,J=7,3Hz); 135,1; 129,8 (d,J=7,3Hz); 128,5; 124,5; 115,0 (d,J=46,5Hz); 114,0 (d,J=46,5Hz); 66,9; 48,7; 41,2; 37,7; 31,0; 30,3.
  • IR (Nujol): 3300, 1730, 1680, 1640 cm&supmin;¹
  • Mikroanalyse: (C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;FNO&sub4;S)
  • Ber. % C = 62,51, H = 5,49, N = 3,47
  • Gef. % C = 62,70, H = 5,35, N = 3,64
    • Beispiel 49: Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-mercaptomethyl- 3-(3-fluor-phenyl)-propyl]glycin
  • Man bewirkt die Entschützung der in 13 von Beispiel 48 erhaltenen Zusammensetzung gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 1 (Stufe g).
  • Ausbeute = 79 %
  • Schmp. = 125 ºC (Mikroskop)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;-d&sub6;-DMSO/TMS): 7,65 (m,1H); 7,45-6,65 (m,4H); 6,3 (m,1H); 3,90 (m,2H); 3,2-2,3 (m,5H); 1,75 (t,J=8,5Hz,1H).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;-d&sub6;-DMSO, 400MHz): 172,9; 171,1; 162,5 (d,J=244Hz); 141,2 (d,J³=7,3Hz); 129,5 (d,J³=7,3Hz); 124,4; 115,5 (d,J²=22Hz); 113,0 (d,J²=22Hz); 51,8; 40,9; 37,3; 25,8.
  • IR (Nujol): 3380, 1745, 1620 cm&supmin;¹
  • Mikroanalyse: (C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub4;FNO&sub4;S)
  • Ber. % C = 53,13, H = 5,20, N = 5,16
  • Gef. % C = 53,26, H = 5,11, N = 5,01
    • Beispiel 50: Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-acetylthiomethyl- 3-(3-fluor-phenyl)-propyl]-(S)-alaninbenzylester
  • Man koppelt 2-Acetylthiomethyl-3-(3-fluor-phenyl)-propansäure in racemischer Form mit dem (S)-Alaninbenzylester gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 1 (Stufe f).
  • Ausbeute = 90 %
  • Schmp. = 52-55 ºC (Mikroskop) (50/50-Mischung der Diastereoisomere)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): (7,3 (s,5H); 7,3-6,65 (m,4H); 6,0 (m,1H); 5,1 (s,2H); 4,5 (Quintett,J=7Hz,1H); 3,2-2,4 (m,5H); 2,3 (s,3H); 1,35 (t,J=7Hz,1,5Hz); 1,15 (t,J=7Hz,1,5H).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 195,5; 172,3; 171,8; 162,6 (d,J=244Hz); 141,0; 135,0; 129,7 (d,J=9,7Hz); 128,4; 128,1; 127,9; 124,5; 115,6 (d,J=21Hz); 113,2 (d,21Hz); 66,8; 50,5; 48,5; 47,9; 47,6; 37,8; 30,8; 30,2; 18,0; 17,8.
  • IR (Nujol): 3290, 1740, 1720, 1680, 1645 cm&supmin;¹
  • Mikroanalyse: (C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;FNO&sub4;S)
  • Ber. % C = 63,29, H = 5,79, N = 3,35
  • Gef. % C = 63,52, H = 5,90, N = 3,40
    • Beispiel 51: Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-mercaptomethyl- 3-(3-fluor-phenyl)-propyl]-(S)-alanin
  • Man bewirkt die Entschützung der in Beispiel 50 erhaltenen Zusammensetzung gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 1 (Stufe g).
  • Ausbeute = 71 %
  • Schmp. = 120-122 ºC (Mikroskop) (50/50-Mischung der Diastereoisomere)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, d&sub6;-DMSO/TMS): 7,55-6,4 (m,6H); 4,4 (m,1H); 3,15-2,3 (m,5H); 1,65 (m,1H); 1,4 (d,J=8Hz,1,5Hz); 1,2 (d,J=8Hz,1,5H).
  • IR (Nujol): 3300, 2580, 1715, 1640 cm&supmin;¹
  • Mikroanalyse: (C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub6;FNO&sub3;S)
  • Ber. % C = 54,72, H = 5,65, N = 4,91
  • Gef. % C = 54,57, H = 5,44, N = 4,82
    • Beispiel 52: Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-acetylthiomethyl- 3-(3,4-difluor-phenyl)-propyl]-glycinbenzylester A. Herstellung der -(RS)-2-Acetylthiomethyl-3-(3,4-difluor- phenyl)-propansäure
  • Man erhält die Säure wie in Beispiel 1 (Stufe d) durch Addition von Thioessigsäure an 2-[(3,4-Difluor-phenyl)methyl]propensäure.
  • Ausbeute = 98 %
  • IR (Film): 1700, 1610 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 10,6 (s,1H); 7,35 bis 6,7 (m,3H); 3,3-2,6 (m,5H); 2,3 (s,3H)
    • B. Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-acetylthiomethyl-3-(3,4-difluor- phenyl)-propyl]-glycinbenzylester
  • Man koppelt die in A erhaltene Zusammensetzung mit dem Glycinbenzylester gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 1 (Stufe f).
  • Ausbeute = 87 %
  • Schmp. = 78 ºC (Mikroskop)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;,TMS): 7,3 (s,5H); 7,25-6,75 (m,3H); 6,0 (m,1H); 5,15 (s,2H); 4,0 (m,2H); 3,2-2,55 (m,5H); 2,3 (s,3H).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 195,6; 172,6; 169,2; 149,6 (dd,J¹=247Hz,J²=12Hz); 148,5 (dd,J¹=247Hz,J²=12Hz); 135,4; 134,9; 128,4; 124,7; 117,5 (d,J²=17Hz); 116,9 (d,J²=17Hz); 66,8; 48,5; 40,9; 36,8; 30,9; 30,2.
  • IR (Nujol): 3300, 1740, 1680, 1640 cm&supmin;¹
  • Mikroanalyse: (C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;F&sub2;NO&sub4;S)
  • Ber. % C = 59,85, H = 5,02, N = 3,32
  • Gef. % C = 59,53, H = 5,17, N = 3,50
    • Beispiel 53: Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-mercaptomethyl- 3-(3,4-difluor-phenyl)-propyl]-glycin
  • Man bewirkt die Entschützung der in B von Beispiel 52 erhaltenen Zusammensetzung gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 1 (Stufe g).
  • Ausbeute = 82 %
  • Schmp. = 139 ºC (Mikroskop)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, d&sub6;-DMSO/TMS): 9,0 (s,1H); 7,2-6,6 (m,3H); 3,9 (d,J=6Hz,2H); 3,1-2,2 (m,5H); 1,75 (t,J=8,5Hz,1H);
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;/d&sub6;-DMSO/400MHz): 172,6; 171,0; 149,6 (dd,J¹=247Hz,J²=12Hz); 148,5 (dd,J¹=247Hz,J²=12Hz); 135,5; 124,6; 117,3 (d,J²=16Hz); 116,6 (d,J²=16Hz); 51,7; 40,7; 36,6; 25,8.
  • IR (Nujol): 3300, 1720, 1640 cm&supmin;¹
  • Mikroanalyse: (C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;F&sub2;NO&sub3;S)
  • Ber. % C = 49,82, H = 4,53, N = 4,84
  • Gef. % C = 49,70, H = 4,34, N = 4,63
    • Beispiel 54: Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-acetylthiomethyl- 3-(3,4-difluor-phenyl)-propyl]-(S)-alaninbenzylester
  • Man koppelt 2-Acetylthiomethyl-3-(3,4-difluor-phenyl)-propansäure in racemischer Form mit dem (S)-Alaninbenzylester gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 1 (Stufe f).
  • Ausbeute = 93 %
  • Schmp. = 76-79 ºC (Mikroskop) (50/50-Mischung der Diastereoisomere)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 7,3 (s,5H); 7,2-6,7 (m,3H); 6,1 (d,J=7Hz,1H); 5,1 (s,2H); 4,5 (Quintett,J=7Hz,1H); 3,1-2,4 (m,5H); 2,3 (s,3H); 1,3(d,J=7Hz,1,SH); 1,15 (d,J=7Hz,1,5H);
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 195,8; 172,3; 171,8; 149,8 (dd,J¹=247Hz,J²=17Hz); 148,6 (dd,J¹=247Hz,J²=17Hz); 135,6; 135,2; 128,5; 128,0; 124,9; 117,5 (d,J²=17Hz); 116,9 (d,J²=17Hz); 66,9; 49,1; 48,7; 47,9; 37,1; 31,0; 30,3; 18,1.
  • IR (Nujol): 3295, 1740, 1680, 1640 cm&supmin;¹
  • Mikroanalyse: (C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;F&sub2;NO&sub4;S)
  • Ber. % C = 60,68, H = 5,32, N = 3,22
  • Gef. % C = 61,02, H = 5,23, N = 3,27
    • Beispiel 55: Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-mercaptomethyl- 3-(3,4-difluor-phenyl)-propyl]-(S)-alanin
  • Man bewirkt die Entschützung der in Beispiel 54 erhaltenen Zusammensetzung gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 1 (Stufe g).
  • Ausbeute = 72 %
  • Schmp. = 103-107 ºC (Mikroskop) (50/50-Mischung der Diastereoisomere)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, d&sub6;-DMSO/TMS): 7,8 (s,1H); 7,5-6,65 (m,3H); 4,45 (Quintett,J=8Hz,1H); 3,1-2,2 (m,5H); 1,65 (m,1H); 1,35 (d,J=8Hz,1,5H); 1,2 (d,J=8Hz,1,5H);
  • IR (Nujol): 3300, 2560, 1720, 1645 cm&supmin;¹
  • Mikroanalyse: (C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub5;F&sub2;NO&sub3;S)
  • Ber. % C = 51,47, H = 4,98, N = 4,62
  • Gef. % C = 51,33, H = 4,87, N = 4,46
    • Beispiel 56: Herstellung vom N-(RS)-[1-Oxo-2-acetylthiomethyl- 3-(3,5-difluor-phenyl)-propyl]-glycinbenzylester A. Herstellung der -(RS)-2-Acetylthiomethyl-3-(3,5-difluor-phenyl)- propansäure
  • Man erhält die Säure wie in Beispiel 1 (Stufe d) durch Addition von Thioessigsäure am 2-[(3,5-Difluor-phenyl)methyl]propensäure.
  • Ausbeute = 98 %
  • IR (Film) : 1700, 1620, 1590 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CCl&sub4;): 11,1 (s,1H); 6,9-6,35 (m,3H); 3,2-2,7 (m,5H); 2,3 (s,3H)
    • B. Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-acetylthiomethyl-3-(3,5-difluor- phenyl)-propyl]-glycinbenzylester
  • Man koppelt die in A erhaltene Zusammensetzung mit dem Glycinbenzylester gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 1 (Stufe f).
  • Ausbeute = 89 %
  • Schmp. = 67 ºC (Mikroskop)
  • ¹H-NMR (CCl&sub4;): 7,25 (s,5H); 6,85-6,40 (m,3H); 6,2 (m,1H); 5,05 (s,2H); 3,85 (m,2H); 3,2-2,4 (m,5H); 2,15 (s,3H);
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 195,7; 172,4; 169,3; 162,6 (dd,J¹=249Hz,J³=12Hz); 142,5; 135,1; 128,5; 128,3; 111,1 (d,J²=24Hz); 102,0 (t,J²=24Hz); 67,1; 48,5; 41,1; 37,5; 31,1; 30,3.
  • IR (Nujol): 3300, 1750, 1690, 1650, 1620, 1595 cm&supmin;¹
  • Mikroanalyse: (C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;F&sub2;NO&sub4;S)
  • Ber. % C = 59,85, H = 5,02, N = 3,32
  • Gef. % C = 60,0, H = 5,14, N = 3,33
    • Beispiel 57: Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-mercaptomethyl- 3-(3,5-difluor-phenyl)-propyl]-glycin
  • Man bewirkt die Entschützung der in B von Beispiel 56 erhaltenen Zusammensetzung gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 1 (Stufe g).
  • Ausbeute = 69 %
  • Schmp. = 85 ºC (Mikroskop)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, d&sub6;-DMSO/TMS): 7,3 (s,1H); 6,9-6,35 (m,3H); 3,9 (d,J=5Hz,2H); 3,15-2,2 (m,5H); 1,75 (t,J=8,5Hz,1H).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, d&sub6;-DMSO,400MHz): 172,5; 171,0; 162,4 (dd,J¹=248,3Hz,J³=12,SHz); 142,6; 111,4 (d,J²=24Hz); 101,4 (t,J²=24Hz); 51,4; 40,7; 37,2; 26,0.
  • IR (Nujol): 3290, 1720, 1640, 1620, 1595 cm&supmin;¹
  • Mikroanalyse: (C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;F&sub2;NO&sub3;S)
  • Ber. % C = 49,82, H = 4,53, N = 4,84
  • Gef. % C = 50,00, H = 4,54, N = 4,71
    • Beispiel 58: Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-acetylthiomethyl- 3-(3,5-difluor-phenyl)-propyl]-(S)-alaninbenzylester
  • Man koppelt 2-Acetylthiomethyl-3-(3,5-difluor-phenyl)-propansäure in racemischer Form mit dem (S)-Alaninbenzylester gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 1 (Stufe f).
  • Ausbeute = 96 %
  • Schmp. = 64-73 ºC (Mikroskop) (50/50-Mischung der Diastereoisomere)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 7,25 (s,SH); 6,95-6,30 (m,4H); 5,1 (s,2H); 4,45 (Quintett,J=7Hz,1H); 3,2-2,4 (m,5H); 2,3 (s,3H); 1,3 (d,J=7Hz,1,SH); 1,1 (d,J=7Hz,1,5H);
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 195,8; 172,3; 171,5; 162,7 (dd,J¹=247Hz,J³=12Hz); 142,8; 135; 128,4; 127,9; 111,6 (d,J²=24Hz); 101,8 (t,J²=24Hz); 66,8; 48,6; 47,7; 37,5; 31,0; 30,3; 18.
  • IR (Nujol): 3300, 1740, 1670, 1640, 1620, 1590 cm&supmin;¹
  • Mikroanalyse: (C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;F&sub2;NO&sub4;S)
  • Ber. % C = 60,68, H = 5,32, N = 3,22
  • Gef. % C = 60,93, H = 5,26, N = 3,29
    • Beispiel 59: Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-mercaptomethyl- 3-(3,5-difluor-phenyl)-propyl]-(S)-alanin
  • Man bewirkt die Entschützung der in Beispiel 58 erhaltenen Zusammensetzung gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 1 (Stufe g).
  • Ausbeute = 62 %
  • Schmp. = 115-118 ºC (Mikroskop) (50/50-Mischung der Diastereoisomere)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, d&sub6;-DMSO/TMS): 8,15 (s,1H); 7,15-6,4 (m,3H); 4,45 (Quintett,J=7Hz,1H); 3,1-2,25 (m,5H); 1,65 (m,1H); 1,4 (d,J=7Hz,1,5H); 1,25 (d,J=7Hz,1,5H) ;
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, d&sub6;-DMSO): 174,5; 171,9; 163,2 (dd,J¹=249Hz,J³=12Hz); 142,6; 111,6 (d,J²=24,4Hz); 101,9 (t,J²=24,4Hz); 52,6; 52,1; 47,8; 37,4; 26,3; 26,1; 18,15; 17,8.
  • IR (Nujol): 3300, 1715, 1640, 1620, 1595 cm&supmin;¹
  • Mikroanalyse: (C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub5;F&sub2;NO&sub3;S)
  • Ber. % C = 51,47, H = 4,98, N = 4,62
  • Gef. % C = 50,98, H = 4,87, N = 4,43
    • Beispiel 60: Herstellung von N-(S)-[1-Oxo-2-acetylthiomethyl- 3-(3,5-difluor-phenyl)-propyl]-(S)-alaninbenzylester ((-) Isomer)
  • Es wird erhalten durch fraktiomierte Umkrisallisierung der Mischung der Diastereoisomere von Beispiel 58 in einer Mischung Ether/Petrolether.
  • [&alpha;]D²&sup5; = -58,3º (c = 1,2; MeOH)
  • Schmp. = 113 ºC (Mikroskop)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 7,25 (s,5H); 6,95-6,4 (m,3H); 6,2 (m,1H); 5,1 (s,2H); 4,45 (Quintett, J=7Hz,1H); 3,2-2,4 (m,5H); 2,3 (s,3H); 1,35 (d,J=7Hz,3H).
  • IR (Nujol): 3300, 1735, 1670, 1640, 1590 cm&supmin;¹
    • Beispiel 61: Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-acetylthiomethyl- 3-(5'-indanyl)-propyl]-glycinbenzylester A. Herstellung der -(RS)-2-Acetylthiomethyl-3-(5'-indanyl)-propensäure
  • Man erhält die Säure wie in Beispiel 1 (Stufe d) durch Addition von Thioessigsäure an 2-[(5'-Indanyl)methyl]propensäure.
  • Ausbeute = 96 %
  • IR (cm&supmin;¹): 1700
  • ¹H-NMR (CCl&sub4;/TMS): 11,2 (s,1H); 7,2-6,8 (m, 3H); 3,2-2,4 (m,9H); 2,2 (s,3H); 2,2-1,8 (m,2H)
    • B. Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-acetylthiomethy1-3-(5'-indanyl)- propyl]-glycinbenzylester
  • Man koppelt die im A erhaltene Zusammensetzung mit dem Glycinbenzylester gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 1 (Stufe f).
  • Ausbeute = 67 %
  • Schmp. = 71-72 ºC
  • IR (Nujol): 3300, 1740, 1690, 1650 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CCl&sub4;/TMS): 7,2 (s,5H); 7,1-6,8 (m,4H); 5 (s,2H), 3,9-3,7 (m,2H); 3,1-2,5 (m,9H); 2,1 (s,3H); 2,1-1,8 (m,2H)
  • Mikroanalyse: C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub7;NO&sub4;S
  • Ber. % C = 67,73, H = 6,39, N = 3,79
  • Gef. % C = 68,02, H = 6,44, N = 3,50
    • Beispiel 62: Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-mercaptomethyl- 3-(5'-indanyl)-propyl]-glycin
  • Man bewirkt die Entschützung der in B von Beispiel 61 erhaltenen Zusammensetzung gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 1 (Stufe g).
  • Ausbeute = 68 %
  • Schmp. = 90 ºC
  • IR (Nujol) : 3380, 1740, 1620 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 8 (s,1H); 7,2-6,8 (m,3H); 6,4-6,2 (m,1H); 4,1-3,8 (m,2H); 3,0-2,4 (m,9H); 2,25-1,8 (m,2H); 1,6 (t,1H,J=7,8Hz).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 174,6; 172,6; 144,6; 142,5; 135,9; 126,5; 124,7; 124,2; 53,1; 41,2; 37,8; 32,6; 32,2; 25,8; 25,2.
  • Mikroanalyse: C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub9;NO&sub3;S
  • Ber. % C = 61,4, H = 6,52, N = 4,77
  • Gef. % C = 61,35, H = 6,50, N = 4,82
    • Beispiel 63: Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-acetylthiomethyl- 3-(5'-indanyl)-propyl]-(S)-alaninbenzylester
  • Man koppelt die in A von Beispiel 61 erhaltene Säure mit dem (S)-Alaninbenzylester gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 1 (Stufe f).
  • Ausbeute = 67 %
  • IR: 3300, 1740, 1680, 1650 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 7,2 (s,5H), 7,1-6,8 (m,3H); 6,5 und 6,2 (2d,1H,J=6,6Hz); 5 (s,2H), 4,7-4,3 (m,1H); 3,2-2,5 (m,9H); 2,2 (s,3H); 2,1-1,8 (m,2H); 1,3 und 1,1 (2s,3H,J=6,7Hz);
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 195,8; 172,2; 144,3; 142,2; 136,1; 135,2; 128,4; 128,1; 127,8; 126,4; 124,7; 124; 66,7; 49,3; 48,7; 47,9; 47,5; 38,2; 37,8; 32,3; 32,1; 30,9; 30,6; 30,2; 25,2; 18; 17,8.
  • Mikroanalyse: C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub9;NO&sub4;S
  • Ber. % C = 68,3, H = 6,65, N = 3,18
  • Gef. % C = 68,1; H = 6,60, N = 3,05
    • Beispiel 64: Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-mercaptomethyl- 3-(5'-indanyl)-propyl]-(S)-alanin
  • Man bewirkt die Entschützung der in Beispiel 63 erhaltenen Zusammensetzung gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 1 (Stufe g).
  • Ausbeute = 86 %
  • Schmp. = 40-45 ºC
  • IR (Nujol): 3440, 1720, 1660 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 8,4 (s,1H); 7,2-6,8 (m,3H); 6,3-5,8 (m,1H); 4,6-4,4 (m,1H); 3,0-2,3 (m,9H); 2,2-1,8 (m,2H); 1,6 (t,1H,J=9Hz); 1,45 und 1,2 (2d,3H,J=7,3Hz)
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 175,6; 173,8; 144,5; 142,5; 135,9; 126,55; 124,9; 124,25; 53,5; 52,9; 48,1; 47,9; 38,1; 37,9; 32,5; 32,2; 25,9; 25,3; 17,9; 17,55.
  • Mikroanalyse: C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;NO&sub3;S
  • Ber. % C = 62,51, H = 6,88, N = 4,55
  • Gef. % C = 62,30, H = 6,81, N = 4,38
    • Beispiel 65: Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-acetylthiomethyl- 3-(2',3'-dihydro-5'-benzofuranyl)-propyl]-glycinbenzylester A. Herstellung der -(RS)-2-Acetylthiomethyl-3-(2',3'-dihydro-5'-benzofuranyl)-propansäure
  • Man erhält die Säure wie in Beispiel 1 (Stufe d) durch Addition von Thioessigsäure an 2-[(2',3'-Dihydro-5'-benzofuranyl)methyl]propensäure.
  • Ausbeute = 98 %
  • IR (cm&supmin;¹): 1700
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 10,2 (s,1H); 7,1-6,8 (m,2H); 6,65 (d,1H,J=8,1Hz); 4,5 (t,2H,J=8Hz); 3,3-2,4 (m,7H); 2,2 (s,3H)
    • B. Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-acetylthiomethyl-3-(2',3'-dihydro-5'-benzofuranyl)-propyl]-glycinbenzylester
  • Man koppelt die in A erhaltene Zusammemsetzung mit dem Glycinbenzylester gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 1 (Stufe f).
  • Ausbeute = 85 %
  • Schmp. = 85 ºC
  • IR (Nujol): 3300, 1720, 1680, 1635 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 7,2 (s,5H); 7-6,75 (m,2H); 6,65 (d,1H,J=8Hz); 6-5,8 (m,1H); 5,1 (s,2H); 4,5 (t,2H,J=8,8Hz); 3,9 (t,2H,J=5Hz); 3,3-2,4 (m,7H); 2,2 (s,3H).
  • Mikroanalyse: C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;NO&sub5;S
  • Ber. % C = 64,61, H = 5,89, N = 3,27
  • Gef. % C = 64,60, H = 5,87, N = 3,36
    • Beispiel 66: Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-mercaptomethyl- 3-(2',3'-dihydro-5'-benzofuranyl)-propyl]-glycin
  • Man bewirkt die Entschützung der in B von Beispiel 65 erhaltenen Zusammensetzung gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 1 (Stufe g).
  • Ausbeute = 70 %
  • Schmp. = 121 ºC
  • IR (Nujol): 3380, 1740, 1610 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 9,4 (s,1H); 7,05-6,8 (m,2H); 6,65 (d,1H,J=8Hz); 6,65-6,4 (m,1H); 4,5 (t,2H,J=8Hz); 3,9 (t,2H,J=5Hz); 3,3-2,4 (m,7H); 1,6 (t,2H,J=8Hz).
  • Mikroanalyse: C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub7;NO&sub4;S
  • Ber. % C = 56,92, H = 5,80, N = 4,74
  • Gef. % C = 56,84, H = 5,70, N = 4,51
    • Beispiel 67: Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-acetylthiomethyl- 3-(2',3'-dihydro-5'-benzofuranyl)-propyl]-(S)-benzylalaminester
  • Man koppelt die in A vom Beispiel 65 erhaltene erhaltenen Zusammensetzung gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 1 (Stufe f).
  • Ausbeute = 66 %
  • Schmp. = 63-67 ºC
  • IR (Nujol) : 3280, 1720, 1680, 1640 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 7,2 (s,5H); 7 bis 6,7 (m,2H); 6,6 (d,1H,J=8Hz); 6,2-5,7 (m,1H), 5 (s,2H); 4,6-4,3 (m,3H); 3,3-2,4 (m,7H); 2,2 (s,3H); 1,3 und 1,1 (2d,3H,J=8Hz).
  • Mikroanalyse: C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub7;NO&sub5;S
  • Ber. % C = 65,28, H = 6,16, N = 3,17
  • Gef. % C = 64,97, N = 6,27, N = 3,19
    • Beispiel 68: Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-mercaptomethyl- 3-(2',3'-dihydro-5'-benzofuranyl)-propyl]-(S)-alanin
  • Man bewirkt die Entschützung der in Beispiel 67 erhaltenen Zusammensetzung gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 1 (Stufe g).
  • Ausbeute = 81 %
  • Schmp. = 40-45 ºC
  • IR (CDCl&sub3;): 3420, 1720, 1640 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 8,8 (s,1H); 7-6,75 (m,1H); 6,65 (d,1H,J=8Hz); 6,3 (t,1H,J=8Hz); 4,7-4,3 (m,1H); 4,5 (t,2H,J=8Hz); 3,3-2,4 (m,7H), 1,6 (t,1H,J=9Hz); 1,4 und 1,2 (2d,3H,J=6,7Hz).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 175,6; 173,65; 158,9; 130,3; 128,3; 127,2; 125,35; 109,1; 70,95; 53,7; 53,2; 47,9; 37,6; 37,3; 29,4; 25,9; 25,7; 17,9; 17,5.
  • Mikroanalyse: C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub9;NO&sub4;S
  • Ber. % C = 58,23, H = 6,19, N = 4,52
  • Gef. % C = 58,08, H = 6,10, N = 4,44
    • Beispiel 69: Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-acetylthiomethyl- 3-(4-methoxy-phenyl)-propyl]-glycinbenzylester A. Herstellung der (RS)-2-Acetylthiomethyl-3-(4-methoxy-phenyl)- propansäure
  • Man erhält die Säure wie in Beispiel 1 (Stufe d) durch Addition von Thioessigsäure an 2-[(4-Methoxy-phenyl)methyl]propensäure.
  • Ausbeute = 84 %
  • IR = 1740-1685 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 11,0 (s,1H); 7,2 und 6,9 (AB,4H,J=8Hz); 3,8 (s,3H); 3,3 bis 2,8 (m,5H); 2,3S (s,3H).
    • B. Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-acetylthiomethyl-3-(4-methoxy- phenyl)-propyl]-glycinbenzylester
  • Man koppelt die in A erhaltene Zusammensetzung mit dem Glycinbenzylester gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 1 (Stufe f).
  • Ausbeute = 68 %
  • Schmp. = 62-64 ºC
  • IR (Nujol): 3300, 1735, 1690, 1650 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 7,4 (s,5H); 7,15 und 6,8 (AB,4H,J=9,3); 6,3 (t,breit,1H); 5,15 (s,2H); 4,1 bis 3,85 (m,2H); 3,7 (s,3H); 3,2 bis 2,45 (m,5H); 2,25 (s,3H)
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 195,4 (s); 173,0 (s); 169,0 (s); 157,9 (s); 134,7 (s); 130,1 (s); 129,5 (d); 128,1 (d); 113,5 (d); 66,6 (t); 54,7 (q); 48,6 (d); 40,9 (t); 37,0 (t); 30,6 (t); 30,2 (q)
  • Mikroanalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;O&sub5;NS
  • Ber. % C: 63,61 N: 3,37 H: 6,02
  • Gef. % C: 63,80 N: 3,53 H: 6,12
    • Beispiel 70: Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-mercaptomethyl- 3-(4-methoxy-phenyl)-propyl]-glycin
  • Man bewirkt die Entschützung der in B von Beispiel 69 erhaltenen Zusammensetzung gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 1 (Stufe g).
  • Ausbeute = 85 %
  • Schmp. = 122-123 ºC
  • IR (Nujol): 3390, 1750, 1620 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (D&sub6;-DMSO): 8,0 (m,1H); 6,8 und 6,6 (AB,4H,J=9,3); 3,4 (m,5H), 2,6 bis 1,8 (m,6H).
  • ¹³C-NMR (D&sub6;-DMSO): 174,3 (s); 172,4 (s); 158,8 (s); 132,1 (s); 131,0 (d); 114,8 (d); 56,1 (q); 52,0 (d); 41,7 (t); 37,5 (t); 26,6 (t)
  • Mikroanalyse: C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub7;O&sub4;NS
  • Ber. % C: 55,12 N: 4,94 H: 6,00
  • Gef. % C: 54,78 N: 4,85 H: 5,95
    • Beispiel 71: Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-acetylthiomethyl- 3-(4-methoxy-phenyl)-propyl]-(S)-alaninbenzylester
  • Man koppelt die (RS)-2-Acetylthiomethyl-3-(4-methoxy-phenyl)- propansäure mit dem (S)-Alaninbenzylester gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 1 (Stufe f).
  • Ausbeute = 50 % (chromatographiert)
  • Schmp. = 50-51 ºC
  • IR (Nujol): 3320, 1740, 1690 bis 1645 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 7,25 (s,5H); 7,1 bis 6,75 (AB,4H,J=8Hz); 6,3 und 6,15 (2 Dubletts,J=7,2Hz); 5,05 (s,2H); 4,5 (Quintett,1H,J=7,2Hz); 3,6 (s,3H), 3,15 bis 2,4 (m,5H); 2,2 (s,3H); 1,3 und 1,1 (2 Dubletts,3H,J=7,2 Hz).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 195,2 (s); 172,0 (s); 157,8 (s), 135,0 (s); 130,2 (s); 129,5 (d); 128,1 (d); 127,9 (d); 127,6 (d); 113,4 (d); 66,5 (t); 54,7 (q); 48,9 (d); 48,4 (d); 47,7 (d); 47,4 (d); 37,3 (t); 30,6 (t); 30,1 (q); 17,8 (q).
  • Mikroanalyse: C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;O&sub5;NS
  • Ber. % C: 64,33 N: 3,26 H: 6,29
  • Gef. % C: 63,98 N: 3,30 H: 6,26
    • Beispiel 72: Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-mercaptomethyl- 3-(4-methoxy-phenyl)-propyl]-(S)-alanin
  • Man bewirkt die Entschützung der in Beispiel 71 erhaltenen Zusammensetzung gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 1 (Stufe g).
  • Ausbeute = 83 % (chromatographiert)
  • IR: 3320, 1730, 1630 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 9,7 (s,1H); 7,05 und 6,75 (AB,4H,J=8Hz); 6,55 und 6,4 (2 Dubletts,1H,J=7,6Hz); 4,5 (2 Quintetts,1H,J=7,6Hz); 3,7 (s,3H); 3,1 bis 2,2 (m,5H); 1,6 (t,1H,J=8Hz); 1,4 und 1,2 (2 Dubletts,3H,J=7,6Hz).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 173,6 (s); 158,1 (s); 155,5 (s); 130,3 (s); 129,7 (d); 113,8 (d); 55,1 (q); 53,5 (d); 53,0 (d); 48,1 (d); 37,3 (t); 37,0 (t); 26,0 (t); 25,7 (t); 17,9 (q); 17,6 (q)
  • Mikroanalyse: C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub9;O&sub4;NS
  • Ber. % C: 56,56 N: 4,71 H: 6,39
  • Gef. % C: 56,21 N: 4,75 H: 6,22
    • Trennung des Racemats der 2-Acetylthiomethyl-3-(4-methoxy-phenyl)- propansäure
  • Zu einer Lösung von 10 g 2-Acetylthiomethyl-3-(4-methoxy-phenyl)propansäure, gelöst in 60 ml Ether, werden 3,05 g (-)-Ephedrin, gelöst im 25 ml Ether, zugegeben. Man läßt 7 Tage stehen und filtriert ab.
  • Erhaltene Menge = 6,1 g
  • Schmp. = 126 ºC
  • [&alpha;]D²&sup5; = -23,3º
    • Umkristallisierungen
  • Man gibt 6 g (-)-Salz im einen Rundkolben und fügt 25 ml Chloroform und 35 ml Ether hinzu. Man läßt 15 Stunden stehen und filtriert ab. Dieser Vorgang wird dreimal wiederholt.
  • Erhaltene Menge: 4,35 g
  • Gesamtausbeute der vier Umkristallisierumgen = 73 %
  • Schmp. = 122 ºC
  • [&alpha;]D²&sup5; = -40,7º (C = 1,2; MeOH)
    • Freisetzung der optisch reinen (S)-Säure
  • Man verwendet ein experimentielles Verfahren analog demjenigen, das in Beispiel 2 (II) beschrieben ist.
  • Ausbeute: 98 %
  • [&alpha;]D²&sup5; = -24,4º (C = 1,3; MeOH)
    • Beispiel 73: Herstellung von N-(S)-[1-Oxo-2-acetylthiomethyl- 3-(4-methoxy-phenyl)-propyl]-(S)-glycinbenzylester
  • Man koppelt die (S)-Form der 2-Acetylthiomethyl-3-(4-methoxy- phenyl)-propansäure mit dem (5)-Glycinbenzylester gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 1 (Stufe f).
  • Ausbeute = 90 % (chromatographiert)
  • Schmp. = 84 ºC
  • [&alpha;]D²&sup5; = -14,7º (c = 1,3 in Methanol)
  • Mikroanalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;O&sub5;NS
  • Ber. % C: 63,61 N: 3,37 H: 6,02
  • Gef. % C: 63,43 N: 3,50 H: 6,05
    • Beispiel 74: Herstellung von N-(S)-[1-Oxo-2-mercaptomethyl- 3-(4-methoxy-phenyl)-propyl]-glycin
  • Man bewirkt die Entschützung der in Beispiel 73 erhaltenen Zusammensetzung gemäß der Vorgehensweise vom Beispiel 1 (Stufe g).
  • Ausbeute = 84 % (chromatographiert)
  • [&alpha;]D²&sup5; = +50,5º (c = 1,05 in Methanol)
  • Mikroanalyse: C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub7;O&sub4;NS
  • Ber. % C: 55,12 N: 4,94 H: 6,00
  • Gef. % C: 55,04 N: 4,76 H: 6,13
    • Beispiel 75: Herstellung von N-(S)-[1-Oxo-2-acetylthiomethyl-3-(4-methoxy-phenyl)-propyl]-(S)-alaninbenzylester
  • Man koppelt die (S)-Form der 2-Acetylthiomethyl-3-(4-methoxy- phenyl)-propansäure mit dem (S)-Alaninbenzylester gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 1 (Stufe f).
  • Ausbeute = 56 % (umkristallisiert in einer Mischung Chloroform/Petrolether)
  • Schmp. = 74 ºC
  • [&alpha;]D²&sup5; = -47,1º (c = 1,2 in Methanol)
  • IR (Nujol): 3310, 1730, 1680, 1640 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 7,3 (s,5H); 7,05 und 6,75 (AB,4H,J=8Hz); 6,1 (d,1H,J=7,2Hz); 5,05 (s,2H); 4,5 (Quintett,1H,J=7,2Hz); 3,7 (s,3H); 3,2 bis 2,4 (m,5H), 2,2 (s,3H); 1,3 (d,3H,J=7,2Hz).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 195,5 (s); 172,1 (s); 157,9 (s), 135,0 (s); 130,3 (s); 129,6 (d); 128,1 (d); 127,7 (d); 113,5 (d); 66,6 (t); 54,8 (q); 49,1 (d); 47,5 (d); 37,4 (t); 30,8 (t); 30,2 (q); 17,8 (q).
  • Mikroanalyse: C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;O&sub5;NS
  • Ber. % C: 64,33 N: 3,26 H: 6,29
  • Gef. % C: 64,03 N: 3,18 H: 6,50
    • Beispiel 76: Herstellung von N-(S)-[1-Oxo-2-mercaptomethyl- 3-(4-methoxy-phenyl)-propyl]-(S)-alanin
  • Man bewirkt die Entschützung der in Beispiel 75 erhaltenen Zusammensetzung gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 1 (Stufe g).
  • Ausbeute = 83 % (chromatographiert)
  • [&alpha;]D²&sup5; = -5,8º (c = 1,2 in Methanol)
  • IR: 3290 bis 3390, 1730, 1645 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 9,85 (s,1H); 7,05 und 6,8 (AB,4H,J=8Hz); 6,3 (d,1H,J=7,3Hz); 4,5 (Quintett,1H,J=7,3Hz); 3,7 (s,3H); 3,15 bis 2,25 (m,5H); 1,7 bis 1,15 (m,1H); 1,4 (d,3H,J=7,3Hz).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 176,1 (s); 173,6 (s); 158,2 (s); 130,2 (s); 129,7 (d); 113,9 (d); 55,1 (q); 53,0 (d); 48,2 (d); 37,1 (t); 25,7 (t); 18,0 (q).
  • Mikroanalyse: C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub9;O&sub4;NS
  • Ber. % C: 56,56 N: 4,71 H: 6,39
  • Gef. % C: 56,45 N: 4,70 H: 6,28
    • Beispiel 77: Herstellung vom N-(RS)-[1-Oxo-2-acetylthiomethyl- 3-(4-ethoxy-phenyl)-propyl]-glycinbenzylester A. Herstellung der (RS)-2-Acetylthiomethyl-3-(4-ethoxy-phenyl)- propansäure
  • Man erhält die Säure wie in Beispiel 1 (Stufe d) durch Addition von Thioessigsäure an 2-[(4-Ethoxy-phenyl)methyl]propensäure.
  • Ausbeute = 95 %
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 9,6 (s,1H); 7,15 und 6,8 (AB,4H,J=9,3Hz); 4,0 (9,2H,J=6,6Hz); 3,25 bis 2,7 (m,5H); 2,3 (s,3H); 1,4 (t,3H,J=6,6Hz).
    • B. Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-acetylthiomethyl-3-(4-ethoxy- phenyl)-propyl]-glycinbenzylester
  • Man koppelt die in A erhaltene Zusammensetzung mit dem Glycinbenzylester gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 1 (Stufe f).
  • Ausbeute = 82 % (chromatographiert)
  • Schmp. = 78 ºC
  • IR: 3300, 1730, 1690, 1640 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 7,3 (s,5H); 7,05 und 6,75 (AB,4H,J=7,5Hz); 5,85 (m,1H); 5,1 (s,2H); 4,3 bis 3,6 (m,4H); 3,2 bis 2,3 (m,5H); 2,25 (s,3H); 1,3 (t,3H,J=6,5Hz).
    • Beispiel 78: Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-mercaptomethyl- 3-(4-ethoxy-phenyl)-propyl]-glycin
  • Man bewirkt die Entschützung der in Beispiel 77 erhaltenen Zusammensetzung gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 1 (Stufe g).
  • Ausbeute = 82 %
  • Schmp. = 124 ºC
  • IR: 3380, 2560, 1745, 1620 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (DMSO/TMS): 7,8 (d,IH,J=4,7Hz); 7,1 und 6,75 (AB,4H,J=7,5Hz); 4,2 bis 3,5 (m,4H); 3,1 bis 2,2 (m,5H); 1,8 (t,1H,J=6,7Hz); 1,3 (t,3H,J=6,7Hz).
    • Beispiel 79: Herstellung vom N-(RS)-[1-Oxo-2-acetylthiomethyl- 3-(4-ethoxy-phenyl)-propyl]-(S)-alaninbenzylester
  • Man koppelt die 2-Acetylthiomethyl-3-(4-ethoxy-phenyl)-propansäure mit dem (S)-Alaninbenzylester gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 1 (Stufe f).
  • Ausbeute = 75 % (chromatographiert)
  • Schmp. = 52 ºC
  • IR: 3280, 1725, 1675, 1640 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 7,15 (s,5H); 7,05 und 6,75 (AB,4H,J=7,5Hz); 6,2 bis 5,8 (m,1H); 5,1 (s,2H); 4,5 (Quinett,1H,J=7Hz); 3,95 (q,2H,J=6Hz); 3,2 bis 2,3 (m,5H); 2,25 (s,3H); 1,3 (t,3H,J=6Hz); 1,3 und 1,1 (d,3H,J=7Hz).
    • Beispiel 80: Herstellung von N-(RS)-[1-Oxo-2-mercaptomethyl- 3-(4-ethoxy-phenyl)-propyl]-(S)-alanin
  • Man bewirkt die Entschützung der in Beispiel 79 erhaltenen Zusammensetzung gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 1 (Stufe g).
  • Ausbeute = 52 %
  • IR: 3300, 1720, 1635 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 10,4 (s,1H); 7,05 und 6,75 (AB,4H,J=8Hz); 6,6 bis 6,15 (m,1H); 4,55 (Quintett,1H,J=6Hz); 3,9 (q,2H,J=6,7Hz); 3,1 bis 2,2 (m,5H); 1,6 (t,1H,J=7,5Hz); 1,6 bis 1,0 (m,6H).
    • Beispiel 81: Herstellung von N-(E)-[1-Oxo-2-acetylthiomethyl- 2-en-3-phenyl-propyl]-(S)-alaninbenzylester A. Herstellung von (Z)-2-Brommethyl-Zimtsäure
  • Eine Mischung aus 2 g (12,34 mmol) (E)-2-Methyl-zimtsäure, 2,19 g (12,34 mmol) N-Bromsuccinimid (NBS) und eine katalytische Menge Benzoylperoxid in 6 ml CCl&sub4; wird 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Man filtriert ab und wäscht den Überstand mit Ether. Dann wäscht man die organische Phase nacheinander mit einer wäßrigen 1N HCl-Lösung, dann mit Wasser. Man trocknet über MgSO&sub4;, filtriert ab und dampft zur Trockne ein.
  • Ausbeute = 57 % (umkristallisiert in Ether)
  • Schmp. = 168 ºC
  • IR (Nujol): 1665 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 10,0 (s,1H); 7,9 (s,1H); 7,8 bis 7,2 (m,5H); 4,0 (s,2H).
    • B. Herstellung der (Z)-2-Acetylthiomethylzimtsäure
  • Man mischt 2,1 g der zuvor erhaltenen Säure (8,70 mmol), 0,73 g (8,70 mmol) NaHCO&sub3; und 3 ml Wasser. Man gibt bei 0 ºC eine Lösung aus 0,67 g (8,8 mmol) Thioessigsäure und 1,44 g (10,43 mmol) K&sub2;CO&sub3; im 21 ml Wasser hinzu. Man rührt 15 Stunden lang bei 20 ºC. Man säuert mit einer wäßrigen Lösung 6N HCl an. Man extrahiert zweimal mit Ether. Die Etherphasen werden wieder vereinigt und mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, abfiltriert und aufkonzentriert.
  • Ausbeute = 67 % (Umkristallisiert in Ether)
  • Schmp. = 114 ºC
  • IR (Nujol) : 1670 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 9,55 (s,1H); 8,0 (s,1H); 7,5 (s,5H); 4,1 (s,2H); 2,3 (s,3H).
    • C. Herstellung der (E)-2-Acetylthiomethyl-zimtsäure
  • 2 g der zuvor erhaltenen (Z)-Säure, gelöst in 30 ml Ethanol, werden 16 Stunden lang mit einer TQ 150-Hanovia-Lampe bestrahlt. Nach Verdampfung erhält man eine Säure-Mischung Z/E 60/40. Diese Mischung wird mit 25 ml Ether aufgenommen, und es wird eine Lösung von 0,39 g Cyclohexylamin (0,4 Äq.) in 5 ml Ether hinzugefügt. Nach 30-minütigem Rühren wird abfiltriert. Das wiedergewonnene Salz wird mit einer wäßrigen 3N HCl-Lösumg behandelt. Man extrahiert mit Ether. Die organische Phase wird mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, abfiltriert und aufkonzentriert.
  • Ausbeute = 32 %
  • Schmp. = 57 ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 9,6 (s,1H); 7,3 (s,5H); 7,2 (s,1H); 3,85 (s,2H); 2,25 (s,3H).
    • Herstellung von N-(E)-[1-Oxo-2-acetylthiomethyl-2-en-3-phenyl- propyl]-(S)-alaninbenzylester
  • Man koppelt die in C erhaltene (E)-2-Acetylthiomethyl-zimtsäure mit dem (S)-Alaninbenzylester gemäß der in Beispiel 1 (Stufe f) beschriebenen Vorgehensweise.
  • Ausbeute = 83 % (chromatographiert)
  • Schmp. = 103 ºC
  • [&alpha;]D²&sup0; = -25,2º (c = 1,8, CHCl&sub3;).
  • IR (Nujol): 3280, 1730, 1690, 1630 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 7,3 (s,5H); 7,25 (s,5H); 6,9 (s,1H); 6,05 (d,1H,J=6,6Hz); 4,6 (m,1H); 3,85 (s,2H); 2,3 (s,2H); 1,2 (d,3H,J=6,6Hz).
  • Mikroanalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;O&sub4;NS
  • Ber. % C = 66,47, H = 5,83, N = 3,52
  • Gef. % C = 66,36, H = 5,68, N = 3,53
    • Beispiel 82: Herstellung von N-(E)-[1-Oxo-2-mercaptomethyl- 2-en-3-phenyl-propyl]-(S)alanin
  • Zu einer Lösung von 0,85 mmol des in D von Beispiel 81 erhaltenen Diesters gelöst in einer Mischung THF-H&sub2;O (75-25) werden 3,4 mmol LiOH (4 Äq.) bei 0 ºC unter Argonatmosphäre zugegeben, und es wird 2 Stunden lang gerührt. Das THF wird verdampft, die wäßrige Phase mit Ether gewaschen und mit einer wäßrigen 3N HCl-Lösung angesäuert. Man extrahiert mit Ether und wäscht mit einer gesättigten wäßrigen NaCl-Lösung, trocknet über MgSO&sub4;, filtriert ab und verdampft.
  • Ausbeute = 60 % (chromatographiert)
  • Schmp. = 78 ºC
  • IR (Nujol): 3300, 1720, 1650, 1610 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 9,15 (s,1H); 7,25 (s,5H); 6,70 (s,1H); 6,25 (d,1H,J=6,6 Hz); 4,55 (m,1H); 3,5 (d,2H,J=8Hz); 1,8 (t,1H,J=8Hz); 1,25 (d,3h,J=6,6Hz).
  • Mikroanalyse: C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub5;O&sub3;NS
  • Ber. % C = 58,84, H = 5,69, N = 5,28
  • Gef. % C = 58,86, H = 5,83, N = 5,14
    • Beispiel 83: Herstellung von N-(E)-[1-Oxo-2-acetylthiomethyl- 2-en-3-phenyl-propyl]-(S)-norvalinbenzylester
  • Man koppelt die in C von Beispiel 81 erhaltene (E)-2-Acetylthiomethyl-zimtsäure mit dem (S)-Norvalinbenzylester gemäß der in Beispiel 1 (Stufe f) beschriebenen Vorgehensweise.
  • Ausbeute = 83 % (chromatographiert)
  • Schmp. = 80 ºC
  • [&alpha;]20D = -26,4º (c = 1,53, CHCl&sub3;).
  • IR (Nujol): 3300, 1720, 1680, 1640, 1620 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 7,3 (s,5H); 7,25 (s,5H); 6,85 (s,1H); 6 (d,1H,J=7,6Hz); 5,1 (s,2H); 4,8 bis 4,4 (m,1H); 3,85 (s,2H); 2,3 (s,3H); 1,85 bis 0,6 (m,7H).
  • Mikroanalyse: C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub7;O&sub4;NS
  • Ber. % C = 67,73, H = 6,39, N = 3,29
  • Gef. % C = 67,71, H = 6,35, N = 3,38
    • Beispiel 84: Herstellung von N-(E)-[1-Oxo-2-acetylthiomethyl- 2-en-3-phenyl-propyl]-(S)-norleucinbenzylester
  • Man koppelt die (E)-2-Acetylthiomethyl-zimtsäure (Beispiel 81 C) mit dem (S)-Norleucinbenzylester gemäß der im Beispiel 1 (Stufe f) beschriebenen Vorgehensweise.
  • Ausbeute = 79 %
  • Schmp. = 79 ºC
  • [&alpha;]D²&sup0; = 22,1º (c = 1,5; CHCl&sub3;)
  • IR (Nujol): 3280, 1720, 1670, 1640, 1620 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 7,3 (s,5H); 7,25 (s,5H); 6,85 (s,1H); 6,0 (d,1H,J=7,4Hz); 5,1 (s,2H); 4,8 bis 4,45 (m,1H); 3,85 (s,2H); 2,3 (s,3H); 1,8 bis 0,6 (m,9H).
  • Mikroanalyse: C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub9;O&sub4;NS
  • Ber. % C = 68,30, H = 6,65, N = 3,18
  • Gef. % C = 67,67, H = 6,47, N = 3,43
    • Beispiel 85: Herstellung von N-(E)-[1-Oxo-2-acetylthiomethyl- 2-en-3-phenyl-propyl]-(RS)-3-(3,4-methyldioxy-phenyl)-alaminmethylester
  • Man koppelt die (E)-2-Acetylthiomethyl-zimtsäure (Beispiel 81 C) mit dem (RS)-3-(3,4-Methylendioxy-phenyl)-alaninmethylester gemäß der in Beispiel 1 (Stufe f) beschriebenen Vorgehensweise.
  • Ausbeute = 48 %
  • Schmp. = 75 ºC
  • IR (Nujol): 3250, 1740, 1690, 1640 cm&supmin;¹
  • Mikroanalyse: C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;O&sub6;NS
  • Ber. % C = 62,57, H = 5,25, N = 3,17
  • Gef. % C = 62,28, H = 5,07, N = 3,44
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 7,25s,5H); 6,8 (s,1H); 6,75 bis 6,15 (m,3H); 6,15 bis 5,8 (m,1H); 5,85 (s,2H); 5,0 bis 4,6 (m,1H); 3,85 (s,2H); 3,6 (s,3H); 2,9 (d,2H,J=7,6Hz); 2,3 (s,3H).
    • Beispiel 86: Herstellung vom N-(E)-[1-Oxo-2-mercaptomethyl-2-en- 3-phenyl-propyl]-(R,S)-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-alanin
  • Man erhält die Zusammensetzung durch Entschützen der Zusammensetzung von Beispiel 85 gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 82.
  • Ausbeute = 75 %
  • Schmp. = 50 ºC
  • IR (Nujol) : 3400, 1720, 1620 bis 1600 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 8,3 (m,1H); 7,25 (s,5H); 6,7 (s,1H); 6,55 bis 6,0 (m,4H); 5,85 (s,2H); 5,0 bis 4,65 (m,1H); 3,45 (d,2H,J=8,2Hz); 2,9 (d,2H,J=5,1Hz); 1,75 (t,1H,J=8,2Hz).
  • Mikroanalyse: C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;O&sub5;NS
  • Ber. % C = 62,32, H = 4,96, N = 3,63
  • Gef. % C = 62,18, H = 5,06, N = 3,39
    • Beispiel 87: Herstellung von N-(Z)-[1-Oxo-2-acetylthiomethyl- 2-en-3-(3,4-methylendioxv-phenyl)-propyl]-glycinbenzylester A. Herstellung der (Z)-2-Brommethyl-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)- propensäure
  • (E)-2-Methyl-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-propensäure (hergestellt durch PERKIN-Reaktion ausgehend von Piperonal) wird mit N-Bromsuccinimid in Chloroform substituiert gemäß der in Beispiel 81A beschriebenen Vorgehensweise.
  • Ausbeute = 75 %
  • Schmp. = 158 ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 8,6 (s,1H); 7,7 (s,1H); 7,3 bis 6,7 (m,3H); 6,0 (s,2H); 4,35 (s,2H).
    • B. Herstellung von (Z)-2-Acetylthiomethyl-3-(3,4-methylendioxy- phenyl)-propensäure
  • Zu einer Lösung von 4,47 g Säure, die in Stufe A hergestellt worden ist, gelöst in 80 ml THF, wird eine Lösung von 1,26 g Thioessigsäure (1,05 Äq.) und 2,12 g Diisopropylethylamin (1,05 Äq.) in 80 ml THF bei 0 ºC zugegeben. Man rührt 30 Minuten lang bei 0 ºC. Man verdampft das THF, man nimmt dem Rückstand mit 100 ml Ether auf. Man wäscht mit einer wäßrigen 1 N HCl-Lösung. Die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, abfiltriert und aufkonzentriert.
  • Erhaltene Menge = 4 g
  • Ausbeute = 86 %
  • Schmp. = 142 ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 8,6 (s,1H); 7,8 (s,1H); 7,1 bis 6,7 (m,3H); 6,0 (s,2H); 4,05 (s,2H); 2,3 (s,3H).
    • C. Herstellung von N-(Z)-[1-Oxo-2-acetylthiomethyl-2-en- 3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-propyl]-glycinbenzylester
  • Man koppelt die in B erhaltene (Z)-2-Acetylthiomethyl-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-propeusäure mit Glycinbenzylester gemäß der in Beispiel 1 (Stufe f) beschriebenen Vorgehensweise.
  • Ausbeute = 55 %
  • Schmp. = 102 ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 7,5 (s,1H); 7,3 (s,5H); 7,0 bis 6,7 (m,3H); 5,95 (s,2H); 5,15 (s,2H); 4(15 (d,2H,J=5,2Hz); 4,0 (s,2H); 2,3 (s,3H).
    • Beispiel 88: Herstellung von N-(Z)-[1-Oxo-2-mercaptomethyl-2-en- 3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-propyl]-glycin
  • Man bewirkt die Entschützung der in Beispiel 87 erhaltenen Zusammensetzung gemäß der in Beispiel 82 beschriebenen Vorgehensweise.
  • Ausbeute: 75 %
  • Schmp. = 91 ºC
  • ¹H-NMR (DMSO/TMS): 7,20 (s,1H); 7,0 bis 6,7 (m,3H); 6(0 (s,2H); 4,10 (d,2H,J=4,5Hz); 3,65 (d,2H,J=7Hz); 2,0 (t,1H,J=7Hz).
    • Beispiel 89: Herstellung von N-(E)-[1-Oxo-2-acetylthiomethyl-2-en- 3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-propyl]-glycinbenzylester A. Herstellung der (E)-2-Acetylthiomethyl-3-(3,4-methylendioxy- phenyl)-propensäure
  • Man bestrahlt die in Beispiel 87 (Stufe B) hergestellte (Z)-2-Acetylthiomethyl-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-propensäure gemäß der in Beispiel 1 81 (Stufe C) beschriebenen Vorgehensweise.
  • Ausbeute = 25 %
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 10,6 (s,1H); 7,2 bis 6,6 (m,4H), 5,9 (s,2H); 3,8 (s,2H); 2,3 (s,3H).
    • B. Herstellung von N-(E)-[1-Oxo-2-acetylthiomethyl-2-en- 3-(3,4-methylendioxy-phenyl)]-glycinbenzylester
  • Man koppelt die in A erhaltene (E)-2-Acetylthiomethyl-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-propensäure mit Glycinbenzylester gemäß der in Beispiel 1 (Stufe f) beschriebenen Vorgehensweise.
  • Ausbeute = 58 %
  • Schmp. = 113 ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 7,3 (s,5H); 7,0 bis 6,65 (m,4H); 6,15 (m,1H); 5,9 (s,2H); 5,15 (s,2H); 4,05 (d,2H,J=5Hz); 3,8 (s,2H); 2,3 (s,3H).
    • Beispiel 90: Herstellung von N-[N-(RS)-[1-ter-Butoxycarbonyl- 2-phenyl-ethyl]-(S)-phenylalanyl]-glycinbenzylester A. Herstellung der (RS)-2-Hydroxy-3-phenyl-propansäure
  • Zu einer Lösung von 15 g (90,80 mmol) (S)-Phenylalanin in 230 ml wäßriger 10 %-iger Schwefelsäurelösung wird eine Stunde lang bei -5 ºC eine Lösung von 22,55 g (326,80 mmol) Natriumnitrit, gelöst in 90 ml Wasser, zugegeben. Man läßt auf Umgebungstemperatur erwärmen, dann erwärmt man das Reaktionsmedium 3 Stunden lang auf 50 ºC.
  • Nach Wiedererreichen der Umgebumgstemperatur extrahiert man die Lösung 3 mal mit 100 ml Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 50 ml Wasser und 50 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat, Filtration und Verdampfung erhält man 9,25 g eines festem, gelben Rückstandes. Man kristallisiert diesen Feststoff aus einer Mischung der Lösungsmittel Ether/Petrolether um. Man erhält 6,44 g eines weißen Feststoffes.
  • Ausbeute = 43 %
  • RF: 0,55 (Eluierungsmittel 70/30 Benzol/Essigsäure)
  • ¹H-NMR (D&sub6;-Aceton/TMS): 7,2 (s,5H); 7,2 bis 5,4 (m,1H); 4,55 bis 4,3 (m,1H); 3,35 bis 2,7 (m,3H).
    • B. Herstellung der (RS)-2-Acetyloxy-3-phenyl-propansäure
  • Man gibt 4,83 g (61,53 mmol) Acetylchlorid zu 8,88 g (53,49 mmol) (RS)-2-Hydroxy-3-phenyl-propansäure hinzu. Man erwärmt 30 Minuten lang unter Rückfluß. Man verdampft das überschüssige Acetylchlorid. Man erhält 11,18 g (RS)-2-Acetyloxy-3-phenyl-propamsäure.
  • Ausbeute = 98 %
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 11,0 (s,1H); 7,2 (s,5H); 5,25 (m,1H); 3,4 bis 2,8 (m,2H); 2,0 (s,3H).
    • C. Herstellung von (RS)-2-Acetyloxy-3-phenyl-tertiobutyl-propanoat
  • Zu einer Lösung von 11,4 g (54,80 mmol) der in B erhaltenen Säure und 4,06 g (54,80 mmol) Tertiobutanol, gelöst in 27 ml Pyridin, wird bei einer Temperatur unterhalb 40 ºC eine Lösung vom 8,4 g (54,80 mmol) Phosphoroxychlorid in 12 ml Dichlormethan zugegeben.
  • Man kühlt auf 5 ºC ab, filtriert und wäscht das Präzipitat mit Dichlormethan. Das Filtrat wird nacheinander mit Wasser, 2 mal mit einer gesättigten wäßrigen NaHCO&sub3;-Lösung, 1 mal mit Wasser, 2 mal mit einer wäßrigen 1 N HCl-Lösung und 1 mal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, abfiltriert und aufkonzentriert. Man erhält 10,5 g (RS)-2-Acetyloxy-3-phenyl-tertiobutyl-propanoat.
  • Ausbeute = 73 %
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 7,2 (s,5H); 5,1 (t,1H,J=5,3 Hz); 3,05 (d,2H,J=5,3Hz) 2,0 (s,3H); 1,3 (s,9H).
    • D. Herstellung von (RS)-2-Hydroxy-3-phenyl-tertiobutyl-propanoat
  • 9,25 g (35,03 mmol) des in C erhaltenen Produkts, gelöst in 60 ml einer Mischung von Methanol/H&sub2;O (70/30), werden in einen Rundkolben gegeben. Man kühlt auf 0 ºC und fügt 17,5 ml einer wäßrigen 1N NaOH-Lösung hinzu. Man läßt 1 Stunde lang rühren.
  • Das Methanol wird im Vakuum verdampft, und die wäßrige Phase wird 2 mal mit Ether extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, 1 mal mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, abfiltriert und aufkonzentriert. Man erhält 6,52 g eines Öls, das auf Siliziumdioxid chromatographiert wird (Eluierungsmittel: 10/90 Ether/Petrolether).
  • Erhaltene Menge = 5,98 g
  • Ausbeute = 77 %
  • Rf: 0,36 (25/75 Ether/Petrolether)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 7,2 (s,5H); 4,3 (m,1H); 3,1 bis 2,75 (m,3H); 1,35 (s,9H).
    • E. Herstellung des Triflats von (RS)-2-Hydroxy-3-phenyl-tertiobutylpropionat
  • Zu einer Lösung von 0,73 g (2,61 mmol) Trifluormethansulfonylanhydrid in 3 ml CH&sub2;Cl&sub2; werden bei -20ºC 0,5 g (2,25 mmol) (RS)-2-Hydroxy- 3-phenyl-tertiobutylpropanoat und 0,18 g (2,25 mmol) Pyridin, gelöst in 1 ml CH&sub2;Cl&sub2;, zugegeben. Man rührt 30 Minuten lang.
  • Man nimmt das Reaktionsgemisch mit Wasser und CH&sub2;Cl&sub2; auf, wäscht die organische Phase mit einer wäßrigen 0,1 N HCl-Lösung, dann mit einer gesättigten wäßrigen NaHCO&sub3;-Lösung und dann mit Wasser. Die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, abfiltriert und aufkomzentriert. Man erhält 0,7 g des Triflats von (RS)-2-Hydroxy-3-phenyl-tertiobutylpropionat.
  • Ausbeute = 89 %
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 7,25 (s,5H): 5,1 (m,1H); 3,2 (m,2H) ; 1,4 (s,9H).
    • F. Herstellung von N-(RS)-(ter-1-Butoxycarbonyl-2-phenyl-ethyl)- (S)-phenylalaninmethylester
  • Zu einer Lösung von 0,66 g (1,86 mmol) des Triflats von (RS)-2-Hydroxy-3-phenyl-tertiobutylpropionat und 1,86 mmol Bis-1,8-(Diethylamino)-naphthalin in 6,5 ml CH&sub2;Cl&sub2; wird bei 0 ºC 5 Minuten lang eine Lösung von 0,4 g (1,86 mmol) (S)-Phenylalaninmethylester in 6,5 ml CH&sub2;Cl&sub2; zugegeben. Man rührt 24 Stunden lang bei Raumtemperatur. Man filtriert ab und konzentriert. Man erhält 1 g des Produkts, das auf Siliziumdioxid chromatographiert wird.
  • Ausbeute = 82 %
  • Menge = 0,58 g
  • IR: 3320, 1735 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 7,1 (m,10H); 3,55 und 3,5 (s,3H); 3,5 bis 3,15 (m,2H); 3,0 bis 2,7 (m,4H); 2,05 (m,1H); 1,25 und 1,2 (s,9H).
    • G. Herstellung von N-(RS)-[1-ter-Butoxycarbonyl-2-phenyl-ethyl]- (S)-phenylalanin
  • Man gibt bei 0 ºC ein Äquivalent 1N NaOH zu einer Lösung von 1,5 mmol der in F erhaltenen Zusammensetzung, gelöst in 5 ml Methanol. Man rührt 24 Stunden lang bei Raumtemperatur. Man verdampft das MeOH und wäscht die wäßrige Phase mit Ether. Man säuert mit einer 1N HCl-Lösung an und extrahiert mit CHCl&sub3;. Die organischen Phasen werden vereinigt und über MgSO&sub4; getrocknet, abfiltriert und aufkonzentriert.
  • Ausbeute = 87 %
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 7,3 bis 6,7 (m,10H); 6,3 (m,2H); 3,5 bis 3,2 (m,2H); 3,15 bis 2,6 (m,4H); 1,35 und 1,3 (s,9H).
    • H. Herstellung von N-[N-(RS)-[1-ter-Butoxycarbonyl-2-phenyl-ethyl]- (S)-phenylalanyl]-glycinbenzylester
  • Man koppelt die im G erhaltene Zusammensetzung mit dem Glycinbenzylester gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 1 (Stufe f).
  • Ausbeute = 74 % (chromatographiert)
  • IR: 3300, 1730, 1670 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 7,5 bis 6,8 (m,16H); 5,1 (s,2H); 4,1 bis 3,9 (m,2H); 3,7 bis 2,4 (m,6H); 1,8 (m,1H); 1,25 und 1,2 (s,9H).
  • Mikroanalyse: C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub6;O&sub5;N&sub2;
  • Ber. % C = 72,07, H = 7,02, N = 5,42
  • Gef. % C = 71,85, H = 6,91, N = 5,38
    • Beispiel 91: Herstellung des Chlorhydrats von N-[N-(RS)-[1-Carboxy- 2-phenyl-ethyl]-(S)-phenylalanyl]-glycin
  • Eine Lösung von 0,9 mmol der in Beispiel 90 H erhaltenen Zusammensetzung, gelöst in 7 ml Ethamol, wird 15 Stunden lang bei Umgebungstemperatur in Gegenwart von 50 mg 10 %-igem Kohlenstoff/Palladium hydriert. Man filtriert ab, dampft zur Trockne ein und nimmt den Rückstand mit 5 ml einer 4 N HCl-Lösung in Ethylacetat auf. Nach 15-stündigem Rühren dampft man zur Trockne ein, man trituriert dem erhaltenen Feststoff in Ether und trocknet im Exsikkator über P&sub2;O&sub5;.
  • Ausbeute = 90 %
  • Schmp. = 80 ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 9,0 bis 7,8 (m,4H); 7,1 (s,11H); 4,6 bis 2,8 (m,8H).
  • Mikroanalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;O&sub5;N&sub2;Cl
  • Ber. % C = 59,14, H = 5,70, N = 6,89
  • Gef. % C = 59,40, H = 6,10, N = 6,50
    • Beispiel 92: Herstellung von N-[N-(RS)-[1-ter-Butoxycarbonyl- 2-phenyl-ethyl]-(RS)-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-alanyl]-glycinbenzylester A. Herstellung von N-(RS)-[1-ter-Butoxycarbonyl-2-phenyl-ethyl]- (RS)-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-alaninmethylester
  • Man substituiert das in Beispiel 90 D hergestellte Triflat von (RS)-2-Hydroxy-3-phenyl-tertiobutylpropionat mit (RS)-3-(3,4-Methylendioxy-phenyl)-alaninmethylester gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 90 F.
  • Ausbeute = 53 % (chromatographiert)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 7,15 (s,1H); 6,7 bis 6,4 (m,3H); 5,8 (s,2H); 3,6 und 3,55 (s,3H); 3,6 bis 3,2 (m,2H); 2,9 bis 2,6 (m,4H); 2,1 (m,1H); 1,3 und 1,25 (s,9H).
    • B. Herstellung von N-(RS)-[1-ter-Butoxycarboxyl-2-phenyl-ethyl]- (RS)-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-alanin
  • Man entschützt die in A erhaltene Zusammensetzung gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 90 G.
  • Ausbeute = 87 %
  • Schmp. = 128 ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 7,2 (s,5H); 6,7 (m,3H); 5,9 (s,2H); 5,8 bis 5,0 (m,2H); 3,7 bis 2,4 (m,6H); 1,35 und 1,3 (s,9H).
    • C. Herstellung von N-[N-(RS)-[1-ter-Butoxycarbonyl-2-phenyl-ethyl]- (RS)-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-alanyl]-glycinbenzylester
  • Man koppelt das in B erhaltene Produkt mit Glycinbenzylester gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 1 (Stufe f).
  • Ausbeute = 73 %
  • IR: 3340, 1740 bis 1710, 1660 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 7,3 (s,5H); 7,1 (s,5H); 6,8 bis 6,3 (m,4H); 5,8 (s,2H) 5,1 (s,2H); 4,1 bis 3,9 (m,2H); 3,7 bis 2,3 (m,6H); 1,8 (m,1H); 1,25 (s,9H).
  • Mikroanalyse: C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub6;O&sub7;N&sub2;
  • Ber. % C = 68,56, H = 6,47, N = 5,90
  • Gef. % C = 68,90, H = 6,62, N = 5,09
    • Beispiel 93: Herstellung des Chlorhydrats von N-[N-(RS)-[1-Carboxy- 2-phenyl-ethyl]-(RS)-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-alanyl]-glycin
  • Man entschützt die Verbindung von Beispiel 92 C gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 91.
  • Ausbeute = 93 %
  • Schmp. = 127 ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 9,2 bis 7,7 (m,4H); 7,2 (s,5H); 7,1 bis 6,4 (m,4H); 5,8 (s,2H); 4,6 bis 2,8 (m,8H).
  • Mikroanalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;O&sub7;N&sub2;Cl
  • Ber. % C = 55,94, H = 5,14, N = 6,21
  • Gef. % C = 56,30, H = 5,29, N = 6,15
    • Beispiel 94: Herstellung von N-[N-(RS)-[1-ter-Butoxycarbonyl-pentyl]- (RS)-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-alanyl]-glycinbenzylester A. Herstellung der (RS)-2-Hydroxy-hexansäure
  • Man stellt sie her ausgehend von (RS)-Norleucin gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 90 A.
  • Ausbeute = 53 %
  • Rf = 0,48 (Eluierungsmittel: 70/30 Benzol/Essigsäure)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 7,3 (s,5H); 4,3 (m,3H); 2,2 bis 0,65 (m,9H)
    • B. Herstellung von (RS)-2-Acetyloxy-Hexansäure
  • Die in A erhaltene Zusammensetzung wird mit Acetylchlorid gemäß dem Protokoll von Beispiel 90 B behandelt.
  • Ausbeute = 98 %
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 11,8 (s,1H); 4,9 (t,1H,J=6,4Hz); 2,0 (s,3H); 2,0 bis 0,6 (m,9H)
    • C. Herstellung von (RS)-2-Acetyloxy-tert.-butyl-hexanoat
  • Die in B erhaltene Zusammensetzung wird wie in Beispiel 90 C verestert.
  • Ausbeute = 82 %
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 4,8 (t,1H,J=6,4Hz); 2,1 (s,3H); 2,0 bis 1,6 (m,2H); 1,4 (s,9H); 1,6 bis 0,6 (7H).
    • D. Herstellung von (RS)-2-Acetyloxy-tert.-butyl-hexanoat
  • Die in C erhaltene Zusammensetzung wird mit 1 N NaOH wie in Beispiel 90 D behandelt.
  • Ausbeute = 67 %
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 4,0 (m,1H); 2,8 (d,1H,J=5,4Hz); 1,9 bis 0,6 (m,18H).
    • E. Herstellung des Triflats von (RS)-2-Hydroxy-tertiobutyl-hexanoat
  • Die in D erhaltene Zusammensetzung wird mit Trifluormethansulfonylanhydrid wie in Beispiel 90 E behandelt.
  • Ausbeute = 46 %
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS) = 5,1 (m,1H); 1,9 bis 0,7 (m,18H).
    • F. Herstellung von N-(RS)-(1-ter-Butoxycarbonyl-pentyl)- (RS)-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-alaninmethylester
  • Man substituiert das Triflat von (RS)-2-Hydroxy-tertiobutyl-hexanoat mit (RS)-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-methylalaminat gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 90 F.
  • Ausbeute = 59 % (chromatographiert)
  • IR: 3340, 1735 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 6,6 (m,3H); 5,9 (s,2H); 3,6 (s,3H); 3,6 bis 3,2 (m,2H); 3,2 bis 2,7 (m,4H); 1,9 (m,1H); 1,3 (s,9H); 1,7 bis 0,6 (m,7H)
    • G. Herstellung von N-(RS)-[1-ter-Butoxycarbonylpentyl]- (RS)-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-alanin
  • Die in F erhaltene Zusammensetzung wird gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 90 G verseift.
  • Ausbeute = 82 %
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 6,7 (m,3H); 5,9 (s,2H); 5,8 bis 5,3 (m,2H); 3,6 bis 2,8 (m,6H); 1,4 (s,9H); 2,1 bis 0,5 (m,7H).
    • H. Herstellung von N-[N-(RS)-[1-ter.-Butoxycarbonyl-pentyl]- (RS)-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-alanyl]-glycinbenzylester
  • Die in G erhaltene Zusammensetzung wird mit Glycinbenzylester gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 1 (Stufe f) gekoppelt.
  • Ausbeute = 80 %
  • IR: 3360, 1720, 1660 cm&supmin;¹
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 7,3 (s,5H); 6,7 (m,4H); 5,85 (s,2H) ; 5,2 (s,2H) ; 4,1 bis 3,9 (m,2H); 3,6 bis 2,4 (m,6H); 1,4 (s,9H); 2,0 bis 0,6 (m,8H).
  • Mikroanalyse: C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub8;O&sub7;N&sub2;
  • Ber. % C = 66,14, H = 7,27, N = 5,32
  • Gef. % C = 65,88, H = 7,03, N = 5,44
    • Beispiel 95: Herstellung des Chlorhydrats von N-[N-(RS)-[1-carboxypentyl]-(RS)-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-alanyl]-glycin
  • Die Zusammensetzung von Beispiel 94 wird gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 91 entschützt.
  • Ausbeute = 94 %
  • Schmp. = 85 ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS): 9,2 bis 7,8 (m,4H); 7,2 bis 6,4 (m,4H); 5,8 (s,2H); 4,8 bis 3 (m,8H); 2,3 bis 0,6 (m,7H).
  • Mikroanalyse: C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub5;O&sub7;N&sub2;Cl
  • Ber. % C = 51,86, H = 6,04, N = 6,72
  • Gef. % C = 51,68, H = 6,21, N = 6,53
    • Beispiel 96: Herstellung von N-(R;S)-[(Diethoxyphosphinyl)-2-methyl- 1-oxo(3,4-methylendioxy)-3-phenyl-propyl]-(S)-alaninbenzylester A. Herstellung des Chlorids von 2-((3,4-Methylendioxy-phenyl)- methyl)-propensäure
  • Zu 2,43 g (11,8 mmol) des in Beispiel 1 (Stude d) erhaltenen Produkts werden 1,3 ml (17,7 mmol; 1,5 Äq.) Thionylchlorid bei 0ºC unter Rühren zugegeben. Man läßt die Temperatur auf 20 ºC ansteigen, und nach 14 Stunden verdampft man das verbleibende Thionylchlorid. Man erhält 2,65 g eines gelben Öls.
  • Ausbeute = 100 %
  • ¹H-NMR: 3,50 (s,2H); 5,60 (s,verbreitert,1H); 5,95 (s,2H); 6,45 (s,verbreitert,1H); 6,75 (m,3H).
    • B. Herstellung von N-[1-Oxo-2-((3,4-Methylendioxy-phenyl)- methyl)-propenyl]-(S)-alaninbenzylester
  • Zu 1,12 g (5 mmol; 1 Äq.) des in A erhaltenen Produkts, gelöst in 50 ml einer 50/50-Mischung von Chloroform und Tetrahydrofuran, wird 1 g (10 mmol; 2 Äq.) Triethylamin, gelöst in 20 ml Tetrahydrofuran, bei 0 ºC unter Rühren zugegeben. Dann gießt man 1,8 g (5 mmol; 1 Äq.) Alaninbenzylester-paratoluolsulfonat, gelöst in 50 ml einer 50/50-Mischung von Chloroform und Tetrahydrofuran, hinzu. Man läßt die Temperatur auf 20 ºC ansteigen, und nach 14 Stunden werden die Lösungsmittel verdampft. Man nimmt mit 50 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser auf, wäscht zweimal mit jeweils 100 ml einer 1 N Salzsäure-Lösung und mit 100 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und aufkonzentriert. Reinigung mittels Chromatographie (Eluierungsmittel: Chloroform 97,5/ Methanol 2,5).
  • Ausbeute = 90 %
  • Man isoliert 1,50 g eines beigefarbenen Feststoffes.
  • F < 50 ºC
  • ¹H-NMR: (1,10 (d,3H,J=6Hz); 3,60 (s,2H); 4,60 bis 4,65 (m,1H); 5,05 (s,2H); 5,10 (s,verbreitert,1H); 5,65 (s,verbreitert,1H); 6,00 (s,2H); 6,20 bis 6,40 (s,verbreitert,1H); 6,70 bis 6,80 (m,3H); 7,25 (s,verbreitert,5H).
    • C. Herstellung von N-(R,S)-[Diethoxyphosphinyl-2-methyl-1-oxo- 3,4-methylendioxy-3-phenyl-propyl]-(S)-alaninbenzylester
  • Unter inerter Atmosphäre bei 0 ºC werden 630 mg (4,6 mmol; 1 Äq.) Diethylphosphit, gelöst in 50 ml Tetrahydrofuran, zu 220 mg (5,5 mmol; 1,2 Äq.) Natriumhydrid (60 % in Mineralöl; zuvor gewaschen mit 2 x 10 ml Petrolether) gegeben. Nachdem die Wasserstofffreisetzung beendet ist, werden 1,50 g (1 Äq.) des in B erhaltenen Produkts, gelöst in 25 ml Tetrahydrofuran, zugegeben. Man läßt die Temperatur auf 20 ºC ansteigen und gibt nach 14 Stunden 2 ml Ethanol hinzu. Man verdampft die Lösungsmittel. Nachdem man mit 50 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser aufgenommen hat, wächst man zweimal mit 50 ml einer 1N Chlorwasserstoffsäurelösung und mit 50 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencabonatlösung. Die organische Phase wird gesammelt, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und aufkonzentriert. Man isoliert 1,50 g eines Öls mittels Chromatographie (Eluierungsmittel: Chloroform 96 / Methanol 4).
  • Ausbeute = 72 %
  • ¹H-NMR: 1,10 bis 1,40 (m,9H); 1,70 bis 2,65 (m,2H); 2,70 bis 3,25 (m,3H); 3,40 bis 4,20 (m,4H); 4,55 bis 4,65 (m,1H); 5,10 (s,verbreitert,2H); 6,00 (s,2H); 6,20 bis 6,80 (m,4H); 7,20 (s,verbreitert,5H).
  • IR: 3280, 1740, 1675, 1550, 1255, 1065, 1030 cm&supmin;¹
  • Mikroanalyse: C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub2;NO&sub8;P
  • Ber.% C = 59,41, N = 2,92, H = 6,31
  • Gef.% C = 59,58; N = 2,79, H = 6,25
  • MS: 505; 496, 468, 420, 401, 380, 353, 311, 273, 234.
    • Beispiel 97: Herstellung von N-(R-(R,S)-[Dihydrophosphinyl)-2-methyl- 1-oxo-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-propyl]-(S)-alanin
  • Bei Umgebungstemperatur, in Argonatmosphäre und unter Rühren werden 3,33 ml (24 mmol; 5,5 Äq.) Bromtrimethylsilan zu einer Lösung von 1,50 g (3,31 mmol; 1 Äq.) des Produkts von Beispiel 96 C in 7 ml Methylenchlorid zugegeben. Nach 4 Stunden wird die Mischung aufkonzentriert. Man gibt dann 15 ml 6N Salzsäure hinzu. Nach 14 Stunden werden das Wasser der wäßrigen Phase und die flüchtigen Produkte verdampft und 657 mg eines orangefarbenen hygroskopischen Feststoffes werden wiedergewonnen.
  • Ausbeute = 99 %
  • ¹H-NMR: (CD3OD) 1,20 (d,3H,J=5Hz); 1,70 bis 2,55 (m,2H); 2,65 bis 3,35 (m,3H); 4,50 bis 4,60 (m,1H); 4,80 (s,verbreitert,4H); 5,00 (s,2H); 6,20 bis 6,80 (m,3H).
  • Mikroanalyse: C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub8;NO&sub8;P.2H&sub2;O
  • Ber. % C = 42,53, N = 3,54, H = 5,57
  • Gef. % C = 43,27, N = 3,68, H = 5,43
  • MS: 359, 302, 287, 251, 196.
    • Beispiel 98: Herstellung des Monocalciumsalzes von N-(R,S)-[Dihydroxyphosphinyl-2-methyl-1-oxo-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-propyl]- (S)-alanin
  • Eine Mischung aus 325 mg (1,19 mmol) des in Beispiel 97 erhaltenen Produktes, 33,6 mg (0,60 mmol) Calciummonoxid und 5 ml Wasser werden mit Ultraschall bestrahlt, bis der Feststoff vollständig gelöst ist. Das Wasser wird verdampft und man gewinnt 350 mg eines weißlichen Salzes.
  • Ausbeute = 100 %
  • Mikroanalyse: C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub7;NO&sub8;P,Ca1/2
  • Ber. % C = 44,35, N = 3,86, H = 4,72
  • Gef. % C = 44,24, N = 3,74, H = 4,65
    • Beispiel 99: Herstellung von N-(R,S)-[Diethoxyphosphinyl-2-methyl- 1-oxo-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-propyl]-glycinbenzylester A. Herstellung von N-(1-Oxo-(3,4-methylendioxy-phenyl)-2-methyl- propenyl)-glycinbenzylester
  • Die Vorgehensweise ist mit derjenigen von Beispiel 96 B identisich, mit der Ausnahme, daß Glycinbenzylester-paratoluolsulfonat das Alaninbenzylester-paratoluolsulfonat ersetzt. Reinigung mittels Chromatographie (Eluierungsmittel: Chloroform 97,5/ Methanol 2,5).
  • Ausbeute = 88 %
  • Man isoliert eine beigefarbenen Feststoff.
  • ¹H-NMR: 3,60 (s,2H); 4,04 (s,verbreitert,2H); 5,05 (s,2H); 5,10 (s,1H); 5,65 (s,verbreitert,1H); 6,00 (s,2H); 6,20 bs 6,40 (s,verbreitert,1H); 6,70 bis 6,80 (m,3H); 7,25 (s,verbreitert,5H).
    • B. Herstellung von N-(R,S)-[Diethoxyphosphinyl-2-methyl-1-oxo- 3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-propyl]-glycinbenzylester
  • Die Vorgehensweise ist mit derjenigen von Beispiel 96 C identisch, mit der Ausnahme, daß Alaninbenzylester durch Glycinbenzylester ersetzt wird. Man erhält ein beigefarbenes Pulver. Reinigung mittels Chromatographie (Eluierungsmittel: Chloroform 96/ Methanol 4).
  • Ausbeute = 69 %
  • F < 50 ºC
  • ¹H-NMR: 1,10 bis 1,35 (t,6H,J=7Hz); 1,70 bis 2,65 (m,2H); 2,70 bis 3,25 (m,3H); 3,40 bis 4,20 (m,6H); 5,10 (s,2H); 6,00 (s,2H); 6,20 bis 6,80 (m,4H); 7,20 (s,verbreitert,5H).
  • Mikroanalyse: C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub0;O&sub8;P
  • Ber. % C = 58,66, N = 2,85, H = 6,31
  • Gef. % C = 58,77, N = 2,79, H = 6,25
  • MS: 491, 400, 372, 344, 312, 286.
    • Beispiel 100: Herstellung von N-(R,S)-[Dihydroxyphosphinyl-2-methyl- 1-oxo-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-propyl]-glycin
  • Die Vorgehensweise ist mit dergenigen von Beispiel 97a identisch, mit der Ausnahme, daß das in Beispiel 99B erhaltene Produkt das in Beispiel 96 C erhalten Produkt ersetzt. Man erhält einen orangefarbenen hygroskopischen Feststoff.
  • Ausbeute = 99%
  • ¹H-NMR: (CD3OD) 1,70 bis 2,55 (m,2H); 2,65 bis 3,30 (m,3H); 4,05 (s,verbreitert,2H); 4,80 (s,verbreitert,4H); 6,00 (s,2H); 6,20 bis 6,80 (m,4H).
  • Mikroanalyse: C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub6;NO&sub8;P.2H&sub2;O
  • Ber. % C = 40,94, N = 3,67, H = 5,25
  • Gef. % C = 41,19, N = 3,68, H = 5,03
  • MS = 345, 300, 271, 243, 211, 175, 121.
    • Beispiel 101: Herstellung des Monocalciumsalzes von N-(R,S)-[Dihydroxyphosphinyl-2-methyl-1-oxo-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)- propyl]-glycin
  • Die Vorgehensweise ist mit derjenigen von Beispiel 98 identisch, mit der Ausnahme, daß das in Beispiel 100 erhaltene Produkt das in Beispiel 97 erhaltene Produkt ersetzt. Man erhält ein weißes Pulver.
  • Ausbeute = 100%
  • Mikroanalyse: C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub6;NO&sub8;P,Ca1/2
  • Ber. % C = 42,86, N = 3,85, H = 4,67
  • Gef. % C = 43,14, N = 3,74, H = 4,75
    • Beispiel 102: Herstellung von N-(R,S)-[Diethoxyphosphinyl-2-methyl- 1-oxo-3-(4-phenyl-phenyl)-propyl]-(S)-alaninbenzylester A. Herstellung des 2-((4-phenyl-phenyl)-methyl)-propensäurechlorids
  • Man erhält das Säurechlorid durch Umsetzen von 2-(4-Phenyl-benzyl)- acrylsäure mit Thionylchlorid gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 96 A.
  • Man erhält ein gelbes Öl.
  • Ausbeute = 100 %
  • ¹H-NMR: 3,50 (s,2H); 5,64 (s,1H); 6,48 (s,1H); 7,20 bis 7,70 (m,9H).
    • B. Herstellung von N-[(4-Phenyl-phenyl)-2-methyl-1-oxo-propenyl]- (S)-alaninbenzylester
  • Man koppelt das in A erhaltene Produkt gemäß der Vorgehensweise von Beispiels 96 B.
  • Chromatographie (Eluierungsmittel: Chloroform 97,5/ Methanol 2,5)
  • Ausbeute = 91 %
  • Man isoliert 1,50 g eines beigefarbenen Feststoffs.
  • Schmp. < 50 ºC
  • ¹H-NMR: 1,10 (d,3H,J=6Hz); 3,60 (s,2H); 4,50 bis 4,60 (m,1H); 5,00 (s,2H); 5,10 (s,1H); 5,60 (s,verbreitert,1H); 6,20 bis 6,40 (s,verbreitert,1H); 7,20 bis 7,70 (m,14H).
    • C. Herstellung von N-(R,S)-[Diethoxyphosphinyl-2-methyl-1-oxo- 3-(4-phenyl-phenyl)-propyl]-(S)-alaninbenzylester
  • Man erhält es ausgehend von der in B erhaltenen Zusammensetzung gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 96 C.
  • Chromatographie (Eluierungsmittel: Chloroform 96/ Methanol 4)
  • Man erhält ein Öl.
  • Ausbeute = 69 %
  • ¹H-NMR: 1,10 bis 1,40 (m,9H); 1,70 bis 2,65 (m,2H); 2,70 bis 3,30 (m,3H); 3,40 bis 3,80 (q,4H,J=6Hz); 4,50 bis 4,60 (m,1H); 5,10 (s,2H); 6,20 bis 6,50 (s,verbreitert,1H); 7,20 bis 7,80 (m,14H).
  • IR: 3280, 1740, 1675, 1550, 1255, 1065, 1030 cm&supmin;¹
  • Mikroanalyse: C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub6;NO&sub6;P
  • Ber. % C = 67,03, N = 2,61, H = 6,75
  • Gef. % C = 67,58, N = 2,74, H = 6,75
  • MS: 537, 446, 418, 390, 341, 318, 285, 247.
    • Beispiel 103: Herstellung von N-(R,S)-[Dihydroxyphosphinyl-2-methyl- 1-oxo-3-(4-phenyl-phenyl)-propyl]-(S)-alanin
  • Das Produkt von Beispiel 102 wird gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 97 entschützt.
  • Man isoliert mittels Chromatographie ein Öl (Eluierungsmittel: Chloroform 96/ Methanol 4).
  • Ausbeute = 73 %
  • ¹H-NMR: (CD&sub3;OD): 1,25 (d,3H,J=5Hz); 1,70 bis 2,65 (m,2H); 2,70 bis 3,20 (s,verbreitert,3H), 4,55 bis 4,60 (m,1H), 4,80 (s,verbreitert,4H); 7,20 bis 7,80 (m,9H).
  • Mikroanalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;NO&sub6;P.2H&sub2;O
  • Ber. % C = 53,40, N = 3,28, H = 6,13
  • Gef. % C = 54,27, N = 3,39, H = 6,02
  • MS: 391, 342, 319, 256, 194, 176.
    • Beispiel 104: Herstellung des Monocalciumsalzes von N-(R,S)-[Dihydroxyphosphinyl-2-methyl-1-oxo-3-(4-phenyl-phenyl)-propyl]- (S)-alanin
  • Das Produkt von Beispiel 103 wird wie in Beispiel 98 beschrieben behandelt.
  • Man erhält ein weißes Pulver.
  • Ausbeute = 100 %
  • Mikroanalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;NO&sub6;P,Ca1/2
  • Ber. % C = 55,61, N = 3,41, H = 5,16
  • Gef. % C = 55,49, N = 3,54, H = 5,26
    • Beispiel 105: Herstellung von N-(R,S)-[Diethoxyphosphinyl-2-methyl- 1-oxo-3-(4-phenyl-phenyl)-propyl]-glycinbenzylester A. Herstellung von N-[(4-Phenyl-phenyl-2-methyl-1-oxo-propenyl]- glycinbenzylester
  • Die Zusammensetzung von Beispiel 102 A wird mit Glycinbenzylester gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 96 B gekoppelt. Man erhält ein weißes Pulver. Reinigung mittels Chromatographie (Eluierungsmittel: Chloroform 97,5/ Methanol 2,5)
  • Ausbeute = 92 %
  • ¹H-NMR: 3,60 (s,2H); 4,05 (s,verbreitert, 2H); 5,05 (s,2H); 5,10 (s,1H); 5,60 (s,verbreitert, 1H); 6,20 bis 6,40 (s,verbreitert,1H); 7,20 -7,75 (m,14H)
    • B. Herstellung von N-(R,S)-[Diethoxyphosphinyl-2-methyl-1-oxo- 3-(4-phenyl-phenyl)-propyl]-glycinbenzylester
  • Es wird hergestellt wie in Beispiel 96 C. Man erhält ein beigefarbenes Pulver, das mittels Chromatographie gereinigt wird (Eluierungsmittel: Chloroform 96/ Methanol 4).
  • Ausbeute = 70 %
  • F < 50 ºC
  • ¹H-NMR; 1,10 bis 1,34 (t,6H,J=7Hz), 1,70 bis 2,65 (m,2H); 2,70 bis 3,25 (m,3H); 3,40 bis 4,20 (m,6H); 5,10 (s,verbreitert,2H); 6,30 bis 6,70 (s,verbreitert,1H); 7,20 bis 7,80 (m,14H).
  • Mikroanalyse : C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub4;NO&sub6;P
  • Ber. % C = 66,53, N = 2,68, H = 6,55
  • Gef. % C = 66,58, N = 2,73, H = 6,45
  • MS: 523, 432, 404, 376, 317, 218.
    • Beispiel 106: Herstellung von N-(R,S)-Dihydroxyphosphinyl-2-methyl- 1-oxo-3-(4-phenyl-phenyl)-propyl]-glycin
  • Die Zusammensetzung von Beispiel 105 B wird wie in Beispiel 97 beschreiben behandelt. Man erhält einen orangefarbenen hygroskopischen Festoff.
  • Ausbeute = 98 %
  • ¹H-NMR: (CD&sub3;OD) 1,95 bis 2,55 (m,2H); 2,65 bis 3,30 (m,3H); 4,05 (s,verbreitert, 2H); 4,80 (s,verbreitert,4H); 6,20 bis 6,50 (s,verbreitert, 1H).
  • Mikroanalyse: C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;NO&sub6;P.2H&sub2;O
  • Ber. % C = 52,30, N = 3,39, H = 5,85
  • Gef. % C = 53,13, N = 3,48, H = 5,73
  • MS: 333, 254, 188, 164
    • Beispiel 107; Herstellung des Monocalciumsalz von N-(R,S)-[Dihydroxyphosphinyl-2-methyl-1-oxo-3-(4-phenyl-phenyl)-propyl]-glycin
  • Das Produkt von Beispiel 106 wird wi in Beispiel 98 beschrieben behandelt. Man erhält ein weißes Pulver.
  • Ausbeute = 100 %
  • Mikroanalyse: C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;NO&sub6;P,Ca1/2
  • Ber. % C = 54,55, N = 3,53, H = 4,83
  • Gef. % C = 54,69, N = 3,44, H = 4,92
    • Biologische Studie
  • Man verabreichte Dosen der in I genannten Zusammensetzungen in einer Menge, die die Enkephalinase (Enkase)-Aktivität und die ACE-Aktivität inhibierten (Giros et al., J. Pharmac. Exp. Ther., 1987, 243,666).
  • In der folgenden Tabelle I sind die Ergebnisse angegeben, die mit den Zusammensetzungen I in racemischer Form erhalten wurden, und in Tabelle II sind die Ergebnisse angegeben, die mit einigen der Zusammensetzungen I in optisch reiner Form erhalten wurden. KOMBINIERTE INHIBITOREN Zusammensetzung Bsp. KOMBINIERTE INHIBITOREN IN OPTISCH REINER FORM ZUSAMMENSETZUNGEN Bsp.
  • Es ist ersichtlich, daß die in diesen Tabellen angegebenen Zusammensetzungen inhibitorische Konzentrationen IC50 aufweisen, die zwischen 0,1 und 1 nM liegen, und daß die inhibitorische Wirkung der zwei Enzyme in einem Bereich unterhalb 3-4 liegt. Diese Zusammensetzungen sind ausgezeichnete Mischungen zur Inhibierung der Enzyme Enkephalinase und ACE.
  • Es ist zu beachten, daß durch die Verwendung der Zusammensetzungen Ia oder Ib in optisch reiner Form ihre inhibitorischen Eigenschaften gegenüber Enkephalinase und ACE noch verbessert werden (siehe Beispiel 4).
  • Im Einklang mit ihrer doppelten inhibitorischen Wirkung in vitro konnte festgestellt werden, daß die Zusammensetzungen, die in den Tabellen I und II dargestellt sind, oder deren Esterderivate oder Thioesterderivate, wenn sie oral mit einer Dosis von 3 mg/kg verabreicht werden, die folgenden Wirkungen zeigen: Verlangsamung des ¹²&sup5;I-ANF-Abbaus bei der Maus, eine Erhöhung der Natriurese und der Diurese bei der normalen oder spontan hypertensiven Ratte, eine bedeutende Erniedrigung der mittleren arteriellen Blutdrucks.

Claims (15)

1. Aminosäurederivate, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel:
worin R&sub1; in der Formel (Ia) eine Biphenylgruppe oder eine der folgenden Gruppen bedeutet:
worin Z, Y und n die folgenden Bedeutungen aufweisen:
oder
worin R'&sub1; eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Phenylalkylengruppe bedeutet,
in der Formel (Ib) weist R&sub1; die zuvor definierte Bedeutung auf und kann darüber hinaus eine Phenylgruppe sein,
R&sub2; bedeutet ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe, eine niedrige Hydroxyalkylengruppe, eine Phenylgruppe, eine niedrige Phenylalkylengruppe, eine niedrige Hydroxyphenylalkylengruppe, eine niedrige Aminoalkylengruppe, eine niedrige Guanidinoalkylengruppe, eine niedrige Mercaptoalkylengruppe, eine niedrige Alkyl-niedrige-Thioalkylengruppe, eine niedrige Imidazolylalkylengruppe, eine niedrige Indolylalkylengruppe, eine niedrige Carbamylalkylengruppe, eine niedrige Carboxyalkylengruppe oder eine der folgenden Gruppen:
worin Z, Y und n die folgenden Bedeutungen aufweisen:
X bedeutet eine Gruppe, die für die Bilding eines Chelats mit dem Zinkatom der Enzyme Enkephalinase und ACE verantwortlich ist, und kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Mercaptmethyl, einem N-Carboxyalkyl der Formel
worin R&sub3; steht für einen niedrigen Alkylrest, einen niedrigen Alkylbenzylrest oder einen niedrigen Alkoxybenzylrest, Phosphoderivate der Formel
oder -NH- -(OH)&sub2; m = 0 oder 1
mit der Maßgabe, daß, wenn in der Formel (Ia) X eine Mercaptomethylgruppe ist, nicht gleichzeitig R&sub1; für eine mit einer C&sub1;-C&sub3;-Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe und R&sub2; für eine C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-C&sub1;-C&sub3;-Thioalkylengruppe stehen kann,
Sowie deren pharmazeutisch verträgliche Additionssalze.
2. Aminosäurederivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X für eine Mercaptomethylgruppe steht.
3. Aminosäurederivate nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt sind aus:
- N-(RS)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(3,4-Methylendioxy-phenyl)- propyl]glycin und dessen optisch reinen Formen,
- N-(RS)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)- propyl]-(S)-alanin und dessen optisch reinen Formen,
- N-(RS)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)- propyl]-(S)-2-amino-buttersäure,
- N-(RS)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)- propyl]-(S)-norvalin,
- N-(RS)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)- propyl]-(S)-norleucin,
- N-(RS)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)- propyl]-(S)-leucin,
- N-(RS)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)- propyl]-(S)-tryptophan,
- N-(RS)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)- propyl]-(S)-phenylalanin,
- N-(RS)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)- propyl]-(S)-tyrosin,
- N-(RS)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)- propyl]-(S)-serin,
- N-(RS)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)- propyl]-(S)-methionin,
- N-(RS)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)- propyl]-(RS)-methioninsulfoxyd,
- N-(RS)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)- propyl]-(RS)-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-alanin,
- N-(RS)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(3,4-ethylendioxy-phenyl)- propyl]-glycin,
- N-(RS)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(3,4-ethylendioxy-phenyl)- propyl]-(S)-alanin,
- N-(RS)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(2,3-methylendioxy-phenyl)- propyl]-glycin,
- N-(RS)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(4-phenoxy-phenyl)-propyl]-glycin,
- N-(RS)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(4-phenoxy-phenyl)-propyl]-(S)-alanin,
- N-(RS)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(4-phenyl-phenyl)-propyl]-glycin und dessen optisch reinen Formen,
- N-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(4-phenyl-phenyl)-propyl]-(S)-alanin und dessen optisch reinen Formen,
- N-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(4-phenyl-phenyl)-propyl]-(S)-leucin,
- N-(RS)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(5'-indanyl)-propyl]-glycin,
- N-(RS)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(5'-indanyl)-propyl]-(S)-alanin,
- N-(RS)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(2',3'-dihydro-5'-benzofuranyl)- propyl]-glycin,
- N-(RS)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(2',3'-dihydro-5'-benzofuranyl)- propyl]-(S)-alanin,
- N-(RS)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(4-methoxyphenyl)-propyl]-glycin,
- N-(RS)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(4-methoxyphenyl)-propyl]-(S)-alanin,
- N-(S)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(4-methoxyphenyl)-propyl]-glycin,
- N-(S)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(4-methoxyphenyl)-propyl]-S-alanin,
- N-(RS)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(4-ethoxyphenyl)-propyl]-glycin,
- N-(RS)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(4-ethoxyphenyl)-propyl]-(S)-alanin,
- N-(E)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-2-en-3-phenylpropyl]-S-alanin,
- N-(E)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-2-en-3-phenylpropyl]-(S)-norvalin,
- N-(E)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-2-en-3-phenylpropyl]-(S)-norleucin,
- N-(E)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-2-en-3-phenylpropyl]-(RS)- 3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-alanin,
- N-(Z)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-2-en-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)- propyl]-glycin,
- dem Chlorhydrat von N-[N-(RS)-1-carboxy-pentyl)-(RS)-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-alanyl]-glycin,
- dem Chlorhydrat von N-[N-(RS)-(1-carboxy-2-phenylethyl)-(S)-phenylalanyl]-glycin,
- dem Chlorhydrat von N-[N-(RS)-(1-carboxy-2-phenylethyl)- (RS)-3-(3,4-methylendioxy-phenyl)-alanyl]glycin,
- N-(RS)-[(Dihydroxyphosphinyl)-2-methyl-1-oxo-3-(3,4-methylendioxy- phenyl)-propyl]-(S)-alanin und dessen Monocalciumsalz,
- N-(RS)-[(Dihydroxyphosphinyl)-2-methyl-1-oxo-3-(3,4-methylendioxy- phenyl)-propyl]glycin und dessen Mococalciumsalz,
- N-(RS)-[(Dihydroxyphosphinyl)-2-methyl-1-oxo-3-(4-phenyl-phenyl-phenyl)- propyl]-(S)-alanin und dessen Monocalciumsalz,
- N-(RS)-[Dihydroxyphosphinyl)-2-methyl-1-oxo-3-(4-phenyl-phenyl)- propyl]-glycin und dessen Monocalciumsalz.
4. Verfahren zur Herstellung von Aminosuauren der Formel (Ib), in denen R&sub1; und R&sub2; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen und X eine Mercaptomethylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man nacheinander die folgenden Schritte ausführt:
a) Durchführen einer Allylbromierung einer Ethylensäure (E) der Formel (VIII)
in der R&sub1; die zuvor definierte Bedeutung aufweist, mit einem Bromierungsmittel, wie N-Bromsuccinimid, in Gegenwart einer katalytischen Menge Benzoylperoxid, um eine Säure der Formel (IX) zu bilden
b) Substituieren des Broms der Ethylensäure von Formel (IX) durch Thioessigsäure, um eine Thioacetylethylensäure (Z) der Formel (X) zu bilden
c) Isomerisieren der Säure der Formel (X), dann Auftrenen der so erhaltenen Isomerenmischung (E/Z) mittels eines Amins, wie Cyclohexylamin, um die Thioacetylethylensäure (E) der Formel (XI) zu erhalten
d) Koppeln der thioacetylierten Ethylensäure (E) der Formel (XI) mit dem gewünschten Aminoester der Formel (VI) in Gegenwart eines Kopplungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, um eine Verbindung der Formel (XII) zu erhalten
e) dann die Verbindung der Formel (XII) einer alkalischen Entschützung unterzieht, um die Kombinationsinhibitoren der Formel (Ib) zu bilden
5. Verfahren zur Herstellung von Aminosäuren der Formel (Ia), in denen R&sub1; und R&sub2; die in Anspruch 1 angegebene Beduetung aufweisen und X für eine N-Carboxyalkylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, daß man nacheinander
a) eine Diazotierung durchführt, dann eine Hydrolyse einer Aminosäure der Formel (XIII)
worin R&sub3; die zuvor definierte Beduetung aufweist, dann eine Hydroxysäure der Formel (XIV) bildet
b) mittels Acetylchlorid die Hydroxygruppe der Verbindung der Formel (XIV) schützt, um die Verbindung der Formel (XV) zu bilden
c) die Verbindung der Formel (XV) im besonderen mittels Tertiärbutanol in Gegenwart von Phosphoroxychlorid verestert, um einen Ester der Formel (XVI) zu bilden:
d) die Acetylgruppe der Verbindung (XVI) mittels einer alkalischen Entschützung freisetzt, um den Hydroxyester der Formel (XVII) zu bilden
e) die Alkoholgruppe der Verbindung der Formel (XVII) beispielsweise mittels Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin aktiviert, um die Verbindung der Formel (XVIII) zu bilden
f) die Trifluormethansulfonsäuregruppe der Verbindung der Formel (XVIII) mittels einem Aminoester der Formel (XIX):
worin R&sub1; die zuvor definierte Beduetung aufweist, in Gegenwart von bis-1,8-(dimethylamino)-naphthalen substituiert, um die Verbindung der Formel (XX) zu bilden:
g) die Verbindung der Formel (XX) einer selektiven alkalischen Entschützung unterwirft, um die Verbindung der Formel (XXI) zu bilden:
h) die Säure von Formel (XXI) mit dem gewünschten Aminoester der Formel (VI), worin R&sub4; eine Benzylgruppe ist, in Gegenwart eines Kopplungsagens, wie Dicyclohexylcarbodiimid koppelt, um die Verbindung der Formel (XXII) zu bilden:
i) die Verbindung der Formel (XXII) hydriert, um die Verbindung der Formel (XXIII) zu bilden
j) dann die tert.-Butylestergruppe der Verbindung der Formel (XXIII) hydrolysiert, um die Disäure der Formel (Ia) zu bilden
6. Verfahren zur Herstellung von Aminosäuren der Formel (Ia), in denen R&sub1; und R&sub2; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen und X die Phosphonatgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man nacheinander
a) den Acrylester der Formel (IV) verseift,
und wobei auf die Verseifung eine Behandlung mit Thionylchlorid folgt, um das Acrylsäurechlorid der Formel (XXIV) zu bilden
b) das Säurechlorid der Formel (XXIV) mit dem gewünschten Aminosäureester der Formel (VI) in Gegenwart beispielsweise von Triethylamin koppelt, um die Verbindung der Formel (XXV) zu bilden
c) eine Michael-Addition mit einem Dialkylphosphit, beispielsweise mit Diethylphosphit, in Gegenwart von Natriumhydroxid durchführt, um die Verbindung der Formel (XXVI) zu bilden
d) dann die Schutzgruppen der Verbindung (XXVI) hydrolysiert, um die Inhibitoren der Formel (Ia) zu bilden
7. Aminosäurederivate der allgemeinen Formel (Ia) oder (Ib), in denen R&sub1;, R&sub2;, X und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine inhibierende Wirkung auf die Enzyme Enkephalinase und ACE aufweisen, die eine Inhibitorkonzentration IC&sub5;&sub0; von unterhalb 10nM aufweist.
8. Aminosäurederivate nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß, falls die Inhibitorkonzentration IC&sub5;&sub0; für die beiden Wirkungen zwischen 1 und 10 nM liegt, das Verhältnis der Inhibitorkonzentration IC&sub5;&sub0; von Enkephalinase zur Inhibitorkonzentration IC&sub5;&sub0; von ACE kleiner als 4 ist, damit das Derivat gleichwirksam ist.
9. Aminosäurederivate der allgemeinen Formel (Ia) oder (Ib), in denen X eine Mercaptomethylgruppe bedeutet, R&sub1; und R&sub2; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, dadurch gekennzeichnet, daß nach Entschützen der Mercaptomethyl- und Carboxylgruppen verwendet werden.
10. Aminosäurederivate nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie die allgemeinen Formeln aufweisen:
worin R&sub4; im besonderen steht für eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe, eine Phenyl- oder Phenylalkylgruppe, wobei die beiden letzten Gruppen gegebenenfalls am Phenylkern einfach oder mehrfach substituiert sind, oder lineare oder verzweigte Substituenten, die ein oder mehrere
7. Aminosäurederivate der allgemeinen Formel (Ia) oder (Ib), in denen R&sub1;, R&sub2;, X und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine inhibierende Wirkung auf die Enzyme Enkephalinase und ACE aufweisen, die eine Inhibitorkonzentration IC&sub5;&sub0; von unterhalb 10 nM aufweist.
8. Aminosäurederivate nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß, falls die Inhibitorkonzentration IC&sub5;&sub0; für die beiden Wirkungen zwischen 1 und 10 nM liegt, das Verhältnis der Inhibitorkonzentration IC&sub5;&sub0; von Enkephalinase zur Inhibitorkonzentration IC&sub5;&sub0; von ACE kleiner als 4 ist, damit das Derivat gleichwirksam ist.
9. Aminosäurederivate der allgemeinen Formel (Ia) oder (Ib), in denen X eine Mercaptomethylgruppe bedeutet, R&sub1; und R&sub2; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, dadurch gekennzeichnet, daß nach Entschützen der Mercaptomethyl- und Carboxylgruppen verwendet werden.
10. Aminosäurederivate nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie die allgemeinen Formeln aufweisen:
worin R&sub4; im besonderen steht für eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe, eine Phenyl- oder Phenylalkylgruppe, wobei die beiden letzten Gruppen gegebenenfalls am Phenylkern einfach oder mehrfach substituiert sind, oder lineare oder verzweigte Substituenten, die ein oder mehrere Sauerstoffatome aufweisen und worin R&sub5; im besonderen steht für einen linearen oder verzweigten aliphatischen Acylrest, einen aromatischen Acylrest, der gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiert ist, oder einen linearen oder verzweigten Acylrest, der ein oder mehrere Sauerstoffatome enthält.
11. Medikament mit einer die Enzyme Enkephalinase und ACE inhibierenden Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung aufweist, wie sie in einem der Ansprüche 1, 2 und 3 definiert ist.
12. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln:
worin R&sub1; in der Formel (Ia) eine mit einem Halogenatom, insbesondere mit Fluor, einfach oder mehrfach substituierte Phenylgruppe, eine Biphenylgruppe oder eine der folgenden Gruppen bedeutet:
worin Z, Y und n die folgenden Bedeutungen aufweisen:
oder
worin R'&sub1; ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine niedere Phenylalkylengruppe bedeutet,
in der Formel (Ib) weist R&sub1; die zuvor definierte Bedeutung auf und kann darüber hinaus eine Phenylgruppe sein,
R&sub2; bedeutet ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe, eine niedrige Hydroxyalkylengruppe, eine Phenylgruppe, eine niedrige Phenylalkylengruppe, eine niedgrige Hydroxyphenylalkylengruppe, eine niedrige Aminoalkylengruppe, eine niedrige Guanidinoalkylengruppe, eine niedrige Mercaptoalkylengruppe, eine niedrige Alkyl-niedrige-Thioalkylengruppe, eine niedrige Imidazolylalkylengruppe, eine niedrige Indolyalkylengruppe, eine niedrige Carbamylalkylengruppe, eine niedrige Carboxyalkylengruppe oder eine der folgenden Gruppen:
worin Z und n die folgenden Bedeutungen aufweisen:
X bedeutet eine Gruppe, die für die Bildung eines Chelats mit dem Zinkatom der Enzyme Enkephalinase und ACE verantwortlich ist, und kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Mercaptomethyl, Hydroxamsäure, einem N-Carboxyalkyl der Formel
worin R&sub3; bedeutet einen niedrigen Alkylrest, einen niedrigen Alkylbenzylrest oder einen niedrigen Alkoxybenzylrest, Phosphoderivate der Formel:
oder -NH- (OH)&sub2; m = 0 oder 1
und pharmazeutisch verträgliche Additionssalze dieser Verbindungen,
zur Herstellung eines Medikamentes, das als Kombinationsinhibitor der Enzyme Enkephalinase und ACE wirkt.
13. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß diese Verbindungen ausgewählt sind aus
- N-(RS)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(3-fluoro-phenyl)-propyl]glycin,
- N-(RS)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(3-fluoro-phenyl)-propyl]-(S)-alanin,
- N-(RS)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(3,4-difluoro-phenyl)-propyl]- (S)-alanin,
- N-(RS)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(3,5-difluoro-phenyl)-propyl]-glycin und dessen optisch reinen Formen,
- N-(RS)-[1-Oxo-2-(mercaptomethyl)-3-(3,5-difluoro-phenyl)-propyl]- (S)-alanin.
14. Verwendung der Verbindungen der Formeln (Ia) oder (Ib) gemäß Anspruch 12, worin X eine Mercaptomethylgruppe bedeutet und R&sub1; und R&sub2; die in Anspruch 12 angegebenen Bedeutungen aufweisen, dadurch gekennzeichnet, daß diese Verbindung nach Schützen der Mercaptomethyl- und Carboxylgruppen bereitgestellt werden.
15. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß sie die in Anspruch 10 angegebenen allgemeinen Formeln aufweisen, in denen R&sub1; und R&sub2; die in dem Anspruch 12 angegebene Bedeutung aufweisen und R&sub4; und R&sub5; die in Anspruch 10 angegebenen Bedeutungen aufweisen.
DE69011024T 1989-09-15 1990-09-14 Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre therapeutische Anwendung. Expired - Lifetime DE69011024T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8912142A FR2652087B1 (fr) 1989-09-15 1989-09-15 Derives d'amino-acides, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69011024D1 DE69011024D1 (de) 1994-09-01
DE69011024T2 true DE69011024T2 (de) 1994-11-10

Family

ID=9385545

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69011024T Expired - Lifetime DE69011024T2 (de) 1989-09-15 1990-09-14 Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre therapeutische Anwendung.

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0419327B1 (de)
JP (1) JP3249510B2 (de)
AT (1) ATE109131T1 (de)
CA (1) CA2039706C (de)
DE (1) DE69011024T2 (de)
DK (1) DK0419327T3 (de)
ES (1) ES2057477T3 (de)
FR (1) FR2652087B1 (de)
WO (1) WO1991004246A1 (de)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5155100A (en) * 1991-05-01 1992-10-13 Ciba-Geigy Corporation Phosphono/biaryl substituted dipeptide derivatives
US5294632A (en) * 1991-05-01 1994-03-15 Ciba-Geigy Corporation Phosphono/biaryl substituted dipetide derivatives
US5250522A (en) * 1992-10-09 1993-10-05 Ciba-Geigy Corporation Phosphono/biaryl substituted amino acid derivatives
GB9200826D0 (en) * 1992-01-15 1992-03-11 Celltech Ltd Peptidyl derivatives
FR2707638B1 (fr) * 1993-07-16 1995-08-18 Bioprojet Soc Civ Nouveaux dérivés d'amino-acides, leurs procédés de préparation et leur application thérapeutique.
IT1266570B1 (it) * 1993-07-30 1997-01-09 Zambon Spa Derivati della propanammide n-eteroaril sostituiti utili nel trattamento delle malattie cardiovascolari
IT1274673B (it) * 1994-04-14 1997-07-24 Zambon Spa Derivati dell'acido fosfonico utili nel trattamento delle malattie car.iovascolari
FR2731219B1 (fr) * 1995-03-03 1997-04-25 Bioprojet Soc Civ Procede de synthese d'acides acryliques alpha-substitues et leur application
IT1277736B1 (it) * 1995-12-28 1997-11-12 Zambon Spa Derivati tiolici ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi
IT1277737B1 (it) * 1995-12-28 1997-11-12 Zambon Spa Derivati tiolici ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi
FR2816309B1 (fr) 2000-11-09 2002-12-27 Bioprojet Soc Civ Procede de synthese de derives n-(mercaptoacyl)-amino-acides a partir d'acides acryliques alpha-substitues
FR2837822B1 (fr) * 2002-03-29 2004-06-04 Bioprojet Soc Civ Formes polymorphes du fasidotril, leurs procedes de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
GB0327839D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
CN100448865C (zh) * 2005-09-16 2009-01-07 上海医药工业研究院 用于法西多曲合成的中间体及其合成用途
CN100439356C (zh) * 2005-09-16 2008-12-03 上海医药工业研究院 2-羟甲基-3-取代苯基丙酸化合物、其制备方法和用途
JP4566249B2 (ja) * 2008-04-11 2010-10-20 株式会社日立製作所 プラズマディスプレイパネルおよびその製造方法
JO2967B1 (en) * 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
US8993631B2 (en) 2010-11-16 2015-03-31 Novartis Ag Method of treating contrast-induced nephropathy

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1148006B (it) * 1980-04-11 1986-11-26 Wellcome Found Ammidi dotate di proprieta' farmaceutiche e loro preparazione
FR2480747A1 (fr) * 1980-04-17 1981-10-23 Roques Bernard Derives d'acides amines et leur application therapeutique
US4329495A (en) * 1981-05-18 1982-05-11 Pfizer Inc. Enkephalinase enzyme inhibiting compounds
US4504492A (en) * 1981-09-25 1985-03-12 Burroughs Wellcome Co. Pharmaceutical amides, and preparation, formulations and use thereof
US4401677A (en) * 1981-10-09 1983-08-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Enkephalinase inhibitors
FR2518088B1 (fr) * 1981-12-16 1987-11-27 Roques Bernard Nouveaux derives d'aminoacides, et leur application therapeutique
EP0136883B1 (de) * 1983-10-03 1987-11-25 E.R. Squibb &amp; Sons, Inc. Enkephalinase Inhibitoren
FR2609289B1 (fr) * 1987-01-06 1991-03-29 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux composes a activite d'inhibiteurs de collagenase, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composes
DE3856166T2 (de) * 1987-09-29 1998-08-06 Banyu Pharma Co Ltd N-Acylaminosäurederivate und deren Verwendung
AU615976B2 (en) * 1987-12-16 1991-10-17 Schering Corporation Mercapto-acylamino acid antihypertensives

Also Published As

Publication number Publication date
EP0419327A1 (de) 1991-03-27
CA2039706A1 (en) 1991-03-16
ATE109131T1 (de) 1994-08-15
FR2652087B1 (fr) 1993-10-15
CA2039706C (en) 2002-05-21
FR2652087A1 (fr) 1991-03-22
JP3249510B2 (ja) 2002-01-21
JPH04501868A (ja) 1992-04-02
DE69011024D1 (de) 1994-09-01
WO1991004246A1 (fr) 1991-04-04
DK0419327T3 (da) 1994-10-17
ES2057477T3 (es) 1994-10-16
EP0419327B1 (de) 1994-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69011024T2 (de) Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre therapeutische Anwendung.
US5846956A (en) Amino acids derivatives, the process for their preparation and their applications to therapy
DE3881489T2 (de) Peptide mit collagenase hemmender wirkung.
DE3883495T2 (de) Enantiomere Derivate von Aminosäure, Verfahren zu deren Herstellung und deren therapeutische Verwendung.
US4595700A (en) Thiol based collagenase inhibitors
DE3786250T2 (de) Phosphinsäure-Derivate.
EP0090341B1 (de) Spiro(4.(3+n))-2-aza-alkan-3-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und ihre Verwendung
US4397857A (en) Azabicyclooctane-carboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them and antihypertensive use thereof
HUT61032A (en) Process for producing phosphono-/biaryl-substituted dipeptide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
US5145990A (en) Phosphorous containing dhp enzyme inhibitors
DE69714475T2 (de) Neue (alpha-aminophosphino) peptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische verwendung
DE3243370A1 (de) Benzoylthioverbindungen, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel
US5612371A (en) Amino acid, derivatives, processes for their preparation and their therapeutic application
US5451606A (en) Anthraquinone compounds useful to treat osteoarticular conditions, pharmaceutical compositions and method of treatment
JPH08245658A (ja) ホスホノ酢酸誘導体および変形性関節疾患を治療するためのその使用
JP3250806B2 (ja) Ｎ−（メルカプトアシル）アミノ酸と、その製造方法と、その治療での使用と、それを含む医薬組成物
EP0113880A2 (de) Neue 2-Azabicyclo(2.2.1)heptan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung sowie 2-Azabicyclo(2.2.1)heptan-Derivate als Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung
US5438047A (en) Diphosphates of catecholamines and pharmaceutical compositions containing them
EP0203450B1 (de) Neue Derivate bicyclischer Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung
EP0527185A1 (de) Amethopterinvorläufer (Methotrexat) Zwischenprodukte, Verfahren zu derenHerstellung und sie enthaltende Zusammensetzungen.
HU219346B (en) N-[(4,5-dihydroxi-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracenyl)-carbonyl]-amino acids and pharmaceutical compositions containing the same

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: STIPPL PATENTANWAELTE, 90482 NUERNBERG