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JPH0768140B2 - 安定化された医薬物質、その製法および安定な医薬製剤 - Google Patents

安定化された医薬物質、その製法および安定な医薬製剤

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Publication number
JPH0768140B2
JPH0768140B2 JP63293761A JP29376188A JPH0768140B2 JP H0768140 B2 JPH0768140 B2 JP H0768140B2 JP 63293761 A JP63293761 A JP 63293761A JP 29376188 A JP29376188 A JP 29376188A JP H0768140 B2 JPH0768140 B2 JP H0768140B2
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compound
formulation
protective film
stabilized
alkyl
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JP63293761A
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ヴエルナー・フユルベルト
リヒヤルト・レープ
マンフレート・ラダウ
ヴイリ・シユタムベルガー
Original Assignee
ヘキスト・アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Publication of JPH01165596A publication Critical patent/JPH01165596A/ja
Publication of JPH0768140B2 publication Critical patent/JPH0768140B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】 次の式Ｉ 〔式中、Ｒは水素、C1〜C4−アルキルまたはフェニルで
あり、R1はC1〜C4−アルキルまたは （ここでｍは１、２、３または４でありそしてＡおよび
Ｂは同一であるかまたは相異なつていて、水素もしくは
C1〜C4−アルキルを示す）であり、R2は水素、C1〜C4−
アルキルまたはベンジルであり、R3は水素またはC1〜C4
−アルキルであり、そしてR4およびR5はそれらを有する
原子と一緒になつて、１個の窒素原子および４〜15個の
環炭素原子を有しかつC1〜C4−アルコキシによって場合
によりモノ置換またはジ置換される複素環式の単環、二
環または三環式の水素化または部分水素化された環系を
示す〕で表される化合物は価値ある製剤を意味する。そ
れらは例えばアンギオテンシン変換酵素（ACE）の阻害
剤であり、種々の病因による高血圧を抑制するのに用い
ることができる。これら化合物の向知性（nootropic）
作用も記載されている（ヨーロツパ特許AO第243,645号
および米国特許出願第29,905号に相当するドイツ特許出
願公開公報第3,610,391号参照）。式Ｉの化合物は例え
ばヨーロッパ特許Ａ第79,022号および同特許Ａ第50,800
号の各明細書中に開示されている。さらにドイツ特許出
願公開公報第3,610,391号明細書に記載の引用例も参照
することができる。
式Ｉの活性物質は経口投与が好ましい。固形投与形態例
えば錠剤、コーチング錠またはカプセル剤が特に適当で
ある。
本発明によれば式Ｉの活性物質、例えば２−〔Ｎ−
〔（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロ
ピル〕−Ｌ−アラニル〕−（1S,3S,5S）−２−アザビシ
クロ〔3.3.0〕オクタン−３−カルボン酸（ラミプリ
ル）は使用する補助剤、製造法および貯蔵に左右されて
製剤中で不安定になる傾向を示すということが見出され
た。
製剤中において検出された主要分解生成物は縮合によつ
て製造されそして下記構造式II を有するジケトピペラジン化合物である。
従つて、ラミプリルの主要分解生成物は式IIa で表されるジケトピペラジン誘導体である。
特に活性物質例えばラミプリルが補助剤との混合物で存
在する場合に、該物質の安定性は適当な補助剤の選択に
より影響されうることおよび分解の重大な原因が製造方
法に伴う機械的応力であることが見出された。
下記表に要約の調査結果には、ラミプリルを例にした場
合における分解で生ずる機械的応力の効果が説明されて
いる。
2.5mgラミプリル錠剤を用いた場合における安定性に及
ぼす機械的応力の効果を示している。
上記表中で比較した３種の製剤は同一組成を有し、補助
剤すなわちマンニトール、微結晶性セルロースおよびナ
トリウムステアリルフマレートを含有する。唯一の相違
は製法に含包される圧縮力（機械的応力）にある。
これらの結果は機械的応力が有意な分解生起因子である
ということを明らかに示している。
また、貯蔵条件が式Ｉの活性物質の安定性に影響すると
いうことも見出された。
分解は温度および水分を増加させることにより促進され
そして一緒に作用する貯蔵の際のこれら２種の作用によ
つて促進される。
例えばラミプリルが、前記影響因子のすべてが一緒にな
つて作用する製剤中において分解する傾向は下記の比較
試験において示される。
ａ） 圧縮されていない活性物質それ自体、 ｂ） いくつかの補助剤を含有しそして機械的応力（圧
縮）の付与されたラミプリル錠剤について応力適用後の
活性物質の含量を測定した。
使用する錠剤および補助剤はラクトース一水和物、コー
ンスターチ、微結晶性セルロース、ナトリウムデンプン
グリコレート、高分散シリカ、タルクおよびステアリン
酸マグネシウムである。
これらの結果は選択した試験条件の下において圧縮され
ていない活性物質の安定性が良好であるということを明
らかに示している。一般に用いられる錠剤化用補助剤と
ともに圧縮（機械的応力）し、ついで熱および特に水分
にさらした時には活性物質含量の減少が大きい。
式Ｉの活性物質のための好ましい投与形態は、服用量の
個々の調製が可能でありそして患者にとつて服用し易い
ことから錠剤である。前記結果から分かるように投与形
態は、特に 1. 機械的応力（圧縮力）、 2. 錠剤化用補助剤、 3. 温 度、 4. 水 分 が一緒に作用する場合に極めて不安定である。
圧縮形態の製剤を製造する際において機械的応力を回避
することはできないが、補助剤を変えることによつて安
定な製剤を得ようとする試みは今までなされてきてい
る。ラミプリルを例とした場合、具体的にはラミプリル
と融和性のある補助剤を選択することによつて製剤を最
適化することが可能であつた。このことは応力にさらし
た後の下記比較により説明される。
しかしながら、この方法はそれ自体では錠剤製剤を安定
化されるのに十分ではない。予想外なことに本発明によ
れば重合体状フィルム形成剤による、分解し易い純粋ラ
ミプリルの保護コーチングは機械的不活性化を防止する
ということが見出された。これらの発見は、少量のコー
チングでさえ機械的応力から活性物質を保護するのに十
分であるので意外であつた。
さらに本発明によれば、大気湿度の作用下での製剤にお
いて得られるpHが5.5〜8.0であることを確実にする緩衝
剤とともに式Ｉの活性物質を混合する場合に経口用に適
した安定な錠剤が得られるということも見出された。
すなわち本発明は式Ｉの活性物質の安定化法に関する。
その方法は活性物質または活性物質含有の混合物を重合
体状保護フイルムで被覆することからなるかまたは水分
存在下の製剤中に5.5〜8.0のpHが得られることを確実に
する生理学的に許容しうる緩衝剤とともに式Ｉの活性物
質を混合することからなる。さらに本発明はこのように
重合体状保護フイルムによつてまたは緩衝剤との混合に
よつて安定化された式Ｉの活性物質に関する。式Ｉの活
性物質はそのままでまたは生理学的に許容しうる塩とし
て存在することができる。
星印（＊）でマークした式Ｉの各炭素原子におけるキラ
リテイーの中心はＳ配置を有するのが好ましい。
式ＩにおいてＲ、R1、R2およびR3が下記の意味： R:メチルまたはフエニル、 R1:メチルまたは（CH2）４−NH2、 R2:水素またはエチル、 R3:水素 を有しそして R4およびR5がそれらを担持する原子と一緒になつて好ま
しくは以下の環系 （式中R3は水素であるのが好ましい）を形成する式Ｉの
活性物質が好ましい。
特に適当な活性物質は以下のとおりである。
式Iaのラミプリル 式Ibのエナラプリル 式Icのペリンドプリル 式Idのインドラプリル 式Ieのリシノプリル 式If（Ｘ＝Ｈ）のキナプリル 式If（Ｘ＝3.4−OCH3）のアラセプリル 式Igのトランドラプリル および 式IhのCGS13928C ３〜25％好ましくは５〜15％（被覆すべき活性物質に対
する重量％）程度の低い濃度の保護コーチングが効果的
である。薄フイルムコーチングでさえも、錠剤化法に慣
用の大きな機械的応力（5KN〜30KN）から内容物を保護
することができるとは予想し得なかつた。
さらに予想外なことに、保護コーチングを付与する重合
体は安定性に悪い影響を及ぼさずに水溶液として使用す
ることができる。
保護コーチングに適した重合体の例としては以下のもの
を挙げることができる。セルロース誘導体例えばヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタ
レート、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロー
ス、セルロース アセテート フタレート、セルロース
アセテート、ポリビニル アセテート フタレート、
ポリビニルピロリドン、陽イオン重合体および陰イオン
重合体、ポリ（メタ）アクリル エステルに基づく天然
性を有する共重合体（Eudragit Ｅ、Eudragit E30
D）、メタクリル酸とメチルメタクリレートとの陰イオ
ン重合体（Eudragit ＬまたはＳ、Eudragit L30D）お
よびゼラチン。主として、全ての生理学的に許容しうる
重合体が適当である。
保護コーチングは適当なニーダー、ミキサーまたはミキ
サーグラニユレーターを用いて活性物質をフイルム形成
剤の溶液または分散液とともに分散させることによつて
行うことができる。次いで均一に湿つた組成物を強制的
に篩に通し、そして乾燥する。乾燥した顆粒を再び篩に
通し次いでカプセル剤または錠剤の製造に用いる。特に
均一なコーチングは流動床で得られる。活性物質の粒子
に重合体の溶液または分散液を空気流として噴霧しそし
て乾燥する。これらの被覆された活性物質の顆粒は、乾
燥工程の直後にカプセル剤を充填するためまたは錠剤を
製造するために使用することができる。
しかしながら、最初にニーダー、ミキサーまたはミキサ
ーグラニユレーターを用いて活性物質を重合体の溶液ま
たは分散液で湿潤し、次にそれを顆粒化により加工して
均一の塊りにし、次いでそれを最終的に流動床中におい
て重合体の溶液または分散液で被覆することによつて前
記の２つの工程を一緒に合一することも可能である。
本発明方法によつて保護フイルムで安定化された活性物
質を加工処理してカプセル剤または圧縮投与形態を得る
ことができる。このような製剤は未処理の活性物質を用
いて製造される製剤と比べて安定である。これは錠剤の
場合に最もよく分かるが、そこでは製造中の機械的応力
による安定性の減少がその後の熱に当てた処理後に明ら
かになる。
保護コーチングなしの標準製剤との安定性比較は下記表
に示すとおりである。
下記第２表にはラミプリルのかなり薄いコーチングが縦
の応力を加えた後でさえも依然として効果的であるとい
うことを示している。
緩衝剤の混合による安定化に際して、緩衝剤は活性物質
または被覆された活性物質とのいずれかと混合される。
その際活性物質または被覆された活性物質は緩衝溶液で
顆粒化される。両タイプの安定化法を同時に使用する場
合には、緩衝剤は重合体状物質の分散液もしくは溶液中
に存在している。
水分例えば大気湿度または水の存在下における製剤例え
ば錠剤中に設定されるpHは5.5〜8.0であり、好ましくは
6.5〜7.0である。
適当な緩衝物質の例としては、燐酸二水素ナトリウム二
水化物、クエン酸三ナトリウム二水化物、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウムおよびトリス（ヒドロキシメチ
ル）アミノメタンがある。
緩衝剤を水溶液として用いる際は、それによって活性物
質を適当なミキサー、ニーダーまたはミキサーグラニユ
レーター中で均一に湿らせ、次いで顆粒化しそして乾燥
するかまたは流動床中で活性物質に噴霧しそしてこの方
法で噴霧顆粒化するのが有利である。しかしまた、活性
物質と緩衝物質の混合物を上記の方法で水を用いて顆粒
化することも可能である。
緩衝剤との混合により得られる安定化効果を重合体状フ
イルム形成剤による活性物質粒子の保護コーチングと合
一する場合には特に有利であることが分かつた。
これは、粒子を被覆するための溶媒中に緩衝物質をあら
かじめ溶解し、重合体状フイルム形成剤と一緒にして活
性物質の表面に適用するような方法で行うのが最も有利
である。これには粒子コーチングについて記載されたコ
ーチング手法を使用する。
緩衝物質の安定化効果は下記表（第３表）中の比較によ
つて説明される。
実施例 １ 安定化された純粋なラミプリルの調製 流動床装置中において純粋ラミプリル87重合部を５％強
度水溶液としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース
（以下HPMCと称する）13重量部で顆粒化する。適当な型
の例としてはPharmacoat 606またはMethocel E5Premi
umである。その方法は２つの部分で行われる。最初に純
粋なラミプリルを半分のHPMC溶液で顆粒化し次いで５％
強度HPMC水溶液の第２の半分で被覆する。
乾燥温度は約50℃である。被覆された純粋ラミプリルは
補助剤と混合しそしてカプセルに充填するために使用す
るかまたはその他の顆粒化工程を経ないで直接錠剤に圧
縮されることができる。
実施例 ２ 安定化された純粋なラミプリルの調製 純粋ラミプリル94重量部を適当なニーダー、ミキサーま
たはミキサーグラニユレーター中において均一に湿潤さ
れた組成物が得られるまで10％強度水溶液としてのHPMC
6重量部とともに分散させる。湿つた組成物を1.2mmのメ
ツシユサイズを有する篩に通し次いで約40℃で乾燥す
る。乾燥した塊りを0.5〜1mmのメツシユサイズを有する
篩に再び通過する。得られたラミプリル顆粒はカプセル
剤または錠剤を製造するのに使用することができる。
実施例 ３ 安定化された純粋なラミプリルの調製 純粋ラミプリル１重量部およびトリス（ヒドロキシメチ
ル）アミノメタン緩衝物質１重量部を適当なミキサーま
たはミキサーグラニユレーター中で混合し、次いで十分
な精製水で湿潤させて均一に湿つた組成物を調製する。
この湿つた組成物を実施例２に記載のようにして顆粒化
する。
実施例 ４ 安定化された純粋なラミプリルの調製 純粋ラミプリル94重量部に、ポリビニルピロリドン（例
えばKollidon K25）６重量部および炭酸ナトリウム18.
8重量部を適当なミキサーまたはミキサーグラニユレー
ター中で混合し、次いで十分な精製水で湿潤させて均一
に湿つた組成物を調製する。この湿つた組成物を実施例
２に記載のようにして顆粒化する。
実施例 ５ 10,000個の2.5mgラミプリル錠剤の製造 87％純粋ラミプリル（実施例１に記載のようにフイルム
コーチングとして13％HPMCを含有する）28.7g、微結晶
性セルロース470gおよび自由流動性マンニトール491.3g
を混合する。第２工程でこの混合物中にナトリウムステ
アリルフマレート10gを混合する。このようにして製造
した混合物1Kgをその他の顆粒化工程を経ないで直接圧
縮して100mgの最終重量を有する錠剤にする。
実施例 ６ 10,000個の2.5mgラミプリル錠剤の製造 94％純粋ラミプリル（実施例２に記載のようにフイルム
コーチングとして６％HPMCを含有する）26.6g、微結晶
性セルロース250gおよび自由流動性マンニトール713.4g
を混合する。第２工程でこの混合物中にナトリウムステ
アリルフマレート10gを混合する。このようにして製造
した混合物1Kgをその他の顆粒化工程を経ないで直接圧
縮して100mgの最終重量を有する錠剤にする。
実施例 ７ 10,000個の2.5mgラミプリル錠剤の製造 実施例３に記載のようにして製造した50％純粋ラミプリ
ル50g、微結晶性セルロース450gおよびあらかじめゼラ
チン化したデンプン490gを混合する。第２工程で、この
混合物中にナトリウム ステアリルフマレート10gを混
合する。このようにして製造した混合物1Kgをその他の
顆粒化工程を経ないで直接圧縮して100mgの最終重量を
有する錠剤にする。
実施例 ８ 10,000個の5mgラミプリル錠剤の製造 実施例４のようにして安定化させたラミプリル63g、微
結晶性セルロース250gおよび自由流動性マンニトール66
7gを混合する。第２工程でこの混合物中にナトリウムス
テアリルフマレート20gを混合する。この混合物1Kgをそ
の他の顆粒化工程を経ないで直接圧縮して100mgの最終
重量を有する錠剤にする。
実施例 ９ 安定化された純粋なエナラプリルの調製 流動床装置中においてマレイン酸水素エナラプリル85重
量部を実施例１に示したようにして５％強度水溶液とし
てのヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）15重
量部を用いて顆粒化する。被覆された純粋エナラプリル
は補助剤として混合しそしてカプセルに充填するのに使
用するかまたはその他の顆粒化工程を経ないで直接圧縮
して錠剤にすることができる。
実施例 10 安定化された純粋なエナラプリルの調製 適当なニーダー、ミキサーまたはミキサーグラニユレー
ター中においてマレイン酸水素エナラプリル90重量部を
均一に湿つた組成物が得られるまで水溶液としてのHPMC
10重量部とともに分散させる。この湿つたエナラプリル
組成物を実施例２に記載のようにして顆粒化する。保護
コーチングを有する得られたエナラプリル顆粒はカプセ
ル剤または錠剤を製造するのに使用することができる。
実施例 11 10,000個の2.5mgエナラプリル錠剤の調製 85％純粋マレイン酸水素エナラプリル（実施例９に記載
のようにフイルム コーチングとして15％HPMCを含有す
る）29.4g、微結晶性セルロース480gおよび化工自由流
動性デンプン480.6gを混合する。第２工程でこの混合物
中にナトリウム ステアリルフマレート10gを混合す
る。この混合物1Kgをその他の顆粒化工程を経ないで直
接圧縮して100mgの最終重量を有する錠剤にする。
実施例 12 10,000個の10mgエナラプリル錠剤の製造 90％純粋マレイン酸水素エナラプリル（実施例10に記載
のようにフイルム コーチングとして10％HPMCを含有す
る）111.1g、微結晶性セルロース480gおよび変性自由流
動性デンプン398.9gを混合する。第２工程でこの混合物
中にナトリウム ステアリルフマレート10gを混合す
る。この混合物1Kgをその他の顆粒化工程を経ないで直
接圧縮して100mgの最終重量を有する錠剤にする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/38 Ｄ // Ｃ０７Ｋ 5/062 8318−4Ｈ (72)発明者 マンフレート・ラダウ ドイツ連邦共和国デー‐6233 ケルクハイ ム／タウヌス．アルテンハイナーシユトラ ーセ61 (72)発明者 ヴイリ・シユタムベルガー ドイツ連邦共和国デー‐6238 ホフハイ ム・アム・タウヌス．ザクセンリング15 (56)参考文献 特開 昭62−240698（ＪＰ，Ａ)

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】重合体状保護フィルムで常套法によって後
    記化合物を被覆し、かつ後記化合物に対する保護フィル
    ムを重量割合を３〜25％とすることにより、および／ま
    たは後記化合物を、水分の存在下にある製剤において5.
    5〜8.0のpH範囲が得られることを確保する生理学的に許
    容される緩衝剤と混合することにより安定化された式
    Ｉ、 〔式中、Ｒは水素、C1〜C4−アルキルまたはフェニルで
    あり、R1はC1〜C4−アルキルまたは （ここでｍは１、２、３またたは４でありそしてＡおよ
    びＢは同一であるかまたは相異なっていて、水素もしく
    はC1〜C4−アルキルを示す）であり、R2は水素、C1〜C4
    −アルキルまたはベンジルであり、R3は水素またはC1〜
    C4−アルキルであり、そしてR4およびR5はそれらを有す
    る原子と一緒になって、１個の窒素原子および４〜15個
    の環炭素原子を有し、かつC1〜C4−アルコキシによって
    場合によりモノ置換またはジ置換される複素環式の単
    環、二環または三環式の水素化または部分水素化された
    環系を示す）で表される化合物またはその生理学的に許
    容しうる塩の製剤。
  2. 【請求項２】該化合物（Ｉ）が、該化合物を重合体状保
    護フィルムで被覆することにより安定化された２−〔Ｎ
    −〔（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
    ロピル〕−Ｌ−アラニル〕−（1S,3S,5S）−２−アザビ
    シクロ〔3.3.0〕オクタン−３−カルボン酸である請求
    項１記載の製剤。
  3. 【請求項３】該化合物（Ｉ）が、該化合物を生理学的に
    許容される緩衝剤と混合することによって安定化された
    ２−〔Ｎ−〔（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フ
    ェニルプロピル〕−Ｌ−アラニル〕−（1S,3S,5S）−２
    −アザビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−カルボン酸で
    ある請求項１記載の製剤。
  4. 【請求項４】重合体状保護フィルムで常套法によって該
    化合物を被覆し、かつ該化合物に対する保護フィルムを
    重量割合を３〜25％とすること、および／または該化合
    物を、水分の存在下にある製剤において5.5〜8.0のpH範
    囲が得られることを確保する生理学的に許容される緩衝
    剤と混合することからなる、安定化された化合物（Ｉ）
    の製剤の製法。
  5. 【請求項５】pHが6.5〜7.0の範囲に調整される請求項４
    記載の製法。
  6. 【請求項６】該化合物に対する保護フィルムの重量割合
    が５〜15％である請求項４記載の製法。
  7. 【請求項７】製剤が圧縮形態である請求項１記載の製
    剤。
  8. 【請求項８】化合物（Ｉ）または化合物（Ｉ）含有混合
    物を重合体状保護フィルムで被覆し次いでそれを所望に
    より慣用の補助剤と混合した後に圧縮することからなる
    請求項７記載の製剤の製法。
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