FI93693B - Menetelmä stabiilin, puristetussa muodossa olevan farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä stabiilin, puristetussa muodossa olevan farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI93693B FI93693B FI885398A FI885398A FI93693B FI 93693 B FI93693 B FI 93693B FI 885398 A FI885398 A FI 885398A FI 885398 A FI885398 A FI 885398A FI 93693 B FI93693 B FI 93693B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- ramipril
- alkyl
- pharmaceutical composition
- hydrogen
- preparation
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 claims description 41
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 claims description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 8
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 7
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 claims description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 claims description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 claims description 2
- KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 39
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 14
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 14
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 14
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 13
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 12
- 239000010408 film Substances 0.000 description 10
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 10
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 9
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 9
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 8
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 8
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 8
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 7
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 7
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 7
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 4
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,5-dione Chemical group O=C1CNC(=O)CN1 BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940071138 stearyl fumarate Drugs 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N enalapril maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N 0.000 description 3
- -1 for example Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003148 Eudragit® E polymer Polymers 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 Chemical compound COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHQJUHSHQGQVTM-HNENSFHCSA-N Octadecyl fumarate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C/C(O)=O MHQJUHSHQGQVTM-HNENSFHCSA-N 0.000 description 1
- 241000209149 Zea Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229950009810 indolapril Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- WEYVCQFUGFRXOM-UHFFFAOYSA-N perazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WEYVCQFUGFRXOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002195 perazine Drugs 0.000 description 1
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 description 1
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 description 1
- CKRORYDHXIRZCH-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;dihydrate Chemical compound O.O.OP(O)(O)=O CKRORYDHXIRZCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 229960002051 trandolapril Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G59/00—Polycondensates containing more than one epoxy group per molecule; Macromolecules obtained by polymerising compounds containing more than one epoxy group per molecule using curing agents or catalysts which react with the epoxy groups
- C08G59/18—Macromolecules obtained by polymerising compounds containing more than one epoxy group per molecule using curing agents or catalysts which react with the epoxy groups ; e.g. general methods of curing
- C08G59/40—Macromolecules obtained by polymerising compounds containing more than one epoxy group per molecule using curing agents or catalysts which react with the epoxy groups ; e.g. general methods of curing characterised by the curing agents used
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
93693
Menetelmä stabiilin, puristetussa muodossa olevan farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää, stabiilin, puristetus-5 sa muodossa olevan farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi.
Yhdisteet, joilla on kaava I
0 '1
RS- N \qH
10 ^ (I) C00R2
Λ * I
R4-qi-^ ^^tJ-CH-CH2-CH2-R
0 ^0R3 15 jossa R on vety, C^-C^-alkyyli tai fenyyli, R1 on Cj-C^-
A
alkyyli tai (CH-) -N, jossa m on 1, 2, 3 tai 4 ja A ja Z ΙΠ B ovat samanlaisia tai erilaisia ja ovat vety tai Cj-C^-20 alkyyli, R2 on vety, C^-C^-alkyyli tai bentsyyli, R3 on vety tai C1-C4-alkyyli ja R4 ja R5 muodostavaat yhdessä niiden atomien kanssa, joihin ne ovat liittyneet hetero-syklisen, mono-, bi- tai trisyklisen hydratun tai osittain hydratun rengassysteemin, jossa on yksi typpiatomi 25 ja 4 - 15 renkaassa olevaa hiiliatomia ja joka on mahdollisesti mono- tai disubstituoitu C1-C4-alkoksilla, ovat arvokkaita lääkkeitä. Ne esim. estävät angiotensiiniä muuttavaa entsyymiä (ACE) ja niitä voidaan käyttää erilaista alkuperää olevan korkean verenpaineen torjuntaan. 30 On kuvattu myös näiden yhdisteiden nootrooppista vaikutusta (vrt. DE-hakemusjulkaisu 36 10 391, joka vastaa EP-hakemusjulkaisua 0 243 645 tai US-hakemusjulkaisua sarjanumero 29 905). Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja esim. EP-hakemusjulkaisusta 79 022 ja EP-hakemus-35 julkaisusta 50 800; lisäksi voidaan viitata myös DE-hakemus julkaisussa 36 10 391 esitettyihin kirjallisuusviitteisiin.
93693 2 fc
Kaavan I mukaisia vaikuttavia aineita annetaan edullisesti suun kautta, kiinteät antomuodot kuten esim. tabletit, rakeet tai kapselit ovat erityisen sopivia.
On osoitettu, että kaavan I mukaisilla vaikuttavilla 5 aineilla, kuten esimerkiksi 2-[N-[(S)-l-etoksikarbonyyli-3- fenyylipropyyli]-L-alanyyli]-(IS,3S,5S)-2-atsabisyklo-[3.3.0]oktaani-3-karboksyylihappo (ramipriili), on farmaseuttisissa valmisteissa käytetyistä apuaineista, valmistusmenetelmästä ja varastoinnista riippuen taipumuksia epästabiiliu- 10 teen.
Päähajoamistuotteena farmaseuttisissa valmisteissa voidaan osoittaa kondensaation avulla syntynyt diketopiperat-siiniyhdiste, jolla on seuraava rakenne II
0 15 ij >R1 * * * (11)
R4-CH Ä-CH-CH2-CH2-R
f C00R2 20 0
Ramipriilin tapauksessa päähajoamistuote on sen mukaan diketopiperatsiinijohdannainen, jolla on kaava Ha Ξ (S)
H
30 : Havaittiin, että stabiilisuuteen voidaan vaikuttaa valitsemalla sopivia apuaineita ja että oleellinen syy hajoamiseen on valmistusmenetelmään liittyvä mekaaninen jännitys, ennen kaikkea silloin, kun vaikuttava aine, esim. rami- 35 priili, on seoksena apuaineiden kanssa.
Seuraavassa taulukon muodossa esitetyssä tutkimuksessa selvennetään mekaanisen kuormituksen rikkoutumista aihe- 11 3 93693 uttavaa vaikutusta esimerkkinä ramipriili.
Ramipriili-tabletteja (2,5 mg) / mekaanisen kuormituksen vaikutus stabiilisuuteen.
5 Diketopiperatsiinia ramipriilistä (%)
Kuormituksen Tabletit Tabletit Kapselit aika ja tyyppi 2,5 mg 2,5 mg 2,5 mg 3 kuukautta, 40 °C 13,6 7,6 4,0 10 6 kuukautta, 40 °C 22,8 12,0 6,4
Valmistus- Kuiva- Suora- Täyttö jau- menetelmä rakeistus puristus hesoksena 15 Mekaaninen suuri kohtalainen pieni rasitus
Kolmen verratun valmisteen koostumus on samanlainen ja sisältää seuraavia apuaineita: manniittia, mikrokiteistä 20 selluloosaa, natriumstearyylifumaraattia. Eroa on vain menetelmän edellyttämässä puristuspaineessa (mekaaninen jännitys) .
Tulokset osoittavat selvästi, että mekaaninen jännitys on oleellinen, rikkoontumista aiheuttava tekijä.
.· 25 Lisäksi havaittiin, että varastointiolosuhteet vai kuttavat kaavan I mukaisten vaikuttavien aineiden stabiilisuuteen. Hajoaminen lisääntyy lämpötilan ja kosteuspitoisuuden kohotessa ja molempien varastointivaikutusten yhteisvaikutuksen johdosta.
30 Esim. ramipriilin hajoamistaipumus valmisteissa, joissa kaikki mainitut vaikuttavat tekijät vaikuttavat yhdessä, on havaittavissa seuraavasta vertailutestistä: Määritettiin kuormituksen jälkeiset vaikuttavan aineen pitoisuudet 35 a) vaikuttavasta aineesta sinällään ilman puristusta, 4 93693 b) ramipriilitableteista, jotka sisälsivät useita apuaineita ja joutuivat mekaanisen rasituksen (puristus) alaisiksi: 5 Kuormituksen Ramipriilipit. alkuarvoon verrattuna aika ja tyyppi vaikutt.aineessa tableteissa 6 kuukautta, 40 °C 99 % 56 % 6 kuukautta, 40 °C 96 % < 20 % 10 suht. kosteus 80 % Käytetyt tabletoinnin apuaineet
Laktoosimonohydraatti, maissitärkkelys, mikrokitei-nen selluloosa, natriumtärkkelysglykonaatti, erittäin hieno-15 jakoinen piidioksidi, talkki, magnesiumstearaatti.
Tulokset osoittavat selvästi, että puristamattomalla vaikuttavalla aineella on valituissa puristusolosuhteissa hyvä stabiilisuus. Vasta puristus (mekaaninen rasitus) yleisesti käytettyjen tabletoinnin apuaineiden kanssa johtaa 20 lämpötila- ja ennen kaikkea kosteuskuormituksen vaikuttaessa vaikuttavan aineen pitoisuuden voimakkaaseen pienenemiseen.
Kaavan I mukaisen vaikuttavan aineen edullinen anto-muoto on annoksen suuruuden yksilöllisen säätämisen ja paremman potilaan mukautumisen takia tabletti. Antomuodot 25 ovat edellisten tulosten mukaisesti erittäin epästabiileja, erityisesti kun 1. mekaaninen jännitys (puristuspaine), 2. tabletoinnin apuaineet, 3. lämpötila ja 4. kosteus vaikuttavat yhdessä.
Koska puristetussa muodossa olevien valmisteiden 30 valmistuksen yhteydessä ei voida välttää mekaanista jänni-' tystä, yritettiin saada aikaan stabiileja valmisteita muut tamalla apuaineita. Ramipriilin tapauksessa voitiin apuaineita sopivasti valitsemalla ramipriilin kanssa paremmin sopiviksi optimoida reseptuuria. Tätä selventää seuraava 35 jännityskuormituksen jälkeen suoritettu vertailu.
93693 5
Kuormituksen Ramipriilitablettien (1 mg) pitoisuus aika ja tyyppi lähtöarvoon verrattuna
Reseptuuri I Reseptuuri II
(optimoitu resept.) 5 6 kuukautta, 40 °C 56 % 88,5 %
Apuaineet laktoosimonohyd- manniitti, mikrokit.
raatti, maissi- selluloosa, natrium-10 tärkk., mikrokit. stearyylifumaraatti sellul., Ma-tärk-kelysglykolaatti, eritt. hienojak. piidioksidi, talkki, 15 magnesiumstearaatti
Toimenpide ei kuitenkaan yksin riitä stabiloimaan tablettivalmisteita. Nyt havaittiin yllättävästi, että hajoamiselle alttiin ramipriilin päällystäminen polymee-20 risen kalvonmuodostajan muodostamalla suojakerroksella vaikuttaa mekaanista hajoittamista estävästi. Yllättäviä nämä havainnot olivat siksi, koska jo pienet päällyste-määrät riittävät suojaamaan vaikuttavaa ainetta mekaaniselta kuormitukselta.
! 25 Lisäksi havaittiin, että saadaan stabiileja, oraa liseen käyttöön sopivia tabletteja, kun kaavan I mukaiseen vaikuttavaan aineeseen lisätään puskurointiainetta, joka varmistaa, että ilman kosteuden vaikuttaessa pH-arvo valmisteessa on heikosti happamalla - heikosti emäksisel-30 lä alueella (5,5 -8,0).
Keksinnölle on tunnusomaista, että vaikuttava aine, jolla on kaava I tai tämän fysiologisesti siedettävä suola, tämän stabiloimiseksi päällystetään suojakuorella, jolloin suojakuoren paino-osuus on 3 - 25 % vaikuttavan 35 aineen painosta, ja suojakuorena käytetään polymeeriä, joka on valittu ryhmästä selluloosajohdannaiset, polyvi-nyyliasetaattiftalaatti, polyvinyylipyrrolidoni, kationi- k 6 93693 set ja anioniset polymeraatit, poly(met)akryylihappoeste-ripohjäiset neutraalit kopolymeraatit, metakryylihapon ja metakryyliestereiden anioniset polymeraatit, ja gelatiinit, ja/tai lisätään fysiologisesti hyväksyttävää pusku-5 ria, joka on valittu ryhmästä natriumvetyfosfaattidihyd-raatti, trinatriumsitraattidihydraatti, natriumkarbonaatti ja tris(hydroksimetyyli)aminometaani, jolloin puskuri varmistaa että farmaseuttisessa koostumuksessa kosteuden läsnä ollessa vallitsee pH-arvo, joka on lievästi happa- 10 man ja lievästi emäksisen alueiden välillä.
Kiraalisilla keskuksilla, jotka ovat kaavassa I tähdellä (*) merkityissä hiiliatomeissa, on edullisesti S-konfiguraatio.
Kaavan I mukaiset vaikuttavat aineet, joissa ryh- 15 millä R, Rx, R2 ja R3 on seuraavat merkitykset: R on metyyli tai fenyyli, R1 on metyyli tai (CH2)4-NH2, R2 on vety tai etyyli, R3 on vety, ja jossa ryhmät R4 ja R5 sekä atomit, joihin ne ovat liittyneet, muodostavat edullisesti seuraavia rengassysteemejä 20 C^"n‘oR3 UUr- 0 o ” CD-V- CCL- COi- 0 O o jolloin R3 on edullisesti vety, ovat edullisia.
30 Vaikuttavaina aineina tulevat erityisesti kysee- : seen ramipriili, jolla on kaava Ia
H
Λ-4-^ycOOH
<5) (S) r, λ (ia) H yc - CH - NH - CH - CH2 - CH2 “V 7 o' ch3 cooc2h5 7 93693 enalapriili, jolla on kaava Ib C^irc02H ch2CH2-^]J^
,- c - CH - NH - CH
5 # i A (Ib) o Ch3 co2c2h5 perindopriili, jolla on kaava Ic 10
H
Cp- C02H ch2ch2ch3 H c - CH - NH - CH' (IC)
15 CH3 I
15 J C02C2H5 indolapriili, jolla on kaava Id
H
Ot^CClsH (Id) H C - CH - NH - CH ^
S A A
0 ch3 co2c2h5 25 lisinopriili, jolla on kaava Ie ^C02H /CH2CH2"^3 (Ie) ,n C - CH - NH - CH/ '-'
. 30 // i A
0 (CH2)4-NH2 C02H
, 93693 kinapriili, jolla on kaava If (X = H) alasepriili, jolla on kaava If (X = 3,4-001^) ,ΛΤ' C * CH - NH - CH ’
II A A
0 ch3 co2c2hs
10 trandolapriili, jolla on kaava Ig H
+ C00H
UU' ϋ \ (5) (S) f]~\ (ig) 15 C - CH - NH ~ CH - CH2 - CH2 _y 0 ch3 cooc2h5 sekä CGS 13928 C, jolla on kaava Ih 20 —1 ^>'^'rVC02H CH2CH2-V^y C - CN _ NH - CH^ W ™ / i 4 0 CH3 C02C2H5 : 25
Tehokkaita ovat jo suojakuoret, joiden konsentraatio on 3 - 25 %, edullisesti 5 - 15 % (painoprosenttia päällystettävästä vaikuttavasta aineesta). Ei ollut odotettavissa, että jo ohuet kalvokuoret voivat suojata sisältöä suurelta 30 mekaaniselta kuormitukselta, jollaiset ovat tavallisia ·. tabletointiprosessissa (5 kN - 30 kN) .
Lisäksi oli yllättävää, että suojapäällystykseen tarvittavia polymeerejä voidaan käyttää vesiliuoksina, ilman että tällä on kielteistä vaikutusta stabiilisuuteen.
35 Esimerkkejä suojapäällystyksessä kyseeseen tulevista
II
93693 9 polymeereistä
Selluloosajohdannaisia kuten esimerkiksi hydroksipro- pyyliselluloosa, hydroksipropyylimetyyliselluloosa, hydrok- sipropyylimetyyliselluloosaftalaatti, hydroksietyylisellu- 5 loosa, etyyliselluloosa, selluloosa-asetaattiftalaatti, selluloosa-asetaatti, polyvinyyliasetaattiftalaattir poly- vinyylipyrrolidoni, kationisia ja anionisia polymeraatteja, luonteeltaan neutraali kopolymeraatti, joka perustuu poly-
R R
(met)akryylihappoestereihin (Eudragit E, Eudragit E 30 D), 10 metakryylihapon ja metakryylihappometyyliesterin anioninen polymeraatti (EndragitR L tai S, EudragitR L 30 D), gelatiineja. Periaatteessa kyseeseen tulevat kaikki fysiologisesti siedettävät polymeerit.
Suojapäällystys voidaan toteuttaa dispergoimalla 15 vaikuttavaa ainetta kalvonmuodostajän liuoksen tai dispersion kanssa sopivassa vaivauskoneessa, sekoittimessa tai sekoitusrakeistimessa. Tasaisesti kostunut massa johdetaan sen jälkeen seulan läpi ja kuivataan. Kuivattu rakeinen tuote johdetaan vielä kerran seulan läpi ja käytetään sen 20 jälkeen kapselien tai tablettien valmistukseen. Erityisen tasainen päällystys saadaan aikaan leijukerroksessa. Vaikuttavan aineen hiukkaset sumutetaan ilmavirrassa polymeerin liuoksella tai dispersiolla ja kuivataan. Päällystettyä vaikuttavan aineen granulaattia voidaan kuivusprosessin • 25 jälkeen käyttää suoraan kapseleiden täyttämiseen tai tablet tien valmistukseen.
Molempia prosesseja voidaan kuitenkin myös yhdistellä kostuttamalla ensin vaivauskoneessa, sekoittimessa tai sekoitusrakeistimessa vaikuttava aine polymeeriliuoksen tai 30 dispersion kanssa ja sen jälkeen työstää edelleen rakeista-: maila tasaiseksi agglomeraatiksi, joka sen jälkeen lopuksi päällystetään leijukerroksessa polymeeriliuoksella tai -dispersiolla.
Keksinnön mukaisella menetelmällä suojakalvon avulla 35 stabiloidut vaikuttavat aineet voidaan valmistaa edelleen 10 93693 k kapseleiksi tai puristettuun antomuotoon. Sellaiset valmisteet ovat stabiileja verrattuna valmisteisiin, jotka on valmistettu käyttäen käsittelemätöntä vaikuttavaa ainetta.
Tämä voidaan havaita parhaiten käyttämällä esimerkkinä 5 tabletteja, joissa mekaaninen jännitys valmistuksen ja sen jälkeisen lämpötilakuormituksen yhteydessä saa aikaan sta-biilisuuden vähenemistä.
Stabiilisuusvertailu normaalireseptuurilla tehtyihin ilman suojakuorta oleviin valmisteisiin on esitetty seuraa-10 vassa taulukossa.
Taulukko 1
Ramipriilitabletit (2,5 mg), stabiilisuusvertailu / suojakuoren stabiloiva vaikutus 15 Kuormitustapa: 6 kuukautta, 40 °C
Pakkaus: pyöreä lasipakkaus, tiivis kierrekorkki
Koostumus, mg Vakioreseptuuri Keks. muk. valmistetut tabletit, esim. 5 muk.
20 Ramipriili-aine päällystämätön 2,50
Ramipriili-aine 87-%* - 2,87 *sis. 13 % HPMC 25 kuorikalvona
Mikrokit. selluloosa 47,00 47,0
Manniitti, juokseva 49,50 49,13
Na-stearyylifumaraatti 1,00 1,00
Tabletin paino 100,00 100,00
30 Puristusvoima 10 000 N 10 000 N
Hajoaminen diketopi-peratsiinihajoamis- tuotteeksi, % 12,72 1,87 35 Tieto, että ramipriilin ohuempi päällyste on jopa
II
93693 11 pitkäaikaisen varatoinnin jälkeen vielä tehokas, käy ilmi seuraavasta taulukosta 2.
Taulukko 2 5 Ramipriilitabletit (2,5 mg), stabiilisuusvertailu
Kuormitustapa: 12 kuukautta, 40 °C Pakkaus: pyöreä lasipakkaus, tiivis kierrekorkki
Koostumus, mg Vakioreseptuuri Keks. muk. valmistetut 10 tabletit, esim. 6 muk.
Ramipriili-aine päällystämätön 2,50
Ramipriili-aine 94-%* - 2,66
15 *sis. 6 % HPMC
kuorikalvona
Mikrokit. selluloosa 25,00 25,00
Manniitti, juokseva 71,50 71,34
Na-stearyylifumaraatti 1,00 1,00 20 Tabletin paino 100,00 100,00
Puristusvoima
tabletoitaessa 10 000 N 10 000 N
Hajoaminen diketopi- peratsiinihajoamis- ' 25 tuotteeksi, % 25,34 5,97
Stabiloitaessa puskuria lisäämällä jälkimmäinen lisätään joko vaikuttavaan aineeseen tai päällystettyyn vaikuttavaan aineeseen, jolloin vaikuttava aine tai pääl-30 lystetty vaikuttava aine rakeistetaan puskuriliuoksen kanssa tai vaikuttava aine on polymeerisen aineen dispersiossa tai liuoksessa, jos samanaikaisesti käytetään molempia stabilointitapoja.
k 93693 12
Valmisteessa, kuten esimerkiksi tabletissa, kosteuden, kuten esimerkiksi ilman kosteuden tai veden, läsnä ollessa pH asettuu arvoon 5,5 - 8,0.
Puskurointiaineiksi ovat sopivia esim. natriumdi-5 vetyfosfaattidihydraatti, trinatriumsitraattidihydraatti, natriumkarbonaatti ja (tris)hydroksimetyyli)aminometaani.
On edullista, jos puskurointiainetta käytetään vesiliuoksena joko kostuttamalla vaikuttava aine sopivassa sekoittimessa, vaivauskoneessa tai sekoitinrakeistimessa 10 tasaisesti ja sen jälkeen rakeistamalla ja kuivaamalla tai surmattamalla leijukerroksessa ja suorittamalla näin sumuterakeistus. Vaikuttavan aineen ja puskurointiaineen seos voidaan kuitenkin rakeistaa myös kuvatulla tavalla veden kanssa.
15 Erityisen edulliseksi on osoittautunut, jos pusku ria lisäämällä saatu stabiloiva vaikutus yhdistetään vaikuttavan aineen hiukkasten suojapäällystykseen polymeerisellä kalvonmuodostajalla.
Tämä tapahtuu edullisimmalla tavalla niin, että 20 puskurointiaine liuotetaan jo hiukkasten päällystykseen tarkoitettuun aineeseen ja levitetään vaikuttavan aineen pinnalle yhdessä polymeerisen kalvonmuodostajan kanssa.
Tällöin käytetään hiukkasen päällystykseen kuvattua päällystystekniikkaa .
25 Puskurointiaineen stabiloivaa vaikutusta selventää seuraavassa taulukossa (Taulukko 3) esitetty vertailu.
Taulukko 3
Ramipriilitabletit (2,5 mg), stabiilisuusvertai-30 lu / puskurointiaineen stabiloiva vaikutus r Kuormitustapa: 3 kuukautta, 40 °C
Pakkaus: pyöreä lasipakkaus, tiivis kierrekorkki il 93693 13
Koostumus, mg Vakioreseptuuri Keks. muk. valmistetut tabletit, esim. 7 muk.
Ramipriili-aine 2,5 2,5
Tris(hydroksimetyyli)- 5 aminometaani - 2,5
Esigelatin. tärkkelys 51,5 49,0
Mikrokit. selluloosa 45,0 45,0
Na-stearyylifumaraatti 1,0 1,0
Tabletin paino 100,00 100,00 10 Puristusvoima
tabletoitaessa 10 000 N 10 000 N
pH-arvo veteen sus- pennoinnin jälkeen 5,4 6,9
Hajoaminen diketopi-15 peratsiinihajoamis- tuotteeksi, % 7,1 0,6 Käyttöesimerkkejä Esimerkki 1 20 Stabiloidun ramipriiliaineen valmistus 87 paino-osaa ramipriilia rakeistetaan leijukerros-laitteessa 13 paino-osan kanssa hydroksipropyylimetyylisel-luloosaa, jota seuraavassa merkitään lyhenteellä HPMC, 5-% vesiliuoksena. Sopivia ovat esim. tyypit Pharmacoat^ 606 25 tai Methocel E5 Premium. Menetelmä etenee kahdessa vaiheessa, joista ensimmäisessä ramipriiliaine rakeistetaan käyttäen puolet HPMC-liuoksesta ja toisessa vaiheessa päällystetään loppuosalla 5-%:sta HPMC:n vesiliuosta.
Kuivauslämpötila on noin 50 °C. Päällystettyä rami-30 priiliainetta voidaan käyttää apuaineiden kanssa muodostama-! na seoksena kapseleihin tai puristaa suoraan ilman muita ra- keistusvaiheita tableteiksi.
Esimerkki 2
Stabiloidun ramipriiliaineen valmistus 35 94 paino-osaa ramipriiliainetta dispergoidaan sopi- k 14 93693 vassa vaivauskoneessa, sekoittimessa tai sekoitusrakeisti-messa 6 paino-osan kanssa HMPCra 10-% vesiliuoksena niin kauan, että muodostuu tasainen kostutettu massa. Kostea massa johdetaan seulan läpi (aukon koko 1,2 mm) ja sen 5 jälkeen kuivataan lämpötilassa n. 40 °C. Kuivatut agglome-raatit johdetaan vielä seulan läpi (aukko 0,5-1 mm). Ramipriilirakeet ovat valmiita käytettäviksi kapseleiden tai tablettien valmistukseen.
Esimerkki 3 10 Stabiloidun ramipriiliaineen valmistus 1 paino-osa ramipriiliainetta ja 1 paino-osa tris-(hydroksimetyyli)aminometaanipuskuria sekoitetaan sopivassa sekoittimessa tai sekoitinrakeistimessa ja sen jälkeen kostutetaan sellaisella määrällä puhdistettua vettä, että 15 saadaan tasainen kostutettu massa.
Kostea massa rakeistetaan esimerkissä 2 kuvatulla tavalla.
Esimerkki 4
Stabiloidun ramipriiliaineen valmistus 20 94 paino-osa ramipriiliainetta, 6 paino-osa poly- vinyylipyrrolidonia (esim. Kollidon K25), 18,8 paino-osaa natriumkarbonaattia sekoitetaan sopivassa sekoittimessa tai sekoitinrakeistimessa ja sen jälkeen kostutetaan sellaisella määrällä puhdistettua vettä, että saadaan tasainen kostutet-25 tu massa. Kostea massa rakeistetaan esimerkissä 2 kuvatulla tavalla.
Esimerkki 5 10 000 ramipriilitabletin (2,5 mg) valmistus 28,7 g ramipriiliä (87-%, sisältää 13 % HPMC:a pääl-30 lystyskalvona esimerkin 1 mukaisesti), 470 g mikrokiteistä selluloosaa ja 491,3 g juoksevaa manniittia sekoitetaan.
Tähän seokseen lisätään toisessa vaiheessa 10 g natrium-stearyylifumaraattia. 1 kg näin valmistettua seosta puristetaan suoraan ilman muita rakeitusvaiheita tableteiksi, 35 joiden lopullinen paino on 100 mg.
Il 15 93693
Esimerkki 6 10 000 ramipriilitabletin (2,5 mg) valmistus 26,6 g ramipriiliä (94-%, sisältää 6 % HPMC:a päällys tyskalvona esimerkin 2 mukaisesti), 250 g mikrokiteistä 5 selluloosaa ja 713,4 g juoksevaa manniittia sekoitetaan. Tähän seokseen lisätään toisessa vaiheessa 10 g natrium-stearyylifumaraattia.
1 kg näin valmistettua seosta puristetaan suoraan ilman muita rakeistusvaiheita tableteiksi, joiden lopullinen 10 paino on 100 mg.
Esimerkki 7 10 000 ramipriilitabletin (2,5 mg) valmistus 50 g ramipriiliä (50-%, valmistettu esimerkin 3 mukaisesti), 450 g mikrokiteistä selluloosaa ja 490 g esige-15 latinoitua tärkkelystä sekoitetaan. Tähän seokseen seoite-taan toisessa vaiheessa 10 g natriumstearyylifumaraattia.
1 kg näin valmistettua seosta puristetaan suoraan ilman muita rakeistusvaiheita tableteiksi, joiden lopullinen paino on 100 mg.
20 Esimerkki 8 10 000 ramipriilitabletin (5 mg) valmistus 63 g ramipriiliä (valmistettu esimerkin 4 mukaisesti) , 250 g mikrokiteistä selluloosaa ja 667 g juoksevaa manniittia sekoitetaan. Tähän seokseen sekoitetaan toisessa 25 vaiheessa 20 g natriumstearyylifumaraattia.
1 kg näin valmistettua seosta puristetaan suoraan ilman muita rakeistusvaiheita tableteiksi, joiden lopullinen paino on 100 mg.
Esimerkki 9 30 Stabiloidun enalapriiliaineen valmistus 85 paino-osaa enalapriilivetymaleaattia rakeistetaan leijukerroslaitteistossa 15 paino-osan kanssa hydroksipro-pyylimetyyliselluloosaa (HPMC) 5-% vesiliuoksena esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Päällystetty enalapriiliaine voidaan 35 täyttää kapseleihin apuaineiden kanssa muodostamana seoksena k 16 96693 tai se voidaan puristaa suoraan tableteiksi ilman muita rakeistusvaiheita.
Esimerkki 10
Stabiloidun enalapriiliaineen valmistus 5 90 paino-osaa enalapriinivetymaleaattia dispergoidaan sopivassa vaivauskoneessa, sekoittimessa tai sekoitusrakeis-timessa 10 paino-osan kanssa HPMC:a vesiliuoksena niin kauan, että syntyy tasaisesti kostutettu massa. Kostea enala-priilimassa rakeistetaan esimerkissä 2 kuvatulla tavalla.
10 Suojakerroksen peittämät enalapriilirakeet ovat valmiita käytettäviksi kapseleiden tai tablettien valmistukseen.
Esimerkki 11 10 000 enalapriilitabletin (2,5 mg) valmistus 29,4 g enalapriilivetymaleaattia (85-%, sisältää 15 15 % HPMC:a päällystyskalvona esimerkin 9 mukaisesti), 480 g mikrokiteistä selluloosaa ja 480,6 g modifioitua juoksevaa tärkkelystä sekoitetaan. Tähän seokseen lisätään toisessa vaiheessa 10 g natriumstearyylifumaraattia. 1 kg tätä seosta puristetaan suoraan ilman muita rakeistusvaiheita 20 tableteiksi, joiden lopullinen paino on 100 mg.
Esimerkki 12 10 000 enalapriilitabletin (10 mg) valmistus 111,1 g enalapriilivetymaleaattia (90-%, sisältää 10 % HPMC:a päällystyskalvona esimerkin 10 mukaisesti), 480 g 25 mikrokiteistä selluloosaa ja 398,9 g modifioitua juoksevaa tärkkelystä sekoitetaan. Tähän seokseen lisätään toisessa vaiheessa 10 g natriumstearyylifumaraattia. 1 kg näin valmistettua seosta puristetaan suoraan ilman muita rakeistusvaiheita tableteiksi, joiden lopullinen paino on 100 mg.
Claims (4)
1. Menetelmä stabiilin, puristetussa muodossa olevan farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, 5 tunnettu siitä, että vaikuttava aine, jolla on kaava I, 0 c /r1 r5- n N^th
10 C00R2 (1) # I c H \ 0 ^OR3 15 jossa R on vety, C1-C4-alkyyli tai fenyyli, R1 on C1-C4-al-kyyli tai (CH_) -N, jossa m on 1, 2, 3 tai 4 ja A ja 4* m v ^ B 20. ovat samanlaisia tai erilaisia ja ovat vety tai Cj-C^-alkyyli, R2 on vety, C^-C^-alkyyli tai bentsyyli, R3 on vety tai Cj-C^-alkyyli, ja R4 ja R5 muodostavat yhdessä niiden atomien kanssa, joihin ne ovat liittyneet, hetero-syklisen, mono-, bi- tai trisyklisen hydratun tai osit-25 tain hydratun rengassysteemin, jossa on yksi typpiatomi ja 4 - 15 renkaassa olevaa hiiliatomia, ja joka on mahdollisesti mono- tai di-substituoitu Cj-C^-alkoksilla, tai tämän fysiologisesti siedettäviä suoloja, tämän sta-biloimiseksi päällystetään suojakuorella, jolloin suoja-30 kuoren paino-osuus on 3 - 25 % vaikuttavan aineen painosta, ja suojakuorena käytetään polymeeriä, joka on valittu ryhmästä selluloosajohdannaiset, polyvinyyliasetaatti-ftalaatti, polyvinyylipyrrolidoni, kationiset ja anioni-set polymeraatit, poly(met)akryylihappoesteripohjäiset 35 neutraalit kopolymeraatit, metakryylihapon ja metakryyli-estereiden anioniset polymeraatit, ja gelatiinit, ja/tai 93693 18 \ lisätään fysiologisesti hyväksyttävää puskuria, joka on valittu ryhmästä natriumvetyfosfaattidihydraatti, tri-natriumsitraattidihydraatti, natriumkarbonaatti ja tris-(hydroksimetyyli)aminometaani, jolloin puskuri varmistaa 5 että farmaseuttisessa koostumuksessa kosteuden läsnä ollessa vallitsee pH-arvo, joka on lievästi happaman ja lievästi emäksisen alueiden välillä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ramipriiliä stabiloidaan po- 10 lymeerisellä suojakerroksella.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, sta biilin, puristetussa muodossa olevan farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että vaikuttava aine tai vaikuttavaa ainetta ja puskuria si- 15 sältävä seos päällystetään polymeerisellä suojakalvolla ja tavanomaisten apuaineiden lisäyksen jälkeen puristetaan.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, stabiilin, puristetussa muodossa olevan farmaseuttisen koos- 20 tumuksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että vaikuttavan aineen ympäristön pH säädetään arvoon 5,5 -8, edullisesti 6,5 - 7, lisääällä puskuroivia aineita. Il 93693 19
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3739690 | 1987-11-24 | ||
| DE19873739690 DE3739690A1 (de) | 1987-11-24 | 1987-11-24 | Stabilisierte arzneistoffe, verfahren zu ihrer herstellung sowie stabile arzneizubereitungen |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI885398A0 FI885398A0 (fi) | 1988-11-22 |
| FI885398A7 FI885398A7 (fi) | 1989-05-25 |
| FI93693B true FI93693B (fi) | 1995-02-15 |
| FI93693C FI93693C (fi) | 1995-05-26 |
Family
ID=6341084
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI885398A FI93693C (fi) | 1987-11-24 | 1988-11-22 | Menetelmä stabiilin, puristetussa muodossa olevan farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5151433A (fi) |
| EP (1) | EP0317878B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0768140B2 (fi) |
| KR (1) | KR970004908B1 (fi) |
| CN (1) | CN1028962C (fi) |
| AT (1) | ATE74513T1 (fi) |
| AU (1) | AU615495B2 (fi) |
| CA (1) | CA1338344C (fi) |
| DE (2) | DE3739690A1 (fi) |
| DK (1) | DK168423B1 (fi) |
| ES (1) | ES2033400T3 (fi) |
| FI (1) | FI93693C (fi) |
| GR (1) | GR3004925T3 (fi) |
| HU (1) | HU202100B (fi) |
| IE (1) | IE61173B1 (fi) |
| IL (1) | IL88460A0 (fi) |
| NO (1) | NO176550C (fi) |
| NZ (1) | NZ227032A (fi) |
| PH (1) | PH27416A (fi) |
| PT (1) | PT89061B (fi) |
| ZA (1) | ZA888734B (fi) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| US6300361B1 (en) | 1990-07-25 | 2001-10-09 | Novartis Ag | Stabilized pharmaceutical compositions comprising acid donors |
| TW483763B (en) * | 1994-09-02 | 2002-04-21 | Astra Ab | Pharmaceutical composition comprising of ramipril and dihydropyridine compound |
| TR199800894T2 (xx) * | 1995-12-27 | 1998-08-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Biyo-yap��kan kat� dozaj formlar�. |
| SE9903028D0 (sv) | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
| CN1268331C (zh) * | 1999-08-30 | 2006-08-09 | 萨诺费－阿文蒂斯德国有限公司 | 肾素－血管紧张素系统抑制剂在制备预防心血管疾病的药物中的用途 |
| US20030225124A1 (en) * | 1999-08-31 | 2003-12-04 | Spiridon Spireas | Stable formulations of ACE inhibitors, and methods for preparation thereof |
| FR2824477B1 (fr) * | 2001-05-09 | 2005-09-09 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Granules enrobes a base d'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'anfiotensine, leur procede de preparation et comprimes orodispersibles contenant les granules enrobes |
| CA2357982A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-03-28 | Bernard Charles Sherman | Solid compositions comprising ramipril |
| AU2003201071A1 (en) * | 2002-01-15 | 2003-07-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable pharmaceutical compositions comprising ace inhibitor(s) |
| GB0301471D0 (en) * | 2003-01-22 | 2003-02-19 | Biochemie Gmbh | Organic compounds |
| US20060177498A1 (en) * | 2003-01-22 | 2006-08-10 | Ramaswami Bharatrajan | Solid pharmaceutical composition comprising ramipril |
| PL1635792T3 (pl) * | 2003-06-26 | 2009-08-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Stabilne kompozycje farmaceutyczne pochodnych kwasu 2-aza-bicyklo[3.3.0]-oktano-3-karboksylowego |
| US6869963B2 (en) * | 2003-07-11 | 2005-03-22 | Sandoz Ag | Stable pharmaceutical compositions containing an ACE inhibitor |
| EP1694308A1 (en) * | 2003-10-30 | 2006-08-30 | Lupin Ltd. | Stable formulations of ace inhibitors and methods for preparation thereof |
| GB2394660A (en) * | 2003-12-17 | 2004-05-05 | Niche Generics Ltd | Stabilisation of pharmaceutical compositions comprising ACE inhibitor by absence of acidic excipients having large specific surface area, eg silicon dioxide |
| GB2411355B (en) * | 2004-02-27 | 2006-02-22 | Niche Generics Ltd | Pharmaceutical composition |
| EA011862B1 (ru) * | 2004-03-24 | 2009-06-30 | Актавис Груп Хф. | Композиции рамиприла |
| US20060045911A1 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-02 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd. | Stable pharmaceutical formulations |
| EP1817007A2 (en) * | 2004-11-05 | 2007-08-15 | King Pharmaceuticals Research and Development Inc. | Stabilized individually coated ramipril particles, compositions and methods |
| WO2006048895A1 (en) * | 2004-11-08 | 2006-05-11 | Rubicon Research Pvt. Ltd. | Aqueous pharmaceutical coating |
| GB0518129D0 (en) * | 2005-09-06 | 2005-10-12 | Arrow Int Ltd | Ramipril formulation |
| KR100679166B1 (ko) | 2005-10-04 | 2007-02-06 | 신풍제약주식회사 | 안정성이 증진된 약제학적 조성물 및 그의 제조방법 |
| US20070098782A1 (en) * | 2005-10-28 | 2007-05-03 | Selamine Limited | Ramipril Formulation |
| GB2431579A (en) * | 2005-10-28 | 2007-05-02 | Arrow Int Ltd | Ramipril formulations |
| BRPI0708842A2 (pt) * | 2006-03-28 | 2011-06-14 | Gelesis Inc | uso de materiais polimÉricos com outras substÂncias para aumento do desempenho |
| US20070232680A1 (en) * | 2006-04-04 | 2007-10-04 | Vijayabhaskar Bolugoddu | Preparation of ramipril and stable pharmaceutical compositions |
| BRPI0710172A2 (pt) * | 2006-04-19 | 2011-08-23 | Teva Pharma | composição farmacêutica estável de ácido carboxìlico derivado de 2-aza-biciclo[3,3,0]-octana-3 |
| WO2007142628A1 (en) * | 2006-06-02 | 2007-12-13 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stable formulation comprising moisture sensitive drug/s and manufacturing procedure thereof |
| US20070281000A1 (en) * | 2006-06-02 | 2007-12-06 | Michael Fox | Stable formulation comprising moisture sensitive drug/s and manufacturing procedure thereof |
| EP1917973A1 (en) * | 2006-06-02 | 2008-05-07 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Stable formulation comprising a moisture sensitive drug and manufacturing procedure thereof |
| AU2007264414A1 (en) * | 2006-06-30 | 2008-01-03 | Alphapharm Pty Ltd | A stabilised composition comprising ACE inhibitors |
| MX2009002091A (es) * | 2006-08-28 | 2009-03-09 | Sanofi Aventis Deutschland | Metodos para reducir las concentraciones de glucosa. |
| GB0624090D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril amine salts |
| GB0624087D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril combination salt |
| GB0624084D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril amino acid salts |
| PL382311A1 (pl) * | 2007-04-27 | 2008-11-10 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Kompozycja farmaceutyczna o polepszonej stabilności zawierająca inhibitor acetylocholinoesterazy lub farmaceutycznie dopuszczalną jego sól oraz sposób jej wytwarzania |
| HUE028919T2 (en) | 2008-03-28 | 2017-01-30 | Ferrer Int | Capsules for preventing cardiovascular diseases |
| US20100062062A1 (en) * | 2008-09-11 | 2010-03-11 | Aethos Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized Coating for Pharmaceutical Formulations |
| TR200906322A2 (tr) | 2009-08-17 | 2011-07-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Çözünürlük ve stabilite özellikleri geliştirilmiş granüller. |
| ES2364011B1 (es) | 2009-11-20 | 2013-01-24 | Gp Pharm, S.A. | Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. |
| WO2013121233A1 (en) | 2012-02-17 | 2013-08-22 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működö Részvénytársaság | Pharmaceutical formulation having improved stability |
| PL227900B1 (pl) | 2012-11-15 | 2018-01-31 | Adamed Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor ACE i bloker kanałów wapniowych, sposób jej wytwarzania i jednostka dawkowania zawierająca tę kompozycję |
| HUP1300496A2 (hu) | 2013-08-16 | 2015-03-02 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény |
| TWI668285B (zh) * | 2015-12-31 | 2019-08-11 | 長興材料工業股份有限公司 | 可熱聚合之組合物、由此形成之組成液及其用途 |
| EP3275432A1 (en) | 2016-07-25 | 2018-01-31 | H e x a l Aktiengesellschaft | Dosage form with ace inhibitor |
| RS66060B1 (sr) | 2020-02-10 | 2024-11-29 | Adamed Pharma S A | Sastav koji sadrži ramipril i indapamid |
| CN115068434B (zh) * | 2022-08-03 | 2023-05-09 | 昆山龙灯瑞迪制药有限公司 | 一种雷米普利片的制备方法 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3565559A (en) * | 1968-03-11 | 1971-02-23 | Sumitomo Chemical Co | Process for making microcapsules |
| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4344949A (en) * | 1980-10-03 | 1982-08-17 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
| DE3039073A1 (de) * | 1980-10-16 | 1982-05-19 | Röhm GmbH, 6100 Darmstadt | Umhuelltes acetylsalicylsaeurepraeparat |
| LU88621I2 (fr) * | 1980-10-23 | 1995-09-01 | Schering Corp | Sandopril |
| US4425355A (en) * | 1981-02-17 | 1984-01-10 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of chair form of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids |
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| EP0153105B1 (en) * | 1984-02-10 | 1992-09-09 | Benzon Pharma A/S | Diffusion coated multiple-units dosage form |
| DE3413710A1 (de) * | 1984-04-12 | 1985-10-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz |
| CA1232488A (en) * | 1984-04-13 | 1988-02-09 | Macewans Machinery Limited | Heating apparatus |
| CA1259924A (en) * | 1985-03-25 | 1989-09-26 | Wallace E. Becker | Pharmaceutical tableting method |
| DE3610391A1 (de) * | 1986-03-27 | 1987-10-08 | Hoechst Ag | Verbindungen mit nootroper wirkung, diese enthaltende mittel und deren verwendung bei der behandlung und prophylaxe cognitiver dysfunktionen |
| GB8616669D0 (en) * | 1986-07-09 | 1986-08-13 | Merk Sharpe & Dohme Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US4743450A (en) * | 1987-02-24 | 1988-05-10 | Warner-Lambert Company | Stabilized compositions |
| CA1323833C (en) * | 1987-04-28 | 1993-11-02 | Yatindra M. Joshi | Pharmaceutical compositions in the form of beadlets and method |
| US4808413A (en) * | 1987-04-28 | 1989-02-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pharmaceutical compositions in the form of beadlets and method |
| US4898732A (en) * | 1988-05-04 | 1990-02-06 | The Clinipad Corporation | Inhibiting of tumor growth with an antagonist of the renin-angioten-sin system |
-
1987
- 1987-11-24 DE DE19873739690 patent/DE3739690A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-11-15 EP EP88119014A patent/EP0317878B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-15 AT AT88119014T patent/ATE74513T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-15 DE DE8888119014T patent/DE3869919D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-15 ES ES198888119014T patent/ES2033400T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-22 PH PH37849A patent/PH27416A/en unknown
- 1988-11-22 HU HU885992A patent/HU202100B/hu unknown
- 1988-11-22 JP JP63293761A patent/JPH0768140B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-22 US US07/274,598 patent/US5151433A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-22 NZ NZ227032A patent/NZ227032A/en unknown
- 1988-11-22 ZA ZA888734A patent/ZA888734B/xx unknown
- 1988-11-22 FI FI885398A patent/FI93693C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-11-23 CA CA000583952A patent/CA1338344C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-23 IE IE350588A patent/IE61173B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-11-23 PT PT89061A patent/PT89061B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-11-23 CN CN88108057A patent/CN1028962C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-23 KR KR1019880015400A patent/KR970004908B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-23 IL IL88460A patent/IL88460A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-11-23 AU AU25818/88A patent/AU615495B2/en not_active Expired
- 1988-11-23 DK DK653688A patent/DK168423B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-11-23 NO NO885213A patent/NO176550C/no unknown
-
1992
- 1992-06-17 GR GR920401112T patent/GR3004925T3/el unknown
-
1994
- 1994-02-10 US US08/194,634 patent/US5442008A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI93693B (fi) | Menetelmä stabiilin, puristetussa muodossa olevan farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi | |
| CA2031150C (en) | Sustained-release drug dosage units | |
| CA1315202C (en) | Oral sustained release acetaminophen formulation and process | |
| RU2314798C2 (ru) | Композиция пролонгированного высвобождения, содержащая в качестве активного соединения венлафаксина гидрохлорид | |
| US4248856A (en) | Sustained release pharmaceutical compositions | |
| HU196708B (en) | Process for producing pharmaceutical composition comprising omeprazol and suitable for treating deseases of the digestive system | |
| US8501227B2 (en) | Stable pharmaceutical compositions without a stabilizer | |
| SK126196A3 (en) | Oral pharmaceutical dosage form and process for producing it | |
| CZ261494A3 (en) | Pharmaceutical preparation for oral application and process for preparing thereof | |
| HK175796A (en) | Oral dosage forms containing pimobendan | |
| LT5045B (lt) | Prolonguoto išsiskyrimo granulės, turinčios stavudino | |
| KR102494141B1 (ko) | 프로톤 펌프 저해제 및 탄산수소나트륨을 포함하는 안정한 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 | |
| EP2814465B1 (en) | Pharmaceutical formulation having improved stability | |
| FI89455B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk komposition | |
| EA002428B1 (ru) | Стабильные композиции, содержащие левозимендан и альгиновую кислоту | |
| CA2457385A1 (en) | Improved enteric formulation of fluoxetin | |
| RU2287328C2 (ru) | Твердый препарат с высоким всасыванием | |
| CZ146494A3 (en) | Ipsapirone healing preparation | |
| RU2188019C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, обладающая противогрибковой активностью, и способ ее получения | |
| CZ20001720A3 (cs) | Nová orální dávková forma pro karvedilol | |
| HU215191B (hu) | Eljárás Levodopa és Carbidopa hatóanyag-kombinációt tartalmazó, szabályozott hatóanyag-leadású, központi dopaminhiányos állapotok kezeléséhez alkalmas orális gyógyszerkészítmény előállítására |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: AVENTIS PHARMA DEUTSCHLAND GMBH |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH Free format text: SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH |
|
| MA | Patent expired |