JPH07118156A - アデノシンデアミナーゼ阻害剤 - Google Patents
アデノシンデアミナーゼ阻害剤Info
- Publication number
- JPH07118156A JPH07118156A JP29142793A JP29142793A JPH07118156A JP H07118156 A JPH07118156 A JP H07118156A JP 29142793 A JP29142793 A JP 29142793A JP 29142793 A JP29142793 A JP 29142793A JP H07118156 A JPH07118156 A JP H07118156A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- adenosine
- compound
- hydrogen
- alkyl group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】アデノシンデアミナーゼ阻害作用を有するアデ
ノシン誘導体を有効成分として含有する医薬組成物を提
供する。 【構成】次の一般式で表される化合物を有効成分として
含有する医薬組成物。 【化１】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は水素又はアルキル基を表
し、Ｒは水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル
基、ヒドロキシアルキニル基、アルコキシ基、フェニル
基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、フェニルア
ミノ基又はハロゲンを表し、Ｘは水素、アルキル基、シ
クロアルキル基のほか種々の置換基を表す。〕 【効果】本発明医薬組成物は、虚血性心疾患、脳血管障
害に起因する疾患、腎疾患、炎症性のアレルギー疾患並
びに手術後併発疾患の発症予防・治療用薬剤として有用
である。
ノシン誘導体を有効成分として含有する医薬組成物を提
供する。 【構成】次の一般式で表される化合物を有効成分として
含有する医薬組成物。 【化１】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は水素又はアルキル基を表
し、Ｒは水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル
基、ヒドロキシアルキニル基、アルコキシ基、フェニル
基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、フェニルア
ミノ基又はハロゲンを表し、Ｘは水素、アルキル基、シ
クロアルキル基のほか種々の置換基を表す。〕 【効果】本発明医薬組成物は、虚血性心疾患、脳血管障
害に起因する疾患、腎疾患、炎症性のアレルギー疾患並
びに手術後併発疾患の発症予防・治療用薬剤として有用
である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、アデノシン誘導体又は
その薬学的に許容される塩の少なくとも一種を有効成分
として含有するアデノシンデアミナーゼ阻害剤に関す
る。
その薬学的に許容される塩の少なくとも一種を有効成分
として含有するアデノシンデアミナーゼ阻害剤に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】アデノシンデアミナーゼは、生体内にお
いてアデノシンの脱アミノ化作用によってイノシンを生
成する酵素であり、動物・微生物界に広く存在してい
る。このアデノシンデアミナーゼを阻害することによ
り、組織でのアデノシン濃度が高められ、逆にイノシン
濃度が低下し、内因性のアデノシンの不活性化が抑制さ
れる。組織の虚血状態において好中球が活性酸素を産生
するが、アデノシンはこの活性酸素の産生を阻害するこ
とに加え、産生された活性酸素を直接消去する作用をも
有する。又、イノシン濃度を低下させることにより、活
性酸素生成系の一つであるキサンチン−キサンチンオキ
シダーゼ系の基質であるヒポキサンチンの供給を減少さ
せる。このような活性酸素種の産生阻止及び消去作用を
有するアデノシンデアミナーゼ阻害物質は、冠・脳血管
循環改善作用、腎疾患予防・治療作用、抗炎症作用等の
薬理作用を示すことが知られている。本発明者は、Ｏ−
アルキル化アデノシン誘導体について研究を続けてきた
結果、本発明化合物が優れたアデノシンデアミナーゼ阻
害作用を有することを見出し、本発明を完成した。
いてアデノシンの脱アミノ化作用によってイノシンを生
成する酵素であり、動物・微生物界に広く存在してい
る。このアデノシンデアミナーゼを阻害することによ
り、組織でのアデノシン濃度が高められ、逆にイノシン
濃度が低下し、内因性のアデノシンの不活性化が抑制さ
れる。組織の虚血状態において好中球が活性酸素を産生
するが、アデノシンはこの活性酸素の産生を阻害するこ
とに加え、産生された活性酸素を直接消去する作用をも
有する。又、イノシン濃度を低下させることにより、活
性酸素生成系の一つであるキサンチン−キサンチンオキ
シダーゼ系の基質であるヒポキサンチンの供給を減少さ
せる。このような活性酸素種の産生阻止及び消去作用を
有するアデノシンデアミナーゼ阻害物質は、冠・脳血管
循環改善作用、腎疾患予防・治療作用、抗炎症作用等の
薬理作用を示すことが知られている。本発明者は、Ｏ−
アルキル化アデノシン誘導体について研究を続けてきた
結果、本発明化合物が優れたアデノシンデアミナーゼ阻
害作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、アデ
ノシンデアミナーゼ阻害作用を有するアデノシン誘導体
を有効成分として含有する医薬組成物を提供することに
ある。
ノシンデアミナーゼ阻害作用を有するアデノシン誘導体
を有効成分として含有する医薬組成物を提供することに
ある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、次の一般式
（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩
の少なくとも一種を有効成分として含有するアデノシン
デアミナーゼ阻害剤である。
（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩
の少なくとも一種を有効成分として含有するアデノシン
デアミナーゼ阻害剤である。
【化４】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は水素又はアルキル基を表
し、Ｒは水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル
基、ヒドロキシアルキニル基、アルコキシ基、フェニル
基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、フェニルア
ミノ基又はハロゲンを表し、Ｘは水素、アルキル基、ア
ルキニル基、アリル基、メタリル基、シクロアルキル
基、１以上の水酸基を有するアルキル基、フェニル基
（１以上のハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ
基及び／又はトリフルオロメチル基で置換されていても
よい）、１以上のフェニル基（１以上のハロゲン、低級
アルキル基、低級アルコキシ基及び／又はトリフルオロ
メチル基で置換されていてもよい）を有するアルキル
基、ビシクロアルキル基、ナフチルアルキル基、アセナ
フチレニルアルキル基又は下記一般式（II）若しくは一
般式(III) で表される基を表し、
し、Ｒは水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル
基、ヒドロキシアルキニル基、アルコキシ基、フェニル
基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、フェニルア
ミノ基又はハロゲンを表し、Ｘは水素、アルキル基、ア
ルキニル基、アリル基、メタリル基、シクロアルキル
基、１以上の水酸基を有するアルキル基、フェニル基
（１以上のハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ
基及び／又はトリフルオロメチル基で置換されていても
よい）、１以上のフェニル基（１以上のハロゲン、低級
アルキル基、低級アルコキシ基及び／又はトリフルオロ
メチル基で置換されていてもよい）を有するアルキル
基、ビシクロアルキル基、ナフチルアルキル基、アセナ
フチレニルアルキル基又は下記一般式（II）若しくは一
般式(III) で表される基を表し、
【化５】
【化６】 Ｚは水素、水酸基又は低級アルコキシ基、Ｑは水素又は
水酸基、Ａは−ＣＨ2 −、−Ｏ−、−Ｓ−又は直接結
合、Ｙは− (ＣＨ2)n −又は直接結合、ｎは１乃至３の
整数、破線は単結合或いは二重結合を表す。但し、
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 のいずれか一つは低級アルキル基を表
す。〕
水酸基、Ａは−ＣＨ2 −、−Ｏ−、−Ｓ−又は直接結
合、Ｙは− (ＣＨ2)n −又は直接結合、ｎは１乃至３の
整数、破線は単結合或いは二重結合を表す。但し、
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 のいずれか一つは低級アルキル基を表
す。〕
【０００５】上記一般式（Ｉ）中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3
は各々同一若しくは異なって水素又はアルキル基、好ま
しくはＲ1 は水素又はメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−
ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−
ペンチル、ヘキシル、ジメチルブチル、ヘプチル、オク
チル、ノニル、デシル等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃
至１０のアルキル基を表し、Ｒ2 、Ｒ3 は水素又はメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル等の直鎖又は分枝状
の炭素数１乃至４のアルキル基を表し、特に好ましくは
Ｒ3 は水素を表す。但し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 のいずれか
一つはアルキル基を表す。
は各々同一若しくは異なって水素又はアルキル基、好ま
しくはＲ1 は水素又はメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−
ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−
ペンチル、ヘキシル、ジメチルブチル、ヘプチル、オク
チル、ノニル、デシル等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃
至１０のアルキル基を表し、Ｒ2 、Ｒ3 は水素又はメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル等の直鎖又は分枝状
の炭素数１乃至４のアルキル基を表し、特に好ましくは
Ｒ3 は水素を表す。但し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 のいずれか
一つはアルキル基を表す。
【０００６】Ｒは水素、アルキル基、好ましくはメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペ
ンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル、ジメ
チルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ド
デシル、ステアリル等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至
２０のアルキル基、アルケニル基、好ましくはエテニ
ル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、
２−ブテニル、３−ブテニル等の直鎖又は分枝状の炭素
数２乃至４のアルケニル基、アルキニル基、好ましくは
エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチ
ニル、２−ブチニル、３−ブチニル、ｓｅｃ−ブチニ
ル、ペンチニル、イソペンチニル、２−ペンチニル、３
−ペンチニル、４−ペンチニル、ヘキシニル、ジメチル
ブチニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニ
ル、ステアリニル等の直鎖又は分枝状の炭素数２乃至２
０のアルキニル基、ヒドロキシアルキニル基、好ましく
は前記アルキニル基に水酸基が付いたヒドロキシアルキ
ニル基、アルコキシ基、好ましくはメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロボキシ、ブトキシ、イソブト
キシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ等の直鎖又は分
枝状の炭素数１乃至４のアルコキシ基、フェニル基、水
酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、好ましくはメチル
アミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、メチルエチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピ
ルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ−
ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、イ
ソペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、ｔ−ペンチル
アミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルブチルアミノ、ヘプ
チルアミノ、オクチルアミノ、ノニルアミノ、デシルア
ミノ等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至１０のモノアル
キルアミノ基若しくはジアルキルアミノ基、フェニルア
ミノ基又はフッ素、塩素、臭素、沃素等のハロゲンを表
す。
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペ
ンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル、ジメ
チルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ド
デシル、ステアリル等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至
２０のアルキル基、アルケニル基、好ましくはエテニ
ル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、
２−ブテニル、３−ブテニル等の直鎖又は分枝状の炭素
数２乃至４のアルケニル基、アルキニル基、好ましくは
エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチ
ニル、２−ブチニル、３−ブチニル、ｓｅｃ−ブチニ
ル、ペンチニル、イソペンチニル、２−ペンチニル、３
−ペンチニル、４−ペンチニル、ヘキシニル、ジメチル
ブチニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニ
ル、ステアリニル等の直鎖又は分枝状の炭素数２乃至２
０のアルキニル基、ヒドロキシアルキニル基、好ましく
は前記アルキニル基に水酸基が付いたヒドロキシアルキ
ニル基、アルコキシ基、好ましくはメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロボキシ、ブトキシ、イソブト
キシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ等の直鎖又は分
枝状の炭素数１乃至４のアルコキシ基、フェニル基、水
酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、好ましくはメチル
アミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、メチルエチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピ
ルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ−
ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、イ
ソペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、ｔ−ペンチル
アミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルブチルアミノ、ヘプ
チルアミノ、オクチルアミノ、ノニルアミノ、デシルア
ミノ等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至１０のモノアル
キルアミノ基若しくはジアルキルアミノ基、フェニルア
ミノ基又はフッ素、塩素、臭素、沃素等のハロゲンを表
す。
【０００７】又、Ｘは水素、アルキル基、好ましくはメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソ
ペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル、ジ
メチルブチル等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至６のア
ルキル基、アルキニル基、好ましくはプロピニル、ブチ
ニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル等の炭素数
１乃至７のアルキニル基、アリル基、メタリル基、シク
ロアルキル基、好ましくはシクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチル等の炭素数３乃至８のシクロアルキ
ル基、１以上の水酸基を有するアルキル基、好ましくは
１又は２の水酸基を有するメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、
ｔ−ブチル等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至４のアル
キル基、フェニル基（１以上のハロゲン、低級アルキル
基、低級アルコキシ基及び／又はトリフルオロメチル基
で置換されていてもよい）、１以上のフェニル基（１以
上のハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ基及び
／又はトリフルオロメチル基で置換されていてもよい）
を有するアルキル基、好ましくはメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至
３のアルキル基に１又は２の上記置換フェニル基が結合
したフェニルアルキル基又はジフェニルアルキル基、ビ
シクロアルキル基、好ましくはエンド−又はエキソ−ビ
シクロ〔２，２，１〕ヘプチル基、ナフチルアルキル
基、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル等の炭素数１乃至３のアルキル基にナフチル基が結合
したナフチルアルキル基、アセナフチレニルアルキル基
（１，２−ジヒドロ体も包含する）、好ましくはメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル等の炭素数１乃至
３のアルキル基にアセナフチレニル基が結合したアセナ
フチレニルアルキル基、又は上記一般式（II）若しくは
一般式(III) で表される基を表し、特に好ましくはＸは
水素又は炭素数１乃至３のアルキル基を表す。
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソ
ペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル、ジ
メチルブチル等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至６のア
ルキル基、アルキニル基、好ましくはプロピニル、ブチ
ニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル等の炭素数
１乃至７のアルキニル基、アリル基、メタリル基、シク
ロアルキル基、好ましくはシクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチル等の炭素数３乃至８のシクロアルキ
ル基、１以上の水酸基を有するアルキル基、好ましくは
１又は２の水酸基を有するメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、
ｔ−ブチル等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至４のアル
キル基、フェニル基（１以上のハロゲン、低級アルキル
基、低級アルコキシ基及び／又はトリフルオロメチル基
で置換されていてもよい）、１以上のフェニル基（１以
上のハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ基及び
／又はトリフルオロメチル基で置換されていてもよい）
を有するアルキル基、好ましくはメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至
３のアルキル基に１又は２の上記置換フェニル基が結合
したフェニルアルキル基又はジフェニルアルキル基、ビ
シクロアルキル基、好ましくはエンド−又はエキソ−ビ
シクロ〔２，２，１〕ヘプチル基、ナフチルアルキル
基、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル等の炭素数１乃至３のアルキル基にナフチル基が結合
したナフチルアルキル基、アセナフチレニルアルキル基
（１，２−ジヒドロ体も包含する）、好ましくはメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル等の炭素数１乃至
３のアルキル基にアセナフチレニル基が結合したアセナ
フチレニルアルキル基、又は上記一般式（II）若しくは
一般式(III) で表される基を表し、特に好ましくはＸは
水素又は炭素数１乃至３のアルキル基を表す。
【０００８】一般式（II）及び一般式(III) において、
Ｚは水素、水酸基又は低級アルコキシ基、好ましくはメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等の直
鎖又は分枝状の炭素数１乃至３のアルコキシ基を表す。
Ｑは水素又は水酸基を表し、Ａは−ＣＨ2 −、−Ｏ−、
−Ｓ−又は直接結合を表し、Ｙは− (ＣＨ2)n −又は直
接結合を表し、ｎは１乃至３の整数を表し、破線は単結
合或いは二重結合を表す。
Ｚは水素、水酸基又は低級アルコキシ基、好ましくはメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等の直
鎖又は分枝状の炭素数１乃至３のアルコキシ基を表す。
Ｑは水素又は水酸基を表し、Ａは−ＣＨ2 −、−Ｏ−、
−Ｓ−又は直接結合を表し、Ｙは− (ＣＨ2)n −又は直
接結合を表し、ｎは１乃至３の整数を表し、破線は単結
合或いは二重結合を表す。
【０００９】本発明アデノシンデアミナーゼ阻害剤の有
効成分として含有される化合物として、例えば以下の化
合物が挙げられる。 〔化合物１〕 ２’−Ｏ−メチルアデノシン 〔化合物２〕 ３’−Ｏ−メチルアデノシン 〔化合物３〕 ２’−Ｏ−エチルアデノシン 〔化合物４〕 ２’−Ｏ−ｎ−ブチルアデノシン 〔化合物５〕 ２，２’−Ｏ−ジメチルアデノシン 〔化合物６〕 ２，３’−Ｏ−ジメチルアデノシン 〔化合物７〕 ２−イソプロピル−２’−Ｏ−メチル
アデノシン 〔化合物８〕 ２−イソプロピル−３’−Ｏ−メチル
アデノシン 〔化合物９〕 ２−メトキシ−３’−Ｏ−メチルアデ
ノシン 〔化合物１０〕 ２−メチル−２’−Ｏ−エチルアデノ
シン
効成分として含有される化合物として、例えば以下の化
合物が挙げられる。 〔化合物１〕 ２’−Ｏ−メチルアデノシン 〔化合物２〕 ３’−Ｏ−メチルアデノシン 〔化合物３〕 ２’−Ｏ−エチルアデノシン 〔化合物４〕 ２’−Ｏ−ｎ−ブチルアデノシン 〔化合物５〕 ２，２’−Ｏ−ジメチルアデノシン 〔化合物６〕 ２，３’−Ｏ−ジメチルアデノシン 〔化合物７〕 ２−イソプロピル−２’−Ｏ−メチル
アデノシン 〔化合物８〕 ２−イソプロピル−３’−Ｏ−メチル
アデノシン 〔化合物９〕 ２−メトキシ−３’−Ｏ−メチルアデ
ノシン 〔化合物１０〕 ２−メチル−２’−Ｏ−エチルアデノ
シン
【００１０】〔化合物１１〕 ２−メチル−２’−Ｏ−
ｎ−ブチルアデノシン 〔化合物１２〕 ５’−Ｏ−メチルアデノシン 〔化合物１３〕 ５’−Ｏ−ｎ−ブチルアデノシン 〔化合物１４〕 ２’，５’−Ｏ−ジメチルアデノシン 〔化合物１５〕 ３’，５’−Ｏ−ジメチルアデノシン 〔化合物１６〕 ２，５’−Ｏ−ジメチルアデノシン 〔化合物１７〕 ２−メチル−５’−Ｏ−ｎ−ブチルア
デノシン 〔化合物１８〕 Ｎ6 , ２’−Ｏ−ジメチルアデノシン 〔化合物１９〕 Ｎ6 −エチル−２’−Ｏ−メチルアデ
ノシン 〔化合物２０〕 Ｎ6 −ｎ−ブチル−２’−Ｏ−メチル
アデノシン
ｎ−ブチルアデノシン 〔化合物１２〕 ５’−Ｏ−メチルアデノシン 〔化合物１３〕 ５’−Ｏ−ｎ−ブチルアデノシン 〔化合物１４〕 ２’，５’−Ｏ−ジメチルアデノシン 〔化合物１５〕 ３’，５’−Ｏ−ジメチルアデノシン 〔化合物１６〕 ２，５’−Ｏ−ジメチルアデノシン 〔化合物１７〕 ２−メチル−５’−Ｏ−ｎ−ブチルア
デノシン 〔化合物１８〕 Ｎ6 , ２’−Ｏ−ジメチルアデノシン 〔化合物１９〕 Ｎ6 −エチル−２’−Ｏ−メチルアデ
ノシン 〔化合物２０〕 Ｎ6 −ｎ−ブチル−２’−Ｏ−メチル
アデノシン
【００１１】〔化合物２１〕 Ｎ6 −メチル−２’−Ｏ
−エチルアデノシン 〔化合物２２〕 Ｎ6 −メチル−２’−Ｏ−ｎ−ブチル
アデノシン 〔化合物２３〕 Ｎ6 −メチル−２’−Ｏ−ｎ−ヘキシ
ルアデノシン 〔化合物２４〕 Ｎ6 −メチル−２’−Ｏ−ｎ−オクチ
ルアデノシン 〔化合物２５〕 Ｎ6 , ５’−Ｏ−ジメチルアデノシン 〔化合物２６〕 Ｎ6 −ｎ−ブチル−５’−Ｏ−メチル
アデノシン 〔化合物２７〕 ２，Ｎ6 , ２’−Ｏ−トリメチルアデ
ノシン 〔化合物２８〕 ２，Ｎ6 −ジメチル−２’−Ｏ−エチ
ルアデノシン 〔化合物２９〕 Ｎ6 −ｎ−ブチル−２，２’−Ｏ−ジ
メチルアデノシン 〔化合物３０〕 Ｎ6 ，２’−Ｏ−ジメチル−２−ヘキ
シルアデノシン
−エチルアデノシン 〔化合物２２〕 Ｎ6 −メチル−２’−Ｏ−ｎ−ブチル
アデノシン 〔化合物２３〕 Ｎ6 −メチル−２’−Ｏ−ｎ−ヘキシ
ルアデノシン 〔化合物２４〕 Ｎ6 −メチル−２’−Ｏ−ｎ−オクチ
ルアデノシン 〔化合物２５〕 Ｎ6 , ５’−Ｏ−ジメチルアデノシン 〔化合物２６〕 Ｎ6 −ｎ−ブチル−５’−Ｏ−メチル
アデノシン 〔化合物２７〕 ２，Ｎ6 , ２’−Ｏ−トリメチルアデ
ノシン 〔化合物２８〕 ２，Ｎ6 −ジメチル−２’−Ｏ−エチ
ルアデノシン 〔化合物２９〕 Ｎ6 −ｎ−ブチル−２，２’−Ｏ−ジ
メチルアデノシン 〔化合物３０〕 Ｎ6 ，２’−Ｏ−ジメチル−２−ヘキ
シルアデノシン
【００１２】〔化合物３１〕 Ｎ6 ，２’−Ｏ−ジメチ
ル−２−デシルアデノシン 〔化合物３２〕 Ｎ6 ，２’−Ｏ−ジメチル−２−（１
−ヘキシ−１−ニル）アデノシン 〔化合物３３〕 Ｎ6 ，２’−Ｏ−ジメチル−２−（１
−ドデシ−１−ニル）アデノシン 〔化合物３４〕 ２，Ｎ6 , ５’−Ｏ−トリメチルアデ
ノシン 〔化合物３５〕 Ｎ6 −ｎ−ブチル−２，５’−Ｏ−ジ
メチルアデノシン 〔化合物３６〕 ２，Ｎ6 , ３’−Ｏ−トリメチルアデ
ノシン 〔化合物３７〕 ２−フェニル−２’−Ｏ−メチルアデ
ノシン 〔化合物３８〕 ２−フェニル−３’−Ｏ−メチルアデ
ノシン 〔化合物３９〕 ２−ヒドロキシ−２’−Ｏ−メチルア
デノシン 〔化合物４０〕 ２−ヒドロキシ−３’−Ｏ−メチルア
デノシン
ル−２−デシルアデノシン 〔化合物３２〕 Ｎ6 ，２’−Ｏ−ジメチル−２−（１
−ヘキシ−１−ニル）アデノシン 〔化合物３３〕 Ｎ6 ，２’−Ｏ−ジメチル−２−（１
−ドデシ−１−ニル）アデノシン 〔化合物３４〕 ２，Ｎ6 , ５’−Ｏ−トリメチルアデ
ノシン 〔化合物３５〕 Ｎ6 −ｎ−ブチル−２，５’−Ｏ−ジ
メチルアデノシン 〔化合物３６〕 ２，Ｎ6 , ３’−Ｏ−トリメチルアデ
ノシン 〔化合物３７〕 ２−フェニル−２’−Ｏ−メチルアデ
ノシン 〔化合物３８〕 ２−フェニル−３’−Ｏ−メチルアデ
ノシン 〔化合物３９〕 ２−ヒドロキシ−２’−Ｏ−メチルア
デノシン 〔化合物４０〕 ２−ヒドロキシ−３’−Ｏ−メチルア
デノシン
【００１３】〔化合物４１〕 ２−クロロ−２’−Ｏ−
メチルアデノシン 〔化合物４２〕 ２−クロロ−３’−Ｏ−メチルアデノ
シン 〔化合物４３〕 ２−ブロモ−２’−Ｏ−メチルアデノ
シン 〔化合物４４〕 ２−ブロモ−３’−Ｏ−メチルアデノ
シン 〔化合物４５〕 ２−ブロモ−Ｎ6 ，２’−Ｏ−ジメチ
ルアデノシン 〔化合物４６〕 ２−ブロモ−Ｎ6 ，３’−Ｏ−ジメチ
ルアデノシン 〔化合物４７〕 ２−ヨード−２’−Ｏ−メチルアデノ
シン 〔化合物４８〕 ２−ヨード−３’−Ｏ−メチルアデノ
シン 〔化合物４９〕 ２−フルオロ−２’−Ｏ−メチルアデ
ノシン 〔化合物５０〕 ２−アミノ−２’−Ｏ−メチルアデノ
シン
メチルアデノシン 〔化合物４２〕 ２−クロロ−３’−Ｏ−メチルアデノ
シン 〔化合物４３〕 ２−ブロモ−２’−Ｏ−メチルアデノ
シン 〔化合物４４〕 ２−ブロモ−３’−Ｏ−メチルアデノ
シン 〔化合物４５〕 ２−ブロモ−Ｎ6 ，２’−Ｏ−ジメチ
ルアデノシン 〔化合物４６〕 ２−ブロモ−Ｎ6 ，３’−Ｏ−ジメチ
ルアデノシン 〔化合物４７〕 ２−ヨード−２’−Ｏ−メチルアデノ
シン 〔化合物４８〕 ２−ヨード−３’−Ｏ−メチルアデノ
シン 〔化合物４９〕 ２−フルオロ−２’−Ｏ−メチルアデ
ノシン 〔化合物５０〕 ２−アミノ−２’−Ｏ−メチルアデノ
シン
【００１４】〔化合物５１〕 ２−アミノ−３’−Ｏ−
メチルアデノシン 〔化合物５２〕 ２−ペンチルアミノ−２’−Ｏ−メチ
ルアデノシン 〔化合物５３〕 ２−フェニルアミノ−２’−Ｏ−メチ
ルアデノシン 〔化合物５４〕 ２−フェニルアミノ−３’−Ｏ−メチ
ルアデノシン 〔化合物５５〕 ２−フェニルアミノ−Ｎ6 ，２’−Ｏ
−ジメチルアデノシン 〔化合物５６〕 ２−フェニルアミノ−Ｎ6 ，３’−Ｏ
−ジメチルアデノシン 〔化合物５７〕 ２−（３−ヒドロキシ−１−プロピ−
１−ニル）−２’−Ｏ−メチルアデノシン 〔化合物５８〕 ２−（３−ヒドロキシ−１−プロピ−
１−ニル）−３’−Ｏ−メチルアデノシン 〔化合物５９〕 ２’，３’−Ｏ−ジメチルアデノシン 〔化合物６０〕 Ｎ6 , ２’，３’−Ｏ−トリメチルア
デノシン
メチルアデノシン 〔化合物５２〕 ２−ペンチルアミノ−２’−Ｏ−メチ
ルアデノシン 〔化合物５３〕 ２−フェニルアミノ−２’−Ｏ−メチ
ルアデノシン 〔化合物５４〕 ２−フェニルアミノ−３’−Ｏ−メチ
ルアデノシン 〔化合物５５〕 ２−フェニルアミノ−Ｎ6 ，２’−Ｏ
−ジメチルアデノシン 〔化合物５６〕 ２−フェニルアミノ−Ｎ6 ，３’−Ｏ
−ジメチルアデノシン 〔化合物５７〕 ２−（３−ヒドロキシ−１−プロピ−
１−ニル）−２’−Ｏ−メチルアデノシン 〔化合物５８〕 ２−（３−ヒドロキシ−１−プロピ−
１−ニル）−３’−Ｏ−メチルアデノシン 〔化合物５９〕 ２’，３’−Ｏ−ジメチルアデノシン 〔化合物６０〕 Ｎ6 , ２’，３’−Ｏ−トリメチルア
デノシン
【００１５】〔化合物６１〕 Ｎ6 −メチル−２’，
３’−Ｏ−ジエチルアデノシン 〔化合物６２〕 Ｎ6 −ｎ−ブチル−２’，３’−Ｏ−
ジメチルアデノシン 〔化合物６３〕 ２，２’，３’−Ｏ−トリメチルアデ
ノシン 〔化合物６４〕 ２，Ｎ6 ，２’，３’−Ｏ−テトラメ
チルアデノシン 〔化合物６５〕 Ｎ6 −アリル−２’−Ｏ−メチルアデ
ノシン 〔化合物６６〕 Ｎ6 −メタリル−２’−Ｏ−メチルア
デノシン 〔化合物６７〕 Ｎ6 −（２，３−ジヒドロキシプロピ
ル）−２’−Ｏ−メチルアデノシン 〔化合物６８〕 Ｎ6 −シクロプロピル−２’−Ｏ−メ
チルアデノシン 〔化合物６９〕 Ｎ6 −シクロペンチル−２’−Ｏ−メ
チルアデノシン 〔化合物７０〕 Ｎ6 −シクロペンチル−２’−Ｏ−エ
チルアデノシン
３’−Ｏ−ジエチルアデノシン 〔化合物６２〕 Ｎ6 −ｎ−ブチル−２’，３’−Ｏ−
ジメチルアデノシン 〔化合物６３〕 ２，２’，３’−Ｏ−トリメチルアデ
ノシン 〔化合物６４〕 ２，Ｎ6 ，２’，３’−Ｏ−テトラメ
チルアデノシン 〔化合物６５〕 Ｎ6 −アリル−２’−Ｏ−メチルアデ
ノシン 〔化合物６６〕 Ｎ6 −メタリル−２’−Ｏ−メチルア
デノシン 〔化合物６７〕 Ｎ6 −（２，３−ジヒドロキシプロピ
ル）−２’−Ｏ−メチルアデノシン 〔化合物６８〕 Ｎ6 −シクロプロピル−２’−Ｏ−メ
チルアデノシン 〔化合物６９〕 Ｎ6 −シクロペンチル−２’−Ｏ−メ
チルアデノシン 〔化合物７０〕 Ｎ6 −シクロペンチル−２’−Ｏ−エ
チルアデノシン
【００１６】〔化合物７１〕 Ｎ6 −シクロペンチル−
２，２’−Ｏ−ジメチルアデノシン 〔化合物７２〕 Ｎ6 −シクロペンチル−２−ブロモ−
２’−Ｏ−メチルアデノシン 〔化合物７３〕 Ｎ6 −シクロヘキシル−２’−Ｏ−メ
チルアデノシン 〔化合物７４〕 Ｎ6 −シクロヘキシル−２，２’−Ｏ
−ジメチルアデノシン 〔化合物７５〕 Ｎ6 −シクロヘプチル−２’−Ｏ−メ
チルアデノシン 〔化合物７６〕 Ｎ6 −ｐ−メトキシフェニル−２’−
Ｏ−メチルアデノシン 〔化合物７７〕 Ｎ6 −ｐ−フルオロフェニル−２’−
Ｏ−メチルアデノシン 〔化合物７８〕 Ｎ6 −ｐ−クロロフェニル−２’−Ｏ
−メチルアデノシン 〔化合物７９〕 Ｎ6 −ベンジル−２’−Ｏ−メチルア
デノシン 〔化合物８０〕 Ｎ6 −（Ｒ）−フェニル−イソプロピ
ル−２’−Ｏ−メチルアデノシン
２，２’−Ｏ−ジメチルアデノシン 〔化合物７２〕 Ｎ6 −シクロペンチル−２−ブロモ−
２’−Ｏ−メチルアデノシン 〔化合物７３〕 Ｎ6 −シクロヘキシル−２’−Ｏ−メ
チルアデノシン 〔化合物７４〕 Ｎ6 −シクロヘキシル−２，２’−Ｏ
−ジメチルアデノシン 〔化合物７５〕 Ｎ6 −シクロヘプチル−２’−Ｏ−メ
チルアデノシン 〔化合物７６〕 Ｎ6 −ｐ−メトキシフェニル−２’−
Ｏ−メチルアデノシン 〔化合物７７〕 Ｎ6 −ｐ−フルオロフェニル−２’−
Ｏ−メチルアデノシン 〔化合物７８〕 Ｎ6 −ｐ−クロロフェニル−２’−Ｏ
−メチルアデノシン 〔化合物７９〕 Ｎ6 −ベンジル−２’−Ｏ−メチルア
デノシン 〔化合物８０〕 Ｎ6 −（Ｒ）−フェニル−イソプロピ
ル−２’−Ｏ−メチルアデノシン
【００１７】〔化合物８１〕 Ｎ6 −（２，２−ジフェ
ニルエチル）−２’−Ｏ−メチルアデノシン 〔化合物８２〕 Ｎ6 −（エキソ−ジシクロ〔２，２，
１〕ヘプチル−２’−Ｏ−メチルアデノシン 〔化合物８３〕 Ｎ6 −（エンド−ジシクロ〔２，２，
１〕ヘプチル−２’−Ｏ−メチルアデノシン 〔化合物８４〕 Ｎ6 −（１−ナフチル）メチル−２’
−Ｏ−メチルアデノシン 〔化合物８５〕 Ｎ6 −（１−アセナフチレニル）メチ
ル−２’−Ｏ−メチルアデノシン 〔化合物８６〕 Ｎ6 −（１，２−ジヒドロ−１−アセ
ナフチレニル）メチル−２’−Ｏ−メチルアデノシン 〔化合物８７〕 Ｎ6 −（２，３−ジヒドロ─１Ｈ−イ
ンデン−１−イル）−２’−Ｏ−メチルアデノシン 〔化合物８８〕 Ｎ6 −（２，３−ジヒドロ─１Ｈ−イ
ンデン−２−イル）−２’−Ｏ−メチルアデノシン 〔化合物８９〕 Ｎ6 −（２，３−ジヒドロ─１Ｈ−イ
ンデン−１−イル）メチル−２’−Ｏ−メチルアデノシ
ン 〔化合物９０〕 Ｎ6 −（３Ｈ−インデン−１−イル）
メチル−２’−Ｏ−メチルアデノシン
ニルエチル）−２’−Ｏ−メチルアデノシン 〔化合物８２〕 Ｎ6 −（エキソ−ジシクロ〔２，２，
１〕ヘプチル−２’−Ｏ−メチルアデノシン 〔化合物８３〕 Ｎ6 −（エンド−ジシクロ〔２，２，
１〕ヘプチル−２’−Ｏ−メチルアデノシン 〔化合物８４〕 Ｎ6 −（１−ナフチル）メチル−２’
−Ｏ−メチルアデノシン 〔化合物８５〕 Ｎ6 −（１−アセナフチレニル）メチ
ル−２’−Ｏ−メチルアデノシン 〔化合物８６〕 Ｎ6 −（１，２−ジヒドロ−１−アセ
ナフチレニル）メチル−２’−Ｏ−メチルアデノシン 〔化合物８７〕 Ｎ6 −（２，３−ジヒドロ─１Ｈ−イ
ンデン−１−イル）−２’−Ｏ−メチルアデノシン 〔化合物８８〕 Ｎ6 −（２，３−ジヒドロ─１Ｈ−イ
ンデン−２−イル）−２’−Ｏ−メチルアデノシン 〔化合物８９〕 Ｎ6 −（２，３−ジヒドロ─１Ｈ−イ
ンデン−１−イル）メチル−２’−Ｏ−メチルアデノシ
ン 〔化合物９０〕 Ｎ6 −（３Ｈ−インデン−１−イル）
メチル−２’−Ｏ−メチルアデノシン
【００１８】〔化合物９１〕 Ｎ6 −（５−メトキシ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２’
−Ｏ−メチルアデノシン 〔化合物９２〕 Ｎ6 −（１−テトラヒドロナフチル）
−２’−Ｏ−メチルアデノシン 〔化合物９３〕 Ｎ6 −（２−テトラヒドロナフチル）
−２’−Ｏ−メチルアデノシン 〔化合物９４〕 Ｎ6 −（３，４−ジヒドロ−１−ナフ
チル）メチル−２’−Ｏ−メチルアデノシン 〔化合物９５〕 Ｎ6 −（５−ヒドロキシ−１−テトラ
ヒドロナフチル）−２’−Ｏ−メチルアデノシン 〔化合物９６〕 Ｎ6 −（１−ヒドロキシ−１−テトラ
ヒドロナフチル）メチル−２’−Ｏ−メチルアデノシン 〔化合物９７〕 Ｎ6 −（５−メトキシ−１−テトラヒ
ドロナフチル）−２’−Ｏ−メチルアデノシン 〔化合物９８〕 Ｎ6 −（６−メトキシ−１−テトラヒ
ドロナフチル）−２’−Ｏ−メチルアデノシン 〔化合物９９〕 Ｎ6 −（７−メトキシ−１−テトラヒ
ドロナフチル）−２’−Ｏ−メチルアデノシン 〔化合物１００〕 Ｎ6 −（４−クロマニル）−２’−
Ｏ−メチルアデノシン
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２’
−Ｏ−メチルアデノシン 〔化合物９２〕 Ｎ6 −（１−テトラヒドロナフチル）
−２’−Ｏ−メチルアデノシン 〔化合物９３〕 Ｎ6 −（２−テトラヒドロナフチル）
−２’−Ｏ−メチルアデノシン 〔化合物９４〕 Ｎ6 −（３，４−ジヒドロ−１−ナフ
チル）メチル−２’−Ｏ−メチルアデノシン 〔化合物９５〕 Ｎ6 −（５−ヒドロキシ−１−テトラ
ヒドロナフチル）−２’−Ｏ−メチルアデノシン 〔化合物９６〕 Ｎ6 −（１−ヒドロキシ−１−テトラ
ヒドロナフチル）メチル−２’−Ｏ−メチルアデノシン 〔化合物９７〕 Ｎ6 −（５−メトキシ−１−テトラヒ
ドロナフチル）−２’−Ｏ−メチルアデノシン 〔化合物９８〕 Ｎ6 −（６−メトキシ−１−テトラヒ
ドロナフチル）−２’−Ｏ−メチルアデノシン 〔化合物９９〕 Ｎ6 −（７−メトキシ−１−テトラヒ
ドロナフチル）−２’−Ｏ−メチルアデノシン 〔化合物１００〕 Ｎ6 −（４−クロマニル）−２’−
Ｏ−メチルアデノシン
【００１９】〔化合物１０１〕 Ｎ6 −（４−チオクロ
マニル）−２’−Ｏ−メチルアデノシン 〔化合物１０２〕 Ｎ6 −９−フルオレニル−２’−Ｏ
−メチルアデノシン 〔化合物１０３〕 Ｎ6 −（９−フルオレニル）メチル
−２’−Ｏ−メチルアデノシン 〔化合物１０４〕 Ｎ6 −（９−ヒドロキシ−９−フル
オレニル）メチル−２’−Ｏ−メチルアデノシン 〔化合物１０５〕 Ｎ6 −（９−キサンテニル）メチル
−２’−Ｏ−メチルアデノシン
マニル）−２’−Ｏ−メチルアデノシン 〔化合物１０２〕 Ｎ6 −９−フルオレニル−２’−Ｏ
−メチルアデノシン 〔化合物１０３〕 Ｎ6 −（９−フルオレニル）メチル
−２’−Ｏ−メチルアデノシン 〔化合物１０４〕 Ｎ6 −（９−ヒドロキシ−９−フル
オレニル）メチル−２’−Ｏ−メチルアデノシン 〔化合物１０５〕 Ｎ6 −（９−キサンテニル）メチル
−２’−Ｏ−メチルアデノシン
【００２０】上記本発明化合物は、例えば特開昭６３−
２３９２９４号公報、特開平２−１８４６９６号公報、
特開平２−２１８６８９号公報等に記載の方法で製造す
ることができる。
２３９２９４号公報、特開平２−１８４６９６号公報、
特開平２−２１８６８９号公報等に記載の方法で製造す
ることができる。
【００２１】本発明アデノシン誘導体は、前記一般式で
表される化合物の薬学的に許容される塩を包含し、例え
ば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、過塩素
酸、チオシアン酸、ホウ酸、ギ酸、酢酸、ハロ酢酸、プ
ロピオン酸、グリコール酸、クエン酸、酒石酸、コハク
酸、グルコン酸、乳酸、マロン酸、フマール酸、アント
ラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸等との酸付
加塩、或いはナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、
カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属又はア
ルミニウム等の金属との塩を挙げることができる。
表される化合物の薬学的に許容される塩を包含し、例え
ば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、過塩素
酸、チオシアン酸、ホウ酸、ギ酸、酢酸、ハロ酢酸、プ
ロピオン酸、グリコール酸、クエン酸、酒石酸、コハク
酸、グルコン酸、乳酸、マロン酸、フマール酸、アント
ラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸等との酸付
加塩、或いはナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、
カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属又はア
ルミニウム等の金属との塩を挙げることができる。
【００２２】本発明アデノシン誘導体は、その金属錯化
合物を包含し、例えば、亜鉛、ニッケル、コバルト、
銅、鉄等との錯化合物が挙げられる。これらの塩若しく
は金属錯化合物は公知の方法により、遊離の本発明フラ
ノン誘導体より製造でき或いは相互に変換できる。また
本発明化合物においてシス−トランス異性体、光学異性
体、配座異性体等の立体異性体が存在する場合には、本
発明はそのいずれをも包含する。
合物を包含し、例えば、亜鉛、ニッケル、コバルト、
銅、鉄等との錯化合物が挙げられる。これらの塩若しく
は金属錯化合物は公知の方法により、遊離の本発明フラ
ノン誘導体より製造でき或いは相互に変換できる。また
本発明化合物においてシス−トランス異性体、光学異性
体、配座異性体等の立体異性体が存在する場合には、本
発明はそのいずれをも包含する。
【００２３】
１．アデノシンデアミナーゼ阻害作用 本酵素反応は２５℃、０．０５Ｍリン酸緩衝液中（ｐＨ
７．５）で行った。８００μｌの基質溶液（アデノシ
ン）、１００μｌの被検薬溶液及び１００μｌの酵素溶
液（アデノシンデアミナーゼ−タイプＶII、コウシ腸管
粘膜）から成る反応溶液を５分間反応させ、１００μｌ
の酢酸を加えて反応を停止させた。次いで、イノシンの
生成量をＨＰＬＣにより測定して阻害活性を求めた。種
々の基質濃度について行い、Ｌｉｎｅｗｅａｖｅｒ−Ｂ
ｕｒｋプロットよりＫｉ値を求めた。結果の一例を表１
に示す。
７．５）で行った。８００μｌの基質溶液（アデノシ
ン）、１００μｌの被検薬溶液及び１００μｌの酵素溶
液（アデノシンデアミナーゼ−タイプＶII、コウシ腸管
粘膜）から成る反応溶液を５分間反応させ、１００μｌ
の酢酸を加えて反応を停止させた。次いで、イノシンの
生成量をＨＰＬＣにより測定して阻害活性を求めた。種
々の基質濃度について行い、Ｌｉｎｅｗｅａｖｅｒ−Ｂ
ｕｒｋプロットよりＫｉ値を求めた。結果の一例を表１
に示す。
【００２４】
【表１】
【００２５】２．腎炎治療作用 ピューロマイシンアミノヌクレオシドをラットに投与す
ると、高蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症、ネフローゼ症
候群等に類似の病態が生じることより、ピューロマイシ
ンアミノヌクレオシド投与ラットは、腎炎の病態モデル
動物として用いられている。本試験方法は遠藤等の方法
〔綜合臨床、３８巻５号、８２１頁（１９８９年）〕に
若干の改変を加えて行った。即ち、体重約２００ｇの雄
性ＳＤ系ラットにピューロマイシンアミノヌクレオシド
（１００ｍｇ／ｋｇ）を生理食塩水に溶かして尾静脈よ
り１回投与して０日目とした。生理食塩水に溶かした被
検薬（５０ｍｇ／ｋｇ）を、０日目から５日間連続して
経口投与した。２４時間蓄尿を採取し、尿量及び尿中蛋
白質量を測定した。採血は１０日目に行い、血清総蛋
白、血清クレアチニン、尿素窒素等を測定した。結果の
一例を表２及び表３に示す。
ると、高蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症、ネフローゼ症
候群等に類似の病態が生じることより、ピューロマイシ
ンアミノヌクレオシド投与ラットは、腎炎の病態モデル
動物として用いられている。本試験方法は遠藤等の方法
〔綜合臨床、３８巻５号、８２１頁（１９８９年）〕に
若干の改変を加えて行った。即ち、体重約２００ｇの雄
性ＳＤ系ラットにピューロマイシンアミノヌクレオシド
（１００ｍｇ／ｋｇ）を生理食塩水に溶かして尾静脈よ
り１回投与して０日目とした。生理食塩水に溶かした被
検薬（５０ｍｇ／ｋｇ）を、０日目から５日間連続して
経口投与した。２４時間蓄尿を採取し、尿量及び尿中蛋
白質量を測定した。採血は１０日目に行い、血清総蛋
白、血清クレアチニン、尿素窒素等を測定した。結果の
一例を表２及び表３に示す。
【００２６】
【表２】
【００２７】
【表３】
【００２８】３．活性酸素産生に対する抑制作用 常法により調製したヒト末梢多核白血球（２×１０
6 個）、ウシ心臓由来のチトクロムＣ−タイプIII （７
５ｎｍｏｌ）、サイトカラシン（５μｇ）及び被検薬
（本発明化合物２７）を加え、３７℃で５分間インキュ
ベーションした（終容量１ｍｌ、ＨＥＰＥＳ緩衝生理食
塩液）。次いで、Ｎ−フォルミル−メチオニル−ロイシ
ル−フエニルアラニン（ＦＭＬＰ）を終濃度１０-7Ｍに
なるように加え５分間反応させた後、直ちに４℃で遠心
し、上清の吸光度（５５０ｎｍ）を分光光度計で測定し
た。過剰量のＳＯＤ（ウシ肝臓由来）を加えて同様に測
定した値をブランクとして用いた。
6 個）、ウシ心臓由来のチトクロムＣ−タイプIII （７
５ｎｍｏｌ）、サイトカラシン（５μｇ）及び被検薬
（本発明化合物２７）を加え、３７℃で５分間インキュ
ベーションした（終容量１ｍｌ、ＨＥＰＥＳ緩衝生理食
塩液）。次いで、Ｎ−フォルミル−メチオニル−ロイシ
ル−フエニルアラニン（ＦＭＬＰ）を終濃度１０-7Ｍに
なるように加え５分間反応させた後、直ちに４℃で遠心
し、上清の吸光度（５５０ｎｍ）を分光光度計で測定し
た。過剰量のＳＯＤ（ウシ肝臓由来）を加えて同様に測
定した値をブランクとして用いた。
【００２９】また上記ヒト末梢多核白血球の調製時にア
デノシンデアミナーゼが部分的に除去されている可能性
があるため、０．０２単位のアデノシンデアミナーゼ
（ウシ肝臓由来）を添加した系でも同様に測定を行っ
た。スーパーオキシド産生抑制率は以下の式より算出
し、結果の一例を表４に示した。 産生抑制率（％）＝（１−Ａ550 〔被検薬添加〕−Ａ
550 〔ＳＯＤ添加〕／Ａ550 〔コントロール〕−Ａ550
〔ＳＯＤ添加〕）×１００
デノシンデアミナーゼが部分的に除去されている可能性
があるため、０．０２単位のアデノシンデアミナーゼ
（ウシ肝臓由来）を添加した系でも同様に測定を行っ
た。スーパーオキシド産生抑制率は以下の式より算出
し、結果の一例を表４に示した。 産生抑制率（％）＝（１−Ａ550 〔被検薬添加〕−Ａ
550 〔ＳＯＤ添加〕／Ａ550 〔コントロール〕−Ａ550
〔ＳＯＤ添加〕）×１００
【００３０】
【表４】
【００３１】４．虚血性浮腫に対する抑制作用 １１週齢のＩＣＲ雄性マウスの右後肢に輪ゴムを巻き付
けて２０分間血行を止めた後、ゴムを取り除き血流を再
開させた。被検薬は虚血処理直前に静脈内投与し、マウ
スの両後肢の重量を測定して、処置肢と非処置肢の重量
差により浮腫の抑制率を求めた。結果の一例を表５に示
した。
けて２０分間血行を止めた後、ゴムを取り除き血流を再
開させた。被検薬は虚血処理直前に静脈内投与し、マウ
スの両後肢の重量を測定して、処置肢と非処置肢の重量
差により浮腫の抑制率を求めた。結果の一例を表５に示
した。
【００３２】
【表５】
【００３３】５．細胞外アデノシン、イノシン濃度への
影響 ヒト末梢多核白血球（２×１０6 個）、サイトカラシン
（５μｇ）及び被検薬として本発明化合物２７を加え
（終容量０．５ｍｌ、ＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩液）、５
分間インキュベートした。次いでＦＭＬＰを終濃度１０
-7Ｍになるように加え、１０分間インキュベートした。
この反応液をＨＰＬＣを用いて分析した結果、ＦＭＬＰ
処理群ではコントロール群と比べて、イノシンのピーク
が増加していた。このＦＭＬＰ処理群に本発明化合物を
添加した結果、添加しなかった群と比較して、イノシン
のピークが減少し、アデノシンのピークが非常に増加し
た。
影響 ヒト末梢多核白血球（２×１０6 個）、サイトカラシン
（５μｇ）及び被検薬として本発明化合物２７を加え
（終容量０．５ｍｌ、ＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩液）、５
分間インキュベートした。次いでＦＭＬＰを終濃度１０
-7Ｍになるように加え、１０分間インキュベートした。
この反応液をＨＰＬＣを用いて分析した結果、ＦＭＬＰ
処理群ではコントロール群と比べて、イノシンのピーク
が増加していた。このＦＭＬＰ処理群に本発明化合物を
添加した結果、添加しなかった群と比較して、イノシン
のピークが減少し、アデノシンのピークが非常に増加し
た。
【００３４】表１に示したように、本発明化合物は優れ
たアデノシンデアミナーゼ阻害作用を有する。アデノシ
ンの代謝酵素であるアデノシンデアミナーゼを阻害する
ことにより、組織でのアデノシン濃度が高められる。組
織の虚血状態において好中球が活性酸素を産生するが、
アデノシンはこの活性酸素の産生を阻害することに加
え、産生された活性酸素を直接消去する作用をも有す
る。又、逆にイノシン濃度を低下させることにより、活
性酸素生成系の一つであるキサンチン−キサンチンオキ
シダーゼ系の基質であるヒポキサンチンの供給を減少さ
せる。このような活性酸素種の産生阻止及び消去作用を
有するアデノシンデアミナーゼ阻害物質は、冠・脳血管
循環改善作用、腎疾患予防・治療作用、抗炎症作用等の
薬理作用を示す。
たアデノシンデアミナーゼ阻害作用を有する。アデノシ
ンの代謝酵素であるアデノシンデアミナーゼを阻害する
ことにより、組織でのアデノシン濃度が高められる。組
織の虚血状態において好中球が活性酸素を産生するが、
アデノシンはこの活性酸素の産生を阻害することに加
え、産生された活性酸素を直接消去する作用をも有す
る。又、逆にイノシン濃度を低下させることにより、活
性酸素生成系の一つであるキサンチン−キサンチンオキ
シダーゼ系の基質であるヒポキサンチンの供給を減少さ
せる。このような活性酸素種の産生阻止及び消去作用を
有するアデノシンデアミナーゼ阻害物質は、冠・脳血管
循環改善作用、腎疾患予防・治療作用、抗炎症作用等の
薬理作用を示す。
【００３５】また、表２及び表３に示したように、ピュ
ーロマイシンアミノヌクレオシド誘発の腎炎病態モデル
動物を用いた薬理試験において、アデノシンデアミナー
ゼ阻害作用を有する本発明化合物は、尿中蛋白質量、血
清総蛋白、血清クレアチニン、尿素窒素等を指標にして
評価した結果、明らかな治療効果が見られた。従って、
アデノシンデアミナーゼ阻害作用を有する本発明化合物
は、狭心症、心筋硬塞、不整脈等の虚血性心疾患、脳出
血、脳硬塞、脳卒中及びその後遺症、脳動脈硬化症等の
脳血管障害に起因する疾患、腎炎、腎不全等の腎疾患、
喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、蕁麻
疹、リウマチ等の炎症性のアレルギー疾患などの各種疾
患を予防及び治療するための薬剤として有用であるほ
か、手術後の血液再還流時に虚血部位に発生する活性酸
素を不活化させることにより、術後併発疾患の発症予防
・治療用薬剤として非常に有用性が高い。
ーロマイシンアミノヌクレオシド誘発の腎炎病態モデル
動物を用いた薬理試験において、アデノシンデアミナー
ゼ阻害作用を有する本発明化合物は、尿中蛋白質量、血
清総蛋白、血清クレアチニン、尿素窒素等を指標にして
評価した結果、明らかな治療効果が見られた。従って、
アデノシンデアミナーゼ阻害作用を有する本発明化合物
は、狭心症、心筋硬塞、不整脈等の虚血性心疾患、脳出
血、脳硬塞、脳卒中及びその後遺症、脳動脈硬化症等の
脳血管障害に起因する疾患、腎炎、腎不全等の腎疾患、
喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、蕁麻
疹、リウマチ等の炎症性のアレルギー疾患などの各種疾
患を予防及び治療するための薬剤として有用であるほ
か、手術後の血液再還流時に虚血部位に発生する活性酸
素を不活化させることにより、術後併発疾患の発症予防
・治療用薬剤として非常に有用性が高い。
【００３６】抗癌剤である３’−デオキシアデノシンや
キシロシルアデニン、抗ヘルペス効果のあるアラビノシ
ルアデニン等のアデノシンアナログは、生体内でアデノ
シンデアミナーゼによって容易に脱アミノ化され不活化
される。従って、アデノシンデアミナーゼ阻害作用を有
する本発明化合物を上記抗癌剤や抗ウイルス剤の投与前
又は同時に投与することによって、癌やウイルスの化学
療法において、上記のアデノシンアナログ系の抗癌・抗
ウイルス剤の作用減少を阻止する効果も期待できる。ア
デノシンは冠血管拡張作用、血小板凝集抑制作用等の薬
理作用を有し、心不全、心筋梗塞等の疾患を治療するた
めの循環機能改善剤として用いられている。アデノシン
はアデノシンデアミナーゼによって代謝され失活するた
め、上述のアデノシンアナログと同様に、本発明化合物
をアデノシンの投与前又は同時に投与することによっ
て、アデノシンの薬理作用の減少を抑制することができ
る。
キシロシルアデニン、抗ヘルペス効果のあるアラビノシ
ルアデニン等のアデノシンアナログは、生体内でアデノ
シンデアミナーゼによって容易に脱アミノ化され不活化
される。従って、アデノシンデアミナーゼ阻害作用を有
する本発明化合物を上記抗癌剤や抗ウイルス剤の投与前
又は同時に投与することによって、癌やウイルスの化学
療法において、上記のアデノシンアナログ系の抗癌・抗
ウイルス剤の作用減少を阻止する効果も期待できる。ア
デノシンは冠血管拡張作用、血小板凝集抑制作用等の薬
理作用を有し、心不全、心筋梗塞等の疾患を治療するた
めの循環機能改善剤として用いられている。アデノシン
はアデノシンデアミナーゼによって代謝され失活するた
め、上述のアデノシンアナログと同様に、本発明化合物
をアデノシンの投与前又は同時に投与することによっ
て、アデノシンの薬理作用の減少を抑制することができ
る。
【００３７】
【実施例】本発明化合物は、適当な医薬用の担体若しく
は希釈剤と組み合わせて医薬とすることができ、通常の
如何なる方法によっても製剤化でき、経口又は非経口投
与するための固体、半固体、液体又は気体の剤形に処方
することができる。処方にあたっては、本発明化合物を
その薬学的に許容しうる塩の形で用いてもよく、本発明
化合物を単独で若しくは適宜組み合わせて用いることが
でき、又、他の医薬活性成分との配合剤としてもよい。
は希釈剤と組み合わせて医薬とすることができ、通常の
如何なる方法によっても製剤化でき、経口又は非経口投
与するための固体、半固体、液体又は気体の剤形に処方
することができる。処方にあたっては、本発明化合物を
その薬学的に許容しうる塩の形で用いてもよく、本発明
化合物を単独で若しくは適宜組み合わせて用いることが
でき、又、他の医薬活性成分との配合剤としてもよい。
【００３８】経口投与製剤としては、そのまま或いは適
当な添加剤、例えば乳糖、マンニット、トウモロコシデ
ンプン、バレイショデンプン等の慣用の賦形剤と共に、
結晶セルロース、セルロース誘導体、アラビアゴム、ト
ウモロコシデンプン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコ
シデンプン、バレイショデンプン、カルボキシメチルセ
ルロースカリウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム等の滑沢剤、その他増量剤、湿潤化剤、緩衝
剤、保存剤、香料等を適宜組み合わせて錠剤、散剤、顆
粒剤或いはカプセル剤とすることができる。またカカオ
脂等の油脂性基剤、乳剤性基剤又はマクロゴール等の水
溶性基剤、親水性基剤等と混和して坐剤としてもよい。
当な添加剤、例えば乳糖、マンニット、トウモロコシデ
ンプン、バレイショデンプン等の慣用の賦形剤と共に、
結晶セルロース、セルロース誘導体、アラビアゴム、ト
ウモロコシデンプン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコ
シデンプン、バレイショデンプン、カルボキシメチルセ
ルロースカリウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム等の滑沢剤、その他増量剤、湿潤化剤、緩衝
剤、保存剤、香料等を適宜組み合わせて錠剤、散剤、顆
粒剤或いはカプセル剤とすることができる。またカカオ
脂等の油脂性基剤、乳剤性基剤又はマクロゴール等の水
溶性基剤、親水性基剤等と混和して坐剤としてもよい。
【００３９】注射剤としては、水性溶剤又は非水性溶
剤、例えば注射用蒸溜水、生理食塩水、リンゲル液、植
物油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステル、プ
ロピレングリコール等の溶液若しくは懸濁液とすること
ができる。また患者の状態や疾患の種類に応じて、その
治療に最適な上記以外の剤形、例えば吸入剤、エアゾー
ル剤、軟膏、パップ剤、点眼剤等に適宜製剤化すること
が可能である。
剤、例えば注射用蒸溜水、生理食塩水、リンゲル液、植
物油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステル、プ
ロピレングリコール等の溶液若しくは懸濁液とすること
ができる。また患者の状態や疾患の種類に応じて、その
治療に最適な上記以外の剤形、例えば吸入剤、エアゾー
ル剤、軟膏、パップ剤、点眼剤等に適宜製剤化すること
が可能である。
【００４０】本発明化合物の望ましい投与量は、投与対
象、剤形、投与方法、投与期間等によって変わるが、所
望の効果を得るには、一般に成人に対して一日に本発明
化合物を０．１乃至５０００ｍｇ、好ましくは０．２乃
至３０００ｍｇ経口投与することができる。また注射剤
等の非経口投与の場合、吸収等の影響により、前記経口
投与量の３乃至１０分の１の用量レベルと少量の投与量
が好ましいことが多い。
象、剤形、投与方法、投与期間等によって変わるが、所
望の効果を得るには、一般に成人に対して一日に本発明
化合物を０．１乃至５０００ｍｇ、好ましくは０．２乃
至３０００ｍｇ経口投与することができる。また注射剤
等の非経口投与の場合、吸収等の影響により、前記経口
投与量の３乃至１０分の１の用量レベルと少量の投与量
が好ましいことが多い。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/70 ＡＣＶ // Ｃ０７Ｈ 19/167
Claims (6)
- 【請求項１】 次の一般式（Ｉ）で表される化合物又は
その薬学的に許容される塩の少なくとも一種を有効成分
として含有するアデノシンデアミナーゼ阻害剤。 【化１】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は水素又はアルキル基を表
し、Ｒは水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル
基、ヒドロキシアルキニル基、アルコキシ基、フェニル
基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、フェニルア
ミノ基又はハロゲンを表し、Ｘは水素、アルキル基、ア
ルキニル基、アリル基、メタリル基、シクロアルキル
基、１以上の水酸基を有するアルキル基、フェニル基
（１以上のハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ
基及び／又はトリフルオロメチル基で置換されていても
よい）、１以上のフェニル基（１以上のハロゲン、低級
アルキル基、低級アルコキシ基及び／又はトリフルオロ
メチル基で置換されていてもよい）を有するアルキル
基、ビシクロアルキル基、ナフチルアルキル基、アセナ
フチレニルアルキル基又は下記一般式（II）若しくは一
般式(III) で表される基を表し、 【化２】 【化３】 Ｚは水素、水酸基又は低級アルコキシ基、Ｑは水素又は
水酸基、Ａは−ＣＨ2 −、−Ｏ−、−Ｓ−又は直接結
合、Ｙは− (ＣＨ2)n −又は直接結合、ｎは１乃至３の
整数、破線は単結合或いは二重結合を表す。但し、
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 のいずれか一つはアルキル基を表
す。〕 - 【請求項２】 Ｒ3 が水素である特許請求の範囲第１項
記載のアデノシンデアミナーゼ阻害剤。 - 【請求項３】 Ｘが水素である特許請求の範囲第２項記
載のアデノシンデアミナーゼ阻害剤。 - 【請求項４】 Ｘが炭素数１乃至３のアルキル基である
特許請求の範囲第２項記載のアデノシンデアミナーゼ阻
害剤。 - 【請求項５】 一般式（Ｉ）で表されるアデノシンデア
ミナーゼ阻害物質とアデノシン又はアデノシンアナログ
を有効成分として含有する医薬組成物。 - 【請求項６】 一般式（Ｉ）で表されるアデノシンデア
ミナーゼ阻害物質を有効成分として含有するアデノシン
又はアデノシンアナログの薬理作用減少抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29142793A JPH07118156A (ja) | 1993-10-26 | 1993-10-26 | アデノシンデアミナーゼ阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29142793A JPH07118156A (ja) | 1993-10-26 | 1993-10-26 | アデノシンデアミナーゼ阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07118156A true JPH07118156A (ja) | 1995-05-09 |
Family
ID=17768742
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP29142793A Pending JPH07118156A (ja) | 1993-10-26 | 1993-10-26 | アデノシンデアミナーゼ阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07118156A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6252061B1 (en) | 1998-03-23 | 2001-06-26 | Reliable Biopharmaceutical, Inc. | Process for the production of 2-halo-6-aminopurine derivatives |
| JP2001522859A (ja) * | 1997-11-08 | 2001-11-20 | グラクソ グループ リミテッド | 化合物 |
| JP4534092B2 (ja) * | 2000-09-08 | 2010-09-01 | 第一三共株式会社 | 心不全治療剤 |
| CN110759957A (zh) * | 2019-11-04 | 2020-02-07 | 上海兆维科技发展有限公司 | 异鸟嘌呤核苷中间体、其制备方法、异鸟嘌呤核苷化合物、其制备方法和其下游产品 |
| JP2021046375A (ja) * | 2019-09-19 | 2021-03-25 | ポッカサッポロフード＆ビバレッジ株式会社 | β３アドレナリン受容体活性化剤 |
-
1993
- 1993-10-26 JP JP29142793A patent/JPH07118156A/ja active Pending
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001522859A (ja) * | 1997-11-08 | 2001-11-20 | グラクソ グループ リミテッド | 化合物 |
| US6544960B1 (en) * | 1997-11-08 | 2003-04-08 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
| US6740644B2 (en) * | 1997-11-08 | 2004-05-25 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
| US6252061B1 (en) | 1998-03-23 | 2001-06-26 | Reliable Biopharmaceutical, Inc. | Process for the production of 2-halo-6-aminopurine derivatives |
| US6596858B2 (en) | 1998-03-23 | 2003-07-22 | Reliable Biopharmaceutical, Inc. | Process for the production of 2-halo-6-aminopurine derivatives |
| JP4534092B2 (ja) * | 2000-09-08 | 2010-09-01 | 第一三共株式会社 | 心不全治療剤 |
| JP2021046375A (ja) * | 2019-09-19 | 2021-03-25 | ポッカサッポロフード＆ビバレッジ株式会社 | β３アドレナリン受容体活性化剤 |
| CN110759957A (zh) * | 2019-11-04 | 2020-02-07 | 上海兆维科技发展有限公司 | 异鸟嘌呤核苷中间体、其制备方法、异鸟嘌呤核苷化合物、其制备方法和其下游产品 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0601322A2 (en) | Adenosindeaminase inhibitor | |
| UA64797C2 (uk) | Інгібітори фарнезил білок трансферази як засіб для лікування артропатії | |
| JPH07506373A (ja) | プロブコールの可溶性類似体 | |
| EP2870161B1 (en) | Oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes for the treatment of reperfusion injury | |
| EP1464330B1 (fr) | composition antiallergique comprenant des oligosaccharides et une saponine ou un acide aminé basique destinée à être administrée par voie topique ou par inhalation | |
| JP2004506657A (ja) | 天然および合成ｈｃａのバイオアベイラブルな組成物 | |
| US4749707A (en) | Citric acid salt of (+) vinpocetine | |
| JP2678499B2 (ja) | 尿毒症毒素低下剤 | |
| EP0780125B1 (en) | Use of hydantoin derivatives for the preparation of a medicament for the treatment of dieases associated with the presence of active oxygen and free radicals | |
| US5512573A (en) | Use of phthaloylhydrazide derivatives as anti-hypoxic and defensive agents | |
| JP2002534477A (ja) | メラガトランの新規使用 | |
| JPH07118156A (ja) | アデノシンデアミナーゼ阻害剤 | |
| JP3622985B2 (ja) | マグネシウム吸収を高め、アテローム性動脈硬化症を防ぐ方法 | |
| JP2000508308A (ja) | 内皮機能の正常化、性的機能障害、糖尿病の血管合併症及び内皮起源の血管障害の治療用の医薬の製造のための２，５―ジヒドロキシベンゼンスルホン酸誘導体の使用 | |
| JP3251673B2 (ja) | 酸化窒素生成の抑制方法 | |
| US5149688A (en) | Methods, compounds, and compositions for immunosuppression | |
| EP0717995A2 (en) | Cell degeneration suppressing and organ toxicity reducing agent | |
| JP3836203B2 (ja) | 活性酸素・フリーラジカル消去剤 | |
| KR20230112118A (ko) | 5'-o-페닐아세틸우리딘 및 치료 용도 | |
| EP0650723A2 (en) | Novel pharmaceutical use of forskolin derivatives | |
| JPS5849315A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| CN100357312C (zh) | 赖氨酸七叶皂苷及其制备方法和其用途 | |
| CA1265159A (en) | Gem-dihalo-1,8-diamino-4-aza-octanes | |
| JPH01503780A (ja) | プロスタサイクリン誘導体含有の局所適用剤 | |
| JPS6061527A (ja) | 抗不整脈効力を有する医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Effective date: 20040708 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20041104 |