JP2001522859A - 化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）（式中、Ｒ^２はＣ_１〜３アルキル、ハロゲン又は水素であり、Ｒ^３は１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基であり、但しＲ^３がＣ_{１ 〜３}アルキルであり、Ｒ^２がＣ_１〜３アルキルであるとき、Ｒ^１は場合によってはハロゲン、Ｃ_１〜３アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、−ＣＯ _２Ｒ^ｃ、−ＣＯＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＣＯＲ^ｃ、−ＳＯＲ^ｅ、−ＳＯ_２Ｒ^ｅ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＯＲ^ｃ、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^ｅ、−ＮＨＣＯＲ^ｃ及び−ＮＲ^ｃＲ^ｄから選択される１個以上の置換基によって置換されているフェニルを表すことはできない）の化合物及びその塩及び溶媒和物、特に生理学的に許容可能なその溶媒和物及び塩。これらの化合物はアデノシンＡ１レセプターにおける作動薬である。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、新規なアデノシン誘導体、それらの製造法、それらを含む医薬組成
物、およびそれらの医薬での使用に関する。

【０００２】 従って、本発明は、アデノシンＡ１レセプターにおける作動薬である式（Ｉ）

【化１】 （上記式中、 Ｒ^２はＣ_１〜３アルキル、ハロゲンまたは水素であり、 Ｒ^３は１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基であり、 Ｒ^１は、 （１） −（ａｌｋ）_ｎ−（Ｃ_３〜７）シクロアルキル、例えば橋かけシクロア
ルキルであって、場合によってはＯＨ、ハロゲン、−（Ｃ_１〜３）アルコキシか
ら選択される１個以上の置換基によって置換されているシクロアルキル基であり
、（ａｌｋ）はＣ_１〜３アルキレンであり、ｎは０または１である； （２） Ｏ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、場
合によっては−（Ｃ_１〜３）アルキル、−ＣＯ_２−（Ｃ_１〜４）アルキル、−Ｃ
Ｏ（Ｃ_１〜３アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）_ｎ−（Ｃ_１〜３アルキル）、−ＣＯＮＲ ^ａ Ｒ^ｂ（式中、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立してＨまたはＣ_１〜３アルキルである）、
または＝Ｏからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されている
４〜６員環の脂肪族複素環式基であり、複素環に硫黄原子があるときには、上記
硫黄は場合によっては（＝Ｏ）_ｎ（但し、ｎは１または２である）によって置換
されているもの； （３） 直鎖または分岐Ｃ_１〜１２アルキルであって、場合によってはアルキル
鎖内で置換された１個以上のＯ、Ｓ（＝Ｏ）_ｎ（但し、ｎは０、１または２であ
る）、またはＮ基を含み、場合によってはフェニル、ハロゲン、ヒドロキシまた
はＮＲ^ａＲ^ｂ（式中、Ｒ^ａおよびＲ^ｂはいずれもＣ_１〜３アルキルまたは水素で
ある）基の１個以上によって置換されている上記アルキル； （４） 融合二環性芳香族環

【化２】 （上記式中、 Ｂは１個以上のＯ、ＮまたはＳ原子を含む５または６員複素環式芳香族基であ
って、二環性環は環Ａの環原子を介して式（Ｉ）の窒素原子に結合し、環Ｂは場
合によっては−ＣＯ_２−（Ｃ_１〜３アルキル）によって置換されている）； （５） 場合によっては、 −ハロゲン、−ＳＯ_３Ｈ、−（ａｌｋ）_ｎ−ＯＨ、−（ａｌｋ）ｎ−シアノ、−
（Ｏ）_ｎ−（Ｃ_１〜６）アルキル（場合によっては１個以上のハロゲンによって
置換されている）、−（ａｌｋ）_ｎ−ニトロ、−（Ｏ）_ｍ−（ａｌｋ）_ｎ−ＣＯ _２ Ｒ^ｃ、−（ａｌｋ_ｎ）−ＣＯＲ^ｃＲ^ｄ、−（ａｌｋ）_ｎ−ＣＯＲ^ｃ、−（ａｌ
ｋ）_ｎ−ＳＯＲ^ｅ、−（ａｌｋ）_ｎ−ＳＯ_２Ｒ^ｅ、−（ａｌｋ）_ｎＳＯ_２ＮＲ^ｃ Ｒ^ｄ、−（ａｌｋ）_ｎＯＲ^ｃ、−（ａｌｋ）_ｎ（ＣＯ）_ｍＮＨＳＯ_２Ｒ^ｅ、−（
ａｌｋ）_ｎ−ＮＨＣＯＲ^ｃ、−（ａｌｋ）_ｎ−ＮＲ^ｃＲ^ｄ（式中、ｍおよびｎは
０または１であり、ａｌｋはＣ_１〜６アルキレン基またはＣ_２〜６アルケニル基
である） から選択される１個以上の置換基によって置換されているフェニル基； （６） ５または６員複素環式芳香族基によって置換されたフェニル基であって
、場合によってはＣ_１〜３アルキルまたはＮＲ^ｃＲ^ｄによって置換されている上
記複素環式芳香族基 から選択される基であり、 Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、それぞれ独立して水素、またはＣ_１〜３アルキルであり、
または基ＮＲ^ｃＲ^ｄの一部であるときには、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、窒素原子と一緒
になって場合によっては他のヘテロ原子を含む５または６員複素環を形成するこ
とがあり、この複素環は、場合によっては１個以上のＣ_１〜３アルキル基によっ
て更に置換されていてもよく、 Ｒ^ｅはＣ_１〜３アルキルであり、 但し、Ｒ^３がＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^２がＣ_１〜３アルキルであるときには
、Ｒ^１は、場合によってはハロゲン、Ｃ_１〜３アルキル、トリフルオロメチル、
ニトロ、シアノ、−ＣＯ_２Ｒ^ｃ、−ＣＯＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＣＯＲ^ｃ、−ＳＯＲ^ｅ、
−ＳＯ_２Ｒ^ｅ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＯＲ^ｃ、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^ｅ 、−ＮＨＣＯＲ^ｃおよび−ＮＲ^ｃＲ^ｄから選択される１個以上の置換基によって
置換されているフェニルを表すことはできない） の化合物、および その塩および溶媒和物、特に生理学的に許容可能なその溶媒和物および塩を提
供する。

【０００３】 好都合なことには、上記一般式（Ｉ）アデノシンＡ１作動薬は、アデノシンレ
セプターにおいて他のアデノシンレセプターサブタイプ、特にＡ３よりも強力な
活性を示す。更に好ましくは、これらの化合物は、Ａ３レセプターではほとんど
または全く活性を示さない。

【０００４】 式（Ｉ）の化合物におけるＲ^１および／またはＲ^２が１個以上の不斉炭素原子
を含む場合には、本発明は式（Ｉ）の化合物の総てのジアステレオマーおよびそ
れらの混合物を包含することが理解されるであろう。他の点では、本発明の化合
物の立体化学配置は、上記の式（Ｉ）において示されている通りである。

【０００５】 本発明で用いられる「アルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖アルキル基
を意味する。Ｒ^１およびＲ^２の範囲内での適当なアルキル基の例としては、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第二ブチル、第三ブチ
ルおよび２，２−ジメチルプロピルが挙げられる。

【０００６】 本発明で用いられる「Ｃ_２〜６アルケニル」という用語は、２〜６個の炭素原
子を含む直鎖または分岐鎖アルケニル基を意味する。アリルは、適当なＣ_２〜６ アルケニル基の一例である。

【０００７】 本発明で用いられる「アルキレン」という用語は、１〜６個の炭素原子を含む
直鎖または分岐鎖アルキレン基、例えばメチレンを意味する。

【０００８】 「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。

【０００９】 脂肪族複素環とは、４〜６個の炭素原子を有する環状基であって、炭素原子の
１個以上が窒素、酸素または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子によって置
換されているものを意味する。この基は、場合によっては上記に定義されている
ように置換されていてもよい。

【００１０】 複素環式芳香族基という用語は、５〜１０個の炭素原子を含んでなる芳香族単
環性または二環性環系であって、炭素原子の１個以上が窒素、酸素または硫黄か
ら独立して選択されるヘテロ原子によって置換されているものを意味し、この環
系は、場合によっては上記に定義されているように置換されていてもよい。

【００１１】 式（Ｉ）の化合物の薬学上許容可能な塩としては、薬学上許容可能な無機およ
び有機酸から誘導されるものが挙げられる。適当な酸の例としては、塩酸、臭化
水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸
、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、ク
エン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スル
ホン酸およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。式（Ｉ）の化合物の特に好まし
い薬学上許容可能な塩は、塩酸塩である。シュウ酸のようなそれ自身では薬学上
許容可能ではない他の酸は、本発明の化合物およびそれらの薬学上許容可能な酸
付加塩を得る場合の中間体として用いることができる。溶媒和物は、例えば水和
物であることができる。

【００１２】 Ｒ^３は、好ましくはＣ_１−３アルキル基、特にメチルまたはエチル基であり、
更に好ましくはメチルである。

【００１３】 Ｒ^２は、好ましくは水素、メチルまたはハロゲンであり、更に好ましくは水素
またはメチルである。

【００１４】 好都合なことには、Ｒ^１は、橋かけシクロアルキルなどの（ａｌｋ）_ｎ−Ｃ_{５ 〜７} シクロアルキル（式中、ｎは０または１である）であることができ、上記シ
クロアルキルは、ハロゲン、特にフッ素、−（Ｃ_１〜３）アルコキシ、特にメト
キシ、およびＯＨから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されてお
り、または未置換である。置換されているときには、置換基はフッ素であり、シ
クロアルキルは一置換である。好ましくは、ｎは０である。

【００１５】 あるいは、Ｒ^１は、置換または未置換脂肪族複素環式基であることができ、置
換されているときには、置換基はＣ_１〜３アルキル、−（ＣＯ_２）−（Ｃ_１〜４ ）アルキル、＝Ｏ、−ＣＯ−（Ｃ_１〜３）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_ｎ−（Ｃ_{１〜 ３} ）アルキル（式中、ｎは１または２である）、ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ（式中、Ｒ^ａお
よびＲ^ｂは、上記で定義した通りである）からなる群から選択され、環にヘテロ
原子Ｓがあるときには、このヘテロ原子は、場合によっては（＝Ｏ）_ｎ（式中、
ｎは１または２である）によって置換されていてもよい。更に好ましくは、置換
基が−ＣＯ_２−Ｃ（_１〜４）アルキルまたはメチルである。

【００１６】 好都合には、脂肪族複素環基は未置換であり、または置換基が−ＣＯ_２−（Ｃ _１〜４ ）アルキルであるときには、ヘテロ原子がＮであり、置換基はこの環窒素
原子に直接結合している。

【００１７】 好ましくは、複素環は６員環であり、更に好ましくは１個だけのＯ、Ｎまたは
Ｓヘテロ原子を含む。

【００１８】 あるいは、Ｒ^１は、１〜６個の炭素原子を有し、場合によっては少なくとも１
個のＳ（＝Ｏ）_２、ＯまたはＮで鎖が置換されている直鎖または分岐アルキルで
ある。アルキル基は、好都合には少なくとも１個のＯＨ、フェニルおよびフッ素
から選択される基によって更に置換されていてもよく、または未置換である。

【００１９】 あるいは、Ｒ^１は、ＯＨ、ハロゲン、（Ｏ）_ｍ（ａｌｋ）_ｎＣＯ_２Ｒ^ｃおよび
−（ａｌｋ）_ｎＯＨから選択される１個以上の置換基によって置換されているフ
ェニル基であることができる。好ましくは、フェニルは、２および４位で二置換
されている。好ましくは、いずれの置換基もハロゲンであり、更に好ましくは、
フッ素および塩素である。例えば、特に好ましい組合せは、２−フルオロおよび
４−クロロである。

【００２０】 あるいは、Ｒ^１は、５−テトラゾリル基であって、この基自身は場合によって
はＣ_１〜３アルキルによって置換されているものによって置換されているフェニ
ル基である。

【００２１】 あるいは、Ｒ^１は、融合基

【化２】 （式中、Ｂはフラン環であり、このフラン環は、場合によっては−ＣＯ_２（Ｃ_{１ 〜３} ）アルキルによって、更に好ましくは２位が置換されている） である。

【００２２】 本発明は、上記した特定のおよび好ましい基の総ての組合せを包含することを
理解すべきである。

【００２３】 本発明による特定の化合物としては、 ５’−Ｏ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−３Ｒ−イル）−アデノシン
、 Ｎ−（２Ｒ−ヒドロキシ−（Ｒ）−シクロペンチル）−５’−Ｏ−メチル−ア
デノシン、 ５’−Ｏ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アデノシン、 Ｎ−（２Ｓ−メトキシ−（Ｓ）−シクロペンチル）−５’−Ｏ−メチル−アデ
ノシン、 ５’−Ｏ−メチル−Ｎ−（２Ｓ−メチル−テトラヒドロ−フラン−３Ｒ−イル
）−アデノシン、 Ｎ−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−５’−Ｏ−メチル−アデノ
シン、 ５’−Ｏ−メチル−Ｎ−（１Ｒ−メチル−２−フェニル−エチル）−アデノシ
ン、 Ｎ−第三ブチル−５’−Ｏ−メチル−アデノシン、 Ｎ−（２Ｓ−フルオロ−（Ｓ）−シクロペンチル）−５’−Ｏ−メチル−アデ
ノシン、 Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルアミノ）−５’−Ｏ−メチル−アデノ
シン、 Ｎ−ｒｅｌ−［（１Ｓ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２Ｒ−イル
］−５’−Ｏ−メチル−アデノシン、 ４−［９−（３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−５Ｒ−メトキシメチル−テトラヒド
ロ−フラン−２Ｒ−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１
−カルボン酸エチルエステル、 ５’−Ｏ−メチル−Ｎ−［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル
）−フェニル］−アデノシン、 ３−｛４−［９−（３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−５Ｒ−メトキシメチル−テト
ラヒドロ−フラン−２Ｒ−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−フェニル
｝−（Ｅ）−アクリル酸、 Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−５’−Ｏ−メチル−アデノシン、 ｛４−［９−（３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−５Ｒ−メトキシメチル−テトラヒ
ドロ−フラン−２Ｒ−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−フェノキシ｝
−酢酸、 ５−［９−（３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−５Ｒ−メトキシメチル−テトラヒド
ロ−フラン−２Ｒ−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ベンゾフラン−
２−カルボン酸メチルエステル、 ５’−Ｏ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−アデノシ
ン、 Ｎ−ｒｅｌ−［（１Ｒ，５Ｒ）−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６Ｓ−イル
］−５’−Ｏ−メチル−アデノシン、 ４−［９−（３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−５Ｒ−メトキシメチル−テトラヒド
ロ−フラン−２Ｒ−イル）−２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピ
ペリジン−２−オン、 ５’−Ｏ−メチル−Ｎ−（１Ｓ−メトキシメチル−２−メチル−プロピル）−
アデノシン、 Ｎ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチル−エチル）−５’−Ｏ−メチル−アデノ
シン、 Ｎ−（２−フルオロ−１Ｒ−メチル−エチル）−５’−Ｏ−メチル−アデノシ
ン、 Ｎ−（１Ｓ−フルオロメチル−２−メトキシ−エチル）−５’−Ｏ−メチル−
アデノシン、 Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−５’−Ｏ−メチル−アデノシン、 ２−［９−（３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−５Ｒ−メトキシメチル−フラン−２
Ｒ−イル）−２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−エタンスルホン酸
メチルアミド、 Ｎ−シクロペンチル−２−メチル−５’−Ｏ−メチル−アデノシン、 Ｎ−シクロペンチルメチル−２−メチル−５’−Ｏ−メチル−アデノシン が挙げられる。

【００２４】 本発明による化合物は、リポリーシスの阻害剤として用いることができ、すな
わちそれらは血漿中の遊離脂肪酸濃度を減少させる。これらの化合物は、例えば
高脂血症の治療に用いることができる。更に、抗脂肪分解活性を有するため、こ
れらの化合物は高い血中グルコース、インシュリンおよびケトン体濃度を低下さ
せる能力を有するので、糖尿病の治療に重要なことがある。抗脂肪分解剤は低脂
血症および低フィブリノーゲン血症活性を有するので、これらの化合物は抗アテ
ローム性動脈硬化症活性を示すことができる。本発明の化合物の抗脂肪溶解活性
は、P. Strong et al., Clinical Science (1993), 84, 663-669に記載の方法に
準じて経口投与した飢餓ラットにおける非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）の濃度
を低下させるそれらの能力によって証明されている。

【００２５】 抗脂肪溶解作用の他に、本発明の化合物は、心拍数および伝導を減少させるこ
とによる心機能に独立して影響を与えることがある。例えば、これらの化合物を
、不整脈、特に心筋梗塞後の不整脈、および狭心症など多数の循環器疾患の治療
に用いることができる。

【００２６】 更に、本発明の化合物は、虚血性心疾患の治療に用いることができる心臓保護
剤として有用である。本発明で用いられる「虚血性心疾患」という用語としては
、心筋虚血および再灌流に伴う損傷、例えば冠状動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）
、経皮経管冠状動脈形成（ＰＴＣＡ）、心臓麻痺、急性心筋梗塞、血栓崩壊、安
定および不安定狭心症、および特に心臓移植などの心臓手術に伴う損傷が挙げら
れる。本発明の化合物は、他の器官に対する虚血性障害の治療にも用いられる。
本発明の化合物は、広汎なアテローム性疾患、例えば末梢血管疾患（ＰＶＳ）お
よび発作の結果として生じる他の疾患の治療にも重要であることがある。

【００２７】 これらの化合物は、レニン放出を阻害することもあり、従って高血圧および心
不全の治療に用いることができる。本発明の化合物は、ＣＮＳ剤として（例えば
、催眠薬、鎮静薬、鎮痛薬、および／または抗痙攣薬として、特に癲癇の治療に
用いられる）も有用であることがある。

【００２８】 また、本発明の化合物は、睡眠無呼吸の治療に用いることができる。

【００２９】 式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な酸付加塩は、鎮痛薬として
有用である。従って、それらは、苦痛の治療または予防に有用である。それらは
、苦痛を患っている宿主、典型的にはヒトの状態を改良するのに用いることがで
きる。それらは、宿主の苦痛を緩和するのに用いることができる。例えば、式（
Ｉ）の化合物およびその薬学上許容可能な酸付加塩は、筋骨格痛、術後痛および
手術痛のような急性の苦痛、慢性炎症痛（例えば、慢性関節リウマチおよび変形
性関節症）、ニューロパシー痛（例えば、ヘルペス後神経痛、糖尿病に伴うニュ
ーロパシー、三叉神経痛、および交感神経保持痛）、および癌や線維筋痛(fibro
myalgia)に伴う苦痛のような慢性の苦痛を治療するための先制鎮痛薬として用い
ることができる。式（Ｉ）の化合物は、偏頭痛、緊張性頭痛および群発性頭痛に
伴う苦痛、および腸機能障害（例えば、ＩＢＳ）、非心臓性胸部痛および非潰瘍
性消化不良に伴う苦痛の治療または予防に用いることもできる。

【００３０】 従って、本発明は、治療、特に血漿中の遊離脂肪酸濃度を減少させまたは心拍
数および伝導を減少させることが有利な疾患に罹っているヒトまたは動物患者の
治療に用いる式（Ｉ）の化合物または生理学的に許容可能なその塩または溶媒和
物であって、治療が、虚血性心疾患、末梢血管疾患または発作の治療を包含し、
または患者が、ＣＮＳ障害、睡眠無呼吸または苦痛に罹っているものを提供する
。

【００３１】 別態様では、本発明は、血漿中の遊離脂肪酸濃度を減少させまたは心拍数およ
び伝導を減少させることが有利な疾患に罹っているヒトまたは動物患者、または
虚血性心疾患、末梢血管疾患または発作に罹っているまたは罹りやすい患者、ま
たはＣＮＳ障害に罹っている、または睡眠無呼吸に罹っているまたは苦痛を受け
ている患者の治療法であって、患者に式（Ｉ）の化合物または薬学上許容可能な
その塩または溶媒和物の有効量を投与することを含んでなる、方法を提供する。

【００３２】 上記の虚血治療に関して、本発明の特に予想外の態様によれば、虚血の前に式
（Ｉ）の化合物を投与することにより心筋梗塞が予防されるだけでなく、虚血減
少の後および再灌流の前に式（Ｉ）の化合物を投与すると保護されることも見出
されている。これは、本発明の方法が、心臓手術などで虚血が計画または予想さ
れる場合のみならず、心臓発作や不安定狭心症などの突発性または予想外の虚血
の場合においても応用できることを意味している。

【００３３】 治療という表現は、急激な治療または予防、並びに発症した症状の緩和を包含
することが理解されるであろう。

【００３４】 更にもう一つの態様では、本発明は、少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物ま
たは薬学上許容可能なその塩または溶媒和物を製薬キャリヤーおよび／または賦
形剤と組合わせて含んでなる医薬組成物を提供する。

【００３５】 もう一つの態様では、本発明は、治療、特に血漿中の遊離脂肪酸濃度を減少さ
せまたは心拍数および伝導を減少させることが有利な疾患に罹っているヒトまた
は動物患者、または虚血性心疾患、末梢血管疾患または発作に罹っているまたは
罹りやすい患者、またはＣＮＳ障害、睡眠無呼吸または苦痛に罹っている患者の
治療に用いるため、活性成分として少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物または
薬学上許容可能なその塩または溶媒和物を製薬キャリヤーおよび／または賦形剤
と組合わせて含んでなる医薬組成物を提供する。

【００３６】 本発明によれば、更に医薬組成物の製造法であって、少なくとも１種類の式（
Ｉ）の化合物または薬学上許容可能なその塩または溶媒和物を薬学上許容可能な
キャリヤーおよび／または賦形剤と混合することを特徴とする方法も提供される
。

【００３７】 本発明による組成物は、局所、経口、口腔、非経口または直腸投与用に、また
は吸入または通気による投与に適当な形態で処方することができる。これらの組
成物は、持続放出に適合させることができる。

【００３８】 局所投与には、医薬組成物を経皮パッチの形態で好都合に適用することができ
る。

【００３９】 経口投与用の錠剤およびカプセルは、結合剤、例えば澱粉またはポリビニルピ
ロリドンの漿剤；充填剤、例えばラクトース、微晶質セルロースまたはトウモロ
コシ澱粉；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸；崩壊
剤、例えばジャガイモ澱粉、クロスカルメロースナトリウム(croscarmellose so
dium)または澱粉グリコール酸ナトリウム；または湿潤剤、例えばラウリル硫酸 ナトリウムのような通常の賦形剤を含むことができる。錠剤は、当該技術分野で
周知の方法によってコーティングすることができる。経口液体製剤は、例えば水
性または油性懸濁液、溶液、エマルション、シロップまたはエリキシルの形態で
あることができ、または使用前に水または他の適当なビヒクルで構成するための
乾燥生成物として提供することもできる。このような液体製剤は、懸濁剤、例え
ばソルビトールシロップ、メチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロース
；乳化剤、例えばソルビタンモノオレエート；非水性ビヒクル（食用油を包含す
ることができる）、例えばプロピレングリコールまたはエチルアルコール；およ
び防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピル、またはソルビ
ン酸のような通常の添加剤を含むことができる。製剤は、緩衝剤塩、香味料、着
色料および甘味料（例えば、マンニトール）を適宜含むこともできる。

【００４０】 口腔投与には、組成物は、通常の方法で処方された錠剤またはロゼンジの形態
を採ることができる。

【００４１】 式（Ｉ）の化合物は、口腔内注入または連続輸液による非経口投与用に処方す
ることができ、かつアンプルでの単位投与量形態でまたは防腐剤を加えて複数回
投与量容器で提供することができる。組成物は、油性または水性ビヒクルの懸濁
液、溶液またはエマルションのような形態を採ることができ、懸濁剤、安定剤お
よび／または分散剤のような処方剤を含むことができる。あるいは、活性成分は
、使用前に適当なビヒクル、例えば滅菌した発熱物質不含水で構成するための粉
末形態であることもできる。

【００４２】 式（Ｉ）の化合物は、例えばカカオ脂または他のグリセリドのような通常の座
薬基剤を含む座剤として処方することもできる。

【００４３】 ヒト（体重約７０kg）に投与するための本発明の化合物の提案投与量は、例え
ば１日当たり１〜４回投与することができる単位投与量当たり活性成分１mg〜２
ｇであり、好ましくは１mg〜１００mgである。患者の年齢および症状によって投
薬量に日常的な変動を加える必要なことがあることは理解されるであろう。投薬
量は、投与経路によっても変化する。

【００４４】 更にもう一つの態様では、本発明は、血漿中の遊離脂肪酸濃度を減少させまた
は心拍数および伝導を減少させることが有利な疾患に罹っているヒトまたは動物
患者、または虚血性心疾患、末梢血管疾患（ＰＶＤ）または発作に罹っているま
たは罹りやすい患者、またはＣＮＳ障害、睡眠無呼吸または苦痛に罹っている患
者の治療用の医薬の製造を目的として、式（Ｉ）の化合物または薬学上許容可能
なその塩または溶媒和物の使用も提供する。

【００４５】 式（Ｉ）の化合物および生理学的に許容可能なそれらの塩および溶媒和物は、
以後に記載する方法であって、本発明のもう一つの態様を構成する方法によって
調製することができる。下記の説明において、基Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、特に
断らない限り式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。

【００４６】 第一の一般的方法（Ａ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（II）

【化３】 （式中、Ｌはハロゲン原子（例えば、塩素原子）のような脱離基であり、Ｐ^１お
よびＰ^２は水素または適当な保護基（例えば、アセチル）である）を有する化合
物を、式Ｒ^１ＮＨ_２の化合物またはその塩と、塩基性条件下で反応させることに
よって調製することができる。

【００４７】 式（II）の化合物は、アルコール（例えば、イソプロパノール、第三ブタノー
ルまたは３−ペンタノールのような低級アルカノール）、エーテル（例えば、テ
トラヒドロフランまたはジオキサン）、置換アミド（例えば、ジメチルホルムア
ミド）、ハロゲン化炭化水素（例えば、クロロホルム）またはアセトニトリルの
ような溶媒の非存在下または存在下にて、好ましくは高温（例えば、溶媒の還流
温度まで）で、適当な酸スキャベンジャー、例えば炭酸ナトリウムまたはカリウ
ムのような無機塩基、またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンま
たはピリジンのような有機塩基の存在下にて、基Ｒ^１ＮＨ_２と直接反応させるこ
とによる式（Ｉ）の化合物の製造に用いることができる。

【００４８】 この反応は、Ｐ^１およびＰ^２保護基をインシテュー（in situ）で除去するこ とによって適宜進行させまたは行うことができる。例えば、Ｐ^１およびＰ^２がア
セチルであるときには、この反応は、メタノールのような溶媒中、好都合な温度
でアンモニアまたは第三ブチルアミンのようなアミンを用いて行うことができる
。

【００４９】 式（II）の化合物は、式（III）

【化４】 （式中、Ｐ^３は適当な保護基、例えばＣ_１〜３アルキルまたはアセチルであり、
Ｐ^１、Ｐ^２およびＲ^３は上記で定義した通りである）の化合物を、式（IV）

【化５】 （式中、ＬおよびＲ^２は上記で定義した通りである）の化合物と反応させること
によって調製することができる。

【００５０】 反応は、アセトニトリルのような適当な溶媒中で、トリメチルシリルトリフル
オロメタンスルホネートのようなシリル化剤およびジアザビシクロ［５．４．０
］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような塩基の存在下にて行うのが好都合であ
る。あるいは、式（IV）の化合物を、最初にヘキサメチルジシラザンのような適
当なシリル化剤でシリル化した後、シリル化中間体を式（III）の化合物および 適当なルイス酸、例えばトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートと反
応させることができる。

【００５１】 式（IV）の化合物は、当該技術分野で知られており、または式（IV）の既知化
合物の製造に用いるのと類似の方法を用いて既知化合物から製造することができ
る。

【００５２】 式（III）の化合物は、別の保護化合物から代替保護基をＰ^１およびＰ^２で置 換することによって製造することができ、例えば、Ｐ^１およびＰ^２がアセチルで
あるときには、式（III）の化合物は、式（Ｖ）

【化６】 （式中、Ｐ^４およびＰ^５はＣ_１〜３アルキルであり、Ｐ^３は上記で定義した通り
である）の化合物から、アルキリジン保護基の酸触媒による除去（例えばメタノ
ール中塩化水素を用いる）の後、ピリジンのような塩基の存在下にてジクロロメ
タンのような溶媒中で無水酢酸などを用いるインシテュー（in situ）でのアシ ル化によって製造することができる。

【００５３】 式（Ｖ）の化合物は、既知化合物であるか、または式（Ｖ）の既知化合物を製
造するのに当該技術分野で用いられている方法と類似の方法によって製造される
。上記の化合物のいずれのアセチル基も、任意の適当な保護基、例えば他のエス
テルで置換することができることは、熟練者であれば理解されるであろう。

【００５４】 類似の方法によって、式（Ｉ）または（II）の化合物は、Ｐ^４およびＰ^５によ
って定義されたアルキリジン基がＰ^１およびＰ^２に取って代わっている化合物か
ら製造することもできる。この反応は、１つの保護基の別の保護基への交換であ
り、このような反応は当業者には明らかであろう。

【００５５】 もう一つの方法（Ｂ）は、式（Ｉ）の化合物を、その中のＲ１、Ｒ２またはＲ
３基を修飾することによって式（Ｉ）の別の化合物に転換することを含んでなる
。

【００５６】 式（II）、（III）、（IV）および（Ｖ）のある種の化合物は、新規な中間体 であり、本発明のもう一つの態様を形成する。

【００５７】 式Ｒ^１ＮＨ_２の化合物は、既知化合物であるか、または通常の方法を用いて製
造することができる。

【００５８】 式（Ｉ）の化合物の特定の光学異性体は、通常の方法によって、例えば適当な
不整出発材料から本明細書に記載の方法のいずれかを用いる合成によって、また
は適宜、通常の手段によって、例えば分別結晶化またはクロマトグラフィーによ
って式（Ｉ）の化合物の異性体の混合物を分離することによって得ることができ
る。

【００５９】 上記の一般的方法では、得られた式（Ｉ）の化合物は、塩の形態、好都合には
薬学上許容可能な塩の形態を採ることができる。所望ならば、このような塩は、
通常の方法を用いて相当する遊離塩基に転換することができる。

【００６０】 式（Ｉ）の化合物の薬学上許容可能な酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物を、アセ
トニトリル、アセトン、クロロホルム、酢酸エチルまたはアルコール（例えば、
メタノール、エタノールまたはイソプロパノール）のような適当な溶媒の存在下
にて、適当な酸と反応させることによって製造することができる。薬学上許容可
能な塩基付加塩は、同様なやり方で式（Ｉ）の化合物の溶液を適当な塩基で処理
することによって得ることができる。薬学上許容可能な塩は、式（Ｉ）の化合物
の他の薬学上許容可能な塩などの他の塩から、通常の方法を用いて製造すること
もできる。

【００６１】 本発明を、下記の非制限的中間体および実施例によって更に説明する。温度は
、℃である。

【００６２】 標準的ＨＰＬＣ条件は、下記の通りである。

【００６３】 標準的自動化合成用ＨＰＬＣカラム、条件および溶離剤 自動化合成用高性能液体クロマトグラフィー（ａｕｔｏｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ）
は、Supelco ABZ+ 5μmの１００mm×２２mm直径のカラムを用い、ｉ）０．１％ ギ酸／水、およびii）０．０５％ギ酸／アセトニトリルからなる溶媒の混合物（
溶離剤は、溶媒混合物中のii）の百分率として表した）で４ml／分の流速で溶出
することによって行った。特に断らない限り、溶離剤は、０〜９５％（ii）のグ
ラディエントとして２０分間に亘り用いた。

【００６４】 ＬＣ／ＭＳ系（５．５分実験時間） この系は、ＡＢＺ＋ＰＬＵＳ，３．３cm×４．６mm直径のカラムを用いて、溶
媒：Ａ−０．１％v/vギ酸；およびＢ−９５：５アセトニトリル：水＋０．０７ ％v/vギ酸で１．５ml／分の流速で溶出した。下記のグラディエントプロトコー ルを用いた：１００％Ａ０．２分間；Ａ＋Ｂ混合物，グラディエントプロフィー
ル０〜１００％Ｂ３．５分間；１００％Ｂで１分間保持；１００％Ａに０．２分
間で戻す。この系では、微小質量「プラットフォーム」分光計を、電子スプレー
イオン化モード、陽および陰イオン切替え、質量範囲８０〜１０００a.m.u.で用
いた。

【００６５】 ＨＰＬＣ系 分析用ＨＰＬＣ系では、ＢＤＳ−Ｃ１８ ５μ ５５９１カラムを用い、アセ
トニトリル／水を用いて、３０％アセトニトリル／水で出発し、６０％アセトニ
トリルまで１．０ml／分の流速で１０分間で増加させて溶出した。この系は、２
２６nmＵＶの波長で監視するダイオードアレイ検出器を用いた。

【００６６】 フラッシュクロマトグラフィーを、Merckシリカゲル(Merck 9385)上またはMer
ckアルミナ(Merck 1077)上で行った。

【００６７】 中間体１ 酢酸＝４Ｒ−アセトキシ−５Ｒ−メトキシ−２Ｒ−メトキシメチル−テトラヒド
ロ−フラン−３Ｒ−イルエステル 塩化アセチル（２９．４ml）をメタノール（１８０６ml）に加え、（３ａＲ，
４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−メトキシ−６−メトキシメチル−２，２−ジメチル
−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール[Gudmundsson et
al.; J. Med. Chem., (1997), 40(S), 785-793]（９０．３ｇ）を加え、混合物 を還流下にて５日間加熱し、その時間中にメタノールを連続的に留去し、新たな
メタノールに代え、反応を完結するようにした。ピリジン（１１７ml）を加え、
溶媒を留去し、溶媒が７６°で蒸留するまで酢酸エチルに代えることによって、
酢酸エチルに代えた。容積を４００mlまで減少させ、混合物を２２°まで冷却し
、無水酢酸（１３６ml）を加え、混合物を２２°で１６時間攪拌した。混合物を
飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５００ml）に投入し、固形の重炭酸ナトリウムを
加えて、ｐＨ＞７とした。３０分間攪拌した後、水層を分離し、酢酸エチルで更
に抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空留去して、トルエン
と共沸した。０．０４２ミリバールで蒸留し、標記化合物を無色油状生成物（４
３．６ｇ）として得た。 ＴＬＣ ＳｉＯ_２［イソヘキサン：酢酸エチル１：１］２スポット（αおよびβ
アノマー），Ｒｆ＝０．６，０．７。

【００６８】 中間体２ 酢酸＝４Ｒ−アセトキシ−２Ｒ−（６−クロロ−プリン−９−イル）−５Ｒ−メ
トキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３Ｒ−イルエステル ６−クロロプリン（３．５３ｇ）、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジ
シラザン（１２ml）およびトルエン（４０ml）を、窒素雰囲気下還流下にて１０
５分間加熱した。溶媒を真空留去した。残渣を乾燥アセトニトリル（５０ml）に
溶解し、酢酸＝４Ｒ−アセトキシ−５−メトキシ−２Ｒ−メトキシメチル−テト
ラヒドロ−フラン−３Ｒ−イルエステル（２．００ｇ）およびトリメチルシリル
トリフルオロメタンスルホネート（１．９ml）で処理した後、還流下にて４．５
時間加熱した。生成する溶液を２０°まで冷却し、８％重炭酸ナトリウム溶液に
投入し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空留去
し、残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、シク
ロヘキサン−酢酸エチル（５：１〜３：１グラディエント）で溶出し、標記化合
物（２．３ｇ）を得た。 質量スペクトル ｍ／ｚ ３８５（ＭＨ^＋）。

【００６９】 中間体３ ６−クロロ−９−（６Ｒ−メトキシメチル−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−
（３ａＲ，６ａＲ）−フロ［３，４〜ｄ］［１，３］ジオキソール−４Ｒ−イル
）−９Ｈ−プリン ６−クロロ−９−［２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフ
ラノシル］−９Ｈ−プリン[H Guilford, PO Larsson, K Mosbach, Chem. Scr.,
1972, 2(4), 165-170]（６．０ｇ）を乾燥ジオキサン（１５０ml）に溶解し、水
素化ナトリウム（６０％油性懸濁液，０．７５ｇ）を少量ずつ１０分間かけて室
温にて加えた。混合物を０．５時間攪拌し、乾燥ベンジルトリエチルアンモニウ
ムクロリド（１．５ｇ）を加えた。更に０．２５時間後、ジメチルスルフェート
（３ml，４．０ｇ，３１．６ミリモル）を加え、攪拌を一晩継続し、若干曇りの
生じた溶液を得た。全部で２４時間後、酢酸（１．５ml）を加え、溶液を蒸発乾
固し、残渣の油状生成物を水と酢酸エチルとに分配した。合わせた有機相を乾燥
し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによっ
て精製し、シクロヘキサン−酢酸エチル（１：１）で溶出し、標記化合物を無色
油状生成物（２．５ｇ）として得た。 ＴＬＣ ＳｉＯ_２［ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン＝２：１］Ｒｆ＝０．５０。

【００７０】 中間体３（代替法） ６−クロロ−９−（６Ｒ−メトキシメチル−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−
（３ａＲ，６ａＲ）−フロ［３，４〜ｄ］［１，３］ジオキソール−４Ｒ−イル
）−９Ｈ−プリン ６−クロロ−９−［２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフ
ラノシル］−９Ｈ−プリン（０．５０ｇ）、酸化銀（Ｉ）（０．４０ｇ）および
ヨウ化メチル（１０ml）をアセトン（１０ml）中で混合したものを還流温度で４
時間攪拌した後、室温で４０時間放置した。混合物を再度６時間還流した後、室
温まで１６時間放冷した。沈澱をハイフローで濾過し、濾液を真空濃縮した後、
シリカゲル上にてフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサ
ン−酢酸エチル（２：１〜１：１）で溶出し、標記化合物を無色油状生成物（１
５１mg）として得た。 ＴＬＣ ＳｉＯ_２［ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン＝１：１］Ｒｆ＝０．２。

【００７１】 中間体４ （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−クロロ−プリン−９−イル）−５−メ
トキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール 冷トリフルオロ酢酸（６ml）を、氷冷した６−クロロ−９−（６Ｒ−メトキシ
メチル−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−（３ａＲ，６ａＲ）−フロ［３，４
−ｄ］［１，３］ジオキソール−４Ｒ−イル）−９Ｈ−プリン（１．５ｇ）に加
えた。水（０．６ml）を加え、混合物を４°で３時間攪拌した。冷溶液を、少量
ずつ冷８％重炭酸ナトリウム（４０ml）に加え、混合物を固形重炭酸ナトリウム
を加えて塩基性にした。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を乾燥し、真空濃
縮し、標記化合物を白色フォーム状生成物（１．３ｇ；９８％）として得た。 ＴＬＣ ＳｉＯ_２［ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン＝１：２］Ｒｆ＝０．２０。

【００７２】 中間体５ （１Ｒ，２Ｒ）−２−［９−（６Ｒ−メトキシメチル−２，２−ジメチル−テト
ラヒドロ−（３ａＲ，６ａＲ）−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−
４Ｒ−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−シクロペンタノール ６−クロロ−９−（６Ｒ−メトキシメチル−２，２−ジメチル−テトラヒドロ
−（３ａＲ，６ａＲ）−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４Ｒ−イ
ル）−９Ｈ−プリン（３５０mg）、（１Ｒ，トランス）−２−ヒドロキシ−シク
ロペンチルアミン塩酸塩（１５５mg）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン（０．６１ml）をイソプロパノール（５ml）に溶解したものを、還流温度、窒
素下にて１８時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をシリカゲル上でフ
ラッシュクロマトグラフィーによって精製し、トルエン：エタノール：トリエチ
ルアミン（９０：１０：１）で溶出し、白色フォーム状生成物（３９５mg）を得
た。 ＴＬＣ ＳｉＯ_２［トルエン：エタノール：トリエチルアミン９０：１０：１］
Ｒｆ＝０．４１。

【００７３】 中間体６ ４−［９−（６Ｒ−メトキシメチル−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−（３ａ
Ｒ，６ａＲ）−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４Ｒ−イル）−９
Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−安息香酸メチルエステル ６−クロロ−９−（６Ｒ−メトキシメチル−２，２−ジメチル−テトラヒドロ
−（３ａＲ，６ａＲ）−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４Ｒ−イ
ル）−９Ｈ−プリン（１．０g）、４−アミノ安息香酸メチル（１．１１ｇ）お よびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５４ml）をイソプロパノール（
２５ml）に溶解したものを、還流温度、窒素下にて攪拌した。追加の２分量のジ
イソプロピルエチルアミン（１．０３ml）を、６日および１３日後に加えた。全
部で１７日後に、溶液を濃縮し、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー
によって精製し、酢酸エチル：シクロヘキサン（１：２）で溶出した。これによ
り、標記化合物を白色フォーム状生成物（６６８mg）として得た。 ＴＬＣ ＳｉＯ_２［ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン１：２］Ｒｆ＝０．１１。

【００７４】 中間体７ ｛４−［９−（６Ｒ−メトキシメチル−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−（３
ａＲ，６ａＲ）−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４Ｒ−イル）−
９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−フェニル｝−メタノール ４−［９−（６Ｒ−メトキシメチル−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−（３
ａＲ，６ａＲ）−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４Ｒ−イル）−
９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−アミノ安息香酸メチルエステル（１００mg）
をＴＨＦ（５ml）に溶解したものを、水素化アルミニウムリチウム（１０mg）を
ＴＨＦ（４ml）に懸濁したものに窒素下にて加えた。生成混合物を、室温で３時
間攪拌した。更に水素化アルミニウムリチウム（０．７０５ミリモル）を、２回
に分けて６時間かけて加えた。全部で２１時間後に、反応混合物を水（０．０５
ml）で反応停止した後、水酸化ナトリウム溶液（３Ｎ，０．０５ml）を加えた後
、更に水（０．１５ml）を加えた。混合物を１時間攪拌し、固形生成物を濾過（
ハイフロー）によって除き、メタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を真空濃縮し
、黄色固形生成物を得た。これをシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー
によって精製し、シクロヘキサン：酢酸エチル（１：９）で溶出し、標記化合物
を黄色油状生成物（３３mg）として得た。 ＴＬＣ シリカ［ＥｔＯＡｃ］Ｒｆ＝０．３０。

【００７５】 中間体８ 酢酸＝４Ｒ−アセトキシ−２Ｒ−（６−クロロ−２−メチル−プリン−９−イル
）−５Ｒ−メトキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３Ｒ−イルエステル ６−クロロ−２−メチル−９Ｈ−プリン塩酸塩[Robins et al., J. Org. Chem
., 1956, 21, 695-696]（１８．４ｇ）を、酢酸＝４Ｒ−アセトキシ−５−メト キシ−２Ｒ−メトキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３Ｒ−イルエステル（中
間体１）（２０．０ｇ）をアセトニトリル（２００ml）に溶解攪拌したものに２
０°で加えた。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（Ｄ
ＢＵ）（３４．２ml）を、温度を１５±５°に保持しながら２回に分けて加えた
。２０°で５分間攪拌した後、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネー
ト（７３．７ml）を、温度を２０°に保持しながら、３分間かけて滴加した。混
合物を６０°まで２時間加温し、カニューレを介して炭酸カリウム（８４ｇ）を
含む水（４００ml）に移した。混合物を酢酸エチル（４×１００ml）で抽出し、
有機層を０．５Ｍ塩酸（２００ml）および炭酸カリウム水溶液で洗浄し、乾燥し
（ＭｇＳＯ_４）、真空留去した。油性残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマト
グラフィーを行い、酢酸エチルで溶出し、酢酸エチルから再結晶することによっ
て精製し、標記化合物（１６．５ｇ）を得た。 ＴＬＣ ＳｉＯ_２［酢酸エチル：シクロヘキサン１：１］Ｒｆ＝０．２。 質量スペクトル ｍ／ｚ ３９９［ＭＨ^＋］。

【００７６】 中間体９ ２，５’−Ｏ−ジメチル−２’，３’−Ｏ−（１−メチルエチリデン）イノシン ２−メチル−２’，３’−（１−メチルエチリデン）イノシン[A. Yamazaki e
t al., J. Org. Chem., 1967, 32, 3258]（４．０ｇ）を乾燥ジメチルホルムア ミド（３１ml）に溶解したものを、水素化ナトリウム（６０％油性懸濁液，１．
０９ｇ）を乾燥ジメチルホルムアミド（８ml）に懸濁氷冷したものに滴加した。
生成懸濁液を室温で２時間攪拌し、０°まで再冷却し、ヨードメタン（０．８２
ml）で処理した。反応混合物を室温で２０時間攪拌し、酢酸（１．５４ml）を加
え、攪拌を更に２４時間継続した。溶媒を真空留去し、残渣をシリカカラム上で
フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／アンモニア（９
７：３：０．５〜９５：５：０．５）で溶出し、標記化合物（１．１６ｇ）を明
褐色フォーム状生成物として得た。 ＴＬＣ ＳｉＯ_２［ジクロロメタン／メタノール／アンモニア９０：１０：１］
Ｒｆ＝０．３８。

【００７７】 中間体１０ １−（６−クロロ−２−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−デオキシ−５
−Ｏ−メチル−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノー
ス オキシ塩化リン（０．８ml）を、中間体９（１．１６ｇ）および４−ジメチル
アミノピリジン（４６２mg）を乾燥アセトニトリル中で混合したものに加えた後
、これを還流温度で２．７５時間攪拌した。冷却した溶液を真空濃縮し、残渣を
２Ｎ炭酸ナトリウム（７５ml）を用いて塩基性にした。水性混合物を酢酸エチル
（×２）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して褐
色油状生成物とし、これをシリカカラム上でフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製し、シクロヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出し、標記化合物（４３
６mg）を無色油状生成物として得た。 ＴＬＣ ＳｉＯ_２（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）Ｒｆ＝０．２９。

【００７８】 中間体１１ １−（６−クロロ−２−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−デオキシ−５
−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノース 氷冷した中間体２（４１５mg）を、トリフルオロ酢酸（４．２ml）と水（０．
４２ml）との氷冷混合物で処理し、反応混合物を０°で１．５時間攪拌した。過
剰のトリフルオロ酢酸を真空留去し、残渣をシリカカラム（Merck 9385, ジクロ
ロメタン／メタノール／アンモニア１３０：１０：１）上でフラッシュクロマト
グラフィーにより精製し、標記化合物（２７６mg）を白色固形生成物として得た
。 ＴＬＣ シリカ（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア９０：１０：１）Ｒ
ｆ＝０．４８。

【００７９】 別途法では、中間体１１は、下記の手続きによって合成した。

【００８０】 第三ブチルアミン（３．５ml）を、酢酸＝４Ｒ−アセトキシ−２Ｒ−（６−ク
ロロ−２−メチル−プリン−９−イル）−５Ｒ−メトキシメチル−テトラヒドロ
−フラン−３Ｒ−イルエステル（「中間体８」）（４．７５ｇ）をメタノール（
５３ml）に懸濁氷冷したものに加え、混合物を０°で１．５時間攪拌した。混合
物を濾過し、残渣をメタノールで洗浄し、５０°で真空乾燥し、標記化合物を白
色粉末状生成物（０．９ｇ）として得た。母液を真空濃縮し、残渣をジイソプロ
ピルエーテル（２５ml）で粉砕し、更に追加の化合物（２．６ｇ）を白色粉末状
生成物として得た。

【００８１】 実施例１ ５’−Ｏ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−３Ｒ−イル）−アデノシン （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−クロロ−プリン−９−イル）−５−
メトキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール（１２５mg）、（３
Ｒ）−３−アミノテトラヒドロフラン塩酸塩（６２mg）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン（０．２７ml）およびイソプロパノール（５ml）の混合物を、還
流温度で２４時間加熱した後、室温まで冷却した。シリカ(Merck 7734)を加え、
混合物を真空濃縮した。固形残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ
ーによって精製し、酢酸エチル：メタノール（１９：１）で溶出した。生成する
白色固形生成物を酢酸エチルから再結晶し、標記化合物を白色粉末状生成物（９
０mg）として得た。 分析 実測値：Ｃ，５０．３；Ｈ，５．９；Ｎ，１９．５。 Ｃ_１５Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_５・０．３Ｈ_２Ｏに対する計算値： Ｃ，５０．５；Ｈ，６．１；Ｎ，１９．６％。

【００８２】 下記の実施例は、総て実施例１と同様な方法によって中間体４から、アミンの
反応性による反応時間および化学量論を用いて調製した。

【００８３】 実施例２ ５’−Ｏ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アデ
ノシン 分析 実測値：Ｃ，５２．７；Ｈ，６．５；Ｎ，１８．９。 Ｃ_１６Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_５に対する計算値： Ｃ，５２．６；Ｈ，６．３；Ｎ，１９．２％。 融点＝１３３〜１３４℃。

【００８４】 実施例３ Ｎ−（２Ｓ−メトキシ−（Ｓ）−シクロペンチル）−５’−Ｏ−メチ
ル−アデノシン 分析 実測値：Ｃ，５３．１；Ｈ，６．７；Ｎ，１８．３。 Ｃ_１７Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_５・０．２５Ｈ_２Ｏに対する計算値： Ｃ，５３．２；Ｈ，６．７；Ｎ，１８．２％。 ＮＭＲ／ｄ_６−ＤＭＳＯ ８．３６δ（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），８．２６δ（１Ｈ，
ｂｒｓ，ＣＨ），７．８１δ（１Ｈ，ｂｒｄ，ＮＨ），５．９６δ（１Ｈ，ｄ，
ＣＨ），５．６δ（１Ｈ，ｂｒｄ，ＯＨ），５．３７δ（１Ｈ，ｂｒｄ，ＯＨ）
，４．７〜４．５５δ（２Ｈ，ｂｒｍ，２×ＣＨ），４．１８δ（１Ｈ，ｂｒｍ
，ＣＨ），４．０５δ（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．８５δ（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３
．６δ（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２），３．３３δ（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），３．２８δ（
３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），２．１〜１．５δ（６Ｈ，２×ｍ，３×ＣＨ_２）。

【００８５】 実施例４ ５’−Ｏ−メチル−Ｎ−（２Ｓ−メチル−テトラヒドロ−フラン−３
Ｒ−イル）−アデノシン ＴＬＣ ＳｉＯ_２［ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ ９：１］Ｒｆ＝０．３０。 融点＝１５６〜１５９℃。

【００８６】 実施例５ Ｎ−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−５’−Ｏ−メチル
−アデノシン 融点＝２２５〜２３０℃。 ＬＣ／ＭＳ：Ｒ_ｔ＝２．４５分；質量スペクトル ｍ／ｚ ４０８（ＭＨ^＋）。

【００８７】 実施例６ ５’−Ｏ−メチル−Ｎ−（１Ｒ−メチル−２−フェニル−エチル）−
アデノシン 分析 実測値：Ｃ，５８．５；Ｈ，６．３；Ｎ，１７．０。 Ｃ_２０Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_４・０．６Ｈ_２Ｏに対する計算値： Ｃ，５８．６；Ｈ，６．４；Ｎ，１７．１％。 ＬＣ／ＭＳ：Ｒ_ｔ＝２．６３分；質量スペクトル ｍ／ｚ ４００（ＭＨ^＋）。

【００８８】 実施例７ ５’−Ｏ−メチル−Ｎ−［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−
イル）−フェニル］−アデノシン ＬＣ／ＭＳ：Ｒ_ｔ＝２．５７分；質量スペクトル ｍ／ｚ ４４０（ＭＨ^＋）。

【００８９】 実施例８ ３−｛４−［９−（３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−５Ｒ−メトキシメチ
ル−テトラヒドロ−フラン−２Ｒ−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−
フェニル｝−（Ｅ）−アクリル酸 ＴＬＣ ＳｉＯ_２［ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥｔＯＨ：８８０ＮＨ_３ ５：８：１］Ｒｆ
＝０．１５。 融点＝２５７〜２６３℃。

【００９０】 実施例９ ｛４−［９−（３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−５Ｒ−メトキシメチル−
テトラヒドロ−フラン−２Ｒ−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−フェ
ニル｝−（Ｅ）−酢酸 分析 実測値：Ｃ，４８．９；Ｈ，４．６；Ｎ，１４．９。 Ｃ_１９Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_７に対する計算値： Ｃ，４８．８；Ｈ，５．４；Ｎ，１５．０％。 融点＝２１０〜２１５℃。

【００９１】 実施例１０ ５−［９−（３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−５Ｒ−メトキシメチル−
テトラヒドロ−フラン−２Ｒ−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ベン
ゾフラン−２−カルボン酸メチルエステル ＬＣ／ＭＳ：Ｒ_ｔ＝２．６７分；質量スペクトル ｍ／ｚ ４５６（ＭＨ^＋）。

【００９２】 実施例１１ ５’−Ｏ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）
−アデノシン 分析 実測値：Ｃ，４９．８；Ｈ，６．２；Ｎ，１８．０；Ｓ，８．４。 Ｃ_１６Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_４Ｓ・０．２５Ｈ_２Ｏに対する計算値： Ｃ，４９．８；Ｈ，６．１；Ｎ，１８．１；Ｓ，８．３％。 ＴＬＣ ＳｉＯ_２［ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１９：１］Ｒｆ＝０．４６。

【００９３】 実施例１２ Ｎ−ｒｅｌ−［（１Ｒ，５Ｒ）−ビシクロ［３．２．０］ヘプト６
Ｓ−イル］−５’−Ｏ−メチル−アデノシン ＴＬＣ ＳｉＯ_２［ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝３０：１］Ｒｆ＝０．２１。 分析 実測値：Ｃ，５６．４；Ｈ，６．９；Ｎ，１７．５。 Ｃ_１８Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_４・０．０５Ｈ_２Ｏ・０．２^ｉＰｒＯＨに対する計算値： Ｃ，５６．４；Ｈ，７．０；Ｎ，１７．７％。

【００９４】 実施例１３ ５’−Ｏ−メチル−Ｎ−（１Ｓ−メトキシメチル−２−メチル−プ
ロピル）−アデノシン ＴＬＣ ＳｉＯ_２［ＣＨＣｌ_２：ＭｅＯＨ：８８０アンモニア＝１２０：８：１
］Ｒｆ＝０．３０。 ＮＭＲ ｄ_６−ＤＭＳＯ ８．３３δ（１Ｈ，ｂｒｓ，ＣＨ），８．２５〜８．
１０δ（１Ｈ，２×ｂｒｓ，ＣＨ），７．４５δ（１Ｈ，ｂｒｄ，ＮＨ），５．
９２δ（１Ｈ，ｄ，ＣＨ），５．５５δ（１Ｈ，ｂｒｄ，ＯＨ），５．３δ（１
Ｈ，ｂｒｄ，ＯＨ），５．１，４．４δ（１Ｈ，２×ｂｒｓ，ＣＨ），４．６２
δ（１Ｈ，ｂｒｓ，ＣＨ），４．１８δ（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），４．０２δ（１Ｈ
，ｍ，ＣＨ），３．５〜３．２δ（１１Ｈ，ｍ＋３×ｓ，ＣＨ＋２×ＣＨ_２＋２
×ＯＣＨ_３），１．９５δ（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），０．９２６（６Ｈ，２×ｄ，２
×ＣＨ_３）。

【００９５】 実施例１４ Ｎ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチル−エチル）−５’−Ｏ−メチ
ル−アデノシン 分析 実測値：Ｃ，４９．２；Ｈ，６．２；Ｎ，２０．４。 Ｃ_１４Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_５に対する計算値： Ｃ，４９．６；Ｈ，６．２；Ｎ，２０．６％。 融点＝２３２〜２３３℃。

【００９６】 実施例１５ Ｎ−（２−フルオロ−１Ｒ−メチル−エチル）−５’−Ｏ−メチル
−アデノシン ＴＬＣ ＳｉＯ_２［ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝３０：１］Ｒｆ＝０．２１。 ＨＰＬＣ Ｒ_ｔ＝９．４分。

【００９７】 実施例１６ Ｎ−（１Ｓ−フルオロメチル−２−メトキシ−エチル）−５’−メ
チル−アデノシン ＴＬＣ ＳｉＯ_２［ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝３０：１］Ｒｆ＝０．１６。 ＨＰＬＣ Ｒ_ｔ＝１０．０分。

【００９８】 実施例１７ Ｎ−（２Ｒ−ヒドロキシ−（Ｒ）−シクロペンチル）−５’−Ｏ−
メチル−アデノシン （１Ｒ，２Ｒ）−２−［９−（６Ｒ−メトキシメトキシ−２，２−ジメチル−
テトラヒドロ−（３ａＲ，６ａＲ）−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソー
ル−４Ｒ−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−シクロペンタノール（２
３５mg）を氷浴で冷却した後、氷冷トリフルオロ酢酸：水（１０：１，２．７５
ml）で処理した。１時間後、溶液を真空濃縮し、残渣をシリカゲル上でフラッシ
ュクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニ
ア９４：６：１で溶出した後、９０：１０：１で溶出した。粗生成物を加温した
酢酸エチルで粉砕した後、冷エーテルで粉砕し、標記化合物を白色固形生成物（
１３０mg）として得た。 分析 実測値：Ｃ，５２．８；Ｈ，６．６；Ｎ，１９．２。 Ｃ_１６Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_５に対する計算値： Ｃ，５２．６；Ｈ，６．３；Ｎ，１９．２％。 融点＝２０２〜２０４℃。

【００９９】 実施例１８ Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−５’−Ｏ−メチル−アデノシン この化合物は、実施例１７と同様の手段によって調製した。 分析 実測値：Ｃ，４５．６；Ｈ，６．２；Ｎ，２１．６。 Ｃ_２０Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_４・１．７Ｈ_２Ｏに対する計算値： Ｃ，４５．６；Ｈ，６．９；Ｎ，２２．７％。 ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．６９分；質量スペクトル ｍ／ｚ ３３９（ＭＨ^＋）。

【０１００】 実施例１９ Ｎ−第三ブチル−５’−Ｏ−メチル−アデノシン 酢酸＝４Ｒ−アセトキシ−２Ｒ−（６−クロロ−プリン−９−イル）−５Ｒ−
メトキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３Ｒ−イルエステル（１．１５ｇ）を
メタノール（１５ml）に溶解して、０〜５℃に冷却し、第三ブチルアミン（１０
ml）を加えた。溶液を０〜５℃で１時間放置した後、真空で蒸発乾固し、白色固
形生成物（０．９９ｇ）を得て、これをシリカゲル上でフラッシュクロマトグラ
フィーによって精製し、ジクロロメタン：メタノール（９９：１〜４：１）で溶
出し、中間体２を白色固形生成物）として、および標記化合物を白色固形生成物
（４４mg）として得た。 質量スペクトル ｍ／ｚ ３３８（ＭＨ^＋）。 ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ ８．２８δ（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），８．０４δ（１Ｈ，ｓ，
ＣＨ），６．５δ（１Ｈ，ｖｂｒｓ，ＯＨ），６．０δ（１Ｈ，ｄ，ＣＨ），５
．８２δ（１Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ），４．５〜４．３５δ（３Ｈ，ｍ，３×ＣＨ）
，３．８〜３．５５δ（３Ｈ，ｂｒｓ＋ｍ，ＮＨ＋ＣＨ_２），３．３８５（３Ｈ
，ｓ，ＯＭｅ），１．５７δ（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕｔ）。

【０１０１】 実施例２０ Ｎ−（２Ｓ−フルオロ−（Ｓ）−シクロペンチル）−５’−Ｏ−メチル−アデノ
シン 酢酸＝４Ｒ−アセトキシ−２Ｒ−（６−クロロ−プリン−９−イル）−５Ｒ−
メトキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３Ｒ−イルエステル（５０ｍｇ）、（
１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロペンチルアミン塩酸塩（７１mg）およびジイ
ソプロピルエチルアミン（０．１４ml）を、反応バイアル(reactivial)でイソプ
ロパノール（５ml）中８０℃で１７時間加熱した。溶液を窒素気流中で蒸発させ
、ａｕｔｏｐｒｅｐＨＰＬＣによって精製し、標記化合物を無色固形生成物（３
３mg）として得た。 質量スペクトル ｍ／ｚ ３６８（ＭＨ^＋）。 ＮＭＲ ｄ_４−ＭｅＯＤ ８．４δ（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），８．３δ（１Ｈ，ｓ，
ＣＨ），６．０８δ（１Ｈ，ｄ，ＣＨ），５．０５δ（１Ｈ，ｄｍ，ＣＨ，ＪＦ
−ＣＨ ５０Ｈｚ），４．７０δ（１Ｈ，ｂｒ，ＣＨ），４．５６δ（１Ｈ，ｔ
，ＣＨ），４．３２δ（１Ｈ，ｔ，ＣＨ），４．２δ（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．
６９δ（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２），３．４５（３Ｈ，ｓ，−ＯＭｅ），２．４〜１．
６５（６Ｈ，ｍ，３×ＣＨ_２）。

【０１０２】 下記のものは、中間体２０から実施例２０と同様の方法によって調製した。

【０１０３】 実施例２１ Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルアミノ）−５’−Ｏ−メチ
ル−アデノシン 質量スペクトル ｍ／ｚ ３５６（ＭＨ^＋）。 ＮＭＲ ｄ_４−ＭｅＯＤ ８．３３δ（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），８．２６δ（１Ｈ，
ｓ，ＣＨ），６．０４δ（１Ｈ，ｄ，ＣＨ），４．６５δ（１Ｈ，ｔ，ＣＨ_２）
，４．３４δ（１Ｈ，ｔ，ＣＨ），４．２４δ（１Ｈ，ｑ，ＣＨ），３．９４δ
（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．５８〜３．６８δ（６Ｈ，ｍ，３×ＣＨ），３．４０
δ（２Ｈ，ｓ，−ＯＭｅ）。

【０１０４】 実施例２２ Ｎ−ｒｅｌ−［（１Ｓ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−
２Ｒ−イル］−５’−Ｏ−メチル−アデノシン 質量スペクトル ｍ／ｚ ３７６（ＭＨ^＋）。 ＮＭＲ ｄ_４−ＭｅＯＤ ８．３６δ（１Ｈ，ｂｒｓ，ＣＨ），８．２４δ（１
Ｈ，ｓ，ＣＨ），６．０４δ（１Ｈ，ｄ，ＣＨ），４．５４δ（１Ｈ，ｔ，ＣＨ
），４．４２〜４．２０δ（２Ｈ，ｂｒｓ＋ｔ，２×ＣＨ），４．１５δ（１Ｈ
，ｍ，ＣＨ），３．６４δ（２Ｈ，ｄｄｄ，ＣＨ_２），３．４０δ（３Ｈ，ｓ，
−ＯＭｅ），２．６０δ（１Ｈ，ｔ，ＣＨ），２．３６〜２．１０δ（２Ｈ，ｍ
＋ｔ，２×ＣＨ），１．７６〜１．３６（６Ｈ，ｍ，ＣＨ_２），１．１δ（１Ｈ
，ｄｄｄ，ＣＨ）。

【０１０５】 実施例２３ ４−［９−（３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−５Ｒ−メトキシメチル−
テトラヒドロ−フラン−２Ｒ−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペ
リジン−１−カルボン酸エチルエステル 質量スペクトル ｍ／ｚ ４３７（ＭＨ^＋）。 ＮＭＲ ｄ_４−ＭｅＯＤ ８．３３δ（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），８．２５δ（１Ｈ，
ｓ，ＣＨ），６．０５δ（１Ｈ，ｄ，ＣＨ），４．５８δ（１Ｈ，ｔ，ＣＨ），
４．３３δ（２Ｈ，ｔ＋ｂｒｓ，２×ＣＨ），４．１５δ（３Ｈ，ｑ＋ｍ，ＣＨ _２ ＋ＣＨ），３．７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２），３．４５δ（３Ｈ，ｓ，〜ＯＭｅ）
，３．１δ（２Ｈ，ｂｒｔ，ＣＨ_２），１．６δ（４Ｈ，ｍ，ＣＨ_２），１．２
８δ（３Ｈ，ｔ，ＣＨ_３）。

【０１０６】 実施例２４ Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−５’−Ｏ−メチル−ア
デノシン 冷却したトリフルオロ酢酸（４．０ml）および水（０．４ml）を、氷冷した｛
４−［９−（６Ｒ−メトキシメチル−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−（３ａ
Ｒ，６ａＲ）−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４Ｒ−イル）−９
Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−フェニル｝−メタノール（３７０mg）に加え、
１．５時間攪拌した。次いで、これを重炭酸ナトリウム（８％，４０ml）の氷冷
溶液に滴加し、更に重炭酸ナトリウムを加えて、ｐＨがｐＨ８〜９に留まるよう
にした。これを酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４ ）、濃縮して、白色固形生成物（約３００mg）を得た。これをシリカゲル上でフ
ラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン、メタノール、０
．８８アンモニア（９２３：７０：７）で溶出し、標記化合物を白色固形生成物
として得た。 ＴＬＣ ＳｉＯ_２［ジクロロメタン、メタノール、０．８８アンモニア（９２３
：７０：７）］Ｒｆ＝０．１４。 ＬＣ／ＭＳ：Ｒ_ｔ＝２．２３分；質量スペクトル ｍ／ｚ ３３８（ＭＨ^＋）。

【０１０７】 実施例２５ ２−［９−（３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−５Ｒ−メトキシメチル−
テトラヒドロ−フラン−２Ｒ−イル）−２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イルア
ミノ］−エタンスルホン酸メチルエステル １−（６−クロロ−２−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−デオキシ−
５−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノース（０．１５ｇ）および２−アミノエタ
ンスルホン酸メチルアミド塩酸塩（０．１３ｇ）をジイソプロピルエチルアミン
（０．３ml）を含むイソプロパノール（１２ml）中で混合したものを、９５°で
窒素下にて４２時間攪拌した。次に、溶液を室温まで冷却し、真空濃縮し、黄色
ゴム状生成物（０．４７ｇ）を得て、これをシリカゲル上でフラッシュクロマト
グラフィーによって２回精製し、ジクロロメタン：エタノール：アンモニア（１
００：８：１〜７５：８：１）およびしくめ：エタノール：アンモニア（１００
：８：１）で溶出し、標記化合物（５２mg）を淡黄色固形生成物として得た。 質量スペクトル ｍ／ｚ ４１７（ＭＨ^＋）。 分析 実測値：Ｃ，４２．６；Ｈ，５．６；Ｎ，１９．６。 Ｃ_１５Ｈ_２４Ｎ_６Ｏ_６に対する計算値： Ｃ，４３．３；Ｈ，５．８；Ｎ，２０．２％。

【０１０８】 下記の化合物を、１−（６−クロロ−２−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル）
−１−デオキシ−５−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノースから、実施例２６と
同様の方法によって調製した。

【０１０９】 実施例２６ ４−［９−（３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−５Ｒ−メトキシメチル−
テトラヒドロ−フラン−２Ｒ−イル）−２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イルア
ミノ］−ピペリジン−２−オン ＴＬＣ ＳｉＯ_２［ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：８８０ＮＨ_３ ９４：６：１］Ｒ
ｆ＝０．０５。 ＬＣ／ＭＳ：Ｒ_ｔ＝１．９５分；質量スペクトル ｍ／ｚ ３９３（ＭＨ^＋）。

【０１１０】 実施例２７ Ｎ−シクロペンチル−２−メチル−５’−Ｏ−メチル−アデノシン
ＴＬＣ ＳｉＯ_２［ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：８８０ＮＨ_３ ９４：６：１］Ｒ
ｆ＝０．２１。 ＬＣ／ＭＳ（系Ａ）：Ｒ_ｔ＝２．２８分；質量スペクトル ｍ／ｚ ３６４（Ｍ
Ｈ^＋）。

【０１１１】 実施例２８ Ｎ−シクロプロピルメチル−２−メチル−５’−Ｏ−メチル−アデ
ノシン 酢酸＝４Ｒ−アセトキシ−２Ｒ−（６−クロロ−２−メチル−プリン−９−イ
ル）−５Ｒ−メトキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３Ｒ−イルエステル（５
０ｍｇ）、シクロプロピルメチルアミン（０．０４３ml）およびジイソプロピル
エチルアミン（０．１３ml）を、イソプロパノール（５ml）中で還流温度まで１
２０時間加熱した。室温まで冷却した後、メタノール性アンモニア（４ml）を反
応混合物に加え、浸透し、１日放置した。溶媒を窒素気流中で蒸発させ、残渣を
固相抽出（５ｇ，Varian Bondelutカートリッジ，アミノプロピル結合相）によ って精製し、標記化合物（３２mg）を白色固形生成物として得た。 質量スペクトル ｍ／ｚ ３５０（ＭＨ^＋）。 ＮＭＲ ｄ_４−ＭｅＯＤ ８．２５δ（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），６．０８δ（１Ｈ，
ｄ，ＣＨ），４．５７δ（１Ｈ，ｔ，ＣＨ），４．３４δ（１Ｈ，ｔ，ＣＨ），
４．２δ（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．７δ（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２），３．４８（５Ｈ
，ｍ＋ｓ，ＣＨ_２＋ＯＭｅ），２．５δ（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ_３），１．２δ（１
Ｈ，ｍ，ＣＨ），０．６５〜０．２８δ（４Ｈ，２×ｍ，２×ＣＨ_２）。

【０１１２】 レポーター遺伝子実験 作動薬活性を、ＣＲＥ／ＳＰＡＰ／ＨＹＧ（ＣＲＥ＝サイクリックＡＭＰ応答
要素；ＨＹＧ＝ヒグロマイシン耐性；ＳＰＡＰ＝分泌された胎盤性アルカリホス
ファターゼ）レポーター遺伝子要素を含むチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ
）細胞であって、ｃＡＭＰ濃度を刺激するとＳＰＡＰを産生するもので測定した
。ヒトアデノシンＡ１レセプターを安定的に同時発現する細胞系を用いた。細胞
を、培地中９６ウェルプレートに移植し、３７℃で１時間インキュベーションし
た。効力の測定のため、作動薬を適当なウェルに約１０^−１０〜１０^−５Ｍの濃
度範囲で添加した。１５分後、ｃＡＭＰ濃度を、最大濃度のホルスコリン(forsk
olin)を加えて刺激した。次に、総ての細胞を３７℃で更に５時間インキュベー ションし、室温まで冷却した後、ホスファターゼの基質であって、ＳＰＡＰによ
って発色した試薬に分解されるものを加え、９６ウェルプレートをプレートリー
ダーで読取った。これらの読みから、ホルスコリンによって刺激されたＳＰＡＰ
産生についての、作動薬による阻害の濃度依存性を計算することができる。それ
ぞれの９６ウェルプレートで試験した作動薬の１つは、標準的な非選択的作動薬
のＮ−エチルカルボキサミドアデノシン（ＮＥＣＡ）であり、総ての試験作動薬
の効力は、ＮＥＣＡ標準の効力に対して表される。 （ＥＣＲ＝ＮＥＣＡに対する等力濃度比＝１）

【０１１３】 結果表１ ：生物学的データ： Ａ１，Ａ３レセプター、レポーター遺伝子アッセイＥＣＲ 実施例 Ａ１ Ａ３ １ ２．７０ ＞１２９ ２ ３．３０ １８０ ３ １．０１ ２０４ ４ ０．９０ ３３８ ５ ６．２１ ＞１１６ ６ １．２７ ５．００ １７ ３．９０ ５７．３ １９ １．６２ ＞２４３ ２０ １．３８ ５４．８ ２１ １．７７ １３５ ２２ ０．３９ １１２ ２３ ２．２０ １６２ ２５ １．６７ ＞２８８ ２７ ３．０２ ＞２６３ ２８ ８．０７ ＞９９

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (71)出願人 Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓ ｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇ ｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａ ｉｎ (72)発明者 アンドリュー、マイケル、ケネス、ペネル イギリス国ハートフォードシャー、スティ ブニッジ、ガネルズ、ウッド、ロード、グ ラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 Ｆターム(参考） 4C057 BB02 CC03 DD03 LL29 LL30 4C086 AA01 AA02 AA03 EA18 MA01 MA04 NA14 ZA38 ZA39 ZA40 ZA60 ZC33

Claims (29)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）の化合物およびその塩および溶媒和物、特に生理学的に許容可能なそ
   の溶媒和物および塩。 【化１】 （上記式中、 Ｒ^２はＣ_１〜３アルキル、ハロゲンまたは水素であり、 Ｒ^３は１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基であり、 Ｒ^１は、 （１） 橋かけシクロアルキルを含む−（ａｌｋ）_ｎ−（Ｃ_３〜７）シクロアル
   キルであって、場合によってはＯＨ、ハロゲン、−（Ｃ_１〜３）アルコキシから
   選択される１個以上の置換基によって置換されているシクロアルキル基であり、
   （ａｌｋ）はＣ_１〜３アルキレンであり、ｎは０または１である； （２） Ｏ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、場
   合によっては−（Ｃ_１〜３）アルキル、−ＣＯ_２−（Ｃ_１〜４）アルキル、−Ｃ
   Ｏ（Ｃ_１〜３アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）_ｎ−（Ｃ_１〜３アルキル）、−ＣＯＮＲ ^ａ Ｒ^ｂ（式中、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立してＨまたはＣ_１〜３アルキルである）、
   または＝Ｏからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されている
   ４〜６員環の脂肪族複素環式基であり、複素環に硫黄原子があるときには、上記
   硫黄は場合によっては（＝Ｏ）_ｎ（但し、ｎは１または２である）によって置換
   されている； （３） 直鎖または分岐Ｃ_１〜１２アルキルであって、場合によってはアルキル
   鎖内で置換された１個以上のＯ、Ｓ（＝Ｏ）_ｎ（但し、ｎは０、１または２であ
   る）、またはＮ基を含み、場合によってはフェニル、ハロゲン、ヒドロキシまた
   はＮＲ^ａＲ^ｂ（式中、Ｒ^ａおよびＲ^ｂはいずれもＣ_１〜３アルキルまたは水素で
   ある）基の１個以上によって置換されている直鎖または分岐Ｃ_１〜１２アルキル
   ； （４） 融合二環性芳香族環 【化２】 （上記式中、 Ｂは１個以上のＯ、ＮまたはＳ原子を含む５または６員複素環式芳香族基であ
   って、二環性環は環Ａの環原子を介して式（Ｉ）の窒素原子に結合し、環Ｂは場
   合によっては−ＣＯ_２−（Ｃ_１〜３アルキル）によって置換されている）； （５） 場合によっては、 −ハロゲン、−ＳＯ_３Ｈ、−（ａｌｋ）_ｎ−ＯＨ、−（ａｌｋ）ｎ−シアノ、−
   （Ｏ）_ｎ−（Ｃ_１〜６）アルキル（場合によっては１個以上のハロゲンによって
   置換されている）、−（ａｌｋ）_ｎ−ニトロ、−（Ｏ）_ｍ−（ａｌｋ）_ｎ−ＣＯ _２ Ｒ^ｃ、−（ａｌｋ_ｎ）−ＣＯＲ^ｃＲ^ｄ、−（ａｌｋ）_ｎ−ＣＯＲ^ｃ、−（ａｌ
   ｋ）_ｎ−ＳＯＲ^ｅ、−（ａｌｋ）_ｎ−ＳＯ_２Ｒ^ｅ、−（ａｌｋ）_ｎＳＯ_２ＮＲ^ｃ Ｒ^ｄ、−（ａｌｋ）_ｎＯＲ^ｃ、−（ａｌｋ）_ｎ（ＣＯ）_ｍＮＨＳＯ_２Ｒ^ｅ、−（
   ａｌｋ）_ｎ−ＮＨＣＯＲ^ｃ、−（ａｌｋ）_ｎ−ＮＲ^ｃＲ^ｄ（式中、ｍおよびｎは
   ０または１であり、ａｌｋはＣ_１〜６アルキレン基またはＣ_２〜６アルケニル基
   である） から選択される１個以上の置換基によって置換されているフェニル基； （６） ５または６員複素環式芳香族基によって置換されたフェニル基であって
   、場合によってはＣ_１〜３アルキルまたはＮＲ^ｃＲ^ｄによって置換されている上
   記複素環式芳香族基 から選択される基であり、 Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、それぞれ独立して水素、またはＣ_１〜３アルキルであり、
   または基ＮＲ^ｃＲ^ｄの一部であるときには、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、窒素原子と一緒
   になって場合によっては他のヘテロ原子を含む５または６員複素環を形成するこ
   とがあり、この複素環は、場合によっては１個以上のＣ_１〜３アルキル基によっ
   て更に置換されていてもよく、 Ｒ^ｅはＣ_１〜３アルキルであり、 但し、Ｒ^３がＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^２がＣ_１〜３アルキルであるときには
   、Ｒ^１は、場合によってはハロゲン、Ｃ_１〜３アルキル、トリフルオロメチル、
   ニトロ、シアノ、−ＣＯ_２Ｒ^ｃ、−ＣＯＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＣＯＲ^ｃ、−ＳＯＲ^ｅ、
   −ＳＯ_２Ｒ^ｅ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＯＲ^ｃ、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^ｅ 、−ＮＨＣＯＲ^ｃおよび−ＮＲ^ｃＲ^ｄから選択される１個以上の置換基によって
   置換されているフェニルを表すことはできない）
2. 【請求項２】 Ｒ^３がＣ_１〜３アルキル基である、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ^３がメチルまたはエチルである、請求項２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ^３がメチルである、請求項３に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ^２が水素、メチルまたはハロゲンである、請求項１〜４のいずれか１項に記
   載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ^２が水素またはメチルである、請求項５に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ^１が（ａｌｋ）_ｎ−Ｃ_５〜７−シクロアルキル（式中、ｎは０および１であ
   る）であり、場合によってはハロゲン、Ｃ_１〜３アルコキシおよびＯＨから選択
   された少なくとも１個の置換基によって置換されており、または未置換である、
   請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
8. 【請求項８】 シクロアルキル基が未置換であるか、またはフッ素でモノ置換されている、請
   求項７に記載の化合物。
9. 【請求項９】 ｎが０である、請求項７または８に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ^１が置換または未置換脂肪族複素環基であり、置換されているときには、置
    換基がＣ_１〜３アルキル、ＣＯ_２−（Ｃ_１〜４）アルキル、＝Ｏ、−ＣＯ−（Ｃ _１〜３ ）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_ｎ−Ｃ（_１〜３）アルキル（式中、ｎは１また
    は２である）、ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ（式中、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは請求項１で定義されて
    おり、環にヘテロ原子Ｓがあるときには、このＳは場合によっては（＝Ｏ）_ｎ（
    式中、ｎは１または２である）によって置換されている）からなる群から選択さ
    れる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 置換基が−ＣＯ_２−（Ｃ_１〜４）アルキルまたはメチルである、請求項１０に
    記載の化合物。
12. 【請求項１２】 脂肪族複素環式基が未置換であるか、または置換基が−ＣＯ_２−（Ｃ_１〜４）
    アルキルであり、ヘテロ原子がＮであるときには、置換基は環のＮ原子に直接結
    合している、請求項１１に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 複素環が６員環である、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
14. 【請求項１４】 環が１個だけのＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を有する、請求項１３に記載の化合
    物。
15. 【請求項１５】 Ｒ^１が１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり、場合によ
    っては少なくとも１個のＳ（＝Ｏ）_２、ＯまたはＮで鎖が置換されており、アル
    キルは、場合によってはＯＨ、フェニルおよびフッ素から選択される少なくとも
    １個の基によって更に置換されている、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化
    合物。
16. 【請求項１６】 Ｒ^１が、ＯＨ、ハロゲン、Ｏ_ｍ（−ａｌｋ）_ｎＣＯ_２Ｒ^ｃおよび（ａｌｋ）_ｎ ＯＨから選択される１個以上の置換基によって置換されたフェニル基である、請
    求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
17. 【請求項１７】 フェニル基が２，４位で二置換されている、請求項１６に記載の化合物。
18. 【請求項１８】 いずれの置換基もハロゲンである、請求項１７に記載の化合物。
19. 【請求項１９】 ２位の置換基がフルオロであり、４位の置換基がフルオロである、請求項１８
    に記載の化合物。
20. 【請求項２０】 Ｒ^１が、５−テトラゾリル基（この基自身は場合によってはＣ_１〜３アルキル
    によって置換されている）によって置換されたフェニル基である、請求項１〜６
    のいずれか１項に記載の化合物。
21. 【請求項２１】 Ｒ^１が融合基 【化２】 （上記式中、 Ｂは、場合によってはＣＯ_２（Ｃ_１〜３）アルキルによって置換されたフラン
    環である） である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
22. 【請求項２２】 フラン環が、２位で置換されている、請求項２１に記載の化合物。
23. 【請求項２３】 ５’−Ｏ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−３Ｒ−イル）−アデノシン
    、 Ｎ−（２Ｒ−ヒドロキシ−（Ｒ）−シクロペンチル）−５’−Ｏ−メチル−ア
    デノシン、 ５’−Ｏ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アデノシン、 Ｎ−（２Ｓ−メトキシ−（Ｓ）−シクロペンチル）−５’−Ｏ−メチル−アデ
    ノシン、 ５’−Ｏ−メチル−Ｎ−（２Ｓ−メチル−テトラヒドロ−フラン−３Ｒ−イル
    ）−アデノシン、 Ｎ−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−５’−Ｏ−メチル−アデノ
    シン、 ５’−Ｏ−メチル−Ｎ−（１Ｒ−メチル−２−フェニル−エチル）−アデノシ
    ン、 Ｎ−第三ブチル−５’−Ｏ−メチル−アデノシン、 Ｎ−（２Ｓ−フルオロ−（Ｓ）−シクロペンチル）−５’−Ｏ−メチル−アデ
    ノシン、 Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルアミノ）−５’−Ｏ−メチル−アデノ
    シン、 Ｎ−ｒｅｌ−［（１Ｓ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２Ｒ−イル
    ］−５’−Ｏ−メチル−アデノシン、 ４−［９−（３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−５Ｒ−メトキシメチル−テトラヒド
    ロ−フラン−２Ｒ−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１
    −カルボン酸エチルエステル、 ５’−Ｏ−メチル−Ｎ−［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル
    ）−フェニル］−アデノシン、 ３−｛４−［９−（３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−５Ｒ−メトキシメチル−テト
    ラヒドロ−フラン−２Ｒ−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−フェニル
    ｝−（Ｅ）−アクリル酸、 Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−５’−Ｏ−メチル−アデノシン、 ｛４−［９−（３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−５Ｒ−メトキシメチル−テトラヒ
    ドロ−フラン−２Ｒ−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−フェノキシ｝
    −酢酸、 ５−［９−（３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−５Ｒ−メトキシメチル−テトラヒド
    ロ−フラン−２Ｒ−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ベンゾフラン−
    ２−カルボン酸メチルエステル、 ５’−Ｏ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−アデノシ
    ン、 Ｎ−ｒｅｌ−［（１Ｒ，５Ｒ）−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６Ｓ−イル
    ］−５’−Ｏ−メチル−アデノシン、 ４−［９−（３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−５Ｒ−メトキシメチル−テトラヒド
    ロ−フラン−２Ｒ−イル）−２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピ
    ペリジン−２−オン、 ５’−Ｏ−メチル−Ｎ−（１Ｓ−メトキシメチル−２−メチル−プロピル）−
    アデノシン、 Ｎ−（２−ヒドロキシ−１Ｒ−メチル−エチル）−５’−Ｏ−メチル−アデノ
    シン、 Ｎ−（２−フルオロ−１Ｒ−メチル−エチル）−５’−Ｏ−メチル−アデノシ
    ン、 Ｎ−（１Ｓ−フルオロメチル−２−メトキシ−エチル）−５’−Ｏ−メチル−
    アデノシン、 Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−５’−Ｏ−メチル−アデノシン、 ２−［９−（３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−５Ｒ−メトキシメチル−フラン−２
    Ｒ−イル）−２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−エタンスルホン酸
    メチルアミド、 Ｎ−シクロペンチル−２−メチル−５’−Ｏ−メチル−アデノシン、 Ｎ−シクロペンチルメチル−２−メチル−５’−Ｏ−メチル−アデノシン から選択される、請求項１に記載の化合物。
24. 【請求項２４】 Ａ３レセプターで、ほとんどまたは全く活性を示さない、請求項１〜２３のい
    ずれか１項に記載の化合物。
25. 【請求項２５】 治療に使用するための請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
26. 【請求項２６】 請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物を、薬学キャリヤーおよび／ま
    たは賦形剤と共に含んでなる、医薬組成物。
27. 【請求項２７】 血漿中遊離脂肪酸濃度を減少させまたは心拍数を減少させるのが有利である疾
    病に罹っている患者、または虚血性心疾患、末梢血管疾患または発作に罹ってい
    るまたは罹りやすい患者、または痛み、ＣＮＳ障害または睡眠無呼吸に罹ってい
    る患者の治療を目的とする医薬の製造のための、請求項１〜２４のいずれか１項
    に記載の化合物の使用。
28. 【請求項２８】 血漿中遊離脂肪酸濃度を減少させまたは心拍数を減少させるのが有利である疾
    病に罹っている患者、または虚血性心疾患、末梢血管疾患または発作に罹ってい
    るまたは罹りやすい患者、または痛み、ＣＮＳ障害または睡眠無呼吸に罹ってい
    る患者の治療法であって、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物の治療
    上有効量を投与することを特徴とする、方法。
29. 【請求項２９】 式（II） 【化３】 （上記式中、 Ｌは脱離基であり、 Ｐ^１およびＰ^２は水素または保護基である） を有する化合物を、式Ｒ^１ＮＨ_２の化合物またはその塩と、塩基性条件下で反応
    させることを特徴とする（Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は請求項１で定義した通りであ
    る）、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物の製造法。