JPS5849315A - 抗腫瘍剤 - Google Patents
抗腫瘍剤Info
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- JPS5849315A JPS5849315A JP14639381A JP14639381A JPS5849315A JP S5849315 A JPS5849315 A JP S5849315A JP 14639381 A JP14639381 A JP 14639381A JP 14639381 A JP14639381 A JP 14639381A JP S5849315 A JPS5849315 A JP S5849315A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は抗腫瘍剤に関するものであり、本発明の目的は
、低用量で高い治療効果を発揮しかつ安全性の高い抗腫
瘍剤を提供することにある３、近年、臨床上汎用されて
いる抗腫瘍剤として、５−フルオロウラシル類があり、
その有効性に鑑みて新たに種々の５−フルオロウラシル
類が開発されつつある。
、低用量で高い治療効果を発揮しかつ安全性の高い抗腫
瘍剤を提供することにある３、近年、臨床上汎用されて
いる抗腫瘍剤として、５−フルオロウラシル類があり、
その有効性に鑑みて新たに種々の５−フルオロウラシル
類が開発されつつある。
しかしながら、５−フルオロウラシル類を骨格とする化
合物を有効成分として含有する現存の抗腫瘍剤には、そ
れぞれ一長一短があり、効果が強いものの毒性及び副作
用が著しいもの、毒性及び副作用は比較的少ないが効果
が十分でないものなど様々で、さらにすぐれた５−フル
オロウラシル類の開発が待たされてる。
合物を有効成分として含有する現存の抗腫瘍剤には、そ
れぞれ一長一短があり、効果が強いものの毒性及び副作
用が著しいもの、毒性及び副作用は比較的少ないが効果
が十分でないものなど様々で、さらにすぐれた５−フル
オロウラシル類の開発が待たされてる。
一方、５−フルオロウラシルの抗腫ｇ 作用の機序につ
いては、５−フルオロウラシルが生体内で５−フルオロ
ウリジン、さらには５−フルオロ−２′−デオキシウリ
ジン等の中間代謝物に変換され、究極的には、５−フル
オロ−２′−チオキシウリジンを介して生成される、５
−フルオＯ−２’−デオキシウリジンモノホスフェート
がチミジレートノンセターゼの強力な拮抗阻害剤として
作用するため、腫瘍細胞のデオキソリボ核酸の合成が阻
止され、効果が発現することが知られている。
いては、５−フルオロウラシルが生体内で５−フルオロ
ウリジン、さらには５−フルオロ−２′−デオキシウリ
ジン等の中間代謝物に変換され、究極的には、５−フル
オロ−２′−チオキシウリジンを介して生成される、５
−フルオＯ−２’−デオキシウリジンモノホスフェート
がチミジレートノンセターゼの強力な拮抗阻害剤として
作用するため、腫瘍細胞のデオキソリボ核酸の合成が阻
止され、効果が発現することが知られている。
しだがって、５−フルオロウラシル類の新規な抗腫瘍剤
開発においては、上述の５−フルオロウラシルの中間代
謝物である５−フルオロウリジ／あるいは５−フルオロ
−２′−チオキシウリジンに着目し、これらの誘導体の
中から有用性を示す新規抗腫瘍剤を見い出そうとする研
究も活発に行われてきている。
開発においては、上述の５−フルオロウラシルの中間代
謝物である５−フルオロウリジ／あるいは５−フルオロ
−２′−チオキシウリジンに着目し、これらの誘導体の
中から有用性を示す新規抗腫瘍剤を見い出そうとする研
究も活発に行われてきている。
％Ｋ、５−フルオロ−２１−デオキシウリジンに注目し
た研究では、５−フルオロ−２′−チオキシウリジンが
ｉｎ ｖｉｔｒｏ のマウス由来の樹立細胞株の増
殖阻害活性において、同一モル濃度で、５−フルオロウ
ラシルの１００倍以上の活性があること、また同様に５
−フルオロウリジンに対しても１０〜１００倍の活性を
有することが報告されている［ Ｃａｎｃｅｒ （ｐｈ
ｉｌａｄ、） 、 ３５＋１１２１（１９７５）＋
Ｐｒｏｃ、Ａｍｅｒ、 Ａｓｓ、 ＣａｎｃｅｒＲｅｓ
、、 ７１ （１９７６） 、 Ｊ、 Ｃｅ１１．Ｃ
ｏｍｐ、 ｐｈｙｓｉｏｌ。
た研究では、５−フルオロ−２′−チオキシウリジンが
ｉｎ ｖｉｔｒｏ のマウス由来の樹立細胞株の増
殖阻害活性において、同一モル濃度で、５−フルオロウ
ラシルの１００倍以上の活性があること、また同様に５
−フルオロウリジンに対しても１０〜１００倍の活性を
有することが報告されている［ Ｃａｎｃｅｒ （ｐｈ
ｉｌａｄ、） 、 ３５＋１１２１（１９７５）＋
Ｐｒｏｃ、Ａｍｅｒ、 Ａｓｓ、 ＣａｎｃｅｒＲｅｓ
、、 ７１ （１９７６） 、 Ｊ、 Ｃｅ１１．Ｃ
ｏｍｐ、 ｐｈｙｓｉｏｌ。
６０ 、 Ｉ Ｏ９（］ ９６２ ） ＋ Ｃａｎｃ
ｅｒ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ ］ ８ 。
ｅｒ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ ］ ８ 。
７３０（１９５８））。
しかしながら、担癌動物を用いた ｉｎ ｖｉｖ。
の抗腫瘍効果に関する研究では、５−フルオロ−２１−
デオキシウリジンは ｉｎ ｖｉｔｒｏの結果とハ逆に
、５−フルオロウラツルおよび５−フルオロウリジンの
いずれに対しても投与した］［１癌動物の延命効果にお
いて明らかに劣ることが報告されている［ Ｃａｎｃｅ
ｒ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、 １９ 、４９４（１９５９）
＋ Ｐｒｏｃ、 Ｓｏｃ、 Ｅｘｐ、Ｂｉａｓ、
Ｎ、Ｙ。
デオキシウリジンは ｉｎ ｖｉｔｒｏの結果とハ逆に
、５−フルオロウラツルおよび５−フルオロウリジンの
いずれに対しても投与した］［１癌動物の延命効果にお
いて明らかに劣ることが報告されている［ Ｃａｎｃｅ
ｒ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、 １９ 、４９４（１９５９）
＋ Ｐｒｏｃ、 Ｓｏｃ、 Ｅｘｐ、Ｂｉａｓ、
Ｎ、Ｙ。
９７ ＋４７０（１９５Ｂ）、 Ｐｒｏｃ、 Ｓｏｃ、
Ｅｘｐ、Ｂｉｏｌ。
Ｅｘｐ、Ｂｉｏｌ。
Ｎ、Ｙ、、 １’０４，１２７（１９６０）、 、Ａ
ｎｎ、 Ｎ、Ｙ、 Ａｃａｄ。
ｎｎ、 Ｎ、Ｙ、 Ａｃａｄ。
Ｓｃｉ、、７６．５７５（１９５８）］。
また、上述の ｉｌ ｖｉｖｏ の抗腫瘍効果を一部
裏付ける知見として、５−フルオロ−２′−チオキシウ
リジンは、ヒトおよびマウスに投与した場合、血中濃度
の半減期が著しく短いこともよく知られているＣ Ｂｕ
ｌｌ、Ｃａｎｃｅｒ （Ｐａｒｉｓ ） 。
裏付ける知見として、５−フルオロ−２′−チオキシウ
リジンは、ヒトおよびマウスに投与した場合、血中濃度
の半減期が著しく短いこともよく知られているＣ Ｂｕ
ｌｌ、Ｃａｎｃｅｒ （Ｐａｒｉｓ ） 。
６６．６７（１９７９）＋ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅ５ｅａ
ｒｃｈ、 ３２ｅ１０４５（１９７２） 、 Ｃ１ｊｎ
、 Ｐｈａｒｍａｃｏ】、Ｔｈｅｒ、。
ｒｃｈ、 ３２ｅ１０４５（１９７２） 、 Ｃ１ｊｎ
、 Ｐｈａｒｍａｃｏ】、Ｔｈｅｒ、。
５．５８１（１９６４）、 Ｂｕｌｌ Ｃａｎｃｅｒ（
Ｐａｒｉｓ ）ｐ６６ 、７５（１９７９） ＋ Ｃａ
ｎｃｅｒ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、 ３８ 。
Ｐａｒｉｓ ）ｐ６６ 、７５（１９７９） ＋ Ｃａ
ｎｃｅｒ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、 ３８ 。
３４７９（１９７８）：］。
ところで、本発明者らは最近、５−フルオロ−２′−デ
オキシウリジンの腫瘍細胞に対する作用態度を明らかに
するため、マウスリンパ腫細胞を用いて５−フルオロウ
リジンと比較する形で詳細な検討を行った。
オキシウリジンの腫瘍細胞に対する作用態度を明らかに
するため、マウスリンパ腫細胞を用いて５−フルオロウ
リジンと比較する形で詳細な検討を行った。
その結果、ｉｎ ｖｉｔｒｏ において５−フルオロ
−２′−チオキシウリジンで長時間にわたって持続浸漬
処理（１５時間以上）された腫瘍細胞は５−フルオロウ
リジンの％という低濃度で増殖が阻止されるが、短時間
の浸漬処理（１時間）では逆に５−フルオロ−２′−デ
オキシウリジンは細胞増殖を阻止するために５−フルオ
ロウリジンより１６倍高い濃度を要す、るという事実を
見い出し、５−フルオロ−２′−チオキシウリジンの抗
腫瘍効果は腫瘍細胞への５−フルオロ−２′−デオキシ
ウリジンの浸漬処理時間に大きく依存すること、またそ
れ故５−フルオロー２′−デオキシウリジンに担癌生体
における体内貯留時間が長くなるような性質を飼与する
ことが出来れば ｉｎ ｖｉｖｏ の抗腫瘍効果が著
しく増大する可能性が示唆された（ Ｅｕｒｏｐ、Ｊ、
Ｃａｎｃｅｒ１６．１０８７（１９８０）：］。
−２′−チオキシウリジンで長時間にわたって持続浸漬
処理（１５時間以上）された腫瘍細胞は５−フルオロウ
リジンの％という低濃度で増殖が阻止されるが、短時間
の浸漬処理（１時間）では逆に５−フルオロ−２′−デ
オキシウリジンは細胞増殖を阻止するために５−フルオ
ロウリジンより１６倍高い濃度を要す、るという事実を
見い出し、５−フルオロ−２′−チオキシウリジンの抗
腫瘍効果は腫瘍細胞への５−フルオロ−２′−デオキシ
ウリジンの浸漬処理時間に大きく依存すること、またそ
れ故５−フルオロー２′−デオキシウリジンに担癌生体
における体内貯留時間が長くなるような性質を飼与する
ことが出来れば ｉｎ ｖｉｖｏ の抗腫瘍効果が著
しく増大する可能性が示唆された（ Ｅｕｒｏｐ、Ｊ、
Ｃａｎｃｅｒ１６．１０８７（１９８０）：］。
］
上こで、本発明者らは上述の知見に基づいて、体内貯留
性にすぐれ、かつ高い抗腫瘍活性と安全性を有する５−
フルオロ−２７−チオキシウリジンの誘導体を得るべく
、５−フルオロ−２７−チオキシウリジンの３′および
５′部位をエステル化したマスク型化合物について鋭意
検索した結果、本発明の化合物が著しく低用量で高水準
の抗腫瘍効果を示し、かつ安全係数が犬で、抗腫瘍効果
を裏付ける血中濃度め持続性も良好であることを見い出
し、本発明を完成するに至った。
性にすぐれ、かつ高い抗腫瘍活性と安全性を有する５−
フルオロ−２７−チオキシウリジンの誘導体を得るべく
、５−フルオロ−２７−チオキシウリジンの３′および
５′部位をエステル化したマスク型化合物について鋭意
検索した結果、本発明の化合物が著しく低用量で高水準
の抗腫瘍効果を示し、かつ安全係数が犬で、抗腫瘍効果
を裏付ける血中濃度め持続性も良好であることを見い出
し、本発明を完成するに至った。
すなりち、本発明は一般式
Ｏ
（但し、式中Ｒ１、Ｒ２は同一または異なってよい、Ｒ
は炭素数６個以上からなる脂肪族アシル基又は芳香族ア
シル基を表わす。） で示される化合物を有効成分として含有することを特徴
とする抗腫瘍剤にかかわる。
は炭素数６個以上からなる脂肪族アシル基又は芳香族ア
シル基を表わす。） で示される化合物を有効成分として含有することを特徴
とする抗腫瘍剤にかかわる。
さらには、上述の一般式Ｃ１） で示され、かつマウ
ス白血病Ｌ−１２１０に対して５−フルオロ−２１−デ
オキシウリジンの１０倍乃至１００倍以上の抗腫瘍効果
を有する５−フルオロ−２′−デオキシウリジンの３／
、５／−ジエステル類から選ばれた化合物を有効成分と
して含有するととを特徴とする抗腫瘍剤に関する１゜ 本発明の化合物は著しく低用量で高水準のｊγ１゜腫瘍
作用を示す有用な医薬化合物であり、−１二述の一般式
（１） で示される化合物であって、例工ば一般式Ｃ
１３においてＲがヘキサノイル基、バルミトイル基、ベ
ンゾイル基、トルオイル基およびパラクロロベンゾイル
基等である化合物があげられる。
ス白血病Ｌ−１２１０に対して５−フルオロ−２１−デ
オキシウリジンの１０倍乃至１００倍以上の抗腫瘍効果
を有する５−フルオロ−２′−デオキシウリジンの３／
、５／−ジエステル類から選ばれた化合物を有効成分と
して含有するととを特徴とする抗腫瘍剤に関する１゜ 本発明の化合物は著しく低用量で高水準のｊγ１゜腫瘍
作用を示す有用な医薬化合物であり、−１二述の一般式
（１） で示される化合物であって、例工ば一般式Ｃ
１３においてＲがヘキサノイル基、バルミトイル基、ベ
ンゾイル基、トルオイル基およびパラクロロベンゾイル
基等である化合物があげられる。
本発明化合物の具体例としては ３／、５７−ジヘキサ
ノイルー５−フルオロ−２′−デオキシウリジン、３′
、５′−ジパルミトイル−５−フルオロ−２′−チオキ
シウリジン ３′、５Ｉ−ジベンゾイル−５−フルオロ
−２′−チオキシウリジンおヨヒ３′、５′−ジクロロ
ベンゾイル−５−フルオロ−２′−チオキシウリジンな
どがある。。
ノイルー５−フルオロ−２′−デオキシウリジン、３′
、５′−ジパルミトイル−５−フルオロ−２′−チオキ
シウリジン ３′、５Ｉ−ジベンゾイル−５−フルオロ
−２′−チオキシウリジンおヨヒ３′、５′−ジクロロ
ベンゾイル−５−フルオロ−２′−チオキシウリジンな
どがある。。
本発明によれば、一般式〔１〕 で示される化合物は、
抗腫瘍効果をマウス白血病Ｌ−１２１０を移植した担癌
マウスの延命効果で調べると、５−フルオロ−２′−チ
オキシウリジンあるい（・１−炭素数６個未満の脂肪族
アシル基３′および５′部を 位に導入した５−フルオロ−２′−デオキシウリジンの
３／、５／−ジエステル類が抗腫瘍効果を示す用量の１
／１ｏ〜１／１００ という極めて低用量で、強い延
命効果を示すばかりでなく、安全係数も高く、かつ投与
時の体内持続性も顕著にすぐれていることが示される。
抗腫瘍効果をマウス白血病Ｌ−１２１０を移植した担癌
マウスの延命効果で調べると、５−フルオロ−２′−チ
オキシウリジンあるい（・１−炭素数６個未満の脂肪族
アシル基３′および５′部を 位に導入した５−フルオロ−２′−デオキシウリジンの
３／、５／−ジエステル類が抗腫瘍効果を示す用量の１
／１ｏ〜１／１００ という極めて低用量で、強い延
命効果を示すばかりでなく、安全係数も高く、かつ投与
時の体内持続性も顕著にすぐれていることが示される。
例えば、３′、５′−ジパルミトイル−５−フルオロ−
２／−デオキシウリジンおよヒ３′、５′−ジトルオイ
ルー５−フルオロ−２′−デオキシウリジンは、マウス
白血病Ｌ−１２１０を移植した担癌マウスの延命日数を
３０％増加させるに要する投与量（ｉｔ’５ｓｏ）が同
じ延命効果を示す５−フルオロ−２／−デオキシウリジ
ンの１／１００ 以下（それぞれ０．４５．０．３７
ｑ／に９／ 日） ト極めて低用量でよく、また最大
延命効果を示すのに要する投与量（ＩＬＳｍａｘ）が５
−フルオロ−２′−デオキシウリジンの１／３ｏ以下の
量と少ない。
２／−デオキシウリジンおよヒ３′、５′−ジトルオイ
ルー５−フルオロ−２′−デオキシウリジンは、マウス
白血病Ｌ−１２１０を移植した担癌マウスの延命日数を
３０％増加させるに要する投与量（ｉｔ’５ｓｏ）が同
じ延命効果を示す５−フルオロ−２／−デオキシウリジ
ンの１／１００ 以下（それぞれ０．４５．０．３７
ｑ／に９／ 日） ト極めて低用量でよく、また最大
延命効果を示すのに要する投与量（ＩＬＳｍａｘ）が５
−フルオロ−２′−デオキシウリジンの１／３ｏ以下の
量と少ない。
さらに、Ｉ ＬＳ ｍａｘ／ Ｉ ＬＳ８０で示される
治験係数が親化合物である５−フルオロ−２′−チオキ
シウリジンのそれぞれ３．３倍、４倍と安全性も高い０ また、５−フルオロ−２′−デオキシウリジンが５分程
度の血中半減期をもって、著しく早期に血中より清適す
るのに対して、両化合物は投与後の血中濃度においても
、腫瘍細胞の増殖を阻止するに足る５−フルオロ−２７
−ジオキシウリジン活性濃度を４８時間以上持続すると
いう特徴が見い出されておシ、両化合物の高い抗腫瘍効
果を裏付けている。
治験係数が親化合物である５−フルオロ−２′−チオキ
シウリジンのそれぞれ３．３倍、４倍と安全性も高い０ また、５−フルオロ−２′−デオキシウリジンが５分程
度の血中半減期をもって、著しく早期に血中より清適す
るのに対して、両化合物は投与後の血中濃度においても
、腫瘍細胞の増殖を阻止するに足る５−フルオロ−２７
−ジオキシウリジン活性濃度を４８時間以上持続すると
いう特徴が見い出されておシ、両化合物の高い抗腫瘍効
果を裏付けている。
なお、本発明の化合物には公知化合物が含１れている。
例えば ３／、５７−ジヘキサノイルー５−フルオロ−
２１−デオキシウリジン ３１ 、５′−ジパルミトイ
ル−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン ａ／、Ｓ
／−ジベンゾイル−５−フルオロ−２′−デオキシウリ
ジンは、バイオケミカル、ファーマコロジー、第１４巻
、１６０５頁。
２１−デオキシウリジン ３１ 、５′−ジパルミトイ
ル−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン ａ／、Ｓ
／−ジベンゾイル−５−フルオロ−２′−デオキシウリ
ジンは、バイオケミカル、ファーマコロジー、第１４巻
、１６０５頁。
１９６５年 に抗腫瘍活性を有することが示されている
が、上述の報告によればこれらの化合物はいずれも親化
合物の５−フルオロ−２′−テオキノウリジンが抗腫瘍
効果を示す１０〜４０■／に９ ／日の投与量の範囲で
活性測定を試みているた・′すで、５−フルオロ−２１
−チオキシウリジンに比べて有意に高水準の抗腫瘍効果
を有する有用性の高いものであることを見い出すには至
っていない。
が、上述の報告によればこれらの化合物はいずれも親化
合物の５−フルオロ−２′−テオキノウリジンが抗腫瘍
効果を示す１０〜４０■／に９ ／日の投与量の範囲で
活性測定を試みているた・′すで、５−フルオロ−２１
−チオキシウリジンに比べて有意に高水準の抗腫瘍効果
を有する有用性の高いものであることを見い出すには至
っていない。
本発明の化合物はいずれも本発明者らによってはじめて
上述の如く低用量で高度の有用性を示すことが見い出さ
れ、医薬としての適用価値があることがわかった。
上述の如く低用量で高度の有用性を示すことが見い出さ
れ、医薬としての適用価値があることがわかった。
本発明の化合物は、例えば、バイオケミ力ルファーマコ
ロジー、第１４巻＃ １６０５頁。
ロジー、第１４巻＃ １６０５頁。
１９６５年に示されている如く、いずれも公知の方法で
容易に合成することが出来る。かぐして得られる本発明
の化合物は医薬として適用する場合には経口もしくは非
経口的に投与することが出来る。経口投与の場合には、
例えば、錠剤、散剤、カプセル、顆粒剤等とすることが
出来、また非経口的に投与する場合には、例えば、注射
用製剤もしくは坐剤として適用することが出来る。また
、製剤化にあたっては本発明の化合物を２種以上配合さ
せることも可能であり、投与にあたって、本発明の化合
物を１種のみ単用あるいは２種以上を適宜選んで併用投
与することも出来る。
容易に合成することが出来る。かぐして得られる本発明
の化合物は医薬として適用する場合には経口もしくは非
経口的に投与することが出来る。経口投与の場合には、
例えば、錠剤、散剤、カプセル、顆粒剤等とすることが
出来、また非経口的に投与する場合には、例えば、注射
用製剤もしくは坐剤として適用することが出来る。また
、製剤化にあたっては本発明の化合物を２種以上配合さ
せることも可能であり、投与にあたって、本発明の化合
物を１種のみ単用あるいは２種以上を適宜選んで併用投
与することも出来る。
か＼る種類の投与剤型の中に配合させる本発明の化合物
の量は ３／、５７部位のエステルの種類に応じて特性
が異なるので、特に限定することが出来ないが、臨床用
量は１人１日当り０ 、３〜５００■の範囲が望ましい
。
の量は ３／、５７部位のエステルの種類に応じて特性
が異なるので、特に限定することが出来ないが、臨床用
量は１人１日当り０ 、３〜５００■の範囲が望ましい
。
以下に実験例、実施例をもって、本発明の内容を具体的
に説明する。
に説明する。
実験例１
５−フルオロ−２′−デオキシウリジンの３′、５′−
ジエステル類の抗腫瘍活性 本発明の化合物３’、、５’−ヘキサノイル−５−フル
オロ−２′−デオキシウリジン ３／、５′−ジパルミ
トイル−５−フルオロ−２′−チオキシウリジン ３１
，５／−ジベンゾイル−５−フルオロ−２１−デオキシ
ウリジン ３／、 ５／ −シト及オイル−５−フルオ
ロ−２′−デオキシウリジンおよび３’、 ５’−ジク
ロロベンゾイル−５−フルオロ−２′ニデオキシウリジ
ンについて、マウス白血病Ｌ−１２１０に対する抗腫瘍
効果を鋭化合物の５−フルオロ−２／−デオキシウリジ
ンおよび炭素数６個未満の脂肪族アシル基を配した３′
、５′−ジアセチル−５−フルオロ−２ノーデオキシウ
リジン ３／、 ５７−ジプロビニルー５−フルオロ−
２′−デオキシウリジン、３’、５’−ジブチリル−５
−フルオロ−２′−デオキシウリジンと比較した。
ジエステル類の抗腫瘍活性 本発明の化合物３’、、５’−ヘキサノイル−５−フル
オロ−２′−デオキシウリジン ３／、５′−ジパルミ
トイル−５−フルオロ−２′−チオキシウリジン ３１
，５／−ジベンゾイル−５−フルオロ−２１−デオキシ
ウリジン ３／、 ５／ −シト及オイル−５−フルオ
ロ−２′−デオキシウリジンおよび３’、 ５’−ジク
ロロベンゾイル−５−フルオロ−２′ニデオキシウリジ
ンについて、マウス白血病Ｌ−１２１０に対する抗腫瘍
効果を鋭化合物の５−フルオロ−２／−デオキシウリジ
ンおよび炭素数６個未満の脂肪族アシル基を配した３′
、５′−ジアセチル−５−フルオロ−２ノーデオキシウ
リジン ３／、 ５７−ジプロビニルー５−フルオロ−
２′−デオキシウリジン、３’、５’−ジブチリル−５
−フルオロ−２′−デオキシウリジンと比較した。
移植７１目のマウス白血病Ｌ−１２１０腹水腫瘍細胞１
０５個をＢＤＦ、マウ・ス（♂１９〜２２Ｉ、１群：６
匹）の腹腔内に移植し、実験に供した。
０５個をＢＤＦ、マウ・ス（♂１９〜２２Ｉ、１群：６
匹）の腹腔内に移植し、実験に供した。
腫瘍細胞移植２４時間後より、１日１回５日間薬剤を連
続膜腔内投与した。
続膜腔内投与した。
薬剤の抗腫瘍効果は、薬剤投与群の生存期間を対照群（
薬剤無投与）のそれに対する増加割合で示した。
薬剤無投与）のそれに対する増加割合で示した。
すなわち、対照群に比し３０％生存期間を延長させるに
要する薬剤投与量をＩＬＳｓｏとし、最大延命率（Ｍａ
ｘ、 ＩＬＳ（％） ）を示すに要する投与量をＩＬＳ
ｍａｘ、とじて表わした。またＩ Ｌ Ｓ ｍａｘ、／
Ｉ Ｌ ８Ｂｇ を治療係数としてその薬剤の安全性
を示す指標とした。
要する薬剤投与量をＩＬＳｓｏとし、最大延命率（Ｍａ
ｘ、 ＩＬＳ（％） ）を示すに要する投与量をＩＬＳ
ｍａｘ、とじて表わした。またＩ Ｌ Ｓ ｍａｘ、／
Ｉ Ｌ ８Ｂｇ を治療係数としてその薬剤の安全性
を示す指標とした。
結果は表１の通りである。
本発明の化合物はいずれも、５−フルオロ−２′−デオ
キシウリジンの１／１ｏ乃至’／１００という極めて低
用量で高い抗腫瘍効果を示し、また安全性もすぐれてい
た。
キシウリジンの１／１ｏ乃至’／１００という極めて低
用量で高い抗腫瘍効果を示し、また安全性もすぐれてい
た。
実験例２
５−フルオロ−２′−デオキシウリジンの３′、５′−
ジエステル類の血中濃度動態 本発明の化合物３′、５／−ジヘキザノイルー５−フル
オロ−２′−デオキシウリジン、３′。
ジエステル類の血中濃度動態 本発明の化合物３′、５／−ジヘキザノイルー５−フル
オロ−２′−デオキシウリジン、３′。
５′−ジパルミトイル−５−フルオロ−２７−デオキシ
ウリジンおよび３’、 ５’−ジトルオイルー５−フル
オロ−２′−デオキシウリジンについて、マウスにおけ
る血中濃度動態を５−フルオロ−２′−デオキシウリジ
ンおよび３１．５１−ジアセチル−５−フルオロ−２′
−テオキ／つ、リジンと比較した。
ウリジンおよび３’、 ５’−ジトルオイルー５−フル
オロ−２′−デオキシウリジンについて、マウスにおけ
る血中濃度動態を５−フルオロ−２′−デオキシウリジ
ンおよび３１．５１−ジアセチル−５−フルオロ−２′
−テオキ／つ、リジンと比較した。
薬剤は生理食塩水に溶解し、ＢＤＦ、マウスに４０μＭ
／Ｋｐ（５−フルオロ−２′−デオギ／ウリジン当量換
算）の投与量で腹腔内投与し、投与後１５分、３０分、
６０分および２、：３．１２．４．８時間に採血した。
／Ｋｐ（５−フルオロ−２′−デオギ／ウリジン当量換
算）の投与量で腹腔内投与し、投与後１５分、３０分、
６０分および２、：３．１２．４．８時間に採血した。
、得られた血漿中の５−フルオロ−２′−デオキンウリ
ジノ活１／１濃度は ｉｎ ｖｉｔｒｏのマウスリンパ
腫Ｌ −５１７８Ｙ細胞の増殖阻害割合によりバイオア
ッセイした１゜ 結果は表２に示す通シである。
ジノ活１／１濃度は ｉｎ ｖｉｔｒｏのマウスリンパ
腫Ｌ −５１７８Ｙ細胞の増殖阻害割合によりバイオア
ッセイした１゜ 結果は表２に示す通シである。
本発明の化合物はいずれも腫瘍細胞に対しテ増殖阻害を
示すに足る５−フルオロ−２′−デオキシウリジン活性
濃度を著しく長時間維持した。
示すに足る５−フルオロ−２′−デオキシウリジン活性
濃度を著しく長時間維持した。
つぎに本発明の抗腫瘍剤の処方を実施例で示す０
実施例１ 錠 剤
本発明の化合物 ５０
■乳 糖
５０ｑｌコーンスターチ
３０■エチルセルロース
１０■力ルボキシメチルセルロース力ルンウム
５７〜ステアリン酸マグネンウム
３■計 ２０
０■本錠剤は通常行われるフィルムコーティングを行っ
ても差支えなく、さらに糖衣を行うこともできる。
■乳 糖
５０ｑｌコーンスターチ
３０■エチルセルロース
１０■力ルボキシメチルセルロース力ルンウム
５７〜ステアリン酸マグネンウム
３■計 ２０
０■本錠剤は通常行われるフィルムコーティングを行っ
ても差支えなく、さらに糖衣を行うこともできる。
実施例２ カプセル剤
本発明の化合物 １０（
Ｉ＋７乳 糖
９７ｍｇ結晶セルロース
５０ｍｇステアリン酸マグネシウム
３〜実施例３ 顆粒剤 本発明の化合物 ５０
ｍｆ／乳 糖
５８７〜エチルセルロース
１０ｍ９コーンスターチ
２５（］ｍｇカルホキンメチルセルロース力ル／ウム
１００ｍｇ００ｍｇステアリン酸マグネシウム
３ｑ計
１．００（１１ｇ実施例４ 注射剤 本発明の化合物の水溶液（ｐＨ６，０〜７．５）で１ｍ
７！に本発明の化合物０．３〜゛〜１００■を含む。
Ｉ＋７乳 糖
９７ｍｇ結晶セルロース
５０ｍｇステアリン酸マグネシウム
３〜実施例３ 顆粒剤 本発明の化合物 ５０
ｍｆ／乳 糖
５８７〜エチルセルロース
１０ｍ９コーンスターチ
２５（］ｍｇカルホキンメチルセルロース力ル／ウム
１００ｍｇ００ｍｇステアリン酸マグネシウム
３ｑ計
１．００（１１ｇ実施例４ 注射剤 本発明の化合物の水溶液（ｐＨ６，０〜７．５）で１ｍ
７！に本発明の化合物０．３〜゛〜１００■を含む。
特許出願人
三井製薬工業株式会社
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 ％式％ （但し、式中Ｒ１％ Ｒ２は同一または異なってよい、
炭素数６個以上からなる脂肪族アシル基又は芳香族アシ
ル基を表わす。） で示すれる５−フルオロ−２７−デオキシウリジンの３
′、５′−ジエステル類から選ばれる化合物を有効成分
として含有することを特徴とする抗腫瘍剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14639381A JPS5849315A (ja) | 1981-09-18 | 1981-09-18 | 抗腫瘍剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14639381A JPS5849315A (ja) | 1981-09-18 | 1981-09-18 | 抗腫瘍剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5849315A true JPS5849315A (ja) | 1983-03-23 |
Family
ID=15406679
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14639381A Pending JPS5849315A (ja) | 1981-09-18 | 1981-09-18 | 抗腫瘍剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5849315A (ja) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1985000608A1 (en) * | 1983-07-20 | 1985-02-14 | Teijin Limited | Antineoplastic agent |
| JPS61189215A (ja) * | 1985-02-18 | 1986-08-22 | Teijin Ltd | ５−フルオロ−２′−デオキシウリジンエステル類の油状医薬組成物 |
| JPS63196519A (ja) * | 1987-02-12 | 1988-08-15 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 制ガン剤 |
| US5013828A (en) * | 1988-04-21 | 1991-05-07 | Central Glass Company, Limited | Preparation of diacyl derivatives of 2'-deoxy-5-fluorouridine via novel intermediate compound |
| US5470838A (en) * | 1987-10-28 | 1995-11-28 | Pro-Neuron, Inc. | Method of delivering exogenous uridine or cytidine using acylated uridine or cytidine |
| US5583117A (en) * | 1987-10-28 | 1996-12-10 | Pro-Neuron, Inc. | Acylated uridine and cytidine for elevating tissue uridine and cytidine |
| US6020320A (en) * | 1987-10-28 | 2000-02-01 | Pro-Neuron, Inc. | Acyl deoxyribonucleoside derivatives and uses thereof |
| US7169765B1 (en) | 1988-10-27 | 2007-01-30 | Wellstat Therapeutics Corporation | Acyl deoxyribonucleoside derivatives and uses thereof |
-
1981
- 1981-09-18 JP JP14639381A patent/JPS5849315A/ja active Pending
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1985000608A1 (en) * | 1983-07-20 | 1985-02-14 | Teijin Limited | Antineoplastic agent |
| JPS61189215A (ja) * | 1985-02-18 | 1986-08-22 | Teijin Ltd | ５−フルオロ−２′−デオキシウリジンエステル類の油状医薬組成物 |
| US4943564A (en) * | 1985-02-18 | 1990-07-24 | Teijin Limited | Intraarterial injection pharmaceuticals of 5-fluoro-2'-deoxyuridine esters |
| JPS63196519A (ja) * | 1987-02-12 | 1988-08-15 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 制ガン剤 |
| US5470838A (en) * | 1987-10-28 | 1995-11-28 | Pro-Neuron, Inc. | Method of delivering exogenous uridine or cytidine using acylated uridine or cytidine |
| US5583117A (en) * | 1987-10-28 | 1996-12-10 | Pro-Neuron, Inc. | Acylated uridine and cytidine for elevating tissue uridine and cytidine |
| US6020320A (en) * | 1987-10-28 | 2000-02-01 | Pro-Neuron, Inc. | Acyl deoxyribonucleoside derivatives and uses thereof |
| US6258795B1 (en) | 1987-10-28 | 2001-07-10 | Pro-Neuron, Inc. | Acylated uridine and cytidine and uses thereof |
| US6274563B1 (en) | 1987-10-28 | 2001-08-14 | Pro-Neuron, Inc. | Acylated uridine and cytidine and uses thereof |
| US6316426B1 (en) | 1987-10-28 | 2001-11-13 | Pro-Neuron, Inc. | Acylated uridine and cytidine and uses thereof |
| US5013828A (en) * | 1988-04-21 | 1991-05-07 | Central Glass Company, Limited | Preparation of diacyl derivatives of 2'-deoxy-5-fluorouridine via novel intermediate compound |
| US7169765B1 (en) | 1988-10-27 | 2007-01-30 | Wellstat Therapeutics Corporation | Acyl deoxyribonucleoside derivatives and uses thereof |
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