JPH0662558B2 - １α，７，８−トリヒドロキシビタミンＤ化合物 - Google Patents
１α，７，８−トリヒドロキシビタミンＤ化合物Info
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- JPH0662558B2 JPH0662558B2 JP4283646A JP28364692A JPH0662558B2 JP H0662558 B2 JPH0662558 B2 JP H0662558B2 JP 4283646 A JP4283646 A JP 4283646A JP 28364692 A JP28364692 A JP 28364692A JP H0662558 B2 JPH0662558 B2 JP H0662558B2
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- C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
- C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
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- C07C47/267—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing rings other than six-membered aromatic rings
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
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- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は１α−ヒドロキシビタ
ミンＤ化合物の合成に関する。より詳しくは、この発明
は１α−ヒドロキシビタミンＤ化合物調製の鍵となる中
間体に関する。さらに詳しくは、この発明は１α−ヒド
ロキシビタミンＤ化合物調製の中間体として有用な１
α，７，８−トリヒドロキシビタミンＤ化合物に関す
る。
ミンＤ化合物の合成に関する。より詳しくは、この発明
は１α−ヒドロキシビタミンＤ化合物調製の鍵となる中
間体に関する。さらに詳しくは、この発明は１α−ヒド
ロキシビタミンＤ化合物調製の中間体として有用な１
α，７，８−トリヒドロキシビタミンＤ化合物に関す
る。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】動物及
び人間のカルシウム代謝の調整及び生理学上のカルシウ
ム平衡の維持に対し１α−ヒドロキシ化ビタミンＤ代謝
体はよく知られた調節剤である。この点に関して特に重
要なのは生体内におけるカルシウムホメオスタシス（恒
常性）維持用の天然ホルモン形体である１α，２５−ジ
ヒドロキシビタミンＤ3 （１，２５−（ＯＨ）2 Ｄ3 ）
であるが、その他の各種１α−ヒドロキシビタミンＤ誘
導体（例えば、１α−ヒドロキシビタミンＤ3 、１α−
ヒドロキシビタミンＤ2 、１α，２５−ジヒドロキシビ
タミンＤ2 ）及びある種のフッ素化類似体もまた強力な
カルセミック(calcemic)活性を示す。これらの化合物の
すべてが各種のカルシウム平衡不調疾病、例えば、くる
病、骨軟化症、骨粗しょう症、腎性骨異栄養症などの治
療に用いられる治療剤として実際上非常に重要である。
その結果、天然の１α−ヒドロキシビタミンＤ化合物お
よびその構造類似体両方の化学的合成に多大の関心が払
われてきており、文献には有用な合成方法の多くの例が
記載されている。これら既知の方法についての総括は数
種の評論、例えば、デルーカら、トピックス・カレント
・ケミストリー８３，１−６５（１９７９）；ヤキモビ
ッチ、ラシャン・ケミカル・レビューズ４９、３７１−
８３（１９８３）；又はジョーンズ及びラスムソン、プ
ログレス・イン・ケミストリー・オブ・オルガニック・
ナチュラル・プロダクツ第３９巻６４−１２１（１９８
０）に記載されている。一般に、１α−ヒドロキシビタ
ミンＤの既知の合成法は三種の形式、すなわち、ａ）適
当なステロイド前駆物質からの合成、ｂ）ビタミンＤ前
駆物質からの合成、例えば１の位置の炭素の直接ヒドロ
キシル化による方法、及びｃ）簡単な前駆物質からの所
望のビタミンＤ化合物を総括的に合成する方法がある。
一般にｃ）の方法には所望のビタミンの環−Ａを表わす
単位化合物を完全なビタミンＤ構造と特徴的なトリエン
発色団を形成するように適当なＣ／Ｄ−環部分を表わす
相手化合物と結合させることが含まれる。このｃ）の方
法の例で、特に本発明に関係のある例は１α，２５−ジ
ヒドロキシビタミンＤ3 の合成を記載したバギオリニら
〔ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサ
イアティ−１０４，２９４５−４８（１９８２）〕によ
る報告である。この場合、下記の構造式Ａ（ビタミン分
子の環−Ａを表わす）の保護されたアルコールが最初に
調製され、その後、ウィッチヒ試薬Ｂに転換されてから
別に合成されたケトンＣ（この場合、Ｒは２５−ヒドロ
キシコレステロールの側鎖を表わす）との縮合により１
α，２５−（ＯＨ）2 Ｄ3 −誘導体が得られる。重要な
(crucial) 環Ａ−１，３−ジオール単位化合物（下記の
構造式Ａ）は１２の合成段階からなる方法によりモノテ
ルペンｄ−カルボンから合成される。
び人間のカルシウム代謝の調整及び生理学上のカルシウ
ム平衡の維持に対し１α−ヒドロキシ化ビタミンＤ代謝
体はよく知られた調節剤である。この点に関して特に重
要なのは生体内におけるカルシウムホメオスタシス（恒
常性）維持用の天然ホルモン形体である１α，２５−ジ
ヒドロキシビタミンＤ3 （１，２５−（ＯＨ）2 Ｄ3 ）
であるが、その他の各種１α−ヒドロキシビタミンＤ誘
導体（例えば、１α−ヒドロキシビタミンＤ3 、１α−
ヒドロキシビタミンＤ2 、１α，２５−ジヒドロキシビ
タミンＤ2 ）及びある種のフッ素化類似体もまた強力な
カルセミック(calcemic)活性を示す。これらの化合物の
すべてが各種のカルシウム平衡不調疾病、例えば、くる
病、骨軟化症、骨粗しょう症、腎性骨異栄養症などの治
療に用いられる治療剤として実際上非常に重要である。
その結果、天然の１α−ヒドロキシビタミンＤ化合物お
よびその構造類似体両方の化学的合成に多大の関心が払
われてきており、文献には有用な合成方法の多くの例が
記載されている。これら既知の方法についての総括は数
種の評論、例えば、デルーカら、トピックス・カレント
・ケミストリー８３，１−６５（１９７９）；ヤキモビ
ッチ、ラシャン・ケミカル・レビューズ４９、３７１−
８３（１９８３）；又はジョーンズ及びラスムソン、プ
ログレス・イン・ケミストリー・オブ・オルガニック・
ナチュラル・プロダクツ第３９巻６４−１２１（１９８
０）に記載されている。一般に、１α−ヒドロキシビタ
ミンＤの既知の合成法は三種の形式、すなわち、ａ）適
当なステロイド前駆物質からの合成、ｂ）ビタミンＤ前
駆物質からの合成、例えば１の位置の炭素の直接ヒドロ
キシル化による方法、及びｃ）簡単な前駆物質からの所
望のビタミンＤ化合物を総括的に合成する方法がある。
一般にｃ）の方法には所望のビタミンの環−Ａを表わす
単位化合物を完全なビタミンＤ構造と特徴的なトリエン
発色団を形成するように適当なＣ／Ｄ−環部分を表わす
相手化合物と結合させることが含まれる。このｃ）の方
法の例で、特に本発明に関係のある例は１α，２５−ジ
ヒドロキシビタミンＤ3 の合成を記載したバギオリニら
〔ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサ
イアティ−１０４，２９４５−４８（１９８２）〕によ
る報告である。この場合、下記の構造式Ａ（ビタミン分
子の環−Ａを表わす）の保護されたアルコールが最初に
調製され、その後、ウィッチヒ試薬Ｂに転換されてから
別に合成されたケトンＣ（この場合、Ｒは２５−ヒドロ
キシコレステロールの側鎖を表わす）との縮合により１
α，２５−（ＯＨ）2 Ｄ3 −誘導体が得られる。重要な
(crucial) 環Ａ−１，３−ジオール単位化合物（下記の
構造式Ａ）は１２の合成段階からなる方法によりモノテ
ルペンｄ−カルボンから合成される。
【０００３】
【化３】
【０００４】
【課題を解決するための手段】１α−ヒドロキシビタミ
ンＤ化合物の合成に適した環Ａ−ジオール単位化合物を
調製する新しい方法が開発された。この方法はその好ま
しい実施態様において特に次の一般構造式
ンＤ化合物の合成に適した環Ａ−ジオール単位化合物を
調製する新しい方法が開発された。この方法はその好ま
しい実施態様において特に次の一般構造式
【０００５】
【化４】
【０００６】〔式中、Ｒ1 及びＲ2 はおのおの水素又は
ヒドロキシ保護基を表わし、Ｘはヒドロキシメチル（−
ＣＨ2 ＯＨ）又はカルボキサアルデヒド基（−ＣＨＯ）
である。〕を有する環Ａ−１，３−ジオール単位化合物
を提供する。Ｘがヒドロキシエチル基である１α−ヒド
ロキシ−環Ａ単位化合物はバギオリニら（前述）により
示されたように適切なＣ／Ｄ−環フラグメントとの縮合
による所望の各種１α−ヒドロキシビタミンＤ化合物の
合成に用いることができる。上記（Ｘ＝ＣＨＯ）で示さ
れる対応するアルデヒド性１α−ヒドロキシ−環Ａ単位
化合物はアルコール（Ｘ＝ＣＨ2 ＯＨ）への中間体とし
て有用であるばかりでなく、１α−ヒドロキシビタミン
Ｄ誘導体の合成、すなわち所望の１α−ヒドロキシビタ
ミンＤ化合物又は１α−ヒドロキシビタミンＤ類似化合
物が得られるような適当な相手化合物と（例えば、ウィ
ッチヒ、グリニャール又はアルドール型反応により）直
接縮合させる反応にも用いることができる。本発明は、
上記方法による１α−ヒドロキシビタミンＤ化合物の合
成中間体として好適な化合物を提供するものである。す
なわち本発明は、 １．一般式
ヒドロキシ保護基を表わし、Ｘはヒドロキシメチル（−
ＣＨ2 ＯＨ）又はカルボキサアルデヒド基（−ＣＨＯ）
である。〕を有する環Ａ−１，３−ジオール単位化合物
を提供する。Ｘがヒドロキシエチル基である１α−ヒド
ロキシ−環Ａ単位化合物はバギオリニら（前述）により
示されたように適切なＣ／Ｄ−環フラグメントとの縮合
による所望の各種１α−ヒドロキシビタミンＤ化合物の
合成に用いることができる。上記（Ｘ＝ＣＨＯ）で示さ
れる対応するアルデヒド性１α−ヒドロキシ−環Ａ単位
化合物はアルコール（Ｘ＝ＣＨ2 ＯＨ）への中間体とし
て有用であるばかりでなく、１α−ヒドロキシビタミン
Ｄ誘導体の合成、すなわち所望の１α−ヒドロキシビタ
ミンＤ化合物又は１α−ヒドロキシビタミンＤ類似化合
物が得られるような適当な相手化合物と（例えば、ウィ
ッチヒ、グリニャール又はアルドール型反応により）直
接縮合させる反応にも用いることができる。本発明は、
上記方法による１α−ヒドロキシビタミンＤ化合物の合
成中間体として好適な化合物を提供するものである。す
なわち本発明は、 １．一般式
【０００７】
【化５】
【０００８】［式中、Ｒ1 及びＲ2 はおのおの水素又は
ヒドロキシ−保護基から選ばれ、Ｒは構造式
ヒドロキシ−保護基から選ばれ、Ｒは構造式
【０００９】
【化６】
【００１０】（式中、Ｒ3 及びＲ4 はおのおの水素、ヒ
ドロキシ基又は保護されたヒドロキシ基からなる群から
選ばれ、Ｒ5 は水素、アルキル基、ヒドロキシ基又は保
護されたヒドロキシ基からなる群から選ばれ、Ｒ6 及び
Ｒ7 は互いに独立に水素、ヒドロキシ基又は保護された
ヒドロキシ基を表わすか又は互いに結合して炭素−炭素
二重結合を形成する。）を有する側鎖である。］で表わ
される化合物、 ２．Ｒがコレステロールの側鎖を表わす前記１項記載の
化合物。 ３．Ｒがエルゴステロールの側鎖を表わす前記１項記載
の化合物。 を提供するものである。
ドロキシ基又は保護されたヒドロキシ基からなる群から
選ばれ、Ｒ5 は水素、アルキル基、ヒドロキシ基又は保
護されたヒドロキシ基からなる群から選ばれ、Ｒ6 及び
Ｒ7 は互いに独立に水素、ヒドロキシ基又は保護された
ヒドロキシ基を表わすか又は互いに結合して炭素−炭素
二重結合を形成する。）を有する側鎖である。］で表わ
される化合物、 ２．Ｒがコレステロールの側鎖を表わす前記１項記載の
化合物。 ３．Ｒがエルゴステロールの側鎖を表わす前記１項記載
の化合物。 を提供するものである。
【００１１】以下に本発明を詳細に説明する。この明細
書及び特許請求の範囲の欄において用いる「ヒドロキシ
保護」基は一般にヒドロキシ官能基を一時的に保護する
のに用いられるすべての基を意味する。そのような基
は、例えば、すべての異性体を含む炭素原子数１〜５の
アシル基、又はベンゾイル又はハロ、ニトロ−、アルキ
ル−置換ベンゾイル基などのアロイル基、又はアルキル
シリル基（トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−
ブチルジメチルシリル基など）、又はテトラヒドロピラ
ニル、テトラヒドロフラニル、メトキシメチル、メトキ
シエチル、メトキシエトキシメチル及び関連基などのエ
ーテル保護基である。それ故、「保護されたヒドロキ
シ」基はこれらの保護基のうちの１つの基により誘導さ
れたヒドロキシ官能基である。「アルキル」基はすべて
の異性体を含む炭素原子数１〜５の炭化水素基である。
上記した環Ａ−シントンの調製は工程スキームＩに示す
段階からなっている。
書及び特許請求の範囲の欄において用いる「ヒドロキシ
保護」基は一般にヒドロキシ官能基を一時的に保護する
のに用いられるすべての基を意味する。そのような基
は、例えば、すべての異性体を含む炭素原子数１〜５の
アシル基、又はベンゾイル又はハロ、ニトロ−、アルキ
ル−置換ベンゾイル基などのアロイル基、又はアルキル
シリル基（トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−
ブチルジメチルシリル基など）、又はテトラヒドロピラ
ニル、テトラヒドロフラニル、メトキシメチル、メトキ
シエチル、メトキシエトキシメチル及び関連基などのエ
ーテル保護基である。それ故、「保護されたヒドロキ
シ」基はこれらの保護基のうちの１つの基により誘導さ
れたヒドロキシ官能基である。「アルキル」基はすべて
の異性体を含む炭素原子数１〜５の炭化水素基である。
上記した環Ａ−シントンの調製は工程スキームＩに示す
段階からなっている。
【００１２】
【化７】
【００１３】出発物質は工程スキームＩにおいて一般構
造式１により表わされた１α−ヒドロキシビタミンＤ化
合物であり、式中Ｒ1 及びＲ2 はおのおの水素又はヒド
ロキシ保護基を表わし、Ｒは例えば、一般構造式
造式１により表わされた１α−ヒドロキシビタミンＤ化
合物であり、式中Ｒ1 及びＲ2 はおのおの水素又はヒド
ロキシ保護基を表わし、Ｒは例えば、一般構造式
【００１４】
【化８】
【００１５】（式中、Ｒ3 及びＲ4 は単独に水素、ヒド
ロキシ基又は保護されたヒドロキシ基を表わし、Ｒ5 は
水素、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基又はアル
キル基を表わし、Ｒ6 及びＲ7 は水素、ヒドロキシ基、
保護されたヒドロキシ基を表わすか又は互に結合して炭
素−炭素結合を形成する）を有するような適合した側鎖
基である。好ましい出発物質は１α−ヒドロキシビタミ
ンＤ3 又は１α−ヒドロキシビタミンＤ2 又はそれらの
ヒドロキシ保護された誘導体である。これらの出発物質
は既知の方法により容易に入手できる。
ロキシ基又は保護されたヒドロキシ基を表わし、Ｒ5 は
水素、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基又はアル
キル基を表わし、Ｒ6 及びＲ7 は水素、ヒドロキシ基、
保護されたヒドロキシ基を表わすか又は互に結合して炭
素−炭素結合を形成する）を有するような適合した側鎖
基である。好ましい出発物質は１α−ヒドロキシビタミ
ンＤ3 又は１α−ヒドロキシビタミンＤ2 又はそれらの
ヒドロキシ保護された誘導体である。これらの出発物質
は既知の方法により容易に入手できる。
【００１６】調製工程の第１段階において、構造式１の
出発物質は炭素原子７及び８の位置においてジヒドロキ
シル化されて本発明の化合物である７，８−ジオール誘
導体２（工程スキームＩ参照）（式中Ｒ、Ｒ1 及びＲ2
は上記に規定したのと同じ意味を有する）となる。ヒド
ロキシ基に導くのに適した酸化剤は四酸化オスミウムで
ある。この反応は有機溶媒中で約０℃から約５０℃の温
度で行われる。このような条件下で７，８−ビシナルジ
オール２が主生成物として形成されるが注目すべきこと
にはこのトリエン化合物内の他の有効な二重結合例えば
５，６−又は１０，１９−二重結合を酸化剤がほとんど
又は全然攻撃しないことである。一般構造式２の１α−
ヒドロキシビタミンＤ７，８−ジオールは新規な化合物
である。重要な１α−ヒドロキシ−官能基に欠ける３種
のビタミンＤ７，８−ジオール、すなわちビタミンＤ2
及びＤ3 の７，８−ジオール及び２５−ヒドロキシビタ
ミンＤ3 の７，８−ジオールは既に調製されている（リ
スゴ、ケミカル・ソサイティー・レビューズ９、４４９
（１９８０）；トウ及びオカムラ、ジャーナル・オブ・
オーガニック・ケミストリー４３、１４１４（１９８
３）；及びデルーカら米国特許第４，４４８，７２６
号）。
出発物質は炭素原子７及び８の位置においてジヒドロキ
シル化されて本発明の化合物である７，８−ジオール誘
導体２（工程スキームＩ参照）（式中Ｒ、Ｒ1 及びＲ2
は上記に規定したのと同じ意味を有する）となる。ヒド
ロキシ基に導くのに適した酸化剤は四酸化オスミウムで
ある。この反応は有機溶媒中で約０℃から約５０℃の温
度で行われる。このような条件下で７，８−ビシナルジ
オール２が主生成物として形成されるが注目すべきこと
にはこのトリエン化合物内の他の有効な二重結合例えば
５，６−又は１０，１９−二重結合を酸化剤がほとんど
又は全然攻撃しないことである。一般構造式２の１α−
ヒドロキシビタミンＤ７，８−ジオールは新規な化合物
である。重要な１α−ヒドロキシ−官能基に欠ける３種
のビタミンＤ７，８−ジオール、すなわちビタミンＤ2
及びＤ3 の７，８−ジオール及び２５−ヒドロキシビタ
ミンＤ3 の７，８−ジオールは既に調製されている（リ
スゴ、ケミカル・ソサイティー・レビューズ９、４４９
（１９８０）；トウ及びオカムラ、ジャーナル・オブ・
オーガニック・ケミストリー４３、１４１４（１９８
３）；及びデルーカら米国特許第４，４４８，７２６
号）。
【００１７】工程の次の段階は化合物２の７，８−ジオ
ール官能基を開裂して一般構造式３のアルデヒド（式中
Ｒ1 及びＲ2 は上記に規定したのと同じ意味を有する）
を得ることからなる（工程スキームＩ参照）。７，８−
ジオールの開裂はジオール開裂剤を用いて行うことがで
きる。有効な開裂剤は、例えば、過ヨウ素酸塩又は四酢
酸鉛である。反応は有機溶媒（例えば、アルコール性溶
媒又は炭化水素又はエーテル溶媒）中で約０℃から約５
０℃の温度で行われる。所望の構造式３のアルデヒドは
反応混合物からクロマトグラフィーによって単離するこ
とができる。合成的に非常に有用であるがまた化学的に
敏感で反応性である共役アルデヒド基を含有する構造式
３の生成物は新規な化合物である。
ール官能基を開裂して一般構造式３のアルデヒド（式中
Ｒ1 及びＲ2 は上記に規定したのと同じ意味を有する）
を得ることからなる（工程スキームＩ参照）。７，８−
ジオールの開裂はジオール開裂剤を用いて行うことがで
きる。有効な開裂剤は、例えば、過ヨウ素酸塩又は四酢
酸鉛である。反応は有機溶媒（例えば、アルコール性溶
媒又は炭化水素又はエーテル溶媒）中で約０℃から約５
０℃の温度で行われる。所望の構造式３のアルデヒドは
反応混合物からクロマトグラフィーによって単離するこ
とができる。合成的に非常に有用であるがまた化学的に
敏感で反応性である共役アルデヒド基を含有する構造式
３の生成物は新規な化合物である。
【００１８】工程スキームＩに示すように、７，８−ビ
シナルジオールの開裂から得られる他の生成物は環Ｃ及
びＤに対応するフラグメントにもとの出発物質ビタミン
Ｄの側鎖を加えたものである。このＣＤ−ケトンもまた
所望によりクロマトグラフィーによって単離し精製する
ことができるが本発明の目的のためには、この物質は副
生成物として単に除去される。構造式３のアルデヒドの
還元によって対応するアルコール４（工程スキームＩ）
が得られる。この還元反応はハイドライド還元剤、例え
ば、ＮａＢＨ4 、ＬｉＡｌＨ4 又はこの分野で周知の関
連ハイドライド剤によって非常に簡易に行われる。還元
反応は好ましくは有機溶媒（例えば、アルコール又は炭
化水素又はエーテル溶媒）中で約−３０℃からその溶媒
の沸点までの温度で行われる。この方法において、アル
デヒド３は順調にアルコール４（Ｒ1 及びＲ2 は水素又
はヒドロキシ−保護基を表わす）に還元される。
シナルジオールの開裂から得られる他の生成物は環Ｃ及
びＤに対応するフラグメントにもとの出発物質ビタミン
Ｄの側鎖を加えたものである。このＣＤ−ケトンもまた
所望によりクロマトグラフィーによって単離し精製する
ことができるが本発明の目的のためには、この物質は副
生成物として単に除去される。構造式３のアルデヒドの
還元によって対応するアルコール４（工程スキームＩ）
が得られる。この還元反応はハイドライド還元剤、例え
ば、ＮａＢＨ4 、ＬｉＡｌＨ4 又はこの分野で周知の関
連ハイドライド剤によって非常に簡易に行われる。還元
反応は好ましくは有機溶媒（例えば、アルコール又は炭
化水素又はエーテル溶媒）中で約−３０℃からその溶媒
の沸点までの温度で行われる。この方法において、アル
デヒド３は順調にアルコール４（Ｒ1 及びＲ2 は水素又
はヒドロキシ−保護基を表わす）に還元される。
【００１９】構造式４のアルコール（Ｒ1 及びＲ2 は水
素又はヒドロキシ保護基を表わす）は次にこの単位化合
物と所望のビタミン生成物の環Ｃ及び環Ｄを表わす適当
な相手化合物と結合させる（例えば、ウィッチヒ型反応
を経て）ことによるいずれか所望の１α−ヒドロキシビ
タミンＤ化合物を合成する（上記のバキオリニらの報告
に示されたように）のに用いることができる。同様に、
上記したように構造式３のアルデヒドはアルコール４の
中間体であることに加えて、１α−ヒドロキシビタミン
Ｄ化合物の環Ａ単位化合物として適当なＣ／Ｄ環フラグ
メントとウィッチヒ反応、グリニヤール反応などのよう
な標準的、通例的結合反応を経る縮合又はアルドール縮
合をさせる構成化合物として直接用いることができる。
素又はヒドロキシ保護基を表わす）は次にこの単位化合
物と所望のビタミン生成物の環Ｃ及び環Ｄを表わす適当
な相手化合物と結合させる（例えば、ウィッチヒ型反応
を経て）ことによるいずれか所望の１α−ヒドロキシビ
タミンＤ化合物を合成する（上記のバキオリニらの報告
に示されたように）のに用いることができる。同様に、
上記したように構造式３のアルデヒドはアルコール４の
中間体であることに加えて、１α−ヒドロキシビタミン
Ｄ化合物の環Ａ単位化合物として適当なＣ／Ｄ環フラグ
メントとウィッチヒ反応、グリニヤール反応などのよう
な標準的、通例的結合反応を経る縮合又はアルドール縮
合をさせる構成化合物として直接用いることができる。
【００２０】このように、上述した工程はアルデヒド３
又はアルコール４の形の１α−ヒドロキシ環Ａ単位化合
物を形成させるための簡便な方法を提供し、この単位化
合物は次いで広範囲に及ぶ所望の１α−ヒドロキシビタ
ミンＤ代謝生成物及び類似化合物の既知方法による調製
用合成構造ブロックとして使用され得る。上記方法の顕
著な特徴はアルデヒド３又はアルコール４のどちらも提
供することである。その他の利点は構造式３及び４の１
α−ヒドロキシ−環Ａ単位化合物のすべての置換基の立
体化学は正確に既知であり、使用される出発物質によっ
て決定されること及び上記工程に必要なこれら出発物質
は、例えば、１α−ヒドロキシビタミンＤ3 又は１α−
ヒドロキシビタミンＤ2 又はそれらのヒドロキシ保護誘
導体、すなわち、工程スキームに構造式１（式中Ｒはそ
れぞれコレステロール及びエルゴステロールの側鎖であ
る）として示される化合物の形で容易に入手できること
である。これらの化合物は入手可能であり、多種多様の
方法（上述のジョーンズおよびラスムソン、デルーカ
ら、ヤキモビッチの評論参照）により調製することがで
きるが、それらの方法のうちシクロビタミン中間体を経
る工程（米国特許第４，１９５，０２７号及び第４，２
６０，５４９号）は効率良く及び普遍性を有するので特
に簡便な方法である。
又はアルコール４の形の１α−ヒドロキシ環Ａ単位化合
物を形成させるための簡便な方法を提供し、この単位化
合物は次いで広範囲に及ぶ所望の１α−ヒドロキシビタ
ミンＤ代謝生成物及び類似化合物の既知方法による調製
用合成構造ブロックとして使用され得る。上記方法の顕
著な特徴はアルデヒド３又はアルコール４のどちらも提
供することである。その他の利点は構造式３及び４の１
α−ヒドロキシ−環Ａ単位化合物のすべての置換基の立
体化学は正確に既知であり、使用される出発物質によっ
て決定されること及び上記工程に必要なこれら出発物質
は、例えば、１α−ヒドロキシビタミンＤ3 又は１α−
ヒドロキシビタミンＤ2 又はそれらのヒドロキシ保護誘
導体、すなわち、工程スキームに構造式１（式中Ｒはそ
れぞれコレステロール及びエルゴステロールの側鎖であ
る）として示される化合物の形で容易に入手できること
である。これらの化合物は入手可能であり、多種多様の
方法（上述のジョーンズおよびラスムソン、デルーカ
ら、ヤキモビッチの評論参照）により調製することがで
きるが、それらの方法のうちシクロビタミン中間体を経
る工程（米国特許第４，１９５，０２７号及び第４，２
６０，５４９号）は効率良く及び普遍性を有するので特
に簡便な方法である。
【００２１】
【実施例】本発明は以下の実施例によりさらに詳しく規
定される。これらの実施例において下線付きのアラビヤ
数字、例えば１、２、３、４によって識別される化合物
は工程スキーム１における同じ数字の構造式に対応す
る。このうち本発明の化合物は２で示される。
定される。これらの実施例において下線付きのアラビヤ
数字、例えば１、２、３、４によって識別される化合物
は工程スキーム１における同じ数字の構造式に対応す
る。このうち本発明の化合物は２で示される。
【００２２】実施例１ アルコール４（Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）の調製 （ａ）１α−ヒドロキシビタミンＤ3 （４００ｍｇ、１
ミリモル）のジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液中へｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３６２ｍｇ、
２．４ミリモル）とイミダゾール（３４０ｍｇ、５ミリ
モル）を加え、この混合物を薄層クロマトグラフィー
（シリカゲルプレート、溶媒として３０％酢酸エチル−
ヘキサン使用）を用いる判定により反応が完了するまで
（約４時間）窒素雰囲気下、室温で撹拌した。次に混合
物を氷冷水上へ注ぎ、エーテルで３回抽出した。抽出液
は合体して水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥
し、ろ過し、真空濃縮することによりジ−ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリル−１α−ヒドロキシビタミンＤ3
（化合物１、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル）５３０ｍｇ（収率８９％）を得た。 （ｂ）上記（ａ）で得られた生成物（５３０ｍｇ、０．
８４ミリモル）のピリジン（１０ｍｌ）溶液に撹拌下で
ＯｓＯ4 （２５５ｍｇ、１．０ミリモル）を添加した。
混合物を窒素雰囲気下、室温で１５分間撹拌した後１０
％ＮａＨＳＯ3 溶液（１０ｍｌ）を添加した。混合物は
さらに１時間撹拌し、１０％ＮａＨＳＯ3溶液（２０ｍ
ｌ）で希釈し、エーテル（３×５０ｍｌ）で抽出した。
合体した抽出液を順次Ｈ2 Ｏ、１Ｎ−ＨＣｌ、１０％Ｎ
ａＨＣＯ3 、Ｈ2 Ｏ、及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、
ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、真空下での蒸発により７，８−
ジオール生成物（化合物２、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリル）を得た。
ル）の調製 （ａ）１α−ヒドロキシビタミンＤ3 （４００ｍｇ、１
ミリモル）のジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液中へｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３６２ｍｇ、
２．４ミリモル）とイミダゾール（３４０ｍｇ、５ミリ
モル）を加え、この混合物を薄層クロマトグラフィー
（シリカゲルプレート、溶媒として３０％酢酸エチル−
ヘキサン使用）を用いる判定により反応が完了するまで
（約４時間）窒素雰囲気下、室温で撹拌した。次に混合
物を氷冷水上へ注ぎ、エーテルで３回抽出した。抽出液
は合体して水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥
し、ろ過し、真空濃縮することによりジ−ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリル−１α−ヒドロキシビタミンＤ3
（化合物１、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル）５３０ｍｇ（収率８９％）を得た。 （ｂ）上記（ａ）で得られた生成物（５３０ｍｇ、０．
８４ミリモル）のピリジン（１０ｍｌ）溶液に撹拌下で
ＯｓＯ4 （２５５ｍｇ、１．０ミリモル）を添加した。
混合物を窒素雰囲気下、室温で１５分間撹拌した後１０
％ＮａＨＳＯ3 溶液（１０ｍｌ）を添加した。混合物は
さらに１時間撹拌し、１０％ＮａＨＳＯ3溶液（２０ｍ
ｌ）で希釈し、エーテル（３×５０ｍｌ）で抽出した。
合体した抽出液を順次Ｈ2 Ｏ、１Ｎ−ＨＣｌ、１０％Ｎ
ａＨＣＯ3 、Ｈ2 Ｏ、及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、
ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、真空下での蒸発により７，８−
ジオール生成物（化合物２、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリル）を得た。
【００２３】（ｃ）上記（ｂ）で得た７，８−ジオール
（５５８ｍｇ、０．８４ミリモル）の溶液（ベンゼン１
０ｍｌ及びピリジン０．５ｍｌ）に撹拌下で四酢酸鉛
（Ｐｂ（ＯＣＯＣＨ3 ）4 、４５０ｍｇ、１．０ミリモ
ル）を添加した。窒素雰囲気下、室温で２０分間反応を
進行させた後、沈殿物を除去するためろ過した。ろ過ケ
ーキは新鮮なベンゼン（３×２ｍｌ）で洗浄した。アル
デヒド３（Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ｔ−ブチルジメチルシリル）を
含有するろ液を合体し氷浴上で０℃に冷却し、窒素雰囲
気下でレッド−Ａｌ（ビス（２−メトキシエトキシ）ア
ルミニウムヒドリドナトリウムの７０％トルエン溶液、
１ｍｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌し、灰色の沈
殿物が形成されるまで水を滴加し、沈殿物をろ過により
除去した。ろ過ケーキは新鮮なエーテル（３×１０ｍ
ｌ）で洗浄した。合体したろ液を水（１×１０ｍｌ）、
飽和ＮａＣｌ溶液（２×１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｍｇ
ＳＯ4 上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。シリカ
ゲル上のカラムクロマトグラフィー（２ｃｍ×２５ｃ
ｍ、１０％酢酸エチル−ヘキサン５００ｍｌ、及び２０
％酢酸エチル−ヘキサン５００ｍｌで溶離）を行い、ア
ルコール４（Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル）９９ｍｇを得た。さらに、１０％酢酸エチル−ヘ
キサンを用いる分取ＴＬＣ（複数回溶離）による精製を
行った。生成物（Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルの化合物４）は次の値を示した：ＵＶ（Ｃ2 Ｈ
5 ＯＨ）λmax ２１８nm、質量スペクトルｍ／ｚ（相対
強度）398 (M+, 0.1), 380 (0.8), 367 (0.7), 341
(4), 323(1), 209 (27), 177 (12), 91 (9), 75 (100);
1H-NMR (CDCl3)δ 0.06 (s, Si(CH3)2), 0.87 及び 0.9
0 (s, Si-C(CH3)3), 1.83 (2H, 三重線像， J〜6 Hz, C
-2-Hz), 2.20 (1H, dd, J=14 及び 6 Hz, C-4-H), 2.41
(1H, dd, J=14 及び 2.5Hz, C-4-H), 4.18 (3H, m, 三
重線として現われる， J〜6 Hz, C-7-H2及び C-3-H),
4.41 (1H, 三重線像， J〜6 Hz, C-1-H), 4.77及び 5.1
6 (1H それぞれブロード、シャープ、C-19-H2), 5.53
(1H, 三重線像, J〜6 Hz, C-6-H).
（５５８ｍｇ、０．８４ミリモル）の溶液（ベンゼン１
０ｍｌ及びピリジン０．５ｍｌ）に撹拌下で四酢酸鉛
（Ｐｂ（ＯＣＯＣＨ3 ）4 、４５０ｍｇ、１．０ミリモ
ル）を添加した。窒素雰囲気下、室温で２０分間反応を
進行させた後、沈殿物を除去するためろ過した。ろ過ケ
ーキは新鮮なベンゼン（３×２ｍｌ）で洗浄した。アル
デヒド３（Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ｔ−ブチルジメチルシリル）を
含有するろ液を合体し氷浴上で０℃に冷却し、窒素雰囲
気下でレッド−Ａｌ（ビス（２−メトキシエトキシ）ア
ルミニウムヒドリドナトリウムの７０％トルエン溶液、
１ｍｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌し、灰色の沈
殿物が形成されるまで水を滴加し、沈殿物をろ過により
除去した。ろ過ケーキは新鮮なエーテル（３×１０ｍ
ｌ）で洗浄した。合体したろ液を水（１×１０ｍｌ）、
飽和ＮａＣｌ溶液（２×１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｍｇ
ＳＯ4 上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。シリカ
ゲル上のカラムクロマトグラフィー（２ｃｍ×２５ｃ
ｍ、１０％酢酸エチル−ヘキサン５００ｍｌ、及び２０
％酢酸エチル−ヘキサン５００ｍｌで溶離）を行い、ア
ルコール４（Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル）９９ｍｇを得た。さらに、１０％酢酸エチル−ヘ
キサンを用いる分取ＴＬＣ（複数回溶離）による精製を
行った。生成物（Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルの化合物４）は次の値を示した：ＵＶ（Ｃ2 Ｈ
5 ＯＨ）λmax ２１８nm、質量スペクトルｍ／ｚ（相対
強度）398 (M+, 0.1), 380 (0.8), 367 (0.7), 341
(4), 323(1), 209 (27), 177 (12), 91 (9), 75 (100);
1H-NMR (CDCl3)δ 0.06 (s, Si(CH3)2), 0.87 及び 0.9
0 (s, Si-C(CH3)3), 1.83 (2H, 三重線像， J〜6 Hz, C
-2-Hz), 2.20 (1H, dd, J=14 及び 6 Hz, C-4-H), 2.41
(1H, dd, J=14 及び 2.5Hz, C-4-H), 4.18 (3H, m, 三
重線として現われる， J〜6 Hz, C-7-H2及び C-3-H),
4.41 (1H, 三重線像， J〜6 Hz, C-1-H), 4.77及び 5.1
6 (1H それぞれブロード、シャープ、C-19-H2), 5.53
(1H, 三重線像, J〜6 Hz, C-6-H).
【００２４】実施例２ アルデヒド３及びアルコール４（Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ＣＯＣＨ
3 ）の調製 （ａ）１α−ヒドロキシビタミンＤ3 （１７０ｍｇ、
０．４２５ミリモル）の無水酢酸（０．２ｍｌ）含有ピ
リジン（０．４ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下で５０℃に２
時間加熱した。混合液を氷冷飽和ＮａＨＣＯ3 溶液上に
注意深く注いで中和し、エーテルで抽出した（３×３０
ｍｌ）。合体した抽出液を水（１×１５ｍｌ）、飽和Ｎ
ａＣｌ溶液（２×１５ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4
上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮することによりジアセテ
ート（化合物１、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ＣＯＣＨ3 ）２１０ｍｇ
を得た。 （ｂ）四酸化オスミウム（１０％ピリジン溶液、１２５
μｌ）を撹拌下のジアセテート（２３ｍｇ、０．０４４
ミリモル）のピリジン（０．５ｍｌ）溶液に添加した。
反応を窒素雰囲気下、室温で１５分間進行させた。１０
％ＮａＨＳＯ3 溶液（０．５ｍｌ）を添加して、混合物
をさらに３０分間撹拌した後１０％ＮａＨＳＯ3 溶液
（５ｍｌ）で希釈し、エーテルで抽出した（３×１５ｍ
ｌ）。合体した抽出液を水（２×１０ｍｌ）、飽和Ｎａ
Ｃｌ溶液（２×１０ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4 上
で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。５％メタノール−ク
ロロホルムを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィー
により７，８−ジオール（化合物２、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ＣＯ
ＣＨ3 ）１２ｍｇを得た。質量スペクトル、 m/z（相対
強度）、518 (M+), 500 (0.2), 482 (0.4), 440 (0.8),
422 (2), 380 (43), 249 (19), 247 (26), 134 (100),
105 (43); NMR(CDCl3) δ0.75 (s, C-18-H3), 2.02
(s, 3-OCOCH3), 2.05 (s, C-1-OCOCH3), 4.73 (dd, J=
9.6 Hz, 5.6 Hz, C-7-H), 5.12 (7重線, C-1-H), 5.33
(ブロード, s, 19Z-H), 5.40 （ブロード, s,19E-H),
5.53 (t (シャープ), C-3-H), 5.81 (d, J=9.6 Hz, C-6
-H).
3 ）の調製 （ａ）１α−ヒドロキシビタミンＤ3 （１７０ｍｇ、
０．４２５ミリモル）の無水酢酸（０．２ｍｌ）含有ピ
リジン（０．４ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下で５０℃に２
時間加熱した。混合液を氷冷飽和ＮａＨＣＯ3 溶液上に
注意深く注いで中和し、エーテルで抽出した（３×３０
ｍｌ）。合体した抽出液を水（１×１５ｍｌ）、飽和Ｎ
ａＣｌ溶液（２×１５ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4
上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮することによりジアセテ
ート（化合物１、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ＣＯＣＨ3 ）２１０ｍｇ
を得た。 （ｂ）四酸化オスミウム（１０％ピリジン溶液、１２５
μｌ）を撹拌下のジアセテート（２３ｍｇ、０．０４４
ミリモル）のピリジン（０．５ｍｌ）溶液に添加した。
反応を窒素雰囲気下、室温で１５分間進行させた。１０
％ＮａＨＳＯ3 溶液（０．５ｍｌ）を添加して、混合物
をさらに３０分間撹拌した後１０％ＮａＨＳＯ3 溶液
（５ｍｌ）で希釈し、エーテルで抽出した（３×１５ｍ
ｌ）。合体した抽出液を水（２×１０ｍｌ）、飽和Ｎａ
Ｃｌ溶液（２×１０ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4 上
で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。５％メタノール−ク
ロロホルムを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィー
により７，８−ジオール（化合物２、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ＣＯ
ＣＨ3 ）１２ｍｇを得た。質量スペクトル、 m/z（相対
強度）、518 (M+), 500 (0.2), 482 (0.4), 440 (0.8),
422 (2), 380 (43), 249 (19), 247 (26), 134 (100),
105 (43); NMR(CDCl3) δ0.75 (s, C-18-H3), 2.02
(s, 3-OCOCH3), 2.05 (s, C-1-OCOCH3), 4.73 (dd, J=
9.6 Hz, 5.6 Hz, C-7-H), 5.12 (7重線, C-1-H), 5.33
(ブロード, s, 19Z-H), 5.40 （ブロード, s,19E-H),
5.53 (t (シャープ), C-3-H), 5.81 (d, J=9.6 Hz, C-6
-H).
【００２５】（ｃ）ＮａＩＯ4 飽和水溶液（０．１ｍ
ｌ）を撹拌下の７，８−ジオール（１０ｍｇ）のメタノ
ール（０．３ｍｌ）溶液に添加し、混合物を窒素雰囲気
下、５０℃に２．５時間加熱した。氷冷水（５ｍｌ）を
添加し、混合物をエーテルで抽出し（３×１０ｍｌ）
し、合体した抽出液を水（２×５ｍｌ）、飽和Ｎａｃｌ
溶液（１×５ｍｌ）で洗浄した後、無水ＭｇＳＯ4 上で
乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残留物から構造式３
（Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ＣＯＣＨ3 ）のアルデヒドをＨＰＬＣ
（シリカゲルカラム、溶離剤５−１０％酢酸エチル−ヘ
キサン）により単離することができる。ビシナルジオー
ル開環反応により得られた粗アルデヒド３を上記のよう
に単離せず、ＮａＢＨ4 （エーテル／メタノール、０．
５ｍｌ溶液）を用いて還元し、得られた反応生成物をＨ
ＰＬＣ（ゾルバックス−シルセミ分取カラム）により溶
離剤として１０％イソプロパノール−ヘキサンを用いて
生成することによりアルコール４（Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ＣＯＣ
Ｈ3 ）が得られる。
ｌ）を撹拌下の７，８−ジオール（１０ｍｇ）のメタノ
ール（０．３ｍｌ）溶液に添加し、混合物を窒素雰囲気
下、５０℃に２．５時間加熱した。氷冷水（５ｍｌ）を
添加し、混合物をエーテルで抽出し（３×１０ｍｌ）
し、合体した抽出液を水（２×５ｍｌ）、飽和Ｎａｃｌ
溶液（１×５ｍｌ）で洗浄した後、無水ＭｇＳＯ4 上で
乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残留物から構造式３
（Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ＣＯＣＨ3 ）のアルデヒドをＨＰＬＣ
（シリカゲルカラム、溶離剤５−１０％酢酸エチル−ヘ
キサン）により単離することができる。ビシナルジオー
ル開環反応により得られた粗アルデヒド３を上記のよう
に単離せず、ＮａＢＨ4 （エーテル／メタノール、０．
５ｍｌ溶液）を用いて還元し、得られた反応生成物をＨ
ＰＬＣ（ゾルバックス−シルセミ分取カラム）により溶
離剤として１０％イソプロパノール−ヘキサンを用いて
生成することによりアルコール４（Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ＣＯＣ
Ｈ3 ）が得られる。
【００２６】実施例３ アルデヒド３及びアルコール４（Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）の調製 （ａ）ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４６
ｍｇ、０．３０ミリモル）及びイミダゾール（４３ｍ
ｇ、０．６２５ミリモル）を１α−ヒドロキシビタミン
Ｄ3 （５０ｍｇ、０．１２５ミリモル）のＤＭＦ（５ｍ
ｌ）溶液中に添加し、混合物を室温、窒素雰囲気下で３
時間（又は３０％酢酸エチル−ヘキサンを用いるＴＬＣ
による判定で反応が終了するまで）撹拌した。次に混合
物を氷冷水上に注ぎ、エーテルで３回（３×２５ｍｌ）
抽出した。合体した抽出液を水（１×１５ｍｌ）及び飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮することにより生成物
（化合物１、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル）を得た。（３０％酢酸エチル−ヘキサン中シリカ
ゲル上でＲｆ０．６９）：ＵＶ（Ｃ2 Ｈ5 ＯＨ）λmax
２１６ｎｍ。 （ｂ）四酸化オスミウム（ＯｓＯ4 、３９ｍｇ、０．１
５ミリモル）をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−
１α−ヒドロキシビタミン（７８ｍｇ、０．１２５ミリ
モル、理論値）のピリジン（３ｍｌ）溶液へ添加した。
混合物を室温、窒素雰囲気下で１５分間撹拌した後、１
０％ＮａＨＳＯ3 溶液（５ｍｌ）を添加して反応を終結
させた。混合物はさらに１時間撹拌し、１０％ＮａＨＳ
Ｏ3 溶液（１０ｍｌ）で希釈し、エーテル（３×３０ｍ
ｌ）で抽出した。合体した抽出液は水（２×１５ｍ
ｌ）、１Ｎ−ＨＣｌ溶液（２×１５ｍｌ）、１０％Ｎａ
ＨＣＯ3溶液（２×１５ｍｌ）、水（１×１５ｍｌ）及
び飽和ＮａＣｌで順次洗浄した後、無水ＭｇＳＯ4 上で
乾燥し、ろ過し、真空濃縮することにより７，８−ジオ
ール（２）（Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル）を得た。
ルジメチルシリル）の調製 （ａ）ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４６
ｍｇ、０．３０ミリモル）及びイミダゾール（４３ｍ
ｇ、０．６２５ミリモル）を１α−ヒドロキシビタミン
Ｄ3 （５０ｍｇ、０．１２５ミリモル）のＤＭＦ（５ｍ
ｌ）溶液中に添加し、混合物を室温、窒素雰囲気下で３
時間（又は３０％酢酸エチル−ヘキサンを用いるＴＬＣ
による判定で反応が終了するまで）撹拌した。次に混合
物を氷冷水上に注ぎ、エーテルで３回（３×２５ｍｌ）
抽出した。合体した抽出液を水（１×１５ｍｌ）及び飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮することにより生成物
（化合物１、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル）を得た。（３０％酢酸エチル−ヘキサン中シリカ
ゲル上でＲｆ０．６９）：ＵＶ（Ｃ2 Ｈ5 ＯＨ）λmax
２１６ｎｍ。 （ｂ）四酸化オスミウム（ＯｓＯ4 、３９ｍｇ、０．１
５ミリモル）をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−
１α−ヒドロキシビタミン（７８ｍｇ、０．１２５ミリ
モル、理論値）のピリジン（３ｍｌ）溶液へ添加した。
混合物を室温、窒素雰囲気下で１５分間撹拌した後、１
０％ＮａＨＳＯ3 溶液（５ｍｌ）を添加して反応を終結
させた。混合物はさらに１時間撹拌し、１０％ＮａＨＳ
Ｏ3 溶液（１０ｍｌ）で希釈し、エーテル（３×３０ｍ
ｌ）で抽出した。合体した抽出液は水（２×１５ｍ
ｌ）、１Ｎ−ＨＣｌ溶液（２×１５ｍｌ）、１０％Ｎａ
ＨＣＯ3溶液（２×１５ｍｌ）、水（１×１５ｍｌ）及
び飽和ＮａＣｌで順次洗浄した後、無水ＭｇＳＯ4 上で
乾燥し、ろ過し、真空濃縮することにより７，８−ジオ
ール（２）（Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル）を得た。
【００２７】（ｃ）四酢酸鉛（６７ｍｇ、０．１５ミリ
モル）を撹拌下の７，８−ジオール（２）（８２ｍｇ、
０．１２５ミリモル）のピリジン（０．２ｍｌ）含有ベ
ンゼン（２ｍｌ）溶液へ添加した。反応を室温、窒素雰
囲気下で１５分間進行させた後、混合物を氷冷水（１５
ｍｌ）上へ注ぎ、エーテル（３×３０ｍｌ）で抽出し、
合体した抽出液を水（１×１５ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ
溶液（２×１５ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4 上で乾
燥し、ろ過し、真空濃縮した。シリカゲルによる薄層ク
ロマトグラフィーで溶離剤として１５％酢酸エチル−ヘ
キサン（３回溶離）を用いてアルデヒド３（Ｒ1 ＝Ｒ2
＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）（６．６ｍｇ、３
０％酢酸エチル−ヘキサン中シリカゲル上でＲｆ０．５
８）を１３％収率で得た。ＵＶ（Ｃ2 Ｈ5 ＯＨ）λmax
248 nm, λmin 218 nm, 質量スペクトル m/z (相対強
度) 396(M+, 2), 381 (1), 339 (18), 264 (37), 207
(23), 181 (35), 133 (15), 101 (14), 75 (100), 57
(21). 1H NMR (CDCl3) δ 0.07及び 0.08 (s, Si-(CH3)
2), 0.88及び 0.9 (s, Si-C(CH3)3), 1.88及び 1.96
(m, C-2-H2), 2.42 (1H, dd, J=14 及び 6 Hz, C-4-H),
2.59 (1H, dd, J=14 及び2 Hz, C-4-H), 4.32 (m, C-3
-H), 4.58 (m, C-1-H), 5.08 及び 5.43 (brs, C-19-
H2), 5.96 (d, J=7.5 Hz, C-6-H2), 9.80 (d, J=7.5 H
z, C-7-H). （ｄ）上記（ｃ）で得たアルデヒド３を前記の実施例１
（ｃ）と同様にビス（２−メトキシエトキシ）アルミニ
ウムヒドリドを用いて還元し、相応するアリル型アルコ
ール４（Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル）を得た。
モル）を撹拌下の７，８−ジオール（２）（８２ｍｇ、
０．１２５ミリモル）のピリジン（０．２ｍｌ）含有ベ
ンゼン（２ｍｌ）溶液へ添加した。反応を室温、窒素雰
囲気下で１５分間進行させた後、混合物を氷冷水（１５
ｍｌ）上へ注ぎ、エーテル（３×３０ｍｌ）で抽出し、
合体した抽出液を水（１×１５ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ
溶液（２×１５ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4 上で乾
燥し、ろ過し、真空濃縮した。シリカゲルによる薄層ク
ロマトグラフィーで溶離剤として１５％酢酸エチル−ヘ
キサン（３回溶離）を用いてアルデヒド３（Ｒ1 ＝Ｒ2
＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）（６．６ｍｇ、３
０％酢酸エチル−ヘキサン中シリカゲル上でＲｆ０．５
８）を１３％収率で得た。ＵＶ（Ｃ2 Ｈ5 ＯＨ）λmax
248 nm, λmin 218 nm, 質量スペクトル m/z (相対強
度) 396(M+, 2), 381 (1), 339 (18), 264 (37), 207
(23), 181 (35), 133 (15), 101 (14), 75 (100), 57
(21). 1H NMR (CDCl3) δ 0.07及び 0.08 (s, Si-(CH3)
2), 0.88及び 0.9 (s, Si-C(CH3)3), 1.88及び 1.96
(m, C-2-H2), 2.42 (1H, dd, J=14 及び 6 Hz, C-4-H),
2.59 (1H, dd, J=14 及び2 Hz, C-4-H), 4.32 (m, C-3
-H), 4.58 (m, C-1-H), 5.08 及び 5.43 (brs, C-19-
H2), 5.96 (d, J=7.5 Hz, C-6-H2), 9.80 (d, J=7.5 H
z, C-7-H). （ｄ）上記（ｃ）で得たアルデヒド３を前記の実施例１
（ｃ）と同様にビス（２−メトキシエトキシ）アルミニ
ウムヒドリドを用いて還元し、相応するアリル型アルコ
ール４（Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル）を得た。
【００２８】実施例４ １α，７，８−トリヒドロキシ（ビタミンＤ3 （化合物
２、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｈ）の合成 １α−ヒドロキシビタミンＤ3 を上記実施例１（ｂ）に
記載の条件下で四酸化オスミウム処理して対応する７，
８−ジオール２（Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｈ）を得た。この化合物
を１０％イソプロパノール−ヘキサンを用いるＨＰＬＣ
（ゾルバックス−シル、セミ分取カラム）により精製し
た。ＵＶ（Ｃ2 Ｈ5 ＯＨ）λmax 216nm: 質量スペクト
ル : m/z (相対強度) 434 (M+), 416 (2), 398 (9), 38
0 (31),362 (3), 265 (15), 247 (44), 221 (6), 152
(52), 135 (56), 125 (22).
２、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｈ）の合成 １α−ヒドロキシビタミンＤ3 を上記実施例１（ｂ）に
記載の条件下で四酸化オスミウム処理して対応する７，
８−ジオール２（Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｈ）を得た。この化合物
を１０％イソプロパノール−ヘキサンを用いるＨＰＬＣ
（ゾルバックス−シル、セミ分取カラム）により精製し
た。ＵＶ（Ｃ2 Ｈ5 ＯＨ）λmax 216nm: 質量スペクト
ル : m/z (相対強度) 434 (M+), 416 (2), 398 (9), 38
0 (31),362 (3), 265 (15), 247 (44), 221 (6), 152
(52), 135 (56), 125 (22).
【００２９】
【発明の効果】本発明の化合物、１α，７，８−トリヒ
ドロキシビタミンＤ化合物は、１α−ヒドロキシビタミ
ンＤの環Ａ単位化合物の合成中間体として好適であり、
さらには、１α−ヒドロキシビタミンＤ化合物の合成中
間体として好適である。
ドロキシビタミンＤ化合物は、１α−ヒドロキシビタミ
ンＤの環Ａ単位化合物の合成中間体として好適であり、
さらには、１α−ヒドロキシビタミンＤ化合物の合成中
間体として好適である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハインリッヒ ケー． シュノーズ アメリカ合衆国 53705 ウイスコンシン マディソン サミット アベニュー 1806 (72)発明者 ソーク ホー リー アメリカ合衆国 02135 マサチューセッ ツブライトン ゴードン ストリートＧ３ 107
Claims (3)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 ［式中、Ｒ1 及びＲ2 はおのおの水素又はヒドロキシ−
保護基から選ばれ、Ｒは構造式 【化２】 （式中、Ｒ3 及びＲ4 はおのおの水素、ヒドロキシ基又
は保護されたヒドロキシ基からなる群から選ばれ、Ｒ5
は水素、アルキル基、ヒドロキシ基又は保護されたヒド
ロキシ基からなる群から選ばれ、Ｒ6 及びＲ7 は互いに
独立に水素、ヒドロキシ基又は保護されたヒドロキシ基
を表わすか又は互いに結合して炭素−炭素二重結合を形
成する。）を有する側鎖である。］で表わされる化合
物。 - 【請求項２】 Ｒがコレステロールの側鎖を表わす請求
項１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｒがエルゴステロールの側鎖を表わす請
求項１記載の化合物。
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|---|---|---|---|
| US743,129 | 1985-06-10 | ||
| US06/743,129 US4755329A (en) | 1985-06-10 | 1985-06-10 | Process and intermediates for preparing 1α-hydroxyvitamin D compounds |
Related Parent Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP61503063A Division JPS63500033A (ja) | 1985-06-10 | 1986-05-20 | １α―ヒドロキシビタミンＤ化合物の中間体の調製方法 |
Publications (2)
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|---|---|
| JPH05271182A JPH05271182A (ja) | 1993-10-19 |
| JPH0662558B2 true JPH0662558B2 (ja) | 1994-08-17 |
Family
ID=24987631
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61503063A Granted JPS63500033A (ja) | 1985-06-10 | 1986-05-20 | １α―ヒドロキシビタミンＤ化合物の中間体の調製方法 |
| JP4283646A Expired - Lifetime JPH0662558B2 (ja) | 1985-06-10 | 1992-09-30 | １α，７，８−トリヒドロキシビタミンＤ化合物 |
| JP8028614A Expired - Lifetime JP2741497B2 (ja) | 1985-06-10 | 1996-01-23 | １α−ヒドロキシビタミンＤ化合物の中間体 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61503063A Granted JPS63500033A (ja) | 1985-06-10 | 1986-05-20 | １α―ヒドロキシビタミンＤ化合物の中間体の調製方法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8028614A Expired - Lifetime JP2741497B2 (ja) | 1985-06-10 | 1996-01-23 | １α−ヒドロキシビタミンＤ化合物の中間体 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4755329A (ja) |
| EP (1) | EP0225915A4 (ja) |
| JP (3) | JPS63500033A (ja) |
| AU (1) | AU598469B2 (ja) |
| CA (1) | CA1304389C (ja) |
| DK (1) | DK54787A (ja) |
| GB (1) | GB2178424B (ja) |
| IE (1) | IE58441B1 (ja) |
| WO (1) | WO1986007364A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US5283345A (en) * | 1988-03-09 | 1994-02-01 | Hoxan Corporation | 1β,7,8-trihydroxy vitamin D2, 1∘,7,8-trihydroxy vitamin D3 and their derivatives and method of manufacturing these chemicals |
| JPH0667896B2 (ja) * | 1988-03-09 | 1994-08-31 | 大同ほくさん株式会社 | １β，７，８―トリヒドロキシビタミンＤ２若しくはＤ３またはそれらの誘導体、およびそれらの製造方法 |
| US5789397A (en) * | 1991-01-08 | 1998-08-04 | Bone Care International, Inc. | Methods for preparation and use of 1A,24(S)-dihydroxy vitamin D2 |
| US20040009958A1 (en) * | 1991-01-08 | 2004-01-15 | Bone Care International, Inc. | Methods for preparation and use of 1alpha,24(S)-dihydroxyvitamin D2 |
| AU650751B2 (en) * | 1991-05-28 | 1994-06-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Novel synthesis of 19-nor vitamin D compounds |
| EP0521550B1 (en) * | 1991-07-05 | 1996-09-18 | Duphar International Research B.V | Vitamin D compound, method of preparing this compound and intermediate therefor |
| US5300705A (en) * | 1993-03-18 | 1994-04-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the preparation of 1α,25,26-trihydroxy-22-ene-cholecalciferol |
| CN107019795A (zh) * | 2009-01-27 | 2017-08-08 | 博格有限责任公司 | 用于减轻与化疗有关的副作用的维生素d3化合物 |
| MX338746B (es) | 2009-08-14 | 2016-04-29 | Berg Llc | Vitamina d3 y analogos de la misma para tratar alopecia. |
| CN112156097A (zh) | 2013-05-29 | 2021-01-01 | 博格有限责任公司 | 使用维生素d预防或减轻化疗诱发的脱发 |
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| US4448726A (en) * | 1983-05-11 | 1984-05-15 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Ring A- and triene-modified vitamin D compounds |
| US4594340A (en) * | 1984-11-29 | 1986-06-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | 25,26-dehydro-1α,24R-dihydroxycholecalciferol and 25,26-dehydro-1α,24S-dihydroxycholecalciferol and the epimeric mixture |
-
1985
- 1985-06-10 US US06/743,129 patent/US4755329A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-05-20 EP EP19860903850 patent/EP0225915A4/en not_active Withdrawn
- 1986-05-20 WO PCT/US1986/001088 patent/WO1986007364A1/en not_active Application Discontinuation
- 1986-05-20 AU AU59511/86A patent/AU598469B2/en not_active Expired
- 1986-05-20 JP JP61503063A patent/JPS63500033A/ja active Granted
- 1986-05-23 CA CA000509865A patent/CA1304389C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-09 IE IE152686A patent/IE58441B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-06-09 GB GB8613945A patent/GB2178424B/en not_active Expired
-
1987
- 1987-02-03 DK DK054787A patent/DK54787A/da not_active Application Discontinuation
-
1992
- 1992-09-30 JP JP4283646A patent/JPH0662558B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-01-23 JP JP8028614A patent/JP2741497B2/ja not_active Expired - Lifetime
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| GB2178424B (en) | 1989-07-26 |
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| DK54787A (da) | 1987-02-03 |
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| GB2178424A (en) | 1987-02-11 |
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