JPH06256301A - １α，２４−ジヒドロキシビタミンＤ類似体の製造方法 - Google Patents
１α，２４−ジヒドロキシビタミンＤ類似体の製造方法Info
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- JPH06256301A JPH06256301A JP5297414A JP29741493A JPH06256301A JP H06256301 A JPH06256301 A JP H06256301A JP 5297414 A JP5297414 A JP 5297414A JP 29741493 A JP29741493 A JP 29741493A JP H06256301 A JPH06256301 A JP H06256301A
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- JP
- Japan
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- vitamin
- hydroxy protecting
- protecting group
- hydrogen
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 １α，２４（Ｒ）−及び１α，２４（Ｓ）−
ジヒドロキシ−２２（Ｅ）−デヒドロビタミンＤ3 の簡
便な合成法、及び前記合成法において中間体として有用
なビタミンＤ誘導体を提供する。 【構成】 １α−ヒドロキシビタミンＤ−２２−アルデ
ヒドを、イソブチリルメチレンフォスフォラスイリド試
薬と反応させて、下記式： 【化１】 （式中、Ｘ3 及びＸ4 は同一又は異なっていてもよく、
水素又はヒドロキシ保護基を表わす。）を有するビタミ
ンＤ−エノン中間体を得、前記ビタミンＤ−エノン中間
体中の２４−ケトン基を水素化合物還元剤を用いて還元
し、必要によりヒドロキシ保護基を除去して、目的生成
物を得る各工程を含んでなる１α，２４（Ｒ）−及び１
α，２４（Ｓ）−ジヒドロキシ−２２（Ｅ）−デヒドロ
ビタミンＤ3 化合物の製造方法、及び前記ビタミンＤ−
エノン中間体化合物。
ジヒドロキシ−２２（Ｅ）−デヒドロビタミンＤ3 の簡
便な合成法、及び前記合成法において中間体として有用
なビタミンＤ誘導体を提供する。 【構成】 １α−ヒドロキシビタミンＤ−２２−アルデ
ヒドを、イソブチリルメチレンフォスフォラスイリド試
薬と反応させて、下記式： 【化１】 （式中、Ｘ3 及びＸ4 は同一又は異なっていてもよく、
水素又はヒドロキシ保護基を表わす。）を有するビタミ
ンＤ−エノン中間体を得、前記ビタミンＤ−エノン中間
体中の２４−ケトン基を水素化合物還元剤を用いて還元
し、必要によりヒドロキシ保護基を除去して、目的生成
物を得る各工程を含んでなる１α，２４（Ｒ）−及び１
α，２４（Ｓ）−ジヒドロキシ−２２（Ｅ）−デヒドロ
ビタミンＤ3 化合物の製造方法、及び前記ビタミンＤ−
エノン中間体化合物。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はビタミンＤ化合物に関
し、より詳細には１α，２４（Ｒ）−及び１α，２４
（Ｓ）−ジヒドロキシ−２２（Ｅ）−デヒドロビタミン
Ｄ3 の新規な合成法、及び前記合成法において中間体と
して生じる新規なビタミンＤ誘導体に関する。
し、より詳細には１α，２４（Ｒ）−及び１α，２４
（Ｓ）−ジヒドロキシ−２２（Ｅ）−デヒドロビタミン
Ｄ3 の新規な合成法、及び前記合成法において中間体と
して生じる新規なビタミンＤ誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】１α，
２４−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ3 の２
４（Ｒ）−及び２４（Ｓ）−エピマーは既知化合物であ
り、その製造方法は米国特許第４，５８８，５２８号に
開示されている。しかしながらこの既知の製造方法は、
冗長な多数の段階から成る方法であり、さらにその合成
の初期に立体異性体の困難な分離を伴うものである。し
かしながら、これらの化合物は腎性骨ジストロフィー、
上皮小体亢進症、骨粗しょう症等のカルシウム代謝に関
わる異常、あるいは、乾癬等の皮膚異常への有効な治療
剤として利用可能な高い生物活性を有しているので、こ
れら化合物のより効率的かつ簡便な製造方法を提供する
新規な合成方法の開発が重要な目的となっている。
２４−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ3 の２
４（Ｒ）−及び２４（Ｓ）−エピマーは既知化合物であ
り、その製造方法は米国特許第４，５８８，５２８号に
開示されている。しかしながらこの既知の製造方法は、
冗長な多数の段階から成る方法であり、さらにその合成
の初期に立体異性体の困難な分離を伴うものである。し
かしながら、これらの化合物は腎性骨ジストロフィー、
上皮小体亢進症、骨粗しょう症等のカルシウム代謝に関
わる異常、あるいは、乾癬等の皮膚異常への有効な治療
剤として利用可能な高い生物活性を有しているので、こ
れら化合物のより効率的かつ簡便な製造方法を提供する
新規な合成方法の開発が重要な目的となっている。
【０００３】
【課題を解決するための手段】この目的は、本明細書中
に開示される、前述の２４（Ｒ）−及び２４（Ｓ）−１
α，２４−ジヒドロキシ−２２（Ｅ）−デヒドロビタミ
ンＤ3 双方を提供する新規な製造法によって実現されて
いる。この製造法は本質的に２つの主要な工程、すなわ
ち、（ａ）存在するビタミンＤ−２２−アルデヒド誘導
体へ必要な側鎖を付加して中間体としてエノン誘導体を
得ること、及び（ｂ）前記エノン中間体のケトン基を立
体選択的に還元して所望の２４（Ｒ）−及び２４（Ｓ）
−ヒドロキシビタミンＤ化合物を得ることを含んでな
る。
に開示される、前述の２４（Ｒ）−及び２４（Ｓ）−１
α，２４−ジヒドロキシ−２２（Ｅ）−デヒドロビタミ
ンＤ3 双方を提供する新規な製造法によって実現されて
いる。この製造法は本質的に２つの主要な工程、すなわ
ち、（ａ）存在するビタミンＤ−２２−アルデヒド誘導
体へ必要な側鎖を付加して中間体としてエノン誘導体を
得ること、及び（ｂ）前記エノン中間体のケトン基を立
体選択的に還元して所望の２４（Ｒ）−及び２４（Ｓ）
−ヒドロキシビタミンＤ化合物を得ることを含んでな
る。
【０００４】前記新規な製造法に適する出発物質は、一
般式：
般式：
【０００５】
【化７】
【０００６】｛式中、Ｑは下記構造
【０００７】
【化８】
【０００８】（式中、Ｘ1 及びＸ2 は同一又は異なって
いてもよく、下記でさらに限定されるヒドロキシ保護基
を表わす。）を有する１α−ヒドロキシル化ビタミンＤ
核を表わす。｝で表されるビタミンＤ−２２−アルデヒ
ドである。かかる１α−ヒドロキシビタミンＤ−２２−
アルデヒドは既知化合物である（デルーカ（Deluca）
ら、米国特許第４，８４７，０１２号、カールバーレー
（Calverley ）ら、米国特許第４，８６６，０４８
号）。側鎖の付加は、１段階処理、すなわちイリド形カ
プリング反応に適当な条件を用いたイソブチルメチレン
トリフェニルフォスホランとビタミンＤ−２２−アル
デヒドとの縮合において行われる。これにより、下記構
造：
いてもよく、下記でさらに限定されるヒドロキシ保護基
を表わす。）を有する１α−ヒドロキシル化ビタミンＤ
核を表わす。｝で表されるビタミンＤ−２２−アルデヒ
ドである。かかる１α−ヒドロキシビタミンＤ−２２−
アルデヒドは既知化合物である（デルーカ（Deluca）
ら、米国特許第４，８４７，０１２号、カールバーレー
（Calverley ）ら、米国特許第４，８６６，０４８
号）。側鎖の付加は、１段階処理、すなわちイリド形カ
プリング反応に適当な条件を用いたイソブチルメチレン
トリフェニルフォスホランとビタミンＤ−２２−アル
デヒドとの縮合において行われる。これにより、下記構
造：
【０００９】
【化９】
【００１０】（式中、Ｑは上記で定義されたビタミンＤ
核を表わす。）のα，β−不飽和ケトン（エノン）中間
体が得られる。
核を表わす。）のα，β−不飽和ケトン（エノン）中間
体が得られる。
【００１１】側鎖付加後における本方法の次の重要な工
程は、側鎖中のケトン基を還元して所望の２４−ビロキ
シ化合物を得ることである。この還元は、入手可能な当
該技術分野において十分に証明されている水素化物還元
剤、例えばＬｉＡｌＨ4 、ＮａＢＨ4 及び類似の試薬を
用いて行われる。有利には、この還元工程は、非対称の
水素化物還元剤、すなわちケトン基を立体選択的に還元
し（Ｒ）又は（Ｓ）−２４−アルコールのいずれかへ還
元する試薬によって行われる。多数の適当な試薬が知ら
れている（ブラウン（Brown)ら、ジャーナル・オブ・オ
ルガニック・ケミストリー(J. Org.Chem.)、第５２巻、
第５４０６頁、１９８７年）。この方法によれば、上記
のα，β−不飽和ケトン中間体を、下記構造：
程は、側鎖中のケトン基を還元して所望の２４−ビロキ
シ化合物を得ることである。この還元は、入手可能な当
該技術分野において十分に証明されている水素化物還元
剤、例えばＬｉＡｌＨ4 、ＮａＢＨ4 及び類似の試薬を
用いて行われる。有利には、この還元工程は、非対称の
水素化物還元剤、すなわちケトン基を立体選択的に還元
し（Ｒ）又は（Ｓ）−２４−アルコールのいずれかへ還
元する試薬によって行われる。多数の適当な試薬が知ら
れている（ブラウン（Brown)ら、ジャーナル・オブ・オ
ルガニック・ケミストリー(J. Org.Chem.)、第５２巻、
第５４０６頁、１９８７年）。この方法によれば、上記
のα，β−不飽和ケトン中間体を、下記構造：
【００１２】
【化１０】
【００１３】（式中Ｑは上記で定義された１α−ヒドロ
キシビタミンＤ核を表わす。）、によりそれぞれ特徴づ
けられる２４（Ｒ）−ヒドロキシ又は２４（Ｓ）−ヒド
ロキシビタミンＤ誘導体のいずれかへ変換することが出
来る。最後のステップはヒドロキシ保護基（Ｘ1 ，Ｘ
2 ）を除去し、ついで所望のビタミンＤ類似体、１α，
２４（Ｒ）−ジヒドロキシ−２２（Ｅ）−デヒドロ−ビ
タミンＤ3 及び１α，２４（Ｓ）−ジヒドロキシ−２２
（Ｅ）−デヒドロビタミンＤ3 を提供することを含んで
なる。
キシビタミンＤ核を表わす。）、によりそれぞれ特徴づ
けられる２４（Ｒ）−ヒドロキシ又は２４（Ｓ）−ヒド
ロキシビタミンＤ誘導体のいずれかへ変換することが出
来る。最後のステップはヒドロキシ保護基（Ｘ1 ，Ｘ
2 ）を除去し、ついで所望のビタミンＤ類似体、１α，
２４（Ｒ）−ジヒドロキシ−２２（Ｅ）−デヒドロ−ビ
タミンＤ3 及び１α，２４（Ｓ）−ジヒドロキシ−２２
（Ｅ）−デヒドロビタミンＤ3 を提供することを含んで
なる。
【００１４】前記方法において、ヒドロキシ保護基は本
方法の中間段階で任意に除去できることも注目すべきで
ある。例えばヒドロキシ保護基Ｘ1 及び／又はＸ2 は、
前記α，β不飽和ケトン（エノン）中間体の段階で除去
でき、そして得られた遊離のヒドロキシ化合物から、還
元工程を経て、所望の１α，２４−ジヒドロキシビタミ
ンＤ化合物を得る。
方法の中間段階で任意に除去できることも注目すべきで
ある。例えばヒドロキシ保護基Ｘ1 及び／又はＸ2 は、
前記α，β不飽和ケトン（エノン）中間体の段階で除去
でき、そして得られた遊離のヒドロキシ化合物から、還
元工程を経て、所望の１α，２４−ジヒドロキシビタミ
ンＤ化合物を得る。
【００１５】ヒドロキシ保護基として、Ｘ1 基及びＸ2
基が既知のヒドロキシ保護基から選択できる。アルキル
シリル又はアルキルアリルシリル基（例えばトリメチル
シリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリ
ル、ジフェニルメチルシリル、ジメチルフェニルシリ
ル）又はメトキシメチル、メトキシエトキシメチル、テ
トラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニル等のアル
コキシアルキル基が好ましい。
基が既知のヒドロキシ保護基から選択できる。アルキル
シリル又はアルキルアリルシリル基（例えばトリメチル
シリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリ
ル、ジフェニルメチルシリル、ジメチルフェニルシリ
ル）又はメトキシメチル、メトキシエトキシメチル、テ
トラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニル等のアル
コキシアルキル基が好ましい。
【００１６】
【実施例】本発明の方法は、プロセススキーム１に示さ
れた一連の反応及び特定の例によりさらに明らかにされ
る。プロセススキーム１において用いた出発物質は、該
プロセススキーム中の構造式１によって示されるヒドロ
キシが保護された１α−ヒドロキシビタミンＤ−２２−
アルデヒドである。構造式１中、Ｘ1 及びＸ2 は、前述
のアルキルシリル、アルキルアリルシリル又はアルコキ
シアルキル基のいずれか等のヒドロキシ保護基を示す。
側鎖の付加は適当なイリド試薬でアルデヒド１を反応さ
せて行われる。この様に、１の既知イリド試薬であるイ
ソブチリルメチレントリフェニルホスフォラン（米国特
許第４，５８８，５２８号）との有機溶媒中での処理
は、ワンステップでエノン２を与える。中間体２中のＸ
3 基及びＸ4 基は、出発物質である化合物１中に存在す
るヒドロキシ保護基を示す。しかしながら２において、
これらのヒドロキシ保護基の一方又は両方を、標準の加
水分解条件下で取り除き対応する脱保護化合物すなわち
式中のＸ3 及び／又はＸ4が水素原子である中間体２を
得る。ヒドロキシ保護形の又は遊離なヒドロキシ形の化
合物２の両方が、工程の次の反応に適し、当業者には自
明であるが、かかる後続の反応ステップにおける試薬及
び条件の選択が、ヒドロキシ保護基又は遊離なアルコー
ルのいずれかの存在と適合しているものと当然に理解さ
れる。
れた一連の反応及び特定の例によりさらに明らかにされ
る。プロセススキーム１において用いた出発物質は、該
プロセススキーム中の構造式１によって示されるヒドロ
キシが保護された１α−ヒドロキシビタミンＤ−２２−
アルデヒドである。構造式１中、Ｘ1 及びＸ2 は、前述
のアルキルシリル、アルキルアリルシリル又はアルコキ
シアルキル基のいずれか等のヒドロキシ保護基を示す。
側鎖の付加は適当なイリド試薬でアルデヒド１を反応さ
せて行われる。この様に、１の既知イリド試薬であるイ
ソブチリルメチレントリフェニルホスフォラン（米国特
許第４，５８８，５２８号）との有機溶媒中での処理
は、ワンステップでエノン２を与える。中間体２中のＸ
3 基及びＸ4 基は、出発物質である化合物１中に存在す
るヒドロキシ保護基を示す。しかしながら２において、
これらのヒドロキシ保護基の一方又は両方を、標準の加
水分解条件下で取り除き対応する脱保護化合物すなわち
式中のＸ3 及び／又はＸ4が水素原子である中間体２を
得る。ヒドロキシ保護形の又は遊離なヒドロキシ形の化
合物２の両方が、工程の次の反応に適し、当業者には自
明であるが、かかる後続の反応ステップにおける試薬及
び条件の選択が、ヒドロキシ保護基又は遊離なアルコー
ルのいずれかの存在と適合しているものと当然に理解さ
れる。
【００１７】本反応の次のステップでは、エノン中間体
２の２４−ケトン官能基が、対応する２４−アルコール
誘導体を得るために水素化物試薬で還元される。便宣
上、この還元は２４（Ｒ）又は２４（Ｓ）−アルコール
のいずれかを選択的に生じるように、利用可能なキラル
水素化物試薬の１つで実施される。多数のこの様な立体
選択的還元剤が知られている（例えばブラウンら、ジャ
ーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー、第５２巻
第５４０６−１２頁、１９８７年）。例えばエノン２の
（Ｒ）−（＋）−（２，２’−ジヒドロキシ−１，１’
−ビナフチル）−リチウムアルミニウムハイドライドで
の還元により、スキーム１中の構造式３の２４（Ｒ）−
アルコール生成物を得る。同様に、エノン２の（Ｓ）−
（−）−（２，２’−ジヒドロキシ−１，１−ビナフチ
ル）−リチウムアルミニウムハイドライドでの還元は、
スキーム１中の構造４として示される２４（Ｓ）−アル
コールを与える。
２の２４−ケトン官能基が、対応する２４−アルコール
誘導体を得るために水素化物試薬で還元される。便宣
上、この還元は２４（Ｒ）又は２４（Ｓ）−アルコール
のいずれかを選択的に生じるように、利用可能なキラル
水素化物試薬の１つで実施される。多数のこの様な立体
選択的還元剤が知られている（例えばブラウンら、ジャ
ーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー、第５２巻
第５４０６−１２頁、１９８７年）。例えばエノン２の
（Ｒ）−（＋）−（２，２’−ジヒドロキシ−１，１’
−ビナフチル）−リチウムアルミニウムハイドライドで
の還元により、スキーム１中の構造式３の２４（Ｒ）−
アルコール生成物を得る。同様に、エノン２の（Ｓ）−
（−）−（２，２’−ジヒドロキシ−１，１−ビナフチ
ル）−リチウムアルミニウムハイドライドでの還元は、
スキーム１中の構造４として示される２４（Ｓ）−アル
コールを与える。
【００１８】最終ステップでは、それが存在するなら
ば、ヒドロキシ保護基（Ｘ3 、Ｘ4 ）は標準かつ既知の
加水分解条件で除去され、所望の遊離のヒドロキシ化合
物、すなわち１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシ−２２
（Ｅ）−デヒドロビタミンＤ3 （構造式３、式中Ｘ3 及
びＸ4 は水素を示す）及び１α，２４（Ｓ）−ジヒドロ
キシ−２２（Ｅ）−デヒドロビタミンＤ3 （構造式４、
式中Ｘ3 及びＸ4 は水素を示す）を得る。
ば、ヒドロキシ保護基（Ｘ3 、Ｘ4 ）は標準かつ既知の
加水分解条件で除去され、所望の遊離のヒドロキシ化合
物、すなわち１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシ−２２
（Ｅ）−デヒドロビタミンＤ3 （構造式３、式中Ｘ3 及
びＸ4 は水素を示す）及び１α，２４（Ｓ）−ジヒドロ
キシ−２２（Ｅ）−デヒドロビタミンＤ3 （構造式４、
式中Ｘ3 及びＸ4 は水素を示す）を得る。
【００１９】個々の反応及び反応生成物についての下記
の特定の例により、本発明をさらに詳細に説明する。こ
れらの例では、化合物の詳細はプロセススキーム１中に
付された番号の構造を参照して、例えば化合物１，２，
３，４等のアラビア数字で参照する。例中で使用の略称
「ＴＢＤＭＳ」はｔ−ブチルジメチルシリル ヒドロキ
シ保護基を意味する。
の特定の例により、本発明をさらに詳細に説明する。こ
れらの例では、化合物の詳細はプロセススキーム１中に
付された番号の構造を参照して、例えば化合物１，２，
３，４等のアラビア数字で参照する。例中で使用の略称
「ＴＢＤＭＳ」はｔ−ブチルジメチルシリル ヒドロキ
シ保護基を意味する。
【００２０】例１ １α−ヒドロキシ−２２（Ｅ）−デヒドロ−２４−オキ
ソ−ビタミンＤ3 １，３−ｔ−ブチルジメチルシリルエ
ーテル（２，Ｘ3 及びＸ4 はＴＢＤＭＳを表わす）：２
２−アルデヒド（１，Ｘ1 及びＸ2 はＴＢＤＭＳを表わ
す）１００ｍｇ（０．１７５ミリモル）の無水ＤＭＳ
Ｏ、３．０ｍｌ溶液へ、３４５ｍｇ（１．０ミリモル）
のイソブチリルメチレントリフェニルホスホランを加
え、次いでアルゴン雰囲気下で８５℃、４８時間攪拌反
応させた。反応終了時に、反応液をヘキサン８０ｍｌで
希釈し、３％塩酸６０ｍｌで２回、飽和炭酸水素ナトリ
ウム６０ｍｌで１回、飽和食塩水６０ｍｌで１回洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮し、オイル状
の（放置により結晶化する）化合物２を１１７ｍｇ得
た。ＵＶ（最大）：２６５，２２５ｎｍ。ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3 ）δ，ｐｐｍ：０．１５（ｓ，１２Ｈ，シリルメ
チル），０．５７（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，１８
Ｈ，シリルｔ−ブチル），１．１０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈ
ｚ，９Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｄｄ，
Ｊ＝１３．１，７．３６Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｍ，
１Ｈ），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．６Ｈｚ，
１Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｍ，１
Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），
５．１７（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１
Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．
７２（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，８．９Ｈｚ，１Ｈ），質量
スペクトル、ｍ／ｚ６４０（Ｍ+ ），５０８（Ｍ+ −Ｈ
ＯＴＢＤＭＳ），２４８；ＨＲＭＳ，Ｃ39Ｈ68Ｓｉ2 Ｏ
3 換算、６４０．４７０７；検出値６４０．４７０６。
ソ−ビタミンＤ3 １，３−ｔ−ブチルジメチルシリルエ
ーテル（２，Ｘ3 及びＸ4 はＴＢＤＭＳを表わす）：２
２−アルデヒド（１，Ｘ1 及びＸ2 はＴＢＤＭＳを表わ
す）１００ｍｇ（０．１７５ミリモル）の無水ＤＭＳ
Ｏ、３．０ｍｌ溶液へ、３４５ｍｇ（１．０ミリモル）
のイソブチリルメチレントリフェニルホスホランを加
え、次いでアルゴン雰囲気下で８５℃、４８時間攪拌反
応させた。反応終了時に、反応液をヘキサン８０ｍｌで
希釈し、３％塩酸６０ｍｌで２回、飽和炭酸水素ナトリ
ウム６０ｍｌで１回、飽和食塩水６０ｍｌで１回洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮し、オイル状
の（放置により結晶化する）化合物２を１１７ｍｇ得
た。ＵＶ（最大）：２６５，２２５ｎｍ。ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3 ）δ，ｐｐｍ：０．１５（ｓ，１２Ｈ，シリルメ
チル），０．５７（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，１８
Ｈ，シリルｔ−ブチル），１．１０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈ
ｚ，９Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｄｄ，
Ｊ＝１３．１，７．３６Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｍ，
１Ｈ），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．６Ｈｚ，
１Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｍ，１
Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），
５．１７（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１
Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．
７２（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，８．９Ｈｚ，１Ｈ），質量
スペクトル、ｍ／ｚ６４０（Ｍ+ ），５０８（Ｍ+ −Ｈ
ＯＴＢＤＭＳ），２４８；ＨＲＭＳ，Ｃ39Ｈ68Ｓｉ2 Ｏ
3 換算、６４０．４７０７；検出値６４０．４７０６。
【００２１】例２ １α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシ−２２（Ｅ）−デヒド
ロビタミンＤ3 （３，Ｘ3 及びＸ4 はＴＢＤＭＳを表わ
す）：１Ｍ ＬｉＡｌＨ4 ／ＴＨＦ５５０μｌへ、無水
ＴＨＦ５５０μｌを加え、攪拌した溶液を、アルゴン雰
囲気下、０°Ｃへ冷却した。この溶液へ１Ｍエタノール
／ＴＨＦ５２０μｌを加えさらに（Ｒ）−（＋）−１，
１’−ビ−２−ナフトール１５１ｍｇ（０．５３ミリモ
ル）を加え、０°Ｃで１時間継続して攪拌した。攪拌終
了時に反応液をドライアイス／アセトン浴中で冷却し、
ＴＨＦ５５０μｌ中の前記の反応から得た２４−ケトン
類似体（２）５４ｍｇ（０．０８５ミリモル）を滴下し
た。−７８°Ｃに２時間放置後、反応液を室温に戻し、
含水エーテルで反応を停止した。粗反応混合物をセライ
トを通してろ過し、真空下濃縮乾燥しシリカ２５ｇ上で
フラッシュクロマトグラフィーして（５％ＥｔＯＡｃ／
Ｈｅｘ）、２４（Ｒ）−ヒドロキシ誘導体（３，Ｘ3 及
びＸ4 はＴＢＤＭＳを表わす）３９ｍｇを得た：ＵＶ
（最大）：２６５ｎｍ。ＴＬＣ（８：２，Ｈｅｘ：Ｅｔ
ＯＡｃ）、Ｒｆ値０．５２、２４（Ｓ）−アイソマー、
Ｒｆ値０．４５。
ロビタミンＤ3 （３，Ｘ3 及びＸ4 はＴＢＤＭＳを表わ
す）：１Ｍ ＬｉＡｌＨ4 ／ＴＨＦ５５０μｌへ、無水
ＴＨＦ５５０μｌを加え、攪拌した溶液を、アルゴン雰
囲気下、０°Ｃへ冷却した。この溶液へ１Ｍエタノール
／ＴＨＦ５２０μｌを加えさらに（Ｒ）−（＋）−１，
１’−ビ−２−ナフトール１５１ｍｇ（０．５３ミリモ
ル）を加え、０°Ｃで１時間継続して攪拌した。攪拌終
了時に反応液をドライアイス／アセトン浴中で冷却し、
ＴＨＦ５５０μｌ中の前記の反応から得た２４−ケトン
類似体（２）５４ｍｇ（０．０８５ミリモル）を滴下し
た。−７８°Ｃに２時間放置後、反応液を室温に戻し、
含水エーテルで反応を停止した。粗反応混合物をセライ
トを通してろ過し、真空下濃縮乾燥しシリカ２５ｇ上で
フラッシュクロマトグラフィーして（５％ＥｔＯＡｃ／
Ｈｅｘ）、２４（Ｒ）−ヒドロキシ誘導体（３，Ｘ3 及
びＸ4 はＴＢＤＭＳを表わす）３９ｍｇを得た：ＵＶ
（最大）：２６５ｎｍ。ＴＬＣ（８：２，Ｈｅｘ：Ｅｔ
ＯＡｃ）、Ｒｆ値０．５２、２４（Ｓ）−アイソマー、
Ｒｆ値０．４５。
【００２２】例３ １α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシ−２２（Ｅ）−デヒド
ロビタミンＤ3 （３，Ｘ3 及びＸ4 は水素を表わ
す。）：シリル基で保護されたビタミン（例２で得たも
の）３９ｍｇのＴＨＦ１．０ｍｌ溶液へ１Ｍ ＴＢＡＦ
／ＴＨＦ０．５ｍｌを加え、この反応液を２．５時間５
０°Ｃで加温した。加温終了時に反応液をエーテル４０
ｍｌで希釈し、飽和食塩水２５ｍｌで２回洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮して結晶生成物２５．
６ｍｇを得た。粗生成物をギ酸エチル７５０μｌで再結
晶し、所望の生成物、化合物３（Ｘ3 及びＸ4 は水素を
表わす）１２．５ｍｇを得た。融点１５０−１５０．５
℃、ＴＬＣ（１５：８５，ＣＨ3 ＯＨ：ＣＨ2 Ｃｌ
2 ）、Ｒｆ値０．６５。ＨＰＬＣ（ハイパーシル３μ
ｍ、０．４６×１５ｃｍ；１１％２−プロパノール／ヘ
キサン；１．５ｍｌ／分）ｔr ＝４．８分。ＵＶ
（ε）：２６５ｎｍ（１８，０００）；最大／最小比：
１．６９。
ロビタミンＤ3 （３，Ｘ3 及びＸ4 は水素を表わ
す。）：シリル基で保護されたビタミン（例２で得たも
の）３９ｍｇのＴＨＦ１．０ｍｌ溶液へ１Ｍ ＴＢＡＦ
／ＴＨＦ０．５ｍｌを加え、この反応液を２．５時間５
０°Ｃで加温した。加温終了時に反応液をエーテル４０
ｍｌで希釈し、飽和食塩水２５ｍｌで２回洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮して結晶生成物２５．
６ｍｇを得た。粗生成物をギ酸エチル７５０μｌで再結
晶し、所望の生成物、化合物３（Ｘ3 及びＸ4 は水素を
表わす）１２．５ｍｇを得た。融点１５０−１５０．５
℃、ＴＬＣ（１５：８５，ＣＨ3 ＯＨ：ＣＨ2 Ｃｌ
2 ）、Ｒｆ値０．６５。ＨＰＬＣ（ハイパーシル３μ
ｍ、０．４６×１５ｃｍ；１１％２−プロパノール／ヘ
キサン；１．５ｍｌ／分）ｔr ＝４．８分。ＵＶ
（ε）：２６５ｎｍ（１８，０００）；最大／最小比：
１．６９。
【００２３】
【化１１】
【００２４】
【発明の効果】本発明方法によれば、カルシウム代謝に
関わる異常及び皮膚異常への有効な治療剤として用いら
れる２４（Ｒ）−及び２４（Ｓ）−１α，２４−ジヒド
ロキシ−２２（Ｅ）−デヒドロビタミンＤ3 を簡便な方
法により効率よく製造することができる。また本発明方
法は、本発明のエノン中間体化合物を用いることにより
初めて行われるものである。
関わる異常及び皮膚異常への有効な治療剤として用いら
れる２４（Ｒ）−及び２４（Ｓ）−１α，２４−ジヒド
ロキシ−２２（Ｅ）−デヒドロビタミンＤ3 を簡便な方
法により効率よく製造することができる。また本発明方
法は、本発明のエノン中間体化合物を用いることにより
初めて行われるものである。
フロントページの続き (72)発明者 ハインリツヒ ケー． シユノーズ アメリカ合衆国 53705 ウイスコンシン マデイソン サミツト アベニユー 1806
Claims (3)
- 【請求項１】 下記式、 【化１】 ｛式中、Ｑは下記構造 【化２】 （式中、Ｘ1 及びＸ2 は同一でも異なっていてもよく、
ヒドロキシ保護基を表わす。）により表わされるビタミ
ンＤ核を表わす。｝を有する１α−ヒドロキシビタミン
Ｄ−２２−アルデヒドを、イソブチリルメチレン フォ
スフォラスイリド試薬と反応させて、下記式： 【化３】 （式中、Ｑは上記と同じ意味を有する。）を有するビタ
ミンＤ−エノン中間体を得、前記ビタミンＤ−エノン中
間体中の２４−ケトン基を水素化物還元剤を用いて還元
することを特徴とする下記式、 【化４】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 はＲ1 がヒドロキシル基でありＲ
2 が水素であるか、Ｒ1が水素でありＲ2 がヒドロキシ
ル基であり、Ｘ3 及びＸ4 は同一又は異っていてもよ
く、水素又はヒドロキシ保護基を表わす。）で表わされ
る化合物の製造方法。 - 【請求項２】 請求項１記載の方法において、下記式 【化５】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 はＲ1 がヒドロキシル基でありＲ
2 が水素であるか、Ｒ1が水素でありＲ2 がヒドロキシ
ル基であり、Ｘ3 及びＸ4 は同一又は異っていてもよ
く、少なくとも一方がヒドロキシ保護基を表わす。）で
表わされる化合物のヒドロキシ保護基を除去する工程を
含むことを特徴とする請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 下記式： 【化６】 （式中、Ｘ3 及びＸ4 は同一又は異なっていてもよく、
水素又はヒドロキシ保護基を表わす。）で表わされる化
合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/971,405 | 1992-11-04 | ||
| US07/971,405 US5247104A (en) | 1992-11-04 | 1992-11-04 | Preparation of 1α, 24-dihydroxyvitamin D analogs |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06256301A true JPH06256301A (ja) | 1994-09-13 |
Family
ID=25518341
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5297414A Pending JPH06256301A (ja) | 1992-11-04 | 1993-11-02 | １α，２４−ジヒドロキシビタミンＤ類似体の製造方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5247104A (ja) |
| JP (1) | JPH06256301A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004504295A (ja) * | 2000-07-18 | 2004-02-12 | ボーン ケア インターナショナル インコーポレイテッド | 安定化１α−ヒドロキシビタミンＤ |
| JP2007529433A (ja) * | 2004-03-18 | 2007-10-25 | レオ・ファーマ・アクティーゼルスカブ | ビタミンｄ類似体の立体選択的合成 |
| JP2007530602A (ja) * | 2004-04-02 | 2007-11-01 | レオ・ファーマ・アクティーゼルスカブ | ビタミンｄ類似体の合成に有用な中間体の新規製造法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5789397A (en) * | 1991-01-08 | 1998-08-04 | Bone Care International, Inc. | Methods for preparation and use of 1A,24(S)-dihydroxy vitamin D2 |
| US20040009958A1 (en) * | 1991-01-08 | 2004-01-15 | Bone Care International, Inc. | Methods for preparation and use of 1alpha,24(S)-dihydroxyvitamin D2 |
| US5552392A (en) * | 1993-11-03 | 1996-09-03 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method of treating hypoparathyroidism with (20S) vitamin D compounds |
| US6262283B1 (en) * | 1996-12-06 | 2001-07-17 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Stereoselective synthesis of 24-hydroxylated compounds useful for the preparation of aminosterols, vitamin D analogs, and other compounds |
| WO2001079255A1 (en) * | 2000-04-12 | 2001-10-25 | Genaera Corporation | A process for the preparation of 7.alpha.-hydroxy 3-aminosubstituted sterols using intermediates with an unprotected 7.alpha.-hydroxy group |
| CN107019795A (zh) | 2009-01-27 | 2017-08-08 | 博格有限责任公司 | 用于减轻与化疗有关的副作用的维生素d3化合物 |
| MX338746B (es) | 2009-08-14 | 2016-04-29 | Berg Llc | Vitamina d3 y analogos de la misma para tratar alopecia. |
| CN112156097A (zh) | 2013-05-29 | 2021-01-01 | 博格有限责任公司 | 使用维生素d预防或减轻化疗诱发的脱发 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61502257A (ja) * | 1984-05-31 | 1986-10-09 | ウイスコンシン アラムナイ リサ−チ フオンデ−シヨン | １，２４―ジヒドロキシ―△２２―ビタミンｄ３化合物 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1987000834A1 (en) * | 1985-08-02 | 1987-02-12 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S | Novel vitamin d analogues |
| US4847012A (en) * | 1988-04-29 | 1989-07-11 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Vitamin D related compounds and processes for their preparation |
-
1992
- 1992-11-04 US US07/971,405 patent/US5247104A/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-11-02 JP JP5297414A patent/JPH06256301A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61502257A (ja) * | 1984-05-31 | 1986-10-09 | ウイスコンシン アラムナイ リサ−チ フオンデ−シヨン | １，２４―ジヒドロキシ―△２２―ビタミンｄ３化合物 |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004504295A (ja) * | 2000-07-18 | 2004-02-12 | ボーン ケア インターナショナル インコーポレイテッド | 安定化１α−ヒドロキシビタミンＤ |
| JP2007529433A (ja) * | 2004-03-18 | 2007-10-25 | レオ・ファーマ・アクティーゼルスカブ | ビタミンｄ類似体の立体選択的合成 |
| JP2007530602A (ja) * | 2004-04-02 | 2007-11-01 | レオ・ファーマ・アクティーゼルスカブ | ビタミンｄ類似体の合成に有用な中間体の新規製造法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5247104A (en) | 1993-09-21 |
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