JP3588367B2 - １β−ヒドロキシ−１α−低級アルキルビタミンＤ誘導体 - Google Patents

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は新規な１β−ヒドロキシ−１α−低級アルキルビタミンＤ誘導体に関する。本発明の１β−ヒドロキシ−１α−低級アルキルビタミンＤ誘導体は、慢性腎不全、副甲状腺機能低下症、骨軟化症、骨粗鬆症などのカルシウム代謝の欠陥症、乾癬などの皮膚疾患および骨髄性白血病、乳ガンに代表される悪性腫瘍などの細胞分化機能に異常をきたした疾患の治療薬およびその合成中間体として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
近年、ビタミンＤ研究の進展に伴い、各種の１α−ヒドロキシビタミンＤ誘導体が医薬品として開発されてきており、例えば、１α−ヒドロキシビタミンＤ₃ や１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃ がすでに臨床的に骨粗鬆症治療薬として用いられている。しかしながら、これらの化合物は血中カルシウムの上昇作用などの副作用を有することから、かかる副作用の少ないビタミンＤ誘導体の開発が最近活発に行われてきており、例えば、２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃ 、２４−エピビタミンＤ₂ などが骨粗鬆症治療薬として開発が試みられており、また、２２−オキサ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃ などが副甲状腺機能亢進症治療薬として検討されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
このように副作用が少ないビタミンＤ誘導体がいくつか検討されてはいるものの、疾患を治療する立場からは、より高活性でかつ安全性の高いビタミンＤ誘導体の開発が望まれているのが実状である。
しかして、本発明の目的は、かかる作用特性を有する新規なビタミンＤ誘導体およびその合成中間体として有用な新規な化合物を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者によれば、上記の目的は、
（１）下記の一般式（Ｉ）
【０００５】
【化３】

【０００６】
（式中、Ｒは低級アルキル基を表し、Ｒ¹ およびＲ² はそれぞれ水素原子または水酸基の保護基を表し、Ｒ³ はアルキル基、アルケニル基、またはオキサアルキル基を表し、これらのアルキル基、アルケニル基、またはオキサアルキル基は、水酸基、保護された水酸基、ハロゲン原子、有機スルホニルオキシ基、アリールスルフェニル基、アリールスルホニル基、オキソ基またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）
で示される１β−ヒドロキシ−１α−低級アルキルビタミンＤ誘導体、および
（２）下記の一般式（II）
【０００７】
【化４】

【０００８】
（式中、Ｒは低級アルキル基を表し、Ｒ¹ およびＲ² はそれぞれ水素原子または水酸基の保護基を表し、Ｒ³ はアルキル基、アルケニル基、またはオキサアルキル基を表し、これらのアルキル基、アルケニル基、またはオキサアルキル基は、水酸基、保護された水酸基、ハロゲン原子、有機スルホニルオキシ基、アリールスルフェニル基、アリールスルホニル基、オキソ基またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）
で示される１β−ヒドロキシ−１α−低級アルキルプロビタミンＤ誘導体、またはそのジエン付加物を提供することによって達成される。
【０００９】
上記一般式においてＲで表される低級アルキル基としては、炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。Ｒ¹ 、Ｒ² が表わす水酸基の保護基、あるいはＲ³ が保護された水酸基で置換されているアルキル基、アルケニル基またはオキサアルキル基である場合における該水酸基の保護基としては、水酸基の保護の役割を果たす基であればどのようなものであってもよく、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、カプロイル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基などのアシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基；トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基などの三置換シリル基；メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、１−エトキシエチル基、メトキシイソプロピル基などの１−アルコキシアルキル基；テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基などの２−オキサシクロアルキル基などを挙げることができる。
【００１０】
Ｒ³ が表す無置換のアルキル基としては、エチル基、イソプロピル基、２−ブチル基、２−ペンチル基、６−メチル−２−ヘプチル基、５，６−ジメチル−２−ヘプチル基、５，５，６−トリメチル−２−ヘプチル基、７−メチル−２−オクチル基、６−エチル−２−オクチル基、８−メチル−２−ノニル基、４−（１−イソプロピルシクロプロピル）−２−ブチル基、５−シクロプロピル−２−ペンチル基、５−シクロペンチル−２−ペンチル基などを挙げることができる。
【００１１】
Ｒ³ が表す無置換のアルケニル基としては、３−ペンテン−２−イル基、６−メチル−３−ヘプテン−２−イル基、５，６−ジメチル−３−ヘプテン−２−イル基、５，５，６−トリメチル−３−ヘプテン−２−イル基、７−メチル−３−オクテン−２−イル基、６−エチル−３−オクテン−２−イル基、８−メチル−３−ノネン−２−イル基、４−（１−イソプロピルシクロプロピル）−３−ブテン−２−イル基、５−シクロプロピル−３−ペンテン−２−イル基、５−シクロペンチル−３−ペンテン−２−イル基などを挙げることができる。
【００１２】
Ｒ³ が表す無置換のオキサアルキル基としては、３−オキサ−２−ペンチル基、３−オキサ−６−メチル−２−ヘプチル基、３−オキサ−５，６−ジメチル−２−ヘプチル基、３−オキサ−５，５，６−トリメチル−２−ヘプチル基、３−オキサ−７−メチル−２−オクチル基、３−オキサ−６−エチル−２−オクチル基、３−オキサ−８−メチル−２−ノニル基、３−オキサ−４−（１−イソプロピルシクロプロピル）−２−ブチル基、３−オキサ−５−シクロプロピル−２−ペンチル基、３−オキサ−５−シクロペンチル−２−ペンチル基などを挙げることができる。
【００１３】
Ｒ³ が表すアルキル基、アルケニル基、オキサアルキル基は、前記のような無置換でもよいが、置換されていてもよい。この場合、置換基として有していてもよいハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、有機スルホニルオキシ基としては、例えばメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基などが挙げられ、アリールスルフェニル基としては、例えばベンゼンスルフェニル基、トルエンスルフェニル基などが挙げられ、アリールスルホニル基としては、例えばベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基などが挙げられ、アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などが挙げられる。
【００１４】
本発明の１β−ヒドロキシ−１α−低級アルキルビタミンＤ誘導体（Ｉ）および１β−ヒドロキシ−１α−低級アルキルプロビタミンＤ誘導体（II）、またはそのジエン付加物は、新規化合物であり、それぞれ公知化合物である一般式（III ）で示されるアンドロスタ−５，７−ジエン−１，３β−ジオール誘導体またはそのジエン付加物を原料として、以下に示すスキーム１に従って合成することができる。
【００１５】
【化５】

【００１６】
上記式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ およびＲは前記定義のとおりであり、Ｒ⁴ は水酸基の保護基を表す。ここで、Ｒ⁴ で表される水酸基の保護基としては、前記のＲ¹ およびＲ² が表す水酸基の保護基ならびにＲ³ が表すアルキル基、アルケニル基またはオキサアルキル基が有していてもよい水酸基の保護基で定義されたものと同様のものが挙げられる。
【００１７】
ジエン付加物を形成するジエノフィルとしてはビタミンＤ類の合成分野で用いられているものであれば何でもよいが、４−フェニル−１，２，４−トリアゾリジン−ジオン、ジヒドロフタラジン−１，４−ジオンなどが好ましい。
【００１８】
上記スキーム１の各工程について以下に詳しく説明する。
一般式（III ）で示されるアンドロスタ−５，７−ジエン−１α，３β−ジオール誘導体またはそのジエン付加物は、例えば国際公開ＷＯ８８／０７５４５号公報等に記載されている方法に従って合成することができる。
【００１９】
上記のアンドロスタ−５，７−ジエン−１α，３β−ジオール誘導体またはそのジエン付加物を不活性溶媒中ピリジニウムジクロメートなどの酸化剤で酸化することにより、一般式（IV）で示される３β−ヒドロキシアンドロスタ−５，７−ジエン−１−オン誘導体またはそのジエン付加物を得ることができる。
ついで、該３β−ヒドロキシアンドロスタ−５，７−ジエン−１−オン誘導体またはそのジエン付加物とアルキルリチウムを不活性溶媒中で反応させることにより、一般式（II）で示される１β−ヒドロキシ−１α−低級アルキルプロビタミンＤ誘導体またはそのジエン付加物を得ることができる。ここで使用されるアルキルリチウムとしては、メチルリチウム、エチルリチウム、ブチルリチウム等が挙げられる。
【００２０】
一般式（II）で示される１β−ヒドロキシ−１α−低級アルキルプロビタミンＤ誘導体またはそのジエン付加物は、必要に応じ側鎖を変換した後、常法に従い、光異性化、熱異性化を行い、必要に応じて保護基を除去することにより、一般式（Ｉ）で示される１β−ヒドロキシ−１α−低級アルキルビタミンＤ誘導体を得ることができる。
なお、上記スキーム１の工程の途中でジエノフィル部分が脱離した場合は、改めて常法に従いジエノフィルと反応させることによりジエン付加物とすることができる。さらに、ジエン付加物は常法に従い水素化リチウムアルミニウムやアルカリで処理することにより、対応する１β−ヒドロキシ−１α−低級アルキルビタミンＤ誘導体に変換することができる。
【００２１】
このようにして得られる一般式（II）で示される１β−ヒドロキシ−１α−低級アルキルプロビタミンＤ誘導体および一般式（Ｉ）で示される１β−ヒドロキシ−１α−低級アルキルビタミンＤ誘導体の反応混合物からの単離・精製は、一般に有機化合物を反応混合物から単離・精製するに際して用いられている方法と同様の方法により行われる。例えば、反応混合物を氷水にあけ、ジエチルエーテル、酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出し、抽出液を冷希塩酸、重曹水、食塩水などで順次洗浄し、乾燥後、濃縮して粗生成物を得、該粗生成物を必要に応じて再結晶、クロマトグラフィーなどにより精製し、一般式（II）で示される１β−ヒドロキシ−１α−低級アルキルプロビタミンＤ誘導体および一般式（Ｉ）で示される１β−ヒドロキシ−１α−低級アルキルビタミンＤ誘導体をそれぞれ得ることができる。
【００２２】
本発明の１β−ヒドロキシ−１α−低級アルキルビタミンＤ誘導体は、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃ 受容体との結合活性を示し、かつ骨髄性白血病細胞の分化誘導作用を有していることから、乾癬などの皮膚疾患、骨髄性白血病、乳ガンに代表される悪性腫瘍などの細胞分化機能に異常をきたした疾患の治療薬として有用である。また、低カルシウム、低ビタミンＤ食ラットに対する投与においても血中カルシウムの上昇作用は弱く、急性毒性試験においても低毒性であったことから、副作用の少ない、骨粗鬆症、副甲状腺機能亢進症、慢性腎不全、骨軟化症などのカルシウム代謝の欠陥症の治療薬としても有用である。
【００２３】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例等によりなんら限定されるものではない。
【００２４】
参考例１
（２０Ｓ）−１α，３β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−２０−メチルプレグナ−５，７−ジエン−２１−オール〔化合物４〕（２ｇ，４．３３ｍｍｏｌ）とジヒドロピラン５９２μｌ（６．４９ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、室温で撹拌下、ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネート１０９ｍｇ（０．４３３ｍｍｏｌ）を加えた。２．５時間後、反応液を塩化メチレンでうすめ、蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過して溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ，１０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、下記の物性を有する（２０Ｓ）−１α，３β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−２０−メチル−２１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プレグナ−５，７−ジエン〔化合物５〕を２．３５ｇ（９９％）得た。
【００２５】
¹ＨＮＭＲスペクトル δ
（本実施例のＮＭＲデータはすべて、２７０ＭＨｚにおいてＣＤＣｌ₃ 溶媒中、内部標準としてＴＭＳを用いて測定した）
０．６４（３Ｈ，ｓ，Ｈ−Ｌ８）、１．０１（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１９）、１．０６＆１．０８（３Ｈ（１：１），ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−２１）、３．７７＆３．７９（各３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃ ＯＣＯ−）、４．５２＆４．５７（１Ｈ（１：１），ｍ，ＴＨＰ）、４．８４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１）、４．９０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、５．３８＆５．６８（各１Ｈ，ｍ，Ｈ−７＆Ｈ−６）
質量スペクトル ｍ／ｚ （％）
３９４（Ｍ⁺ −１５２，２３％）、３１０（４４）、２０９（２９．９）、１４１（３９．５）、８５（１００）、５５（３６．５）
【００２６】
参考例２
（２０Ｓ）−１α，３β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−２０−メチル−２１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プレグナ−５，７−ジエン〔化合物５〕（２１．８ｇ、０．０４ｍｏｌ）を５％水酸化カリウム−メタノール（３００ｍｌ）とジオキサン（４０ｍｌ）に溶かし、室温で撹拌した。５時間後、濃縮し、氷水にあけ結晶化させ、吸引濾過した。とれた結晶をクロロホルムに一度溶かして、飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、下記の物性を有する（２０Ｓ）−２０−メチル−２１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プレグナ−５，７−ジエン−１α，３β−ジオール〔化合物６〕１８．２ｇを定量的に得た。
【００２７】
¹ＨＮＭＲスペクトル δ
０．６５（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、０．９５（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１９）、１．０７＆１．０９（３Ｈ（１：１），ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−２１）、３．７８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１）、４．０７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、５．３８＆５．７４（各１Ｈ，ｍ，Ｈ−６＆Ｈ−７）
【００２８】
参考例３
（２０Ｓ）−２０−メチル−２１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プレグナ−５，７−ジエン−１α，３β−ジオール〔化合物６〕（１８．２ｇ，０．０４２ｍｏｌ）のクロロホルム（１２０ｍｌ）溶液に、０℃で撹拌下、４−フェニル−１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジオン（７．３５ｇ，０．０４２ｍｏｌ）を少しづつ加えた。添加後、１０分撹拌し、水を加え、洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１５０ｇ，５％メタノール−クロロホルム）で精製し、下記の物性を有する（２０Ｓ）−２０−メチル−５α，８α−（４−フェニル−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアゾリジン−１，２−ジイル）−２１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プレグナ−６−エン−１α，３β−ジオール〔化合物７〕２５．６ｇを定量的に得た。
【００２９】
¹ＨＮＭＲスペクトル δ
０．８４（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、０．９２（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１９）、１．０７＆１．０８（３Ｈ（１：１），ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−２１）、３．８５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１）、４．８９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、６．２６＆６．４２（各１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−６＆Ｈ−７）、７．３９（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ）
【００３０】
参考例４
（２０Ｓ）−２０−メチル−５α，８α−（４−フェニル−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアゾリジン−１，２−ジイル）−２１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プレグナ−６−エン−１α，３β−ジオール〔化合物７〕（６３４ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（１４ｍｌ）溶液にセライト（１ｇ）を懸濁させ、室温で撹拌下、そこにピリジニウムジクロメート（４７３ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を少しづつ加えた。２時間後、ジエチルエーテルでうすめ、吸引濾過した。
濾液の溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３５ｇ，３０％ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、下記の物性を有する（２０Ｓ）−２０−メチル−１−オキソ−５α，８α−（４−フェニル−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアゾリジン−１，２−ジイル）−２１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プレグナ−６−エン−３β−オール〔化合物８〕を４４４ｍｇ（７０％）得た。
【００３１】
¹ＨＮＭＲスペクトル δ
０．８２＆０．８３（３Ｈ（１：１），ｓ，Ｈ−１８）、１．０８＆１．０９（３Ｈ（１：１），ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−２１）、１．２１（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１９）、４．５０＆４．５８（１Ｈ（１：１），ｍ，ＴＨＰ），４．７７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、６．２７＆６．５２（各１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−６＆Ｈ−７）、７．３７（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ）
質量スペクトル ｍ／ｚ（％）
４２８（Ｍ⁺ −１７５，３．８）、４１０（Ｍ⁺ −１７５−１８，３．５）、３２６（Ｍ⁺ −１７５−１８−８４，８．７）、１１９（Ｍ⁺ −４８４，４５．３）、８５（Ｍ⁺ −５１８，１００）
【００３２】
実施例１
（２０Ｓ）−２０−メチル−１−オキソ−５α，８α−（４−フェニル−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアゾリジン−１，２−ジイル）−２１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プレグナ−６−エン−３β−オール〔化合物８〕（５００ｍｇ，８．２９×１０^-4ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）溶液にヘキサメチルリン酸トリアミド（４３２μｌ，２．４９ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で撹拌下で、メチルリチウムの１．４Ｍジエチルエーテル溶液１．９ｍｌ（２．０７ｍｍｏｌ）を少しづつ加えた。１５分後、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水（３回）、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３５ｇ，２％メタノール−クロロホルム）で精製し、原料（２０Ｓ）−２０−メチル−１−オキソ−５α，８α−（４−フェニル−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアゾリジン−１，２−ジイル）−２１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プレグナ−６−エン−３β−オール〔化合物８〕を１４８ｍｇ（３０％）、下記の物性を有する目的物（２０Ｓ）−１α，２０−ジメチル−５α，８α−（４−フェニル−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアゾリジン−１，２−ジイル）−２１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プレグナ−６−エン−１β，３β−ジオール〔化合物９〕を３６３ｍｇ（７０％）得た。
【００３３】
¹ＨＮＭＲスペクトル δ
０．８７（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、１．００（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１９）、１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−２１）、１．１４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃ −１）、４．９１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、６．３２＆６．３７（各１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−６＆Ｈ−７）、７．３９（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ）
質量スペクトル ｍ／ｚ（％）
４４４（Ｍ⁺ −１７５，１．８）、４２６（Ｍ⁺ −１７５−１８，２．５）、３４２（Ｍ⁺ −１７５−１８−８４，１．２）
【００３４】
実施例２
（２０Ｓ）−１α，２０−ジメチル−５α，８α−（４−フェニル−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアゾリジン−１，２−ジイル）−２１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プレグナ−６−エン−１β，３β−ジオール〔化合物９〕（７．５７ｇ，０．０１２ｍｏｌ）のエタノール（７０ｍｌ）溶液にピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネート（４．６ｇ，０．０１８ｍｏｌ）を加え、４５℃で撹拌した。２．５時間後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。
有機層を水（２回）、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１５０ｇ，５％メタノール−クロロホルム）で精製し、下記の物性を有する（２０Ｓ）−１α，２０−ジメチル−５α，８α−（４−フェニル−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアゾリジン−１，２−ジイル）プレグナ−６−エン−１β，３β，２１−トリオール〔化合物１０〕を５．６ｇ（８７％）得た。
ｍｐ（溶媒） ２０３〜２０５℃（アセトン）
【００３５】
¹ＨＮＭＲスペクトル δ
０．８７（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、０．９９（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１９）、１．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−２１）、１．１３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃ −１）、４．９１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、６．３３＆６．３４（各１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−６＆Ｈ−７）、７．３９（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ）
質量スペクトル ｍ／ｅ（％）
３６０（Ｍ⁺ −１７５，８．５）、３４２（Ｍ⁺ −１７５−１８，６．６）、３２４（Ｍ⁺ −１７５−１８−１８，４．４）
【００３６】
実施例３
（２０Ｓ）−１α，２０−ジメチル−５α，８α−（４−フェニル−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアゾリジン−１，２−ジイル）プレグナ−６−エン−１β，３β，２１−トリオール〔化合物１０〕（５．６ｇ，０．０１ｍｏｌ）の乾燥ピリジン（２０ｍｌ）溶液に、０℃で撹拌下、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２．２ｇ，０．０１２ｍｏｌ）を加えた。３時間後、酢酸エチルでうすめ、氷水にあけ、有機層を水（３回）、３％塩酸、５％重炭酸ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１５０ｇ，４％メタノール−クロロホルム）で精製し、下記の物性を有する（２０Ｓ）−１α，２０−ジメチル−５α，８α−（４−フェニル−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアゾリジン−１，２−ジイル）−２１−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プレグナ−６−エン−１β，３β−ジオール〔化合物１１〕を４．１ｇ（６０％）得た。
【００３７】
¹ＨＮＭＲスペクトル δ
０．８２（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、０．９８（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１９）、１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−２１）、２．４４（３Ｈ，ｓ，Ｐｈ−ＣＨ₃ ）、３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，８．９Ｈｚ，Ｈ−２２）、４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，８．９Ｈｚ，Ｈ−２２）、４．８９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、６．３２（２Ｈ，ｓ，Ｈ−６＆Ｈ−７）、７．２６（７Ｈ，ｍ，Ｐｈ）、７．７８（２Ｈ，ｍ，Ｐｈ）
【００３８】
実施例４
ベンゼンチオール（７３３μｌ，７．１４ｍｍｏｌ）とｔ−ブトキシカリウム（８０１ｍｇ，７．１４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に０℃で撹拌下、（２０Ｓ）−１α，２０−ジメチル−５α，８α−（４−フェニル−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアゾリジン−１，２−ジイル）−２１−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プレグナ−６−エン−１β，３β−ジオール〔化合物１１〕（４．１ｇ，５．９５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液を少しづつ加えた。３０分後、酢酸エチルでうすめ、有機層を水（３回）、５％重炭酸ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。
次にその残留物を乾燥塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶かし、０℃で撹拌下、そこにｍ−クロロ過安息香酸（２．６８ｇ，０．０１２４ｍｏｌ）を少しづつ加えた。添加後、室温にもどした。３０分後、塩化メチレンでうすめ、有機層を乾燥後、溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１５０ｇ，４％メタノール−クロロホルム）で精製し、下記の物性を有する（２０Ｓ）−１α，２０−ジメチル−５α，８α−（４−フェニル−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアゾリジン−１，２−ジイル）−２１−（フェニルスルホニル）プレグナ−６−エン−１β，３β−ジオール〔化合物１３〕を３．６３ｇ（９３％）得た。
【００３９】
¹ＨＮＭＲスペクトル δ
０．８５（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、０．９７（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１９）、１．０９（３Ｈ，ｓ，１−ＣＨ₃ ）、１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−２１）、２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１３．９Ｈｚ，Ｈ−２２）、３．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，Ｈ−２２）、４．８６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、６．３１（２Ｈ，ｓ，Ｈ−６．７）、７．２９〜７．６９（８Ｈ，ｍ，Ｐｈ）、７．９０（２Ｈ，ｍ，Ｐｈ）
質量スペクトル ｍ／ｅ（％）；４８４（Ｍ⁺ −１７５，５．５）、４６６（Ｍ⁺ −１７５−１８，９．８）、４４８（Ｍ⁺ −１７５−１８−１８，７．６）、１１９（Ｍ⁺ −５４０，１００）
【００４０】
実施例５
（２０Ｓ）−１α，２０−ジメチル−５α，８α−（４−フェニル−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアゾリジン−１，２−ジイル）−２１−（フェニルスルホニル）プレグナ−６−エン−１β，３β−ジオール〔化合物１３〕（３．６３ｇ，５．５１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホオキシド（７０ｍｌ）溶液に無水炭酸カリウム（６．８ｇ，０．０５ｍｏｌ）を加え、１６０℃で撹拌した。２．５時間後、冷却後、水を加え酢酸エチル抽出（２回）し、有機層を水（３回）、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル９０ｇ，２．５％メタノール−クロロホルム）で精製し、下記の物性を有する（２０Ｓ）−１α，２０−ジメチル−２１−（フェニルスルホニル）プレグナ−５，７−ジエン−１β，３β−ジオール〔化合物１４〕を２．１ｇ（７９％）得た。
【００４１】
¹ＨＮＭＲスペクトル δ
０．５８（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、１．１２（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１９）、１．１６（３Ｈ，ｓ，１−ＣＨ₃ ）、１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−２１）、３．８８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、５．２１＆５．７４（各１Ｈ，ｍ，Ｈ−６＆Ｈ−７）、７．５４〜７．６８（３Ｈ，ｍ，Ｐｈ）、７．９１（２Ｈ，ｍ，Ｐｈ）
質量スペクトル ｍ／ｅ（％）
４８４（Ｍ⁺ １３．３）、４６６（Ｍ⁺ −１８，２２．４）、４４８（Ｍ⁺ −１８−１８，１６．７）、１５７（Ｍ⁺ −３２７，１００）
【００４２】
実施例６
（２０Ｓ）−１α，２０−ジメチル−２１−（フェニルスルホニル）プレグナ−５，７−ジエン−１β，３β−ジオール〔化合物１４〕（１．９６ｇ，４．０５ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド（９ｍｌ）溶液にイミダゾール（８２７ｍｇ，０．０１２ｍｏｌ）を加え、室温で撹拌下、そこにｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＤＭＳＣｌ）（９１６ｍｇ，６．０７ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を少しづつ加えた。４０分後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。
有機層を水（３回）、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル７０ｇ，１％メタノール−クロロホルム）で精製し、下記の物性を有する（２０Ｓ）−１α，２０−ジメチル−２１−フェニルスルホニル−３β−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プレグナ−５，７−ジエン−１β−オール〔化合物１５〕を２．１ｇ（９０％）得た。
【００４３】
¹ＨＮＭＲスペクトル δ
０．０５（６Ｈ，ｓ，Ｓｉ−（ＣＨ₃ ）₂ ）、０．５８（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、０．８８（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ）、１．１０（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１９）、１．１５（３Ｈ，ｓ，１−ＣＨ₃ ）、１．２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−２１）、３．８２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、５．２０＆５．７１（各１Ｈ，ｍ，Ｈ−６＆Ｈ−７）、７．５４〜７．６８（３Ｈ，ｍ，Ｐｈ）、７．９１（２Ｈ，ｍ，Ｐｈ）
質量スペクトル ｍ／ｅ（％）
５８０（Ｍ⁺ −１８，４．９）、５２３（Ｍ⁺ −１８−５７，１８．５）、４４８（Ｍ⁺ −１８−５７−７５，１３．９）、７３（Ｍ⁺ −５２５，１００）
【００４４】
実施例７
（２０Ｓ）−１α，２０−ジメチル−２１−フェニルスルホニル−３β−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プレグナ−５，７−ジエン−１β−オール〔化合物１５〕（８０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）とジイソプロピルアミン（３７μｌ，０．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）溶液に、−２０℃で撹拌下、ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液１８４μｌ（０．２９ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。
１０分後、１−ブロモ−３−メチルブタン（４８μｌ，０．４ｍｍｏｌ）とヘキサメチルリン酸トリアミド（７０μｌ，０．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液を加えた。
１時間後、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１５ｇ，２０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、下記の物性を有する（２０Ｓ）−１α−メチル−２２−フェニルスルホニル−３β−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）コレスタ−５，７−ジエン−１β−オール〔化合物１９〕を５１ｇ（５７％）得た。
【００４５】
¹ＨＮＭＲスペクトル δ
０．０５（６Ｈ，ｓ，Ｓｉ−（ＣＨ₃ ）₂ ）、０．５０（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、０．８２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｈ−２６＆２７）、０．８８（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ）、１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−２１）、１．０９（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１９）、１．１５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃ −１）、３．７６〜３．８８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、５．１９＆５．７０（各１Ｈ，ｍ，Ｈ−６＆７）、７．５２〜７．８８（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ）
【００４６】
実施例８
（２０Ｓ）−１α，２０−ジメチル−２１−フェニルスルホニル−３β−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プレグナ−５，７−ジエン−１β−オール〔化合物１５〕（５００ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）とジイソプロピルアミン（３５２μｌ，２．５１ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液に、−２０℃で撹拌下、ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液１．５７μｌ（２．５１ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、１−ブロモ−３−メチル−３−（トリエチルシリルオキシ）ブタン（７０２ｍｇ，２．５１ｍｍｏｌ）とヘキサメチルリン酸トリアミド（８７３μｌ，５．０２ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液を加えた。
４５分後、塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を止め、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ，１５％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、下記の物性を有する（２０Ｓ）−１α−メチル−２２−フェニルスルホニル−３β−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２５−（トリエチルシリルオキシ）コレスタ−５，７−ジエン−１β−オール〔化合物２０〕を４９２ｍｇ（７３％）得た。
【００４７】
¹ＨＮＭＲスペクトル δ
０．０５（６Ｈ，ｓ，Ｓｉ−（ＣＨ₃ ）₂ ）、０．４９（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、０．５４（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３×Ｓｉ−ＣＨ₂ ＣＨ₃ ）、０．８８（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ）、０．９３（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３×Ｓｉ−ＣＨ₂ ＣＨ₃ ）、１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−２１）、１．１０（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１９）、１．１５（９Ｈ，ｓ，Ｈ−２６＆２７＆ＣＨ₃ −１）、３．７８〜３．８８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、５．１９＆５．７１（各１Ｈ，ｍ，Ｈ−６＆Ｈ−７）、７．４８〜７．８９（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ）
【００４８】
実施例９
（２０Ｓ）−１α−メチル−２２−フェニルスルホニル−３β−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２５−（トリエチルシリルオキシ）コレスタ−５，７−ジエン−１β−オール〔化合物２０〕（４０９ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液にリン酸水素二ナトリウム（７２８ｍｇ，５．１ｍｍｏｌ）を懸濁させ、０℃で撹拌下、そこに８．４％ナトリウムアマルガム（１．４ｇ，５．１ｍｍｏｌ）を加えた。５分後室温に戻した。３時間後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３５ｇ，５％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、下記の物性を有する（２０Ｒ）−１α−メチル−３β−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２５−（トリエチルシリルオキシ）コレスタ−５，７−ジエン−１β−オール〔化合物２１〕を２０６ｍｇ（６１％）を１１５ｍｇ（２８％）得た。
【００４９】
¹ＨＮＭＲスペクトル δ
０．０６（６Ｈ，ｓ，Ｓｉ−（ＣＨ₃ ）₂ ）、０．５６（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３×Ｓｉ−ＣＨ₂ ＣＨ₃ ）、０．６０（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．８９（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ）、０．９４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−２１），０．９４５（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３×Ｓｉ−ＣＨ₂ ＣＨ₃ ）、１．１１（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１９）、１．１７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃ −１）、１．１８（６Ｈ，ｓ，ＣＨ₃ −２６＆ＣＨ₃ −２７）、３．７７〜３．８９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、５．２３＆５．７３（各１Ｈ，ｍ，Ｈ−６＆Ｈ−７）
【００５０】
実施例１０
（２０Ｒ）−１α−メチル−３β−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２５−（トリエチルシリルオキシ）コレスタ−５，７−ジエン−１β−オール〔化合物２１〕（１６４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液に、０℃で撹拌下、ｎ−テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（３．５ｍｌ，３．５ｍｍｏｌ）を加えた。添加後室温に戻した。７時間後、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ，４％メタノール−クロロホルム）で精製し、下記の物性を有する（２０Ｒ）−１α−メチル−コレスタ−５，７−ジエン−１β，３β，２５−トリオール〔化合物２２〕を７３ｍｇ（６８％）を得た。
【００５１】
¹ＨＮＭＲスペクトル δ
０．６０（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−２１）、１．１４（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１９）、１．１８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃ −１）、１．２１（６Ｈ，ｓ，ＣＨ₃ −２６＆２７）、２．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１２．４Ｈｚ）、３．８０〜３．９５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、５．２４＆５．７６（各１Ｈ，ｍ，Ｈ−６＆Ｈ−７）
質量スペクトル ｍ／ｚ（％）
４３０（Ｍ+ ，１０．５）、４１２（Ｍ+ −１８，１１．６）、３９４（Ｍ+ −１８−１８，１０．２）、５９（Ｍ+ −３７１，１００）
ＵＶ吸収スペクトル λｍａｘ（９５％エタノール）
２７２，２８２，２９３ｎｍ
【００５２】
実施例１１
（２０Ｒ）−１α−メチル−コレスタ−５，７−ジエン−１β，３β，２５−トリオール〔化合物２２〕（１０ｍｇ，２．３３×１０^-5ｍｏｌ）の局方エタノール（１７０ｍｌ）溶液を氷冷下、アルゴンガスを１５分間通じて脱気し、前もって５分間点灯しておいた高圧水銀ランプでバイコールフィルターを通して１．５分間照射した。溶媒を留去後、カラムクロマトグラフィー（セファデックスＬＨ−２０ ２０ｇ，ヘキサン：クロロホルム：メタノール＝３０：７０：０．５）で精製し、１β，２５−ジヒドロキシ−１α−メチルプレビタミンＤ₃ を５４５μｇ（５．５％）得た。次に該プレビタミンＤ₃ の局方エタノール（１０ｍｌ）溶液を室温で１２日間放置し熱異性化させ、溶媒を留去後セファデックスＬＨ−２０で精製し、下記の物性を有する１β，２５−ジヒドロキシ−１α−メチルビタミンＤ₃ 〔化合物２３〕を４９５μｇ（プレビタミンＤ₃ から９１％）得た。
【００５３】
¹ＨＮＭＲスペクトル δ
０．５３（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−２１）、１．２１（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６＆２７）、１．２６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃ −１）、４．１５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、４．９４＆５．３２（各１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｈ−１９）、５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，Ｈ−７）、６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，Ｈ−６）
質量スペクトル ｍ／ｚ（％）
４３０（Ｍ⁺ ，５）、４１２（１９）、３９４（１４）、２８３（７）、２６５（１０）、１６６（３５）、１５１（６９）
ＵＶスペクトル λｍａｘ（９５％エタノール）
２６５ｎｍ
【００５４】
実施例１２
実施例１で得られた（２０Ｓ）−１α，２０−ジメチル−５α，８α−（４−フェニル−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアゾリジン−１，２−ジイル）−２１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プレグナ−６−エン−１β，３β−ジオール〔化合物９〕６１９ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、水素化リチウムアルミニウム１００ｍｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ懸濁液に滴下した。滴下後室温で３０分間撹拌し、ジエチルエーテルを加え、冷却しながら飽和硫酸ナトリウム水溶液を滴下して水酸化アルミニウムを沈澱させた。得られた懸濁液をセライトを通して濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液と洗液を合わせて食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記の物性を有する（２０Ｓ）−１α，２０−ジメチル−２１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プレグナ−５，７−ジエン−１β，３β−ジオール〔化合物２４〕を３５０ｍｇ得た。
質量スペクトル（ＦＤ） ［Ｍ］⁺ ４４４
【００５５】
実施例１３
実施例１２で得られた（２０Ｓ）−１α，２０−ジメチル−２１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プレグナ−５，７−ジエン−１β，３β−ジオール〔化合物２４〕２２２ｍｇをピリジン３ｍｌに溶解し、無水酢酸０．５ｍｌとジメチルアミノピリジン触媒量を加えて室温で一夜撹拌した。反応液を水にあけ、ジエチルエーテルで抽出し、抽出液を水洗した後、減圧下に濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、希塩酸を加えて室温で２時間撹拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、水、重曹水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記の物性を有する（２０Ｓ）−１β，３β−ジアセトキシ−１α，２０−ジメチルプレグナ−５，７−ジエン−２１−オール〔化合物２５〕を２０１ｍｇ得た。
質量スペクトル（ＦＤ） ［Ｍ］⁺ ４４４
【００５６】
実施例１４
実施例１３で得られた（２０Ｓ）−１β，３β−ジアセトキシ−１α，２０−ジメチ ルプレグナ−５，７−ジエン−２１−オール〔化合物２５〕１１１ｍｇ、トリエチルアミン０．５ｍｌ、ジメチルスルホオキシド０．５ｍｌを塩化メチレン５ｍｌに溶解し、−７８℃で塩化オキザリル３５ｍｇを滴下した。１時間撹拌したのち、氷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を希塩酸、重曹水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記の物性を有する（２０Ｓ）−１β，３β−ジアセトキシ−１α，２０−ジメチルプレグナ−５，７−ジエン−２１−アール〔化合物２６〕を１０５ｍｇ得た。
質量スペクトル（ＦＤ） ［Ｍ］⁺ ４４２
【００５７】
実施例１５
２，３−ジメチルブチルフェニルスルホン３００ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、−７８℃でブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液）０．８ｍｌを滴下し、３０分間撹拌した。この溶液を実施例１４で得られた（２０Ｓ）−１β，３β−ジアセトキシ−１α，２０−ジメチルプレグナ−５，７−ジエン−２１−アール〔化合物２６〕４４２ｍｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液に−７８℃で滴下し、０℃まで昇温した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記の物性を有する（２０Ｓ）−１β，３β−ジアセトキシ−１α，２４−ジメチル−２３−フェニルスルホニルコレスタ−５，７−ジエン−２２−オール〔化合物２７〕を５２７ｍｇ得た。
質量スペクトル（ＦＤ） ［Ｍ］⁺ ６６８
【００５８】
（２０Ｓ）−１β，３β−ジアセトキシ−１α，２４−ジメチル−２３−フェニルスルホニルコレスタ−５，７−ジエン−２２−オール〔化合物２７〕３３４ｍｇを、リン酸水素二ナトリウムを飽和させたメタノール３０ｍｌに溶解し、室温で５％ナトリウムアマルガム４ｇを加えて６時間撹拌した。セライトを通して水銀を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記の物性を有する（２０Ｒ）−１α，２４−ジメチルコレスタ−５，７，２２−トリエン−１β，３β−ジオール〔化合物２８〕を１８８ｍｇ得た。
質量スペクトル（ＦＤ） ［Ｍ］⁺ ４２６
【００５９】
実施例１６
実施例１５で得られた（２０Ｒ）−１α，２４−ジメチルコレスタ−５，７，２２−トリエン−１β，３β−ジオール〔化合物２８〕４２．６ｍｇをジエチルエーテル５００ｍｌに溶解し、４００Ｗ高圧水銀ランプを用い、バイコールフィルターを通して、０℃で３０秒間紫外線を照射した。反応液を濃縮し、残留物をエタノール２ｍｌに溶解して、密封容器中、室温で２週間放置した。反応液を濃縮し、高速液体クロマトグラフィーで精製することにより、下記の物性を有する１β−ヒドロキシ−１α−メチルビタミンＤ₂ 〔化合物２９〕を３．５ｍｇ得た。
質量スペクトル（ＦＤ） ［Ｍ］⁺ ４２６
【００６０】
実施例１７
実施例１４で得られた（２０Ｓ）−１β，３β−ジアセトキシ−１α，２０−ジメチルプレグナ−５，７−ジエン−２１−アール〔化合物２６〕３１５ｍｇをジメチルホルムアミド４５ｍｌに溶解し、ジアザビシクロウンデセン４９ｍｇ、酢酸第二銅一水塩３８ｍｇ、２，２’−ビピリジル３３ｍｇを加えて室温で一夜空気を吹き込んだ。得られた反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記の物性を有する１β，３β−ジアセトキシ−１α−メチルプレグナ−５，７−ジエン−２０−オン〔化合物３０〕を２１４ｍｇ得た。
質量スペクトル（ＦＤ） ［Ｍ］⁺ ４２８
【００６１】
上記の方法により得られた１β，３β−ジアセトキシ−１α−メチルプレグナ−５，７−ジエン−２０−オン〔化合物３０〕２１４ｍｇをエタノール５ｍｌに溶解し、６Ｎ−水酸化カリウム水溶液を０．５ｍｌ加えて５０℃で１時間加熱した。反応液を濃縮し、水を加えて塩化メチレンで抽出し、抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮することにより、１α−メチル−２０−オキソプレグナ−５，７−ジエン−１β，３β−ジオール〔化合物３１〕を得た。
得られた１α−メチル−２０−オキソプレグナ−５，７−ジエン−１β，３β−ジオール〔化合物３１〕を塩化メチレン１０ｍｌに溶解し、触媒量のピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネートを加えたのち、０℃でジヒドロピラン２ｍｌを滴下した。２時間撹拌したのち、反応液を重曹水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮することにより、１β，３β−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１α−メチルプレグナ−５，７−ジエン−２０−オン〔化合物３２〕を得た。
得られた１β，３β−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１α−メチルプレグナ−５，７−ジエン−２０−オン〔化合物３２〕を塩化メチレン５ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム２０ｍｇとメタノール１ｍｌを加えて室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮し、シリカゲルのショートカラムを通すことにより、下記の物性を有する１β，３β−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１α−メチルプレグナ−５，７−ジエン−２０−オール〔化合物３３〕を２４７ｍｇ得た。
質量スペクトル（ＦＤ） ［Ｍ］⁺ ５１４
【００６２】
実施例１８
実施例１７で得られた１β，３β−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１α−メチルプレグナ−５，７−ジエン−２０−オール〔化合物３３〕５１４ｍｇとアクリル酸エチル３ｍｌをトルエン３０ｍｌに溶解し、１０％水酸化テトラブチルアンモニウム水溶液０．２ｍｌ、５０％水酸化ナトリウム水溶液１２．５ｍｌを加え、室温で１５時間激しく撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮し、シリカゲルのショートカラムを通すことにより、１β，３β−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２０−（２−エトキシカルボニルエトキシ）−１α−メチルプレグナ−５，７−ジエン〔化合物３４〕を１８０ｍｇ得た。
上記により得られた１β，３β−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２０−（２−エトキシカルボニルエトキシ）−１α−メチルプレグナ−５，７−ジエン〔化合物３４〕１２３ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、−６５℃でメチルリチウム（２Ｍジエチルエーテル溶液）０．２ｍｌを加え、３０分間撹拌した。反応液に希塩酸を加え、４０℃で３０分間撹拌したのち、ジエチルエーテルで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮し、シリカゲルのショートカラムを通すことにより、下記の物性を有する１α−メチル−２２−オキサコレスタ−５，７−ジエン−１β，３β，２５−トリオール〔化合物３５〕を８１ｍｇ得た。
質量スペクトル（ＦＤ） ［Ｍ］⁺ ４３２
【００６３】
実施例１９
実施例１８で得られた１α−メチル−２２−オキサコレスタ−５，７−ジエン−１β，３β，２５−トリオール〔化合物３５〕４３．２ｍｇをジエチルエーテル５００ｍｌに溶解し、４００Ｗ高圧水銀ランプを用い、バイコールフィルターを通して、０℃で３０秒間紫外線を照射した。反応液を濃縮し、残留物をエタノール２ｍｌに溶解して、密封容器中、室温で２週間放置した。反応液を濃縮し、高速液体クロマトグラフィーで精製することにより、下記の物性を有する１β，２５−ジヒドロキシ−１α−メチル−２２−オキサビタミンＤ₃ 〔化合物３６〕を３．２ｍｇ得た。
質量スペクトル（ＦＤ） ［Ｍ］⁺ ４３２
ＵＶ吸収スペクトル（エタノール） λｍａｘ ２６５ｎｍ
【００６４】
実施例２０
実施例１３で得られた（２０Ｓ）−１β，３β−ジアセトキシ−１α，２０−ジメチルプレグナ−５，７−ジエン−２１−オール〔化合物２５〕２２２ｍｇをジエチルエーテル５００ｍｌに溶解し、４００Ｗ高圧水銀ランプを用い、バイコールフィルターを通して、０℃で３分間紫外線を照射した。反応液を濃縮し、ヘキサン２０ｍｌを加えて密封容器中、室温で２週間放置した。反応液を濃縮し、高速液体クロマトグラフィーで精製することにより、下記の物性を有する（２０Ｓ）−１β，３β−ジアセトキシ−１α，２０−ジメチル−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン−２１−オール〔化合物３７〕を４５ｍｇ得た。
質量スペクトル（ＦＤ） ［Ｍ］⁺ ４４４
ＵＶ吸収スペクトル（エタノール） λｍａｘ ２６５ｎｍ
実施例２１
実施例２０で得られた（２０Ｓ）−１β，３β−ジアセトキシ−１α，２０−ジメチル−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン−２１−オール〔化合物３７〕１１１ｍｇ、トリエチルアミン０．５ｍｌ、ジメチルスルホオキシド０．５ｍｌを塩化メチレン５ｍｌに溶解し、−７８℃で塩化オキザリル３５ｍｇを滴下した。１時間撹拌したのち、氷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を重曹水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記の物性を有する１β，３β−ジアセトキシ−１α，２０−ジメチル−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン−２１−アール〔化合物３８〕を１０１ｍｇ得た。
質量スペクトル（ＦＤ） ［Ｍ］⁺ ４４２
【００６５】
実施例２２
ヨウ化 ２，３−ジメチル−３−ヒドロキシブチルトリフェニルホスホニウム４９０ｍｇをジエチルエーテル３０ｍｌに懸濁させ、室温でメチルリチウム（２Ｍジエチルエーテル溶液）１．１ｍｌを滴下し、室温で２時間撹拌してイリドを生成させた。得られた溶液を−４０℃に冷却し、実施例２１で得られた１β，３β−ジアセトキシ−１α，２０−ジメチル−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン−２１−アール〔化合物３８〕４４０ｍｇのジエチルエーテル１０ｍｌ溶液を滴下し、室温で２０時間撹拌した。反応液を水洗したのち、濃縮してエタノール１０ｍｌに溶解し、６Ｎ−水酸化カリウム水溶液を加えて４０℃にて３時間撹拌した。得られた反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮し、高速液体クロマトグラフィーで精製することにより、下記の物性を有する１β，２５−ジヒドロキシ−１α−メチルビタミンＤ₂ 〔化合物３９〕を２０５ｍｇ得た。
質量スペクトル（ＦＤ） ［Ｍ］⁺ ４４２
ＵＶ吸収スペクトル（エタノール） λｍａｘ ２６５ｎｍ
【００６６】
実施例２３
実施例１４で得られた（２０Ｓ）−１β，３β−ジアセトキシ−１α，２０−ジメチルプレグナ−５，７−ジエン−２１−アール〔化合物２６〕４４２ｍｇをエタノール１０ｍｌに溶解し、２Ｎ−水酸化カリウム水溶液２ｍｌを加えて４０℃に加熱した。得られた反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮し、高速液体クロマトグラフィーで精製することにより、（２０Ｒ）−１β，３β−ジヒドロキシ−１α，２０−ジメチルプレグナ−５，７−ジエン−２１−アール〔化合物４０〕を１２５ｍｇ得た。
上記により得られた（２０Ｒ）−１β，３β−ジヒドロキシ−１α，２０−ジメチルプレグナ−５，７−ジエン−２１−アール〔化合物４０〕１２５ｍｇを塩化メチレン５ｍｌに溶解し、触媒量のピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネートおよびエチルビニルエーテル０．２ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。反応液に重曹水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮することにより、下記の物性を有する（２０Ｒ）−１β，３β−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１α，２０−ジメチルプレグナ−５，７−ジエン−２１−アール〔化合物４１〕を１８５ｍｇ得た。
質量スペクトル（ＦＤ） ［Ｍ］⁺ ５２６
【００６７】
実施例２４
４−メチル−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ペンチルフェニルスルホン４６０ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、−７８℃でブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液）０．８ｍｌを滴下し、３０分間撹拌した。得られた溶液に（２０Ｒ）−１β，３β−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１α，２０−ジメチルプレグナ−５，７−ジエン−２１−アール〔化合物４１〕５２６ｍｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液に−７８℃で滴下し、０℃まで昇温した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、（２０Ｒ）−１β，３β，２５−トリス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２４−ホモ−１α−メチル−２３−フェニルスルホニルコレスタ−５，７−ジエン−２２−オール〔化合物４２〕を４２７ｍｇ得た。
【００６８】
（２０Ｒ）−１β，３β，２５−トリス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２４−ホモ−１α−メチル−２３−フェニルスルホニルコレスタ−５，７−ジエン−２２−オール〔化合物４２〕４２７ｍｇを、リン酸水素二ナトリウムを飽和させたメタノール３０ｍｌに溶解し、室温で５％ナトリウムアマルガム４ｇを加えて６時間撹拌した。セライトを通して水銀を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液と洗浄を合わせ、食塩水で洗浄し、減圧下に濃縮したのち、テトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、希塩酸２ｍｌを加えて４０℃で３０分間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記の物性を有する（２０Ｓ）−２４−ホモ−１α−メチルコレスタ−５，７，２２−トリエン−１β，３β，２５−トリオール〔化合物４３〕を２１８ｍｇ得た。
質量スペクトル（ＦＤ） ［Ｍ］⁺ ４４２
【００６９】
実施例２５
実施例２４で得られた（２０Ｓ）−２４−ホモ−１α−メチルコレスタ−５，７，２２−トリエン−１β，３β，２５−トリオール〔化合物４３〕４４．２ｍｇをジエチルエーテル５００ｍｌに溶解し、４００Ｗ高圧水銀ランプを用い、バイコールフィルターを通して、０℃で３０秒間紫外線を照射した。反応液を濃縮し、残留物をエタノール２ｍｌに溶解して、密封容器中、室温で２週間放置した。反応液を濃縮し、高速液体クロマトグラフィーで精製することにより、下記の物性を有する（２０Ｓ）−２２，２３−デヒドロ−１β，２５−ジヒドロキシ−２４−ホモ−１α−メチルビタミンＤ₃ 〔化合物４４〕を４．６ｍｇ得た。
質量スペクトル（ＦＤ） ［Ｍ］⁺ ４４２
ＵＶ吸収スペクトル（エタノール） λｍａｘ ２６５ｎｍ
【００７０】
実施例２６
実施例３で得られた（２０Ｓ）−１α，２０−ジメチル−５α，８α−（４−フェニル−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアゾリジン−１，２−ジイル）−２１−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プレグナ−６−エン−１β，３β−ジオール〔化合物１１〕６８．９ｍｇをジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、炭酸リチウム１０ｍｇおよび臭化リチウム７０ｍｇを加えて７０℃で１時間加熱した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記の物性を有する（２０Ｓ）−１α，２０−ジメチル−２１−ブロモ−５α，８α−（４−フェニル−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアゾリジン−１，２−ジイル）プレグナ−６−エン−１β，３β−ジオールを５５．４ｍｇ得た。
¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル δ
０．８５（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８）、０．９８（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１９）、１．１０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃ −１）、３．５０（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２２）、４．９０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、７．３２（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ）
【００７１】
【化６】

【００７２】
【化７】

【００７３】
【化８】

【００７４】
【発明の効果】
本発明の１β−ヒドロキシ−１α−低級アルキルビタミンＤ誘導体は、乾癬などの皮膚疾患、骨髄性白血病、乳ガンなど悪性腫瘍の治療薬として有用であり、副作用の少ないカルシウム代謝の欠陥症の治療薬としても有用である。また、本発明の１β−ヒドロキシ−１α−低級アルキルプロビタミンＤ誘導体およびそのジエン付加物は、該１β−ヒドロキシ−１α−低級アルキルビタミンＤ誘導体合成中間体として有用である。

Claims (2)

1. 下記の一般式（Ｉ）
   

   

   （式中、Ｒは低級アルキル基を表し、Ｒ¹ およびＲ² はそれぞれ水素原子または水酸基の保護基を表し、Ｒ³ はアルキル基、アルケニル基、またはオキサアルキル基を表し、これらのアルキル基、アルケニル基、またはオキサアルキル基は、水酸基、保護された水酸基、ハロゲン原子、有機スルホニルオキシ基、アリールスルフェニル基、アリールスルホニル基、オキソ基またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）
   で示される１β−ヒドロキシ−１α−低級アルキルビタミンＤ誘導体。
2. 下記の一般式（II）
   

   

   （式中、Ｒは低級アルキル基を表し、Ｒ¹ およびＲ² はそれぞれ水素原子または水酸基の保護基を表し、Ｒ³ はアルキル基、アルケニル基、またはオキサアルキル基を表し、これらのアルキル基、アルケニル基、またはオキサアルキル基は、水酸基、保護された水酸基、ハロゲン原子、有機スルホニルオキシ基、アリールスルフェニル基、アリールスルホニル基、オキソ基またはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）
   で示される１β−ヒドロキシ−１α−低級アルキルプロビタミンＤ誘導体、またはそのジエン付加物。