JPH0651725B2

JPH0651725B2 - 部分メチル化シクロデキストリン及びその製造方法

Info

Publication number: JPH0651725B2
Application number: JP60040291A
Authority: JP
Inventors: 幸夫土山; 充克佐藤; 佳明八木; 知之石倉
Original assignee: Mercian Corp
Current assignee: Mercian Corp
Priority date: 1985-02-28
Filing date: 1985-02-28
Publication date: 1994-07-06
Anticipated expiration: 2009-07-06
Also published as: EP0193850A3; ES552566A0; EP0193850B1; JPS61200101A; KR930005997B1; ES8800281A1; KR860006477A; DE3674022D1; CA1277980C; US4746734A; EP0193850A2

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、水に対する溶解性が高められた部分メチル化
シクロデキストリン及びその製造方法に関するものであ
る。

従来の技術シクロデキストリン（以下「CD」と略記する）のメチル
化物としては、ヘキサキス−（２，６−ジ−Ｏ−メチ
ル）α−CD、ヘプタキス−（２，６−ジ−Ｏ−メチル）
β−CD、ヘプタキス（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル）
β−CDが、またこれらの製造方法としてはCDをＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（以下「DMF」という）、ジメチ
ルスルホキシド（以下「DMSO」という）等の有機溶媒中
で酸化バリウム及び／又は水酸化バリウムの存在下、メ
チル化剤としてジメチル硫酸もしくはヨウ化メチルを反
応せしめるか、水溶液中でCDに対して１５〜４０倍モル
当量のNaOHの存在下、同９〜３０倍モル当量ジメチル硫
酸を反応せしめる方法が知られている（例えばChemical
Abstract９８，１０８頁（1983）；Starch／Ｓｔｒ
ｋｅ３２，Nr.５，165〜１６９頁（1980）等）。

発明が解決しようとする問題点 CDはグルコース単位がα−１，４結合で環状に数個つな
がったオリゴ糖であって、各種の有機化合物を包接する
ホスト分子として、医薬品、農薬、食品、香料、化粧品
または浴剤等の分野で用いられている。

しかし、CDは水に溶けにくいばかりでなく、アルコール
等の有機溶媒に対する溶解性も悪いため、上述の分野で
の普遍的な応用を妨げていた。殊に、包接対象の広いβ
−CD（グルコース単位が７個）の水溶性は低く、使用濃
度が制限される欠点があった。

一方、上述の公知メチル化CDは、主にその分子構造研究
上の興味より調製されたものであって後述する如く、水
に対して一応の溶解性の改善がなされているが、温度が
高くなるにつれその溶解度が低下し、依然上記欠点が解
消したものとはいえない。

問題点を解決するための手段本発明者は、CDが同数のグルコース単位よりなる他の鎖
状オリゴ糖に比し、各種溶媒に対する溶解性が劣るの
は、その特異な分子構造にあることに着目し、上記公知
メチル化CDの分子構造の対称性を崩すべく各種の部分メ
チル化CDについて検討した。その結果、単位グルコース
の３位水酸基のメチル化率を調整することにより、上記
問題点を解消することに成功し、第１の本発明を完成し
た。

しかして、本発明によれば¹³Ｃ−NMRの測定によりCDを
構成する全グルコースの単位グルコースにおけるそれぞ
れの位置の水酸基の平均メチル化率が２位９０％以上３位２５〜３３．３％６位９５％以上の値を示す部分メチル化CDが提供される。即ち、下記式式中、ｎは６〜８の正数を表わし、Ｒは水素原子及び／
又はメチル基を表わす、で示されるメチル化CDであって、CDを構成する全グルコ
ースの単位グルコースにおける３位水酸基が平均約２個
のメチル基で置換され、３位に比しはるかに反応性の高
い２位及び６位の水酸基は、ほぼ全ての基がメチル化さ
れていることが予測できる部分メチル化CDを提供するも
のである。なお、該化合物は３位の水酸基がメチル化さ
れた２組の単位グルコース残基がそれぞれ隣接している
か、または、１もしくは２のグルコース残基を挟んでい
るものの混合物から成ることが考えられる。

また、本発明の化合物をβ−CD由来の誘導体について、
更に具体的に述べれば、式（Ｉ）で示される化合物のう
ち、ｎが７の正数を表わし、それぞれの位置の水酸基の
平均メチル化率が¹³C-NMRの測定により、ここでは、換算した値を表わす、であって、その他の理化学的性能が下記Ａ）融点：１５５〜１６２℃ Ｂ）融解性：２５℃において１００mlの水に約１３３ｇ
溶解する、Ｄ）比旋光度：〔α▲〕²⁵ _D▼：１６１．０゜（ｃ＝
１，水）を示す、位置または立体異性体等の各種異性体
を包含することが予想される部分メチル化CDを主成分と
する混合物を挙げることができる。また、該混合物の具
体的なものとしては、下記の理化学的性質Ａ）融点：１５３〜１５７℃ Ｂ）融解性：以下の温度において１００mlの水に対し
て、それぞれ２５℃：１３０ｇ５０℃：１４２ｇ７０℃：１６５ｇ溶解する（図を参照）。

Ｃ）前述と同様に測定法により、単位グルコースにおけ
るそれぞれの位置の水酸基の平均メチル化率が下記の値
を示す、２位約９１．２％（メチル化された単位グルコースの
数：６．４個）３位約２９．９％（同：２．１個）６位約９７．５％（同：６．８個）単位グルコースの数は前記と同じ意味を有する、Ｄ）比旋光度〔α▲〕²⁵ _D▼：１５０．１゜（ｃ＝１，水）で示されるものを挙げることができる。

次に、本出願により提案する第２の発明は、上述の部分
メチル化CDを効率よく製造する方法であって、具体的に
は、CDとジメチル硫酸を反応せしめるに際してCDに対し
て約３０倍モル当量以上のジメチル硫酸及び約３０倍モ
ル当量以上のアルカリ金属水酸化物を用い、かつ、該反
応液の濃度が１０％（wt／wt）以上であることを特徴と
する上述の部分メチル化CDの製造方法である。

ここに、CDとは、澱粉類にシクロデキストリングリコシ
ルトランスフェラーゼ（CGTase,E.C.,2・4・1・19）を作用
させるそれ自体公知の製造方法によって得られるもので
あればよく、このようにして得られるCDのうち、６個の
グルコースが環状にα−１，４結合したα−CD、７個の
グルコースよりなるβ−CDもしくは８個のグルコースよ
りなるγ−CDそれぞれ単独かまたはそれらの混合物のい
ずれかを意味する。就中、本発明の効果を奏するもの
は、β−CDを単独で用いるのが、部分メチル化率を制御
し、もしくは応用範囲の広い化合物を製造する上で好適
である。

次に、メチル化剤として用いられるジメチル硫酸の使用
量は、反応濃度によって若干左右されるがCDに対して、
約３０倍モル当量以上、好ましくは、１００〜２００倍
モル当量用いるのがよい。また、反応促進剤として王い
るアルカリ金属水酸化物としては、水酸化リチウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムが用いられるが、経済
性を考慮すると水酸化ナトリウムを好適なものとして挙
げることができる。そして、その使用量は、CDに対して
約３０倍モル当量以上、好ましくは８０〜２００倍モル
当量を使用し、反応液の濃度を１０％（wt／wt）以上、
好ましくは４０〜６０％(w/w)に設定するのがよい。

さらに、反応溶媒としては、実質的に部分メチル化反応
に対して不活性な溶媒であれば、その種類を問わない
が、水、DMF、DMSO、ジオキサン等の極性溶媒を単独ま
たは混合して用いることができる。これらのうち、反応
処理工程を考慮すると、水を単独で用いるのが好適であ
る。

以上の反応は、反応試薬、アルカリの種類、濃度によっ
て臨界的でないが、通常１０゜〜８０℃、好適には、２
０〜５０℃において、撹拌下１時間以上、好ましくは５
〜２０時間行なうのがよい。

次に、反応混合物からの目的化合物の分離採取は、CD誘
導体を製造する技術分野で通常用いられるそれ自体公知
の精製法に従って実施することができる。例えば、各種
の有機溶媒を用いる抽出法によるか、または活性炭、シ
リカゲル、アルミナ等を用いる吸着クロマトグラフィー
または、架橋デキストリン、スチレン−ジビニルベンゼ
ンの架橋共重合体等を担体とするクロマトグラフィーを
単独または適宜組み合わせて実施することができる。

以下に実験例を示し、本発明のメチル化条件について更
に詳細に説明する。

実験例１ β−CDメチル化反応におけるNaOH濃度の検討 β−CD２．０ｇ（１．７６×１０^-3モル）とNaOH１２．
８ｇ（０．３２モル、β−CDの１８０倍モル）を第１表
に示す濃度（％、w／wt）となるように添加溶解した。
ジメチル硫酸３０．０ml（０．３１７モル、β−CDの１
８０倍モル）を徐々に滴下し、室温にて１７時間撹拌下
に反応した。濃アンモニア水５０mlを加え更に６時間撹
拌し、未反応のジメチル硫酸を分解した。メチル化され
たCDはクロロホルムにて抽出し、クロロホルム層は中性
になるまで水洗し、芒硝を添加し脱水の後、減圧濃縮に
て留去し、エタノール、次に水を加え乾固後、デシケー
ター中で減圧乾燥した。

得られたメチル化CDを少量のクロロホルムに溶解後シリ
カゲルTLC（メルク社製、Art5715）にスポットし、クロ
ロホルム：メタノール（９：１，v/v）系にて展開し、
硫酸エタノール液により発色後TLCスキャンナー（島津
製作所（株），CS−920）を用いて450ｎｍの吸光度によ
り各Rf値を示すメチル化CDの成分比を求めた。結果を第
１表に示す。

第１表よりジメチル硫酸及びNaOHがβ−CDに対して１８
０倍モル存在下ではNaOH濃度は１０％以上にて反応が進
むが好適には４０％（wt／wt）以上の濃度がメチル化反
応条件として良いことが判明した。

実験例２ β−CDメチル化反応におけるNaOHモル量の検
討 β−CD２．０ｇ（１．７６×１０^-3モル）を第２表に示
すNaOHモル量の４０％（wt／wt）濃度水溶液に溶解し
た。ジメチル硫酸３０．０ml（0.317モル，β−CDの１
８０倍モル）の滴下以後の操作は実験例１と同様に操作
した。その結果を第２表に示す。

第２表よりβ−CDに対してジメチル硫酸１８０倍モル存
在下、NaOH濃度が４０％（wt／wt）である時にNaOHのβ
−CDに対するモル量は３０倍モル量以上の存在下にてメ
チル化が進行するが、好適には８０〜１８０倍モル量の
NaOH量がCDのメチル化条件として良いことが判明した。

実験例３ β−CDメチル化反応におけるジメチル硫酸モ
ル量の検討 β−CD２．０ｇ（１．７６×１０^-3モル）を４０％（wt
／wt）NaOH水溶液５．２９ml（β−CDの３０倍モル量）
に溶解した。これに第３表に示すジメチル硫酸モル量を
徐々に滴下し、室温下１７時間反応し、以下の操作を実
験例１と同様に行なった。第３表に結果を示した。

第３表よりNaOH濃度が４０％でありβ−CDに対して３０
倍モル量存在下において、ジメチル硫酸はβ−CDに対し
３０倍モル量以上存在すればCDのメチル化反応はかなり
進行するが、好適にはジメチル硫酸量は１００〜２００
倍モル量を用いるのが良いことが分る。

作用・効果まず、第１の発明である部分メチル化CDの作用・効果
は、図より明らかなごとく、CD自体またはその公知メチ
ル化CDに比し、水に対して数倍の溶解性を示し、殊に特
徴的なのは、公知のメチル化CDが温度の上昇につれて、
その溶解性が低下するのに対し、本発明による部分メチ
ル化CDは逆に向上するという特性を有することである。

このことは、本発明による部分メチル化CDが広範な使用
条件での応用を可能にしたことを窺わせるものである。

次に、第２の本発明は、この発明の属する技術分野にお
いて常識を脱したメチル化剤及び反応促進剤としてのア
ルカリ金属水酸化物を用いる部分メチル化CDの製造方法
であるが、これによってCDを構成する全グルコースの単
位の３位水酸基のメチル化率を一定の割合に調整できる
とともに、収率よく目的の化合物を製造することが出来
る効果がある。

以下、本発明を実施例によって更に詳細に説明する。

実施例１ β−CD（R_INGDEX-B，三楽オーシャン（株）製）１０．
０ｇ（８．８１×１０^-3モル）を４０％(wt/wt)NaOH水
溶液160ml（１．６０モル，β−CDの182倍モル当量）に
溶解し、室温下ジメチル硫酸150ml（１．５８モル，β
−CDの１８０倍モル当量）を徐々に滴下し、更に１７時
間撹拌下反応を続けた。反応後濃アンモニア水２０８ml
（１．５０モル）を添加し未反応のジメチル硫酸を分解
し、更に６時間撹拌した。反応液にクロロホルム４００
mlを添加しメチル化CDを抽出し、クロロホルム層を水で
洗浄しクロロホルム層のpHを中性にし、クロロホルム層
に芒硝を加え脱水後、クロロホルムを留去し、エタノー
ル５０mlを加え留去後、更に水100mlを加え留去の後乾
固し、デシケーター中で減圧乾燥し、メチル化β−CD１
１．０ｇを得た。原料のβ−CDからの収率は１１０％で
あった。得られたメチル化β−CD混合物の融点は153〜1
57℃、比旋光度〔α▲〕²⁵ _D▼：１５０．１゜（ｃ＝
１，水），溶解度は図に示す溶解度を示した。¹³Ｃ−NM
Rによるメチル化率の分析の結果、構成する全グルコー
スの単位グルコースにおけるそれぞれの位置の水酸基の
メチル化率は下記の割合であった。

２位約９１．２％３位約２９．９％６位約９７．５％得られたメチル化β−CDの混合物５ｇを取り、少量のク
ロロホルムに溶解し、シリカゲルカラム（ワコーゲルＣ
−200，１００ml）を用い、溶離液組成をクロロホル
ム：メタノール（４０：１）より（９：１）までステッ
プワイズに変化させながら精製分離し、構成する３成分
を得た。得られた３成分の収得量及び物性値は以下に示
す値であった。各成分のメチル化分析は¹³Ｃ−NMRによ
った。

構成々分１収得量３．０ｇ，Rf値：０．５５（但し溶媒系クロロホ
ルム：メタノール（９：１）），融点：１５５〜１６２
℃，〔α▲〕²⁵ _D▼：＋１５０．１゜（ｃ＝１，H
₂O），溶解度：133.3ｇ／１００ml水（２５℃）メチル
化率（位置は構成グルコース単位の水酸基）２位９５．１％，３位３０．６％，６位９８．０％平均メチル化率７４．６％構成々分２収得量０．４ｇ，Rf値：０．４２（但し溶媒系，クロロ
ホルム：メタノール（９：１）），融点：１５０〜１５５℃，メチル化率（位置は構成グル
コース単位の水酸基）２位７５．３％，３位２９．８％６位９６．８％，平均メチル化率６７．３％構成々分３収得量０．０７ｇ，Rf値：０．３０（但し溶媒系，クロ
ロホルム：メタノール（９：１）），融点：１３３〜１４０℃，メチル化率（位置は構成グル
コース単位の水酸基）２位７１．６％，３位２９．６％，６位９６．５％，平均メチル化率６５．９％

【図面の簡単な説明】

図は、本発明の部分メチル化CD混合物、原料β−CD、並
びに公知メチル化CDであるヘプタキス−（２，６−ジ−
Ｏ−メチル）β−CD及びヘプタキス−（２，３，６−ト
リ−Ｏ−メチル）β−CDの各温度における水に対する溶
解性を示したものである。なお図中、 △：β−CD ○：ヘプタキス−（2,6−ジ−Ｏ−メチル）β−CD ▲：ヘプタキス−（2,3,6−トリ−Ｏ−メチル）β−CD ●：本発明の部分メチル化β−CD混合物を表わす。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】¹³Ｃ−ＮＭＲの測定により、シクロデキス
トリンを構成する全グルコースの単位グルコースにおけ
るそれぞれの位置の水酸基の平均メチル化率が２位９０％以上３位２５〜３５％６位９５％以上の値を示す、部分メチル化シクロデキストリン。
【請求項２】シクロデキストリンがβ−シクロデキスト
リンである特許請求の範囲第１項記載の部分メチル化シ
クロデキストリン。
【請求項３】混合物が少なくとも下記の理化学的性質Ａ）融点１５５〜１６２℃ Ｂ）溶解性２５℃において、１００ｍｌの水に約１３３ｇ溶解す
る。Ｃ）平均メチル化率¹³ Ｃ−ＮＭＲの測定により、シクロデキストリンを構成
する全グルコースの単位グルコースにおけるそれぞれの
位置の水酸基の平均メチル化率が下記の値を示す、２位約９５．１％３位約３０．６％６位約９８．０％Ｄ）比旋光度［α▲］²⁵ _D▼：１６１．０゜（ｃ＝１，水）を有する特許請求の範囲第２項記載の部分メチル化シク
ロデキストリン。
【請求項４】混合物として、下記の理化学的性質Ａ）融点１５３〜１５７℃ Ｂ）溶解性２５℃において、１００ｍｌの水に約１３０ｇ溶解す
る。Ｃ）平均メチル化率¹³ Ｃ−ＮＭＲの測定により、β−シクロデキストリンを
構成する全グルコースの単位グルコースにおけるそれぞ
れの位置の水酸基の平均メチル化率が下記の値を示す、２位約９１．２％３位約２９．９％６位約９７．５％Ｄ）比旋光度［α▲］²⁵ _D▼：１５０．１゜（ｃ＝１，水）を有する特許請求の範囲第３項記載の部分メチル化シク
ロデキストリン。
【請求項５】シクロデキストリンとジメチル硫酸を反応
せしめて、部分メチル化シクロデキストリンを製造する
に際し、シクロデキストリンに対して約３０倍モル当量
以上のジメチル硫酸及び約３０倍モル当量以上のアルカ
リ金属水酸化物を用い、かつジメチル硫酸とアルカリ金
属水酸化物からなる反応液の濃度が１０％（ｗｔ／ｗ
ｔ）以上であることを特徴とする、¹³Ｃ−ＮＭＲの測定
により、シクロデキストリンを構成する全グルコースの
単位グルコースにおけるそれぞれの位置の水酸基の平均
メチル化率が２位９０％以上３位２５〜３５％６位９５％以上の値を示す、部分メチル化シクロデキストリンの製造方
法。