CN117683154B - 低取代度甲基-β-环糊精的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于多糖类衍生物技术领域，具体涉及一种低取代度甲基‑β‑环糊精的制备方法。在隔绝空气的条件下，氢氧化钠的甲醇溶液、脱水β‑环糊精、氧化钙和氢氧化钙进行搅拌，得到预反应浆液；预反应浆液中持续加入磷酸三甲酯进行反应，磷酸三甲酯加入完毕后继续反应，得到甲基化反应浆液；甲基化反应浆液过滤，滤液和洗出液合并后通氯化氢中和，减压蒸馏得到固体蒸余物，固体蒸余物加水溶解，除杂处理，减压浓缩，干燥，得到低取代度甲基‑β‑环糊精。本发明甲基化反应过程的控制相对简单、重复性好，甲基化试剂的甲基利用率达到96%以上，能够稳定生产高质量、低取代度的甲基‑β‑环糊精产品。

Description

低取代度甲基-β-环糊精的制备方法

技术领域

本发明属于多糖类衍生物技术领域，具体涉及一种低取代度甲基-β-环糊精的制备方法。

背景技术

环糊精是直链淀粉在环糊精葡萄糖基转移酶作用下生成的一系列环状低聚糖的总称，分子结构中含有多个互为椅式构象的D-吡喃型葡萄糖单元，D-吡喃型葡萄糖单元间通过α-1,4-糖苷键相结合，构成一个截顶的空腔圆锥体，位于腔体宽口端的第2、3位碳连接的羟基为仲羟基（以下简称为C2-OH、C3-OH），位于腔体窄口端的第6位碳连接的羟基为伯羟基（以下简称为C6-OH）；腔体内侧的两圈氢原子及一圈糖苷键的氧原子处于C-H键的屏蔽之下，因而腔体内侧具有疏水性；腔体外侧边框因羟基聚集而呈现亲水性；腔体宽口端两个仲羟基的指向相反，从而对某些手性化合物产生识别作用。所述特性使环糊精在脂溶性大分子物质如某些药物的助溶、包覆、稳定及降低毒副作用方面及在有机合成中的手性拆分和复合催化等方面具有特殊作用。

分子结构中包含七个D-吡喃型葡萄糖单元的β-环糊精（β-CD）是用量较大的一种环糊精，其腔体内径为0.6-0.65nm，但腔体结构的刚性较大；其仲羟基还形成较为完整的环形氢键带，使β-环糊精在常温水中和常规有机溶剂中的溶解度不高（如100mL水中的常温溶解度仅1.85g）；其羟基还具有类似酶的催化作用，会影响包合物如某些药物的稳定性。因而，需要通过第2、3、6位碳连接的羟基对β-环糊精进行改性、修饰，在保持β-环糊精大环骨架基本不变的前提下引入修饰基团，可以将少部分羟基的氢取代为甲基、羟丙基、磺丁基，得到具有不同性质或功能的β-环糊精衍生物，例如甲基化可显著提高β-环糊精的常温水溶性。一般认为，β-环糊精各D-吡喃型葡萄糖单元的第2、3、6位碳连接的羟基中，C6-OH的亲核性最强，C2-OH的酸性最强，C3-OH的位阻较大而改性困难。因而，β-环糊精的改性反应中，碱性较强时C2-OH和C6-OH都可反应，碱性较弱时C2-OH反应，而通常条件下C3-OH不易反应。

β-环糊精的甲基化改性主要是包括C2-OH的甲基化（低取代度甲基化）以及C2-OH和C6-OH的甲基化，一般都是在β-环糊精全部溶解和适度的碱性条件下，通过与硫酸二甲酯、一碘甲烷、对甲苯磺酸甲酯、碳酸二甲酯等甲基化试剂进行反应，将少部分到全部的C2-OH和C6-OH的氢取代为甲基（或称为羟基的甲醚化），改性产物一般都具有较宽的甲基取代分布，但常温水溶性都大幅提高。

中国专利CN1620469A公开一种β-环糊精的部分甲醚化产物和相关化合物的结晶混合物，披露了在使用氢氧化钙(即最小有效碱度的碱)以及低温条件下使β-环糊精甲基化的过程；其实施例1的制备过程为：将刚从氢氧化钙(23.9g)制得的氧化钙加到水(400ml)中，同时使其冷却；在搅拌的同时加入β-环糊精水合物(80g)，接着滴加硫酸二甲酯(27.8ml)，这需要约2小时；继续在室温搅拌反应4天；然后用二氧化碳通入该仍旧是碱性的反应混合物中，直到混合物的pH降至5-6。之后将该悬浮液加热沸腾几分钟排出二氧化碳和甲醇，冷却，过滤掉悬浮的碳酸钙，滤液用蒸馏水透析去除钙盐(包括甲基硫酸盐、硫酸盐、重碳酸盐和碳酸盐)，获得澄清溶液（可使用碳酸钠溶液进一步纯化透析所得澄清溶液，直到不再分离出碳酸钙）；澄清溶液用离子交换树脂处理，再过滤，真空蒸发、干燥；所得59.7g白色物质溶解在沸水(60ml)中，冷却结晶，过滤，滤饼干燥得到25.06g无色针状结晶，过滤母液蒸干获得30.19g白色物质；薄层层析结果显示，与获得30.19g白色物质的蒸干前母液相比，该无色针状结晶在每分子所含甲基数（即平均取代度）方面没有很大的不同，但β-环糊精及其单甲基衍生物（具有1个甲基的2-O-甲基-β-环糊精）的含量都较低。所述25.06g无色针状结晶及30.19g白色物质都不在200℃以下温度熔化。

中国专利CN108137714A公开一种甲基环糊精尤其是甲基-β-环糊精(MβCD)及其生产方法，该甲基-β-环糊精具有0.05-1.50的较低取代度（MS，以β-CD分子计），其水溶液具有小于或等于50μS/cm的低电导率；其甲基基团的至少50％位于由吡喃葡萄糖单元的C2碳所携带的羟基处。其实施例所记载甲基-β-环糊精的制备方法包括以下步骤：在140℃/4巴的温度和压力、水性介质和氢氧化钙存在的条件下，以硫酸二甲酯为甲基化试剂，将天然的β-环糊精进行醚化，反应后加硫酸中和反应料，将反应产物旋转干燥并洗涤（70℃去离子水洗涤），去除在反应料中生成的硫酸钙，获得3.5吨具有23％干物质含量的反应产物，调节至20％干物质含量、pH5.5，溶液纳米过滤（溶液温度55℃，AFC30膜，入口压力20巴，出口压力18巴，过滤6遍），离子交换（温度低于40℃，Amberlite252型阳离子交换树脂25升，AmberliteIRA910型阴离子交换树脂40升，所述两种离子交换树脂的混合床30升），活性炭脱色（炭黑添加量1％，pH5-5.5，室温，再依次经11μm、8μm、0.22μm套筒过滤），再蒸发浓缩至30％（蒸发温度62℃，压力200毫巴，按重量计的干物质含量）、喷雾干燥（溶液温度70℃、pH6.5-7，入口空气温度250℃，出口空气温度115℃，负压35mm水柱），最终获得粉状的MβCD具有3.5％的水分含量，0.3％的还原糖含量，以及小于0.1％的残余天然β-环糊精含量。该专利表1记载了所制备MβCD的甲基取代度4.7（摩尔取代度0.67），75%的羟基甲基化发生在C2-OH，10%浓度水溶液的电导率9μS/cm。

中国专利CN110317283A公开一种β-环糊精衍生物的合成工艺，在四氢呋喃溶剂中，以碳酸钡为催化剂，甲基化试剂碳酸二甲酯与β-环糊精反应，控制适当反应条件，制备得到中间产物2-O-甲基-β-环糊精。中国专利CN101508741A公开 一种碳酸二甲酯和β-环糊精合成甲基化-β-环糊精的工艺，在二甲基甲酰胺溶剂中，以碳酸钾为催化剂，甲基化试剂碳酸二甲酯与β-环糊精反应，制备得到甲基化主要发生在C2-OH的低取代度甲基-β-环糊精。中国专利CN112062877A公开一种甲基化-β-环糊精及其制备、表征方法和应用，在低温的氢氧化钠碱性水溶液中，甲基化试剂硫酸二甲酯与β-环糊精反应，制备得到平均取代度在12(±5％)的甲基-β-环糊精。

但大量研究实验发现，在制备低取代度即DS3-7的甲基-β-环糊精时，上述现有技术存在的问题包括：（1）β-环糊精不易全部转化，未反应的β-环糊精除了在分离过程中损失，还易进入甲基-β-环糊精产品；（2）甲基化试剂的甲基利用率不易达到85%以上，很难达到90%以上，一部分甲基未反应，一部分甲基生成了甲醇，有的方法中还发生了C2-OH的甲氧羰基化反应；（3）甲基化试剂硫酸二甲酯的毒性太大，碳酸二甲酯的反应活性太低，采用这两种原料时甲基化反应过程的控制较为复杂且重复性一般，即便精确控制了配料浓度和比例、反应温度、反应时间等条件，产品质量的波动仍较大，反应终止前需要多次检测料液以掌握反应进程，有的还要加入较多氨水淬灭反应。这些问题又往往同时发生，导致较难稳定生产高质量、低取代度的甲基-β-环糊精产品。

发明内容

本发明的目的是提供一种低取代度甲基-β-环糊精的制备方法，甲基化反应过程的控制相对简单、重复性好，β-环糊精的转化较完全，甲基化试剂的甲基利用率达到96%以上，能够稳定生产高质量、低取代度的甲基-β-环糊精产品。

本发明所述的低取代度甲基-β-环糊精的制备方法，包括如下步骤：

（1）在隔绝空气的条件下，氢氧化钠的甲醇溶液、脱水β-环糊精、氧化钙和氢氧化钙进行搅拌，得到预反应浆液；

（2）预反应浆液中持续加入磷酸三甲酯进行反应，磷酸三甲酯加入完毕后继续反应，得到甲基化反应浆液；

（3）甲基化反应浆液过滤，得到滤饼和滤液；滤饼洗涤得到洗出液，滤液和洗出液合并后通氯化氢中和，减压蒸馏得到固体蒸余物，固体蒸余物加水溶解得到溶液，溶液进行除杂处理，得到甲基-β-环糊精的水溶液；

（4）甲基-β-环糊精的水溶液减压浓缩，干燥，得到低取代度甲基-β-环糊精。

步骤（1）中所述的氢氧化钠的甲醇溶液和脱水β-环糊精的重量比为4.4-6:1。

步骤（1）中所述的氢氧化钠的甲醇溶液中的氢氧化钠、脱水β-环糊精、氧化钙和氢氧化钙的摩尔比为0.9-1.2:1:8-15:0.8-1.2。

步骤（1）中所述的搅拌时间为6-20h。

步骤（1）中所述的氧化钙是由碳酸钙在950-1000℃焙烧分解得到，氢氧化钙是由氧化钙在常温、饱和了水蒸气的氮气流条件下水合处理得到。

步骤（2）中所述的磷酸三甲酯与脱水β-环糊精的摩尔比为1-2.2:1。

步骤（2）中所述的持续加入时间为30-60h。

步骤（2）中所述的反应温度为45-60℃。

步骤（2）中所述的继续反应时间为5-8h。

步骤（3）中所述的洗涤是滤饼用2-4倍体积的50-65℃甲醇洗涤。

步骤（3）中所述的中和至pH为6-6.2。

步骤（3）中所述的减压蒸馏的条件是绝对压力40kPa以下，料温45-60℃，冷凝温度35℃以下。

步骤（3）中所述的水的加入量为固体蒸余物重量的4-6倍。

步骤（3）中所述的溶解温度为55-65℃，溶解时间为1.5-2.5h。

步骤（3）中所述的除杂处理为离子交换处理或纳米膜透析处理中的一种或两种。

步骤（4）中所述的减压浓缩温度为60-65℃，干燥温度为60-70℃。

步骤（1）所得预反应浆液中，β-环糊精可以是全部溶解的状态，也可以是大部分溶解的状态，可在常温条件下慢慢溶解β-环糊精，也可加温或利用新配制氢氧化钠的甲醇溶液的温热条件加快β-环糊精的溶解；若预反应浆液中有少部分β-环糊精未溶解，则通常会在步骤（2）的甲基化过程中逐渐溶解和反应。当发现所述少部分β-环糊精在步骤（2）甲基化过程中的逐渐溶解和反应时，并不导致甲基化效果变差或步骤（4）产物、产品甲基取代度、取代分布等情况的明显变化。

步骤（1）中应根据氢氧化钠的甲醇溶液、β-环糊精中的含水情况以及对甲基取代度的指标要求，确定氧化钙和氢氧化钙的配料比例。氢氧化钠的甲醇溶液中难免含有少量水分；β-环糊精商品中常含有如14wt.%的水分，或者每1摩尔β-环糊精中可含有如10摩尔的水分。β-环糊精投料前应充分脱水，将β-环糊精中的水分降低到如0.9wt.%以下，以免消耗氧化钙，影响甲基化反应的进程和效果。

步骤（2）的甲基化反应的简单表现形式是C2-OH与磷酸三甲酯反应生成C2-O-CH₃，反应结束后体系中存在氧化钙、氢氧化钠、磷酸钙和氢氧化钙。氧化钙直接起到的作用是脱除反应体系中已有的和新生成的水分，形成无水的反应条件。磷酸钙的来源是氧化钙和氢氧化钙。反应中生成的中间物质磷酸钠与氢氧化钙直接反应生成了磷酸钙，因而预反应浆液中需要提前加入一定量的氢氧化钙；随着反应的进行和甲基化量的逐渐提高，预反应浆液中氢氧化钙的量也逐渐提高，在一定程度上防止了甲基化反应速率的降低。这些因素与CN1620469A及CN108137714A水相反应中氢氧化钙起催化剂作用时的情况显著不同。CN110317283A及CN112062877A都没有对甲基化反应生成的水进行特别处理，水与催化剂、β-环糊精及其甲基化中间物、产物的结合明显，对反应效果必然产生一定影响。

步骤（2）所得甲基化反应浆液中，所含甲基-β-环糊精为全部溶解的状态，浆液流动性好，使步骤（3）中能够通过过滤、洗涤分离数量较大的固态物（剩余氧化钙、氢氧化钙和磷酸钙），得到基本只含氢氧化钠和甲基-β-环糊精的甲醇溶液。

步骤（3）中滤液和洗出液的合并液主要含氢氧化钠、甲基-β-环糊精和甲醇，通氯化氢将所含氢氧化钠中和，再减压蒸馏出甲醇，可避免减压蒸馏后期高浓度氢氧化钠对甲基-β-环糊精的分解作用；减压蒸馏出的甲醇不含水，可直接返用于步骤（1）所述氢氧化钠的甲醇溶液的配制。所得甲醇洗涤后的滤饼主要含氧化钙、氢氧化钙和磷酸钙，收集后可经减压蒸馏（绝对压力40kPa以下，料温45-60℃，冷凝温度35℃以下）回收甲醇，真空干燥后用作酸性土壤的肥料或直接送垃圾场填埋处理。

步骤（3）中溶液采用离子交换处理或纳米膜透析处理中的一种或两种进行除杂处理，无需活性炭吸附等处理，即可得到无色、清澈、透明的甲基-β-环糊精水溶液，所含杂质离子、小分子含量降低到规定范围内；当所得甲基-β-环糊精水溶液的浓度为10-20wt.%时，溶液的常温电导率都低于10μS/cm。

本发明中步骤（1）-（2）是关键步骤。步骤（1）的预反应浆液中基本上是一个β-环糊精分子配一个氢氧化钠分子，且甲基化反应过程中氢氧化钠基本不消耗，能够保证稳定的碱催化反应条件；较大的氧化钙配用量使甲基化反应在无水条件下进行；步骤（2）中，磷酸三甲酯是长时间慢慢加入反应体系中，加入后即很快反应，基本保持了较低浓度。因而单个β-环糊精分子内的甲基化进程可认为是在一个氢氧化钠分子的作用下先甲基化第一个C2-OH，氢氧化钠分子释出与第二个C2-OH结合并进一步捕获到源自磷酸三甲酯的一个甲基时完成第二个C2-OH的甲基化，该进程持续到反应体系中不再加入磷酸三甲酯后的反应结束；该反应模式与现有技术中的不同，反应过程平稳有序，使β-环糊精分子间的甲基化进程具有较高的同步性，这一点会使甲基取代的分布较窄或离散性较低。同时，步骤（2）中的甲基化反应效果受氧化钙活性高低的影响并不大，采用由碳酸钙在如950-1000℃焙烧分解得到的氧化钙粉料即可（这种氧化钙只具有中等水平的活性）；步骤（1）中的氢氧化钙可由所述氧化钙在常温、饱和了水蒸气的氮气流条件下充分水合处理得到。这一点与只用氧化钙作碱性催化剂（不用氢氧化钠）时的情况不同，如很多情形需要采用由氢氧化钙或硝酸钙在如650℃左右焙烧分解所得活性特别高的氧化钙作碱性催化剂，才能实现甲基化反应，但往往无法达到如90%以上的甲基利用率，甲基取代产物的分布情况较宽或离散性较大。

本发明的有益效果如下：

1、本发明可制备平均取代度3-7的甲基-β-环糊精；通过调整磷酸三甲酯的加料量即磷酸三甲酯与脱水β-环糊精的摩尔比例，就可以准确控制β-环糊精的甲基化进程和甲基-β-环糊精的平均取代度；甲基化反应过程的控制相对简单、重复性较好。

2、磷酸三甲酯的甲基化利用率很高，水解率很低，副反应少，生成磷酸钙而基本不产生甲基磷酸钙、甲基磷酸钠，从而简化了除杂精制过程。

3、以甲醇作反应介质，成本低，用量少，与氢氧化钠、氧化钙不发生变质反应，易循环利用。

4、磷酸三甲酯的毒性远低于硫酸二甲酯，在本发明中表现出了适中的反应活性和非常优秀的反应效果；现有技术中尚无采用磷酸三甲酯作β-环糊精甲基化试剂的报道。

5、能够稳定生产高质量、低取代度的甲基-β-环糊精产品。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明做进一步描述。

实施例1

（1）隔绝空气的2L搅拌反应器进行氮气置换后，在持续搅拌条件下，加入氢氧化钠的甲醇溶液1000g（含氢氧化钠7.05g即0.176mol，含水低于0.1wt.%）、脱水β-环糊精201.8g（0.176mol，含水1.8g即0.9wt.%，由β-环糊精120℃烘5h脱水而得）、氧化钙78.94g（1.41mol，由化学纯碳酸钙950℃焙烧2h得到）和氢氧化钙13.04g（0.176mol，由所述化学纯碳酸钙950℃焙烧2h所得氧化钙在常温、饱和了水蒸气的氮气流条件下充分水合处理5h得到），搅拌10h，得到预反应浆液；

（2）预反应浆液中持续滴入磷酸三甲酯（纯度99.9%，滴入速率约1.5g/h），控制反应温度52℃，持续滴入时间30h（磷酸三甲酯加入量45.29g），之后继续反应6h，得到甲基化反应浆液；

（3）甲基化反应浆液在整体密闭的陶瓷滤瓶中过滤，过滤速率较快，滤饼（压实后约160mL）用65℃甲醇352mL（2.2倍滤饼体积）分三次洗涤，滤液和洗出液合并后移入2L减压蒸馏器（移入液体前，系统氮气置换），通氯化氢（先经常温的硫酸干燥）中和至pH6.1，之后减压蒸馏（具体条件：绝对压力40kPa，料温50℃左右，冷凝温度0℃），收集甲醇963g；固体蒸余物220g加入1000g蒸馏水，60℃密闭溶解2h后得到清澈透明溶液，溶液经强酸性离子交换树脂与强碱性离子交换树脂的混合交换柱（树脂体积420mL，流速160g/h，自然降温）处理2遍，再用60℃的600g蒸馏水连续冲洗混合交换柱（流速200g/h），离子交换后的溶液和冲洗液合并，得到甲基-β-环糊精水溶液；

（4）甲基-β-环糊精的水溶液60℃减压浓缩，65℃干燥，得到甲基-β-环糊精产品210.2g。

检测步骤（3）所得甲基-β-环糊精水溶液在25℃时的电导率6.3μS/cm。取两份步骤（4）所得甲基-β-环糊精5g，第一份加入蒸馏水5g，90℃密闭放置3h后得到清澈透明溶液，检测该甲基-β-环糊精水溶液（浓度50wt.%）在25℃时的电导率9.8μS/cm；第二份加入蒸馏水10g，室温密闭放置6h（每10min摇晃1min）后得到清澈透明溶液，检测该甲基-β-环糊精水溶液（浓度33wt.%）在25℃时的电导率8.2μS/cm。

取步骤（4）所得甲基-β-环糊精10g，在120℃、1Pa以下的绝对压力条件下处理3h时的失重0.13wt.%，继续升温到210℃无软化、熔化迹象，说明β-环糊精的单甲基化产物及二甲基化产物的含量都很低。

步骤（3）甲基化反应浆液的过滤滤液中，检测不到β-环糊精、磷酸三甲酯和甲基磷酸盐，说明β-环糊精、磷酸三甲酯和中间物质甲基磷酸盐都已反应耗尽；检测氢氧化钠的量与步骤（1）的氢氧化钠的量基本相同，说明氢氧化钠在反应中起催化作用。

步骤（4）所得甲基-β-环糊精产品，取样检测不含β-环糊精，甲基取代度5.45，磷酸三甲酯的甲基利用率97.5%。

实施例2

（2）预反应浆液中持续滴入磷酸三甲酯（纯度99.9%，滴入速率约0.88g/h），控制反应温度45℃，持续滴入时间30h（磷酸三甲酯加入量26.34g），之后继续反应8h，得到甲基化反应浆液；

其它步骤同实施例1。

步骤（4）得到甲基-β-环糊精产品206.3g。

检测步骤（3）所得甲基-β-环糊精水溶液在25℃时的电导率5.6μS/cm。取两份步骤（4）所得甲基-β-环糊精5g，第一份加入蒸馏水5g，90℃密闭放置3h后得到清澈透明溶液，检测该甲基-β-环糊精水溶液（浓度50wt.%）在25℃时的电导率9.5μS/cm；第二份加入蒸馏水10g，室温密闭放置6h（每10min摇晃1min）后得到清澈透明溶液，检测该甲基-β-环糊精水溶液（浓度33wt.%）在25℃时的电导率7.8μS/cm。

取步骤（4）所得甲基-β-环糊精10g，在120℃、1Pa以下的绝对压力条件下处理3h时的失重0.14wt.%，继续升温到210℃无软化、熔化迹象，说明β-环糊精的单甲基化产物及二甲基化产物的含量都很低。

步骤（3）甲基化反应浆液的过滤滤液中，通过化学方法检测不到β-环糊精、磷酸三甲酯和甲基磷酸盐，说明β-环糊精、磷酸三甲酯和中间物质甲基磷酸盐都已反应耗尽；检测氢氧化钠的量与步骤（1）的氢氧化钠的量基本相同，说明氢氧化钠在反应中起催化作用。

步骤（4）所得甲基-β-环糊精产品，取样检测不含β-环糊精，甲基取代度3.17，磷酸三甲酯的甲基利用率98.3%。

实施例3

（2）预反应浆液中持续滴入磷酸三甲酯（纯度99.9%，滴入速率约1.5g/h），控制反应温度60℃，持续滴入时间30h（磷酸三甲酯加入量45.29g），之后继续反应5h，得到甲基化反应浆液；

其它步骤同实施例1。

步骤（4）得到甲基-β-环糊精产品208.9g。

取步骤（4）所得甲基-β-环糊精10g，在120℃、1Pa以下的绝对压力条件下处理3h时的失重0.16wt.%，继续升温到210℃无软化、熔化迹象，说明β-环糊精的单甲基化产物及二甲基化产物的含量都很低。

步骤（4）所得甲基-β-环糊精产品，取样检测不含β-环糊精，甲基取代度5.4，磷酸三甲酯的甲基利用率96.0%。

其它检测结果与实施例1基本相同。

实施例4

（1）隔绝空气的2L搅拌反应器进行氮气置换后，在持续搅拌条件下，加入氢氧化钠的甲醇溶液1200g（含氢氧化钠8.44g即0.211mol，含水低于0.1wt.%）、脱水β-环糊精201.8g（0.176mol，含水1.8g即0.9wt.%，由β-环糊精120℃烘5h脱水而得）、氧化钙147.9g（2.64mol，由化学纯碳酸钙980℃焙烧1.8h得到）和氢氧化钙15.62g（0.211mol，由所述化学纯碳酸钙980℃焙烧1.8h所得氧化钙在常温、饱和了水蒸气的氮气流条件下充分水合处理5h得到），搅拌20h，得到预反应浆液；

（2）预反应浆液中持续滴入磷酸三甲酯（纯度99.9%，滴入速率约0.89g/h），控制反应温度52℃，持续滴入时间60h（磷酸三甲酯加入量53.50g），之后继续反应8h，得到甲基化反应浆液；

其它步骤同实施例1。

步骤（4）得到甲基-β-环糊精产品213.5g。

取步骤（4）所得甲基-β-环糊精10g，在120℃、1Pa以下的绝对压力条件下处理3h时的失重0.18wt.%，继续升温到210℃无软化、熔化迹象，说明β-环糊精的单甲基化产物及二甲基化产物的含量都很低。

步骤（4）所得甲基-β-环糊精产品，取样检测不含β-环糊精，甲基取代度6.33，磷酸三甲酯的甲基利用率96.3%。

其它检测结果与实施例1基本相同。

实施例5

（1）隔绝空气的2L搅拌反应器进行氮气置换后，在持续搅拌条件下，加入氢氧化钠的甲醇溶液900g（含氢氧化钠6.35g即0.159mol，含水低于0.1wt.%）、脱水β-环糊精201.8g（0.176mol，含水1.8g即0.9wt.%，由β-环糊精120℃烘5h脱水而得）、氧化钙98.6g（1.76mol，由化学纯碳酸钙1000℃焙烧1.5h得到）和氢氧化钙10.42g（0.141mol，由所述化学纯碳酸钙1000℃焙烧1.5h所得氧化钙在常温、饱和了水蒸气的氮气流条件下充分水合处理5h得到），搅拌6h，得到预反应浆液；

（2）预反应浆液中持续滴入磷酸三甲酯（纯度99.9%，滴入速率约0.89g/h），控制反应温度52℃，持续滴入时间60h（磷酸三甲酯加入量53.50g），之后继续反应8h，得到甲基化反应浆液；

其它步骤同实施例1。

步骤（4）得到甲基-β-环糊精产品213.7g。

取步骤（4）所得甲基-β-环糊精10g，在120℃、1Pa以下的绝对压力条件下处理3h时的失重0.10wt.%，继续升温到210℃无软化、熔化迹象，说明β-环糊精的单甲基化产物及二甲基化产物的含量都很低。

步骤（4）所得甲基-β-环糊精产品，取样检测不含β-环糊精，甲基取代度6.44，磷酸三甲酯的甲基利用率98.1%。

其它检测结果与实施例1基本相同。

实施例6

（2）预反应浆液中持续滴入磷酸三甲酯（纯度99.9%，滴入速率约0.89g/h），控制反应温度52℃，持续滴入时间45h（磷酸三甲酯加入量40.13g），之后继续反应8h，得到甲基化反应浆液；

其它步骤同实施例5。

步骤（4）得到甲基-β-环糊精产品210.4g。

取步骤（4）所得甲基-β-环糊精10g，在120℃、1Pa以下的绝对压力条件下处理3h时的失重0.15wt.%，继续升温到210℃无软化、熔化迹象，说明β-环糊精的单甲基化产物及二甲基化产物的含量都很低。

步骤（4）所得甲基-β-环糊精产品，取样检测不含β-环糊精，甲基取代度4.82，磷酸三甲酯的甲基利用率98.1%。

其它检测结果与实施例5基本相同。

实施例7

重复实施例6的制备过程，共6次。

6次检测结果与实施例6基本相同，说明实施例6方法具有很好的重复性。

对比例1

按实施例1步骤（1）-（3）的方法操作，区别在于步骤（1）中用甲醇替代氢氧化钠的甲醇溶液，即配料中不含氢氧化钠。

结果步骤（3）甲基化反应浆液很难在陶瓷滤瓶过滤；固体蒸余物加入1000g蒸馏水，60℃密闭溶解6h后大部分不能溶解。说明β-环糊精的甲基化程度很低。

对比例2

按实施例1步骤（1）-（3）的方法操作，区别在于步骤（1）配料中不加氧化钙。

结果步骤（3）甲基化反应浆液可以在陶瓷滤瓶过滤；固体蒸余物加入1000g蒸馏水，60℃密闭溶解6h后有一半左右的固体物未溶解。说明β-环糊精的甲基化程度较低。

对比例3

按实施例1步骤（1）-（3）的方法操作，区别在于步骤（1）配料中不加氢氧化钙。

结果步骤（3）甲基化反应浆液可以在陶瓷滤瓶过滤；固体蒸余物加入1000g蒸馏水，60℃密闭溶解6h后仍有少部分未溶解。说明β-环糊精的甲基化程度不够。

对比例4

按实施例1步骤（1）-（4）的方法操作，区别在于步骤（2）中将磷酸三甲酯在5min内一次性加入预反应浆液中，而不是在30h匀速、持续滴入，之后反应36h。

结果步骤（4）所得甲基-β-环糊精产品的甲基取代度只有2.8，磷酸三甲酯的甲基利用率仅55%；再次进行步骤（2）的操作，所得甲基化反应浆液中取样检测基本不含甲基磷酸盐，说明磷酸三甲酯的一部分甲基生成了甲醇。

对比例5

按实施例1步骤（1）-（4）的方法操作，区别在于步骤（2）中控制反应温度40℃。

结果步骤（4）所得甲基-β-环糊精产品的甲基取代度只有4.96，磷酸三甲酯的甲基利用率为91%；再次进行步骤（2）的操作，所得甲基化反应浆液取样检测含一定浓度的甲基磷酸盐，说明磷酸三甲酯的甲基尚未全部与β-环糊精的C-OH反应。

对比例6

按实施例1步骤（1）-（4）的方法操作，区别在于步骤（2）中控制反应温度70℃。

结果步骤（4）所得甲基-β-环糊精产品的甲基取代度只有3.51，磷酸三甲酯的甲基利用率仅70%；再次进行步骤（2）的操作，所得甲基化反应浆液取样检测不含甲基磷酸盐，说明磷酸三甲酯的一部分甲基生成了甲醇。

对比例7

按实施例1步骤（1）-（3）的方法操作，区别在于步骤（3）中甲基化反应浆液过滤后的滤液和洗出液的合并液在减压蒸馏器中没有通氯化氢中和。

结果步骤（3）的固体蒸余物加入1000g蒸馏水，60℃密闭溶解6h时仍有少部分未溶解。说明甲基化反应浆液中所含的很多甲基-β-环糊精又在减压蒸馏过程中的强碱性条件下发生了甲基脱除等不利反应。

对比例8

按实施例1步骤（1）-（2）的方法操作，区别在于步骤（1）中采用氢氧化钠的N,N-二甲基甲酰胺溶液。

结果步骤（2）的甲基化反应浆液，取样过滤，滤液检测，发现N,N-二甲基甲酰胺发生了显著量的变质反应。

对比例9

按实施例1步骤（1）-（2）的方法操作，区别在于步骤（1）中用氢氧化钡的甲醇溶液替代氢氧化钠的甲醇溶液，氢氧化钡的氢氧根与氢氧化钠的氢氧根的摩尔数相同。

结果步骤（3）甲基化反应浆液很难在陶瓷滤瓶过滤；固体蒸余物加入1000g蒸馏水，60℃密闭溶解6h后，30%以上不能溶解。说明β-环糊精的甲基化程度较低，原因是氢氧化钡在步骤（2）的反应中随着磷酸三甲酯的连续加入而逐渐转化生成了磷酸钡，无法维持所需碱浓度的反应条件。

对比例10

按实施例1步骤（1）-（4）的方法操作，区别在于步骤（2）中用硫酸二甲酯替代磷酸三丁酯，硫酸二甲酯的用量为磷酸三丁酯摩尔量的1.5倍即甲基的提供量相同。

结果步骤（2）所得甲基化反应浆液取样检测不含甲基硫酸盐；步骤（4）所得甲基-β-环糊精产品，取样检测甲基取代度5.02，硫酸二甲酯的甲基利用率90.7%。说明硫酸二甲酯作为甲基化试剂，甲基生成甲醇的副反应较难避免。

Claims (6)

1.一种低取代度甲基-β-环糊精的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

（1）在隔绝空气的条件下，氢氧化钠的甲醇溶液、脱水β-环糊精、氧化钙和氢氧化钙进行搅拌，得到预反应浆液；

（2）预反应浆液中持续加入磷酸三甲酯进行反应，磷酸三甲酯加入完毕后继续反应，得到甲基化反应浆液；

（3）甲基化反应浆液过滤，得到滤饼和滤液；滤饼洗涤得到洗出液，滤液和洗出液合并后通氯化氢中和，减压蒸馏得到固体蒸余物，固体蒸余物加水溶解得到溶液，溶液进行除杂处理，得到甲基-β-环糊精的水溶液；

（4）甲基-β-环糊精的水溶液减压浓缩，干燥，得到低取代度甲基-β-环糊精；

步骤（1）中氢氧化钠的甲醇溶液中的氢氧化钠、脱水β-环糊精、氧化钙和氢氧化钙的摩尔比为0.9-1.2:1:8-15:0.8-1.2；

步骤（2）中磷酸三甲酯与脱水β-环糊精的摩尔比为1-2.2:1；

步骤（2）中持续加入时间为30-60h；

步骤（2）中反应温度为45-60℃。

2.根据权利要求1所述的低取代度甲基-β-环糊精的制备方法，其特征在于步骤（1）中氢氧化钠的甲醇溶液和脱水β-环糊精的重量比为4.4-6:1。

3.根据权利要求1所述的低取代度甲基-β-环糊精的制备方法，其特征在于步骤（1）中搅拌时间为6-20h。

4.根据权利要求1所述的低取代度甲基-β-环糊精的制备方法，其特征在于步骤（1）中氧化钙是由碳酸钙在950-1000℃焙烧分解得到。

5.根据权利要求1所述的低取代度甲基-β-环糊精的制备方法，其特征在于步骤（1）中氢氧化钙是由氧化钙在常温、饱和了水蒸气的氮气流条件下水合处理得到。

6.根据权利要求1所述的低取代度甲基-β-环糊精的制备方法，其特征在于步骤（2）中继续反应时间为5-8h。