JPH0651689B2 - タキソ−ル誘導体類、それらの製造およびそれらを含有する製薬学的組成物 - Google Patents
タキソ−ル誘導体類、それらの製造およびそれらを含有する製薬学的組成物Info
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- JPH0651689B2 JPH0651689B2 JP62176071A JP17607187A JPH0651689B2 JP H0651689 B2 JPH0651689 B2 JP H0651689B2 JP 62176071 A JP62176071 A JP 62176071A JP 17607187 A JP17607187 A JP 17607187A JP H0651689 B2 JPH0651689 B2 JP H0651689B2
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- Japan
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- tert
- formula
- butoxycarbonylamino
- hydrogen
- hydroxy
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、式： 式中、 Ｒは水素またはアセチルを表わし、そしてＲ1およびＲ2
の一方はヒドロキシを表わし、そして他方はtert−ブト
キシカルボニルアミノを表わす、 の新規なタキソール誘導体類、およびそれらの立体異性
体類およびそれらの混合物を提供する。
の一方はヒドロキシを表わし、そして他方はtert−ブト
キシカルボニルアミノを表わす、 の新規なタキソール誘導体類、およびそれらの立体異性
体類およびそれらの混合物を提供する。
タキソールは、式： を有し、生体外で、ツブリン（tubulin）の重合を促進
しかつ微小管（microtuble）類の解重合を阻害するとい
う顕著な性質を示す。この理由のため、それはとくに価
値ある抗白血病および抗腫瘍剤である。
しかつ微小管（microtuble）類の解重合を阻害するとい
う顕著な性質を示す。この理由のため、それはとくに価
値ある抗白血病および抗腫瘍剤である。
タキソールをイチイ（Taxus）の種々の種の幹の樹皮か
ら抽出することは困難であるために、イチイの葉から比
較的に容易に抽出できる１０−デアセチルバッカチン
（deacetylbaccatin）IIIからタキソールに類似する誘
導体類を製造することが提案された。しかしながら、現
在までに合成された誘導体類はタキソールのそれより低
い活性を示した［Ｖ．セニルヒ（Senilh）ら、Ｃ．Ｒ．
Acad.Sci、２９９、シリーズII、No.１５、ｐ．１０３
９−１０４３（１９８４）］。
ら抽出することは困難であるために、イチイの葉から比
較的に容易に抽出できる１０−デアセチルバッカチン
（deacetylbaccatin）IIIからタキソールに類似する誘
導体類を製造することが提案された。しかしながら、現
在までに合成された誘導体類はタキソールのそれより低
い活性を示した［Ｖ．セニルヒ（Senilh）ら、Ｃ．Ｒ．
Acad.Sci、２９９、シリーズII、No.１５、ｐ．１０３
９−１０４３（１９８４）］。
今回、式（Ｉ）の生成物は、タキソールのそれよりも、
さらに一層、Ｒが水素を表わし、Ｒ1またはＲ2の一方が
ヒドロキシを表わし、そして他方がエキシカルボニルア
ミノを表わす式（Ｉ）の化合物のそれよりも、有意に大
きい活性を有することが発見され、これは本発明の首題
を形成する。
さらに一層、Ｒが水素を表わし、Ｒ1またはＲ2の一方が
ヒドロキシを表わし、そして他方がエキシカルボニルア
ミノを表わす式（Ｉ）の化合物のそれよりも、有意に大
きい活性を有することが発見され、これは本発明の首題
を形成する。
本発明の１つの面によれば、式（Ｉ）の生成物は、tert
−ブチルＮ−クロロカルバメートのナトリウム塩を、
式： 式中、Ｒ′はアセチルまたは２，２，２−トリクロロエ
トキシカルボニルを表わす、 の化合物と、有機溶媒、例えば、アセトニトリル中で硝
酸銀および四酸化オスミウムのtert−ブタノール溶液の
存在下に０〜４０℃の温度において反応させ、そして
式： 式中、 Ｒ′、Ｒ1およびＲ2は上に定義した通りである、 の生成物中の１またはそれより多い２，２，２−トリク
ロロエトキシカルボニル基を、酢酸の存在下に３０〜６
０℃の温度において亜鉛を使用して、水素で置換するこ
とによって得ることができる。
−ブチルＮ−クロロカルバメートのナトリウム塩を、
式： 式中、Ｒ′はアセチルまたは２，２，２−トリクロロエ
トキシカルボニルを表わす、 の化合物と、有機溶媒、例えば、アセトニトリル中で硝
酸銀および四酸化オスミウムのtert−ブタノール溶液の
存在下に０〜４０℃の温度において反応させ、そして
式： 式中、 Ｒ′、Ｒ1およびＲ2は上に定義した通りである、 の生成物中の１またはそれより多い２，２，２−トリク
ロロエトキシカルボニル基を、酢酸の存在下に３０〜６
０℃の温度において亜鉛を使用して、水素で置換するこ
とによって得ることができる。
tert−ブチルＮ−クロロカルバメートのナトリウム塩と
式（III）の化合物との反応は式（IV）の生成物の異性
体の混合物に導き、その構成成分は物理化学的方法、例
えば、クロマトグラフィーによって分離できる。
式（III）の化合物との反応は式（IV）の生成物の異性
体の混合物に導き、その構成成分は物理化学的方法、例
えば、クロマトグラフィーによって分離できる。
tert−ブチルＮ−クロロカルバメートのナトリウム塩
は、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイ
アティ（Ｊ．Amer.Chem.Soc.）、１００、３５９６（１
９７８）に記載される方法によって、tert−ブチルカル
バメートから調製できる。
は、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイ
アティ（Ｊ．Amer.Chem.Soc.）、１００、３５９６（１
９７８）に記載される方法によって、tert−ブチルカル
バメートから調製できる。
式（III）の出発物質は、必要に応じて現場で調製し
た、塩化シンナモイルを、式： 式中、Ｒ′は上に定義した通りである、 の化合物と反応させ、無水有機試料、例えば、トルエン
の存在下に８０〜１２０℃の温度において操作すること
によって得ることができる。
た、塩化シンナモイルを、式： 式中、Ｒ′は上に定義した通りである、 の化合物と反応させ、無水有機試料、例えば、トルエン
の存在下に８０〜１２０℃の温度において操作すること
によって得ることができる。
式（III）の化合物は、また、桂皮酸を、Ｒ′が上に定
義した通りである式（Ｖ）の化合物と、芳香族炭化水
素、例えば、ベンゼン、トルエンまたはキシレン中で、
縮合剤、例えば、カーボジイミド、例えば、ジシクロヘ
キシルカーボジイミド、または反応性カーボネート、例
えば、ジ（２−ピリジル）カーボネート、および活性化
剤、例えば、ジメチルアミノピリジンの存在下に６０〜
９０℃の温度において反応させることによって得ること
ができる。
義した通りである式（Ｖ）の化合物と、芳香族炭化水
素、例えば、ベンゼン、トルエンまたはキシレン中で、
縮合剤、例えば、カーボジイミド、例えば、ジシクロヘ
キシルカーボジイミド、または反応性カーボネート、例
えば、ジ（２−ピリジル）カーボネート、および活性化
剤、例えば、ジメチルアミノピリジンの存在下に６０〜
９０℃の温度において反応させることによって得ること
ができる。
例えば、ジシクロヘキシルカーボジイミドおよびジメチ
ルアミノピリジンの存在下に操作する間、式（Ｖ）の生
成物に関してモル過剰量の桂皮酸誘導体を使用すること
はとくに有利であり、桂皮酸に関して化学量論的量でジ
シクロヘキシルカーボジイミドを使用し、そして式
（Ｖ）の出発物質に関して化学量論的量でジメチルアミ
ノピリジンを使用する。一般に、式（Ｖ）の化合物の１
モルにつき少なくとも４モルの桂皮酸を使用する。
ルアミノピリジンの存在下に操作する間、式（Ｖ）の生
成物に関してモル過剰量の桂皮酸誘導体を使用すること
はとくに有利であり、桂皮酸に関して化学量論的量でジ
シクロヘキシルカーボジイミドを使用し、そして式
（Ｖ）の出発物質に関して化学量論的量でジメチルアミ
ノピリジンを使用する。一般に、式（Ｖ）の化合物の１
モルにつき少なくとも４モルの桂皮酸を使用する。
Ｒ′が上に定義した通りである式（Ｖ）の化合物は、
２，２，２−トリクロロエチルクロロホルメートをバッ
カチン（baccatin）IIIまたは１０−デアセチルバッカ
チンIIIと、塩基性有機溶媒、例えば、ピリジン中で０
〜５０℃の温度において反応させることによって得るこ
とができる。バッカチンIIIおよび１０−デアセチルバ
ッカチンIIIは天然の生成物であり、イチイ（Taxus bac
ca Ｌ）の葉または樹皮から抽出できる。
２，２，２−トリクロロエチルクロロホルメートをバッ
カチン（baccatin）IIIまたは１０−デアセチルバッカ
チンIIIと、塩基性有機溶媒、例えば、ピリジン中で０
〜５０℃の温度において反応させることによって得るこ
とができる。バッカチンIIIおよび１０−デアセチルバ
ッカチンIIIは天然の生成物であり、イチイ（Taxus bac
ca Ｌ）の葉または樹皮から抽出できる。
一般式（Ｉ）の生成物、ことにＲが水素を表わし、Ｒ1
がヒドロキシを表わし、そしてＲ2がtert−ブトキシカ
ルボニルアミノを表わすものは、価値ある生物学的活性
を有する。
がヒドロキシを表わし、そしてＲ2がtert−ブトキシカ
ルボニルアミノを表わすものは、価値ある生物学的活性
を有する。
それらの生物学的活性は、Ｍ．Ｌ．シェランスキー（Sh
elanski）ら、プロシーディングス・オブ・ナショナル
・アカデミー・オブ・サイエンシズ（Proc.Natl.Acad.S
ci.）ＵＳＡ、７０、７６５−７６８（１９７３）の方
法により、ブタの脳から抽出したツブリンを使用して生
体外で決定した。ツブリン中の微小管の解重合は、Ｇ．
チャブビエレ（Ｃｈａｕｖｉｒｅ）ら、Ｃ．Ｒ．Aca
d.Sci.、２９３、シリーズII、５０１−５０３（１９８
１）の方法によって研究した。この研究において、式
（I）の生成物はタキソールのほぼ２倍の活性を有する
ことがわかった。
elanski）ら、プロシーディングス・オブ・ナショナル
・アカデミー・オブ・サイエンシズ（Proc.Natl.Acad.S
ci.）ＵＳＡ、７０、７６５−７６８（１９７３）の方
法により、ブタの脳から抽出したツブリンを使用して生
体外で決定した。ツブリン中の微小管の解重合は、Ｇ．
チャブビエレ（Ｃｈａｕｖｉｒｅ）ら、Ｃ．Ｒ．Aca
d.Sci.、２９３、シリーズII、５０１−５０３（１９８
１）の方法によって研究した。この研究において、式
（I）の生成物はタキソールのほぼ２倍の活性を有する
ことがわかった。
生体内において、式（Ｉ）の生成物は、白血病Ｌ１２１
０または白血病Ｐ３８８を接種したマウスにおいて、腹
腔内に投与したとき、１〜１０mg／kgの投与量において
活性であることがわかった。エクイトキシック（equito
xic）投与量において、式（Ｉ）の生成物はタキソール
より大きい抗腫瘍効力を示した（すなわち、生存時間の
増大、動物は長期間生存する）。
０または白血病Ｐ３８８を接種したマウスにおいて、腹
腔内に投与したとき、１〜１０mg／kgの投与量において
活性であることがわかった。エクイトキシック（equito
xic）投与量において、式（Ｉ）の生成物はタキソール
より大きい抗腫瘍効力を示した（すなわち、生存時間の
増大、動物は長期間生存する）。
次の実施例により、本発明を説明する。
実施例１ アセトニトリル（２０cc）中のtert−ブチルＮ−クロロ
カルバメートのナトリウム塩（0.5ｇ）および硝酸銀
（１ｇ）の溶液を、５分間激しく攪拌する。次いで、te
rt−ブタノール中の四酸化オスミウムの溶液（0.1モル
／ｌの溶液）（0.2cc）、Ｒ′が２，２，２−トリクロ
ロエトキシカルボニル基を表わす式（III）の生成物
（２ｇ）および水（0.16cc）を添加する。２０℃付近の
温度において光の不存在下に２０時間攪拌した後、tert
−ブチルＮ−クロロカルバメートのナトリウム塩（0.5
ｇ）、四酸化オスミウム溶液（0.1cc）および水（0.06c
c）を添加する。４８時間激しく攪拌した後、この反応
混合物をセライト（Celite）を通して過する。液を
アセトニトリルで洗浄し、そして液を濃縮乾固する。
得られる生成物をシリカ［メルク（Merck）７７３６シ
リカ］のクロマトグラフィーによって精製し、エタン：
ヘキサン（５０：５０容量）混合物で溶離し、そしてわ
ずかの加圧下に操作する。式（III）の未反応生成物
（９００mg）およびオキシアミン化生成物がこのように
して単離され、そして後者を厚い層のクロマトグラフィ
ーにより精製および分離し、塩化メチレン：メタノール
（９８：２容量）混合物で溶離する。
カルバメートのナトリウム塩（0.5ｇ）および硝酸銀
（１ｇ）の溶液を、５分間激しく攪拌する。次いで、te
rt−ブタノール中の四酸化オスミウムの溶液（0.1モル
／ｌの溶液）（0.2cc）、Ｒ′が２，２，２−トリクロ
ロエトキシカルボニル基を表わす式（III）の生成物
（２ｇ）および水（0.16cc）を添加する。２０℃付近の
温度において光の不存在下に２０時間攪拌した後、tert
−ブチルＮ−クロロカルバメートのナトリウム塩（0.5
ｇ）、四酸化オスミウム溶液（0.1cc）および水（0.06c
c）を添加する。４８時間激しく攪拌した後、この反応
混合物をセライト（Celite）を通して過する。液を
アセトニトリルで洗浄し、そして液を濃縮乾固する。
得られる生成物をシリカ［メルク（Merck）７７３６シ
リカ］のクロマトグラフィーによって精製し、エタン：
ヘキサン（５０：５０容量）混合物で溶離し、そしてわ
ずかの加圧下に操作する。式（III）の未反応生成物
（９００mg）およびオキシアミン化生成物がこのように
して単離され、そして後者を厚い層のクロマトグラフィ
ーにより精製および分離し、塩化メチレン：メタノール
（９８：２容量）混合物で溶離する。
これにより次のものが得られる： Ｒ′が２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基を
表わし、Ｒ1がヒドロキシ基を表わし、そしてＲ2がtert
−ブトキシカルボニルアミノ基を表わす式（IV）の生成
物（２′Ｒ，３′Ｓ）（２９５mg）、その特性は次の通
りである： 比施光度： ▲［α］23 D▼＝−38.4° （ｃ＝１、クロロホルム） 紫外線スペクトル： λmax＝２３１nm（１５１５０） λmax＝２７５nm（１２０００） λmax＝２８３nm（１０３５） 赤外スペクトル： 特性吸収帯、３５８０、３４４０、２９６０および１７
３０cm-1 プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、４００MH
z、シフト、ppm）：1.21（ｓ、３Ｈ）；1.27（ｓ、３
Ｈ）；1.36（ｓ、９Ｈ）；1.86（ｓ、３Ｈ）；1.96
（ｓ、３Ｈ）；2.39（ｓ、３Ｈ）；2.62（ｍ、１Ｈ）；
3.90（ｄ、Ｊ＝７、１Ｈ）；4.17および4.32（２ｄ、Ｊ
＝１２、２Ｈ）；4.77（ｓ、２Ｈ）；4.96（ｄ、Ｊ＝
９、１Ｈ）；5.27（dd、Ｊ＝９およびＪ＝３、１Ｈ）；
5.42（ｄ、Ｊ＝９、１Ｈ）；5.55（ｍ、１Ｈ）；5.69
（ｄ、Ｊ＝７、１Ｈ）：6.21（ｔ、Ｊ＝９、１Ｈ）；6.
23（ｓ、１Ｈ）；7.39（５Ｈ）；7.51、7.62および8.09
（５Ｈ）。
表わし、Ｒ1がヒドロキシ基を表わし、そしてＲ2がtert
−ブトキシカルボニルアミノ基を表わす式（IV）の生成
物（２′Ｒ，３′Ｓ）（２９５mg）、その特性は次の通
りである： 比施光度： ▲［α］23 D▼＝−38.4° （ｃ＝１、クロロホルム） 紫外線スペクトル： λmax＝２３１nm（１５１５０） λmax＝２７５nm（１２０００） λmax＝２８３nm（１０３５） 赤外スペクトル： 特性吸収帯、３５８０、３４４０、２９６０および１７
３０cm-1 プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、４００MH
z、シフト、ppm）：1.21（ｓ、３Ｈ）；1.27（ｓ、３
Ｈ）；1.36（ｓ、９Ｈ）；1.86（ｓ、３Ｈ）；1.96
（ｓ、３Ｈ）；2.39（ｓ、３Ｈ）；2.62（ｍ、１Ｈ）；
3.90（ｄ、Ｊ＝７、１Ｈ）；4.17および4.32（２ｄ、Ｊ
＝１２、２Ｈ）；4.77（ｓ、２Ｈ）；4.96（ｄ、Ｊ＝
９、１Ｈ）；5.27（dd、Ｊ＝９およびＪ＝３、１Ｈ）；
5.42（ｄ、Ｊ＝９、１Ｈ）；5.55（ｍ、１Ｈ）；5.69
（ｄ、Ｊ＝７、１Ｈ）：6.21（ｔ、Ｊ＝９、１Ｈ）；6.
23（ｓ、１Ｈ）；7.39（５Ｈ）；7.51、7.62および8.09
（５Ｈ）。
Ｒ′が２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基を
表わし、Ｒ1がヒドロキシ基を表わし、そしてＲ2がtert
−ブトキシカルボニルアミノ基を表わす式（IV）の生成
物（２′Ｓ，３′Ｒ）（２５０mg）、その特性は次の通
りである： 比施光度： ▲［α］23 D▼＝−43.5° （ｃ＝１、クロロホルム） 紫外線スペクトル： λmax＝２３１nm（１５３００） λmax＝２７５nm（１０３５） λmax＝２８３nm（９０５） 赤外スペクトル： 特性吸収帯、３４００、３０００、１７７０および１７
３０cm-1 プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、４００MH
z、シフト、ppm）：1.18（ｓ、３Ｈ）；1.23（ｓ、３
Ｈ）；1.40（ｓ、９Ｈ）；1.86（ｓ、３Ｈ）；2.08
（ｓ、３Ｈ）；2.24（ｓ、３Ｈ）；2.64（ｍ、１Ｈ）；
3.98（ｄ、Ｊ＝７、１Ｈ）；4.17および4.32（ｄ、Ｊ＝
９、２Ｈ）；4.48（ｄ、Ｊ＝３、１Ｈ）；4.60および4.
90（２ｄ、Ｊ＝１２、２Ｈ）；4.78（ｓ、２Ｈ）；4.97
（ｄ、Ｊ＝９、１Ｈ）；5.22（dd、Ｊ＝９およびＪ＝
３、１Ｈ）；5.32（ｄ、Ｊ＝９、１Ｈ）；5.58（ｍ、１
Ｈ）；5.70（ｄ、Ｊ＝７、１Ｈ）：6.07（ｔ、Ｊ＝９、
１Ｈ）；6.27（ｓ、１Ｈ）；7.33-7.45（５Ｈ）；7.48、
7.61および8.04（５Ｈ）。
表わし、Ｒ1がヒドロキシ基を表わし、そしてＲ2がtert
−ブトキシカルボニルアミノ基を表わす式（IV）の生成
物（２′Ｓ，３′Ｒ）（２５０mg）、その特性は次の通
りである： 比施光度： ▲［α］23 D▼＝−43.5° （ｃ＝１、クロロホルム） 紫外線スペクトル： λmax＝２３１nm（１５３００） λmax＝２７５nm（１０３５） λmax＝２８３nm（９０５） 赤外スペクトル： 特性吸収帯、３４００、３０００、１７７０および１７
３０cm-1 プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、４００MH
z、シフト、ppm）：1.18（ｓ、３Ｈ）；1.23（ｓ、３
Ｈ）；1.40（ｓ、９Ｈ）；1.86（ｓ、３Ｈ）；2.08
（ｓ、３Ｈ）；2.24（ｓ、３Ｈ）；2.64（ｍ、１Ｈ）；
3.98（ｄ、Ｊ＝７、１Ｈ）；4.17および4.32（ｄ、Ｊ＝
９、２Ｈ）；4.48（ｄ、Ｊ＝３、１Ｈ）；4.60および4.
90（２ｄ、Ｊ＝１２、２Ｈ）；4.78（ｓ、２Ｈ）；4.97
（ｄ、Ｊ＝９、１Ｈ）；5.22（dd、Ｊ＝９およびＪ＝
３、１Ｈ）；5.32（ｄ、Ｊ＝９、１Ｈ）；5.58（ｍ、１
Ｈ）；5.70（ｄ、Ｊ＝７、１Ｈ）：6.07（ｔ、Ｊ＝９、
１Ｈ）；6.27（ｓ、１Ｈ）；7.33-7.45（５Ｈ）；7.48、
7.61および8.04（５Ｈ）。
Ｒ′が２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基を
表わし、Ｒ1がtert−ブトキシカルボニルアミノ基を表
わし、そしてＲ2がヒドロキシ基を表わす式（IV）の生
成物（２′Ｒ，３′Ｓ）（２５０mg）、その特性は次の
通りである： 比施光度： ▲［α］23 D▼＝−37.8° （ｃ＝１、クロロホルム） 紫外線スペクトル： λmax＝２３１nm（１４５００） λmax＝２７４nm（１７３０） λmax＝２８２nm（１５２０） 赤外スペクトル： 特殊吸収帯、３５９０、３４４０、３０００、１７７０
および１７３０cm-1 プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、４００MH
z、シフト、ppm）：1.20（ｓ、３Ｈ）；1.37（ｓ、９
Ｈ）；1.87（ｓ、３Ｈ）；2.02（ｓ、３Ｈ）；2.42
（ｓ、３Ｈ）；2.64（ｍ、１Ｈ）；3.96（ｄ、Ｊ＝７、
１Ｈ）；4.19および4.32（２ｄ、Ｊ＝９、２Ｈ）；４．
５９（広いｄ、Ｊ＝１２、２Ｈ）；4.78（ｓ、２Ｈ）；
4.91（ｄ、Ｊ＝１２、１Ｈ）；5.00（ｄ、Ｊ＝９、１
Ｈ）；5.40（ｓ、１Ｈ）；5.51（ｄ、Ｊ＝９、１Ｈ）；
5.58（ｍ、１Ｈ）；5.69（ｄ、Ｊ＝７、１Ｈ）：6.25
（ｓ、１Ｈ）；6.31（ｔ、Ｊ＝９、１Ｈ）；7.36、7.40
および7.46（５Ｈ）；7.48、7.68および8.06（５Ｈ）。
および Ｒ′が２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基を
表わし、Ｒ1がtert−ブトキシカルボニルアミノ基を表
わし、そしてＲ2がヒドロキシ基を表わす式（IV）の生
成物（２′Ｓ，３′Ｒ）（１８０mg）、その特性は次の
通りである： 比施光度： ▲［α］23 D▼＝−３２° （ｃ＝１、クロロホルム） 紫外線スペクトル： λmax＝２３１nm（１４９００） λmax＝２７５nm（１１８０） λmax＝２８２nm（１０５０） 赤外スペクトル： 特性吸収帯、３６００、３４４０、３０００、１７７０
および１７３０cm-1 プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、４００MH
z、シフト、ppm）：1.18（ｓ、３Ｈ）；1.27（ｓ、３
Ｈ）；1.38（ｓ、９Ｈ）；1.89（ｓ、３Ｈ）；2.02
（ｓ、３Ｈ）；2.32（ｓ、３Ｈ）；2.62（ｍ、１Ｈ）；
3.87（ｄ、Ｊ＝７、１Ｈ）；4.15および4.32（２ｄ、Ｊ
＝９、２Ｈ）；4.60（広いｄ、Ｊ＝１２、２Ｈ）；4.77
（ｓ、２Ｈ）；4.91（ｄ、Ｊ＝１２、１Ｈ）；4.96
（ｄ、Ｊ＝９、１Ｈ）；5.16（ｄ、Ｊ＝３、１Ｈ）；5.
34（ｄ、Ｊ＝９、１Ｈ）；5.57（ｍ、１Ｈ）；5.67
（ｄ、Ｊ＝７、１Ｈ）；6.16（ｔ、Ｊ＝９、１Ｈ）；6.
23（ｓ、１Ｈ）；7.39（５Ｈ）；7.53、7.66および8.07
（５Ｈ）。
表わし、Ｒ1がtert−ブトキシカルボニルアミノ基を表
わし、そしてＲ2がヒドロキシ基を表わす式（IV）の生
成物（２′Ｒ，３′Ｓ）（２５０mg）、その特性は次の
通りである： 比施光度： ▲［α］23 D▼＝−37.8° （ｃ＝１、クロロホルム） 紫外線スペクトル： λmax＝２３１nm（１４５００） λmax＝２７４nm（１７３０） λmax＝２８２nm（１５２０） 赤外スペクトル： 特殊吸収帯、３５９０、３４４０、３０００、１７７０
および１７３０cm-1 プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、４００MH
z、シフト、ppm）：1.20（ｓ、３Ｈ）；1.37（ｓ、９
Ｈ）；1.87（ｓ、３Ｈ）；2.02（ｓ、３Ｈ）；2.42
（ｓ、３Ｈ）；2.64（ｍ、１Ｈ）；3.96（ｄ、Ｊ＝７、
１Ｈ）；4.19および4.32（２ｄ、Ｊ＝９、２Ｈ）；４．
５９（広いｄ、Ｊ＝１２、２Ｈ）；4.78（ｓ、２Ｈ）；
4.91（ｄ、Ｊ＝１２、１Ｈ）；5.00（ｄ、Ｊ＝９、１
Ｈ）；5.40（ｓ、１Ｈ）；5.51（ｄ、Ｊ＝９、１Ｈ）；
5.58（ｍ、１Ｈ）；5.69（ｄ、Ｊ＝７、１Ｈ）：6.25
（ｓ、１Ｈ）；6.31（ｔ、Ｊ＝９、１Ｈ）；7.36、7.40
および7.46（５Ｈ）；7.48、7.68および8.06（５Ｈ）。
および Ｒ′が２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基を
表わし、Ｒ1がtert−ブトキシカルボニルアミノ基を表
わし、そしてＲ2がヒドロキシ基を表わす式（IV）の生
成物（２′Ｓ，３′Ｒ）（１８０mg）、その特性は次の
通りである： 比施光度： ▲［α］23 D▼＝−３２° （ｃ＝１、クロロホルム） 紫外線スペクトル： λmax＝２３１nm（１４９００） λmax＝２７５nm（１１８０） λmax＝２８２nm（１０５０） 赤外スペクトル： 特性吸収帯、３６００、３４４０、３０００、１７７０
および１７３０cm-1 プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、４００MH
z、シフト、ppm）：1.18（ｓ、３Ｈ）；1.27（ｓ、３
Ｈ）；1.38（ｓ、９Ｈ）；1.89（ｓ、３Ｈ）；2.02
（ｓ、３Ｈ）；2.32（ｓ、３Ｈ）；2.62（ｍ、１Ｈ）；
3.87（ｄ、Ｊ＝７、１Ｈ）；4.15および4.32（２ｄ、Ｊ
＝９、２Ｈ）；4.60（広いｄ、Ｊ＝１２、２Ｈ）；4.77
（ｓ、２Ｈ）；4.91（ｄ、Ｊ＝１２、１Ｈ）；4.96
（ｄ、Ｊ＝９、１Ｈ）；5.16（ｄ、Ｊ＝３、１Ｈ）；5.
34（ｄ、Ｊ＝９、１Ｈ）；5.57（ｍ、１Ｈ）；5.67
（ｄ、Ｊ＝７、１Ｈ）；6.16（ｔ、Ｊ＝９、１Ｈ）；6.
23（ｓ、１Ｈ）；7.39（５Ｈ）；7.53、7.66および8.07
（５Ｈ）。
亜鉛粉末（１５０mg）を、酢酸（５cc）中のＲ′が２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニル基を表わし、Ｒ
1がヒドロキシ基を表わし、そしてＲ2がtert−ブトキシ
カルボニルアミノ基を表わす一般式（IV）の生成物
（２′Ｒ，３′Ｓ）（１５０mg）の溶液に添加する。こ
の反応混合物を５０℃において２時間攪拌し、次いで
過し、そして濃縮乾固する。残留物を水中に取り、そし
て酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機相を濃縮乾固
し、そして残留物を厚い層のクロマトグラフィーにより
精製し、塩化メチレン：メタノール（９７：３容量）混
合物で溶離する。
２，２−トリクロロエトキシカルボニル基を表わし、Ｒ
1がヒドロキシ基を表わし、そしてＲ2がtert−ブトキシ
カルボニルアミノ基を表わす一般式（IV）の生成物
（２′Ｒ，３′Ｓ）（１５０mg）の溶液に添加する。こ
の反応混合物を５０℃において２時間攪拌し、次いで
過し、そして濃縮乾固する。残留物を水中に取り、そし
て酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機相を濃縮乾固
し、そして残留物を厚い層のクロマトグラフィーにより
精製し、塩化メチレン：メタノール（９７：３容量）混
合物で溶離する。
これにより、Ｒが水素を表わし、Ｒ1がヒドロキシ基を
表わし、そしてＲ2がtert−ブトキシカルボニルアミノ
基を表わす一般式（Ｉ）の生成物（２′Ｒ，３′Ｓ）が
得られ、その特性は次の通りである： 比施光度： ▲［α］23 D▼＝−３６° （ｃ＝0.74、クロロホルム） 紫外線スペクトル： λmax＝２３０nm（１４８００） λmax＝２７５nm（１７３０） λmax＝２８３nm（１６７０） 赤外スペクトル： 特性吸収帯、３５９０、３４４０、１７４０−１７３０
cm-1 プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、４００MH
z、シフト、ppm）：1.12（ｓ、３Ｈ）；1.24（ｓ、３
Ｈ）；1.35（ｓ、９Ｈ）；1.77（ｓ、３Ｈ）；1.87
（ｓ、３Ｈ）；2.28（ｍ、２Ｈ）；2.37（ｓ、３Ｈ）；
2.58（ｍ、１Ｈ）；3.91（ｄ、Ｊ＝７、１Ｈ）；4.19お
よび4.32（２ｄ、Ｊ＝９、２Ｈ）；4.26（ｍ、１Ｈ）；
4.62（ｄ、Ｊ＝２、１Ｈ）；4.94（ｄ、Ｊ＝９、１
Ｈ）；5.22（ｓ、１Ｈ）；5.26（dd、Ｊ＝９およびＪ＝
２、１Ｈ）；5.46（ｄ、Ｊ＝９、１Ｈ）；5.68（ｄ、Ｊ
＝７、１Ｈ）；6.22（ｔ、Ｊ＝９、１Ｈ）；7.38（５
Ｈ）；7.50、7.60および8.12（５Ｈ）。
表わし、そしてＲ2がtert−ブトキシカルボニルアミノ
基を表わす一般式（Ｉ）の生成物（２′Ｒ，３′Ｓ）が
得られ、その特性は次の通りである： 比施光度： ▲［α］23 D▼＝−３６° （ｃ＝0.74、クロロホルム） 紫外線スペクトル： λmax＝２３０nm（１４８００） λmax＝２７５nm（１７３０） λmax＝２８３nm（１６７０） 赤外スペクトル： 特性吸収帯、３５９０、３４４０、１７４０−１７３０
cm-1 プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、４００MH
z、シフト、ppm）：1.12（ｓ、３Ｈ）；1.24（ｓ、３
Ｈ）；1.35（ｓ、９Ｈ）；1.77（ｓ、３Ｈ）；1.87
（ｓ、３Ｈ）；2.28（ｍ、２Ｈ）；2.37（ｓ、３Ｈ）；
2.58（ｍ、１Ｈ）；3.91（ｄ、Ｊ＝７、１Ｈ）；4.19お
よび4.32（２ｄ、Ｊ＝９、２Ｈ）；4.26（ｍ、１Ｈ）；
4.62（ｄ、Ｊ＝２、１Ｈ）；4.94（ｄ、Ｊ＝９、１
Ｈ）；5.22（ｓ、１Ｈ）；5.26（dd、Ｊ＝９およびＪ＝
２、１Ｈ）；5.46（ｄ、Ｊ＝９、１Ｈ）；5.68（ｄ、Ｊ
＝７、１Ｈ）；6.22（ｔ、Ｊ＝９、１Ｈ）；7.38（５
Ｈ）；7.50、7.60および8.12（５Ｈ）。
質量スペクトル（ＦＡＢ）m/z： ８０８（ＭＨ＋）、７９０、７５２、７３４、７０８、
６９０、５２７、５０９、４４９、４０５、３８７、３
４５、３２７、２８２、２２６および１８５。
６９０、５２７、５０９、４４９、４０５、３８７、３
４５、３２７、２８２、２２６および１８５。
Ｒ′が２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルを表
わす一般式（III）の生成物は、次の方法の１つよって
製造できる： １）塩化オキサリル（11.92cc）を、無水トルエン中の
桂皮酸（９，８４ｇ；66.5ミリモル）の溶液に添加す
る。この反応混合物を６０℃で１時間攪拌し、次いで過
剰の塩化オキサリルを蒸留により除去する。得られる塩
化シンナモイルを無水トルエン（３００cc）中に取り、
そしてＲ′が２，２，２−トリクロロエトキシカルボニ
ルを表わす一般式（Ｖ）の生成物（１２ｇ）およびシア
ン化銀（7.9ｇ）を添加する。この反応混合物を激しく
攪拌しながら１１０℃に１０時間加熱する。冷却後、反
応混合物を過し、そして沈澱物を酢酸エチルで洗浄す
る。一緒にした液を氷冷水中に注ぐ。抽出を酢酸エチ
ルで実施する。一緒にした有機相を濃縮乾固し、次いで
エーテル（２００cc）で取る。アンモニアの水蒸気をこ
の溶液中に、生成した桂皮酸アンモニウムが沈澱するま
で、通過させる。過後、エーテル溶液を濃縮し、そし
て残留物をシリカ［メルク（Merck）７７３６シリカ］
のクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレンで加圧下に
溶離する。これにより、Ｒ′が２，２，２−トリクロロ
エトキシカルボニルを表わす一般式（III）の生成物
（7.6ｇ）が得られ（収率＝５５％）、その特性は次の
通りである： 比施光度： ▲［α］23 D▼＝−５６° （ｃ＝0.567、クロロホルム） 紫外線スペクトル： λmax＝２１７nm（２６８００） λmax＝２２２nm（２６９００） λmax＝２３２nm（１６１００） λmax＝２７６nm（２３６００） 赤外スペクトル： 特性吸収帯、３４２０、１７６０、１７２５、１７１０
および１６３５cm-1 プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、４００MH
z、シフト、ppm）：5.73（ｄ、Ｊ＝７、C2H）；3.99
（ｄ、Ｊ＝７、C3H）；5.02（ｄ、Ｊ＝９、C5H）；5.02
（ｄ、Ｊ＝９、C5H）；1.88および2.68（ｍ、２×C
6H）；5.62（ｍ、C7H）；6.30（ｓ、C10H）；6.21
（ｔ、Ｊ＝８、C13H）；2.48（ｍ、C14H2）；１．２９
（ｓ、C16H3）；1.23（ｓ、C17H3；2.16（ｓ、C18H3)；
1.88（ｓ、C19H3）；4.20および4.34（ｄ、Ｊ＝９、２
×C20H）；7.45、7.60および8.07（ベンゾエート）；6.
53（ｄ、Ｊ＝１６、C2、Ｈ）；7.89（ｄ、Ｊ＝１６、
C3、Ｈ）；7.45（４Ｈ）；4.62〜4.93（ｄ、Ｊ＝１
２）；4.79（ｓ、２Ｈ）。
わす一般式（III）の生成物は、次の方法の１つよって
製造できる： １）塩化オキサリル（11.92cc）を、無水トルエン中の
桂皮酸（９，８４ｇ；66.5ミリモル）の溶液に添加す
る。この反応混合物を６０℃で１時間攪拌し、次いで過
剰の塩化オキサリルを蒸留により除去する。得られる塩
化シンナモイルを無水トルエン（３００cc）中に取り、
そしてＲ′が２，２，２−トリクロロエトキシカルボニ
ルを表わす一般式（Ｖ）の生成物（１２ｇ）およびシア
ン化銀（7.9ｇ）を添加する。この反応混合物を激しく
攪拌しながら１１０℃に１０時間加熱する。冷却後、反
応混合物を過し、そして沈澱物を酢酸エチルで洗浄す
る。一緒にした液を氷冷水中に注ぐ。抽出を酢酸エチ
ルで実施する。一緒にした有機相を濃縮乾固し、次いで
エーテル（２００cc）で取る。アンモニアの水蒸気をこ
の溶液中に、生成した桂皮酸アンモニウムが沈澱するま
で、通過させる。過後、エーテル溶液を濃縮し、そし
て残留物をシリカ［メルク（Merck）７７３６シリカ］
のクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレンで加圧下に
溶離する。これにより、Ｒ′が２，２，２−トリクロロ
エトキシカルボニルを表わす一般式（III）の生成物
（7.6ｇ）が得られ（収率＝５５％）、その特性は次の
通りである： 比施光度： ▲［α］23 D▼＝−５６° （ｃ＝0.567、クロロホルム） 紫外線スペクトル： λmax＝２１７nm（２６８００） λmax＝２２２nm（２６９００） λmax＝２３２nm（１６１００） λmax＝２７６nm（２３６００） 赤外スペクトル： 特性吸収帯、３４２０、１７６０、１７２５、１７１０
および１６３５cm-1 プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、４００MH
z、シフト、ppm）：5.73（ｄ、Ｊ＝７、C2H）；3.99
（ｄ、Ｊ＝７、C3H）；5.02（ｄ、Ｊ＝９、C5H）；5.02
（ｄ、Ｊ＝９、C5H）；1.88および2.68（ｍ、２×C
6H）；5.62（ｍ、C7H）；6.30（ｓ、C10H）；6.21
（ｔ、Ｊ＝８、C13H）；2.48（ｍ、C14H2）；１．２９
（ｓ、C16H3）；1.23（ｓ、C17H3；2.16（ｓ、C18H3)；
1.88（ｓ、C19H3）；4.20および4.34（ｄ、Ｊ＝９、２
×C20H）；7.45、7.60および8.07（ベンゾエート）；6.
53（ｄ、Ｊ＝１６、C2、Ｈ）；7.89（ｄ、Ｊ＝１６、
C3、Ｈ）；7.45（４Ｈ）；4.62〜4.93（ｄ、Ｊ＝１
２）；4.79（ｓ、２Ｈ）。
質量スペクトル（化学的イオン化）m/z： １０２３（ＭＨ＋）、１００５、８３１、８１３、６８
３、６６５、４９１、４３１、３６９、３０９、２９
１、１４９、１３１および１２３。
３、６６５、４９１、４３１、３６９、３０９、２９
１、１４９、１３１および１２３。
２）桂皮酸（35.52ｇ；２４０ミリモル）、無水トルエ
ン（１リットル）、ジシクロヘキシルカーボジイミド
（49.4ｇ；２４０ミリモル）、Ｒ′が２，２，２−トリ
クロロエトキシカルボニルを表わす一般式（Ｖ）の生成
物（53.5ｇ；６０ミリモル）およびジメチルアミノピリ
ジン（7.32ｇ；６０ミリモル）を、攪拌機および温度計
を装備する２リットルの３首丸底フラスコに、アルゴン
雰囲気中で導入する。この混合物をアルゴン雰囲気中で
７０℃に加熱する。０℃に４時間冷却した後、形成した
沈澱物を過により分離し、次いで冷トルエン（１００
cc）で洗浄する。
ン（１リットル）、ジシクロヘキシルカーボジイミド
（49.4ｇ；２４０ミリモル）、Ｒ′が２，２，２−トリ
クロロエトキシカルボニルを表わす一般式（Ｖ）の生成
物（53.5ｇ；６０ミリモル）およびジメチルアミノピリ
ジン（7.32ｇ；６０ミリモル）を、攪拌機および温度計
を装備する２リットルの３首丸底フラスコに、アルゴン
雰囲気中で導入する。この混合物をアルゴン雰囲気中で
７０℃に加熱する。０℃に４時間冷却した後、形成した
沈澱物を過により分離し、次いで冷トルエン（１００
cc）で洗浄する。
液を濃縮乾固し、次いでそれを塩化メチレン（１リッ
トル）で取る。この塩化メチレン溶液を水性３％（w/
v）塩酸溶液（３×１５０cc）で洗浄する。有機相を濃
縮後、残留物（９２ｇ）をエチルエーテル（５００cc）
で取る。この溶液を０℃付近の温度に４８時間放置す
る。形成した沈澱物を過により分離し、そして０℃に
おいてエチルエーテルで洗浄する。液を濃縮乾固す
る。生成物（８９ｇ）がこれにより得られ、これをシリ
カ［メルク（Merck）７７３４シリカ］（2.7kg）のクロ
マトグラフィーにかけ、トルエン：メタノール（９５：
５）容量）混合物で溶離する。これにより、Ｒ′が２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニルを表わす一般式
（III）の生成物（５８ｇ）が得られる（収率94.6
％）。
トル）で取る。この塩化メチレン溶液を水性３％（w/
v）塩酸溶液（３×１５０cc）で洗浄する。有機相を濃
縮後、残留物（９２ｇ）をエチルエーテル（５００cc）
で取る。この溶液を０℃付近の温度に４８時間放置す
る。形成した沈澱物を過により分離し、そして０℃に
おいてエチルエーテルで洗浄する。液を濃縮乾固す
る。生成物（８９ｇ）がこれにより得られ、これをシリ
カ［メルク（Merck）７７３４シリカ］（2.7kg）のクロ
マトグラフィーにかけ、トルエン：メタノール（９５：
５）容量）混合物で溶離する。これにより、Ｒ′が２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニルを表わす一般式
（III）の生成物（５８ｇ）が得られる（収率94.6
％）。
Ｒ′が２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルを表
わす一般式（Ｖ）の生成物は、次のようにして製造でき
る： 無水ピリジン（４８０cc）中の１０−デアセチルバッカ
チンIII（３０ｇ：５５ミリモル）の溶液を、アルゴン
雰囲気中で３℃に冷却する。２，２，２−トリクロロエ
チルクロロホルメート（25.5cc；１８４ミリモル）を３
分かけて添加する。この反応混合物を２０℃で３分間攪
拌し、次いで２８℃で６分間攪拌する。次いでこの溶液
を氷浴で冷却し、次いで氷冷水（１リットル）中に急速
に注ぐ。水相を塩化メチレン（合計１リットル）で３回
抽出する。濃縮後、ピリジンを１，２−ジクロロメタン
で抽出しつくすことにより除去する。得られた粗生成物
（61.9ｇ）をシリカ［メルク（Merck）７７３６シリ
カ；1/2kg］のクロマトグラフィーにより精製し、塩化
メチレン：メタノール（９９：１容量）混合物で溶離す
る。
わす一般式（Ｖ）の生成物は、次のようにして製造でき
る： 無水ピリジン（４８０cc）中の１０−デアセチルバッカ
チンIII（３０ｇ：５５ミリモル）の溶液を、アルゴン
雰囲気中で３℃に冷却する。２，２，２−トリクロロエ
チルクロロホルメート（25.5cc；１８４ミリモル）を３
分かけて添加する。この反応混合物を２０℃で３分間攪
拌し、次いで２８℃で６分間攪拌する。次いでこの溶液
を氷浴で冷却し、次いで氷冷水（１リットル）中に急速
に注ぐ。水相を塩化メチレン（合計１リットル）で３回
抽出する。濃縮後、ピリジンを１，２−ジクロロメタン
で抽出しつくすことにより除去する。得られた粗生成物
（61.9ｇ）をシリカ［メルク（Merck）７７３６シリ
カ；1/2kg］のクロマトグラフィーにより精製し、塩化
メチレン：メタノール（９９：１容量）混合物で溶離す
る。
これにより、Ｒ′が２，２，２−トリクロロエトキシカ
ルボニルを表わす一般式（III）の生成物（45.6ｇ）が
得られ（収率９３％）、その特性は次の通りである。
ルボニルを表わす一般式（III）の生成物（45.6ｇ）が
得られ（収率９３％）、その特性は次の通りである。
融点：２３３−２３４℃。
比施光度： ▲［α］23 D▼＝−５８° （ｃ＝0.465、クロロホルム） 紫外線スペクトル： λmax＝２３２nm（１９０００） λmax＝２７６nm（９９０） λmax＝２８３nm（８１０） 赤外スペクトル： 特性吸収帯、３４２０、１７６５、１７３０および１７
２０cm-1 プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、４００MH
z、シフト、ppm）：1.12（ｓ、３Ｈ）；1.16（ｓ、３
Ｈ）；1.85（ｓ、３Ｈ）；2.16（ｓ、３Ｈ）；2.39
（ｍ、２Ｈ）；2.05および2.65（２ｍ、２Ｈ）；4.00
（ｄ、Ｊ＝７、１Ｈ）；4.18および4.35（２ｄ、Ｊ＝
９、２Ｈ）；4.63および4.92（２ｄ、Ｊ＝１２、２
Ｈ）；4.76および4.80（２ｄ、Ｊ＝１２、２Ｈ）；4.92
（ｔ、Ｊ＝９、１Ｈ）；5.00（ｄ、Ｊ＝９、１Ｈ）；5.
61（ｍ、１Ｈ）；5.66（ｄ、Ｊ＝７、１Ｈ）；6.30
（ｓ、１Ｈ）；7.50、7.64および8.13（２ｔおよび１
ｄ、Ｊ＝７、５Ｈ）。
２０cm-1 プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、４００MH
z、シフト、ppm）：1.12（ｓ、３Ｈ）；1.16（ｓ、３
Ｈ）；1.85（ｓ、３Ｈ）；2.16（ｓ、３Ｈ）；2.39
（ｍ、２Ｈ）；2.05および2.65（２ｍ、２Ｈ）；4.00
（ｄ、Ｊ＝７、１Ｈ）；4.18および4.35（２ｄ、Ｊ＝
９、２Ｈ）；4.63および4.92（２ｄ、Ｊ＝１２、２
Ｈ）；4.76および4.80（２ｄ、Ｊ＝１２、２Ｈ）；4.92
（ｔ、Ｊ＝９、１Ｈ）；5.00（ｄ、Ｊ＝９、１Ｈ）；5.
61（ｍ、１Ｈ）；5.66（ｄ、Ｊ＝７、１Ｈ）；6.30
（ｓ、１Ｈ）；7.50、7.64および8.13（２ｔおよび１
ｄ、Ｊ＝７、５Ｈ）。
質量スペクトル（ＦＡＢ）m/z： ８９３（ＭＨ＋）、８７５、７０１、６８３、５７９、
３８７、３２７、３０９および１２３。
３８７、３２７、３０９および１２３。
１０−デアセチルバッカチンIIIは次のようにして得る
ことができる： 乾燥しないイチイ（Taxus baccata）Ｌの葉の粉砕物
（１００kg）を、回転装置内で９５°のアルコール（そ
の真のアルコール分は、葉の中に水が含有されているた
め、８０〜８５°に変化する）を加速したパーコレーシ
ョンに付す。最初の冷浸をアルコール（３００リット
ル）で実施し、引続く冷浸（４×２００リットル）を蒸
留により回収したアルコールで実施し、そのアルコール
のレベルは８５°に維持する。各パーコレーションは１
０時間続け、そして２０℃付近の温度において実施す
る。ポンプで溶剤を循環させることによって、混合を確
実にする。
ことができる： 乾燥しないイチイ（Taxus baccata）Ｌの葉の粉砕物
（１００kg）を、回転装置内で９５°のアルコール（そ
の真のアルコール分は、葉の中に水が含有されているた
め、８０〜８５°に変化する）を加速したパーコレーシ
ョンに付す。最初の冷浸をアルコール（３００リット
ル）で実施し、引続く冷浸（４×２００リットル）を蒸
留により回収したアルコールで実施し、そのアルコール
のレベルは８５°に維持する。各パーコレーションは１
０時間続け、そして２０℃付近の温度において実施す
る。ポンプで溶剤を循環させることによって、混合を確
実にする。
各エタノール相を減圧（５０−６０mmHg；5.4kPa）濃縮
する。水分が高し各操作からの濃縮物（ほぼ７０リット
ル）を一緒に、そして再び濃縮して２０リットルにして
残留アルコールを除去する。
する。水分が高し各操作からの濃縮物（ほぼ７０リット
ル）を一緒に、そして再び濃縮して２０リットルにして
残留アルコールを除去する。
抽出物は、蒸発乾固せず、水性媒質（２０リットル）中
に固体の懸濁物の形態で残る。それを塩化メチレンで取
る（合計１００リットルの塩化メチレンで９回抽出）。
に固体の懸濁物の形態で残る。それを塩化メチレンで取
る（合計１００リットルの塩化メチレンで９回抽出）。
このようにして得られた塩化メチレン中の溶液（８７リ
ットル）は、乾燥抽出物（２kg）を含有し、５リットル
の体積に濃縮する。
ットル）は、乾燥抽出物（２kg）を含有し、５リットル
の体積に濃縮する。
シリカ（10.3kg）［ゼオシル（Zeosil）：８kg；セライ
ト：2.3kg］を含有する直径２４cmのカラム中で、クロ
マトグラフィーを実施する。
ト：2.3kg］を含有する直径２４cmのカラム中で、クロ
マトグラフィーを実施する。
順次の溶離は、８〜９リットル／時間の流速で、次の溶
離剤を使用して実施する： 塩化メチレン（１５０リットル）（分画１）； 塩化メチレン：メタノール（99.5：0.5容量）混合物
（１５０リットル）（分画２）； 塩化メチレン：メタノール（９９：１容量）混合物（１
７０リットル）（分画３）および 塩化メチレン：メタノール（９８：２容量）混合物（１
３０リットル）（分画４）。
離剤を使用して実施する： 塩化メチレン（１５０リットル）（分画１）； 塩化メチレン：メタノール（99.5：0.5容量）混合物
（１５０リットル）（分画２）； 塩化メチレン：メタノール（９９：１容量）混合物（１
７０リットル）（分画３）および 塩化メチレン：メタノール（９８：２容量）混合物（１
３０リットル）（分画４）。
最初の２つの分画を一緒にして、1.74kgの乾燥抽出物を
得る。第３の分画は３９０ｇの乾燥抽出物を与える。第
４の分画は２０ｇの乾燥抽出物を与える。
得る。第３の分画は３９０ｇの乾燥抽出物を与える。第
４の分画は２０ｇの乾燥抽出物を与える。
第３分画（３９０ｇ）は、本質的に１０−デアセチルバ
ッカチンIIIを含有し、シリカのクロマトグラフィーに
かけ、塩化メチレン：メタノール（９９：１容量）混合
物で４リットル／時間の流速において溶離する。これに
より４つの分画が得られ、それらのうちで最も有用なも
の（１５４ｇ）は、濃縮および塩化メチレン中の消化後
に、純粋な１０−デアセチルバッカチンIII（２２ｇ）
を与える。
ッカチンIIIを含有し、シリカのクロマトグラフィーに
かけ、塩化メチレン：メタノール（９９：１容量）混合
物で４リットル／時間の流速において溶離する。これに
より４つの分画が得られ、それらのうちで最も有用なも
の（１５４ｇ）は、濃縮および塩化メチレン中の消化後
に、純粋な１０−デアセチルバッカチンIII（２２ｇ）
を与える。
母液（１３２ｇ）は、シリカのクロマトグラフィーによ
り精製すると、１０−デアセチルバッカチンIII（８
ｇ）を与える。
り精製すると、１０−デアセチルバッカチンIII（８
ｇ）を与える。
１０−デアセチルバッカチンIIIの合計の収量は、葉の
１kgにつき３００mgである。
１kgにつき３００mgである。
実施例２ 実施例１におけるように操作するが、Ｒ′が２，２，２
−トリクロロエトキシカルボニル基を表わし、Ｒ1がヒ
ドロキシ基を表わし、そしてＲ2がtert−ブトキシカル
ボニルアミノ基を表わす一般式（IV）の生成物（２′
Ｓ，３′Ｒ）を使用して出発すると、Ｒが水素原子を表
わし、Ｒ1がヒドロキシ基を表わし、そしてＲ2がtert−
ブトキシカルボニルアミノ基を表わす一般式（Ｉ）の生
成物（２′Ｓ，３′Ｒ）が得られ、その特性は次の通り
である： 比施光度： ▲［α］23 D▼＝−２９° （ｃ＝0.69、エタノール） 紫外線スペクトル： λmax＝２２９nm（１４７００） λmax＝２７５nm（２３５０） λmax＝２８２nm（２２８０） 赤外スペクトル： 特性吸収帯、３５８０、３４４０、１７４０および１７
００cm-1 プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、４００MH
z、シフト、ppm）：1.14（ｓ、３Ｈ）；1.20（ｓ、３
Ｈ）；1.40（ｓ、９Ｈ）；1.75（ｓ、３Ｈ）；1.97
（ｓ、３Ｈ）；2.27（ｓ、３Ｈ）；2.53（ｍ、１Ｈ）；
3.90（ｄ、Ｊ＝７、１Ｈ）；4.22および4.31（２ｄ、Ｊ
＝９、２Ｈ）；4.24（ｍ、１Ｈ）；4.50（ｄ、Ｊ＝２、
１Ｈ）；5.01（ｄ、Ｊ＝９、１Ｈ）；5.19（ｄ、Ｊ＝
２、１Ｈ）；5.32（ｓ、１Ｈ）；5.67（ｄ、Ｊ＝７、１
Ｈ）；6.17（ｔ、Ｊ＝９、１Ｈ）；7.26−7.45（５
Ｈ）；7.48、7.62および8.07（５Ｈ）。
−トリクロロエトキシカルボニル基を表わし、Ｒ1がヒ
ドロキシ基を表わし、そしてＲ2がtert−ブトキシカル
ボニルアミノ基を表わす一般式（IV）の生成物（２′
Ｓ，３′Ｒ）を使用して出発すると、Ｒが水素原子を表
わし、Ｒ1がヒドロキシ基を表わし、そしてＲ2がtert−
ブトキシカルボニルアミノ基を表わす一般式（Ｉ）の生
成物（２′Ｓ，３′Ｒ）が得られ、その特性は次の通り
である： 比施光度： ▲［α］23 D▼＝−２９° （ｃ＝0.69、エタノール） 紫外線スペクトル： λmax＝２２９nm（１４７００） λmax＝２７５nm（２３５０） λmax＝２８２nm（２２８０） 赤外スペクトル： 特性吸収帯、３５８０、３４４０、１７４０および１７
００cm-1 プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、４００MH
z、シフト、ppm）：1.14（ｓ、３Ｈ）；1.20（ｓ、３
Ｈ）；1.40（ｓ、９Ｈ）；1.75（ｓ、３Ｈ）；1.97
（ｓ、３Ｈ）；2.27（ｓ、３Ｈ）；2.53（ｍ、１Ｈ）；
3.90（ｄ、Ｊ＝７、１Ｈ）；4.22および4.31（２ｄ、Ｊ
＝９、２Ｈ）；4.24（ｍ、１Ｈ）；4.50（ｄ、Ｊ＝２、
１Ｈ）；5.01（ｄ、Ｊ＝９、１Ｈ）；5.19（ｄ、Ｊ＝
２、１Ｈ）；5.32（ｓ、１Ｈ）；5.67（ｄ、Ｊ＝７、１
Ｈ）；6.17（ｔ、Ｊ＝９、１Ｈ）；7.26−7.45（５
Ｈ）；7.48、7.62および8.07（５Ｈ）。
質量スペクトル（ＦＡＢ）m/z： ８０８（ＭＨ＋）、７５２、７３４、６９０、５２７、
５０９、４４９、４０５、３８７、３４５、３２７、２
９９および１８５。
５０９、４４９、４０５、３８７、３４５、３２７、２
９９および１８５。
実施例３ 実施例１におけるように操作するが、Ｒ′が２，２，２
−トリクロロエトキシカルボニル基を表わし、Ｒ1がter
t−ブトキシカルボニルアミノ基を表わし、そしてＲ2が
ヒドロキシ基を表わす一般式（IV）の生成物（２′Ｒ，
３′Ｓ）を使用して出発すると、Ｒが水素原子を表わ
し、Ｒ1がtert−ブトキシカルボニルアミノ基を表わ
し、そしてＲ2がヒドロキシ基を表わす一般式（Ｉ）の
生成物（２′Ｒ，３′Ｓ）が得られ、その特性は次の通
りである： 比施光度： ▲［α］23 D▼＝−２９° （ｃ＝0.47、エタノール） 紫外線スペクトル： λmax＝２２９nm（１６３００） λmax＝２７４nm（２５７０） λmax＝２８２nm（２３８０） 赤外スペクトル： 特性吸収帯、３５９０、３４４０、２９９０、１７４０
−１７００cm-1 プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、４００MH
z、シフト、ppm）：1.12（ｓ、３Ｈ）；1.22（ｓ、３
Ｈ）；1.35（ｓ、９Ｈ）；1.77（ｓ、３Ｈ）；1.91
（ｓ、３Ｈ）；2.27（ｍ、２Ｈ）；2.38（ｓ、３Ｈ）；
２．５９（ｍ、１Ｈ）；3.96（ｄ、Ｊ＝７、１Ｈ）；4.
19および4.31（２ｄ、Ｊ＝９、２Ｈ）；4.25（ｍ、１
Ｈ）；4.58（dd、Ｊ＝９およびＪ＝２、１Ｈ）；4.97
（ｄ、Ｊ＝９、１Ｈ）；5.22（ｓ、１Ｈ）；5.35（ｄ、
Ｊ＝２、１Ｈ）；5.48（ｄ、Ｊ＝９、１Ｈ）；5.67
（ｄ、Ｊ＝７、１Ｈ）；6.26（ｔ、Ｊ＝９、１Ｈ）；7.
35、7.40および7.46（５Ｈ）；7.49、7.62および8.07（５
Ｈ）。
−トリクロロエトキシカルボニル基を表わし、Ｒ1がter
t−ブトキシカルボニルアミノ基を表わし、そしてＲ2が
ヒドロキシ基を表わす一般式（IV）の生成物（２′Ｒ，
３′Ｓ）を使用して出発すると、Ｒが水素原子を表わ
し、Ｒ1がtert−ブトキシカルボニルアミノ基を表わ
し、そしてＲ2がヒドロキシ基を表わす一般式（Ｉ）の
生成物（２′Ｒ，３′Ｓ）が得られ、その特性は次の通
りである： 比施光度： ▲［α］23 D▼＝−２９° （ｃ＝0.47、エタノール） 紫外線スペクトル： λmax＝２２９nm（１６３００） λmax＝２７４nm（２５７０） λmax＝２８２nm（２３８０） 赤外スペクトル： 特性吸収帯、３５９０、３４４０、２９９０、１７４０
−１７００cm-1 プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、４００MH
z、シフト、ppm）：1.12（ｓ、３Ｈ）；1.22（ｓ、３
Ｈ）；1.35（ｓ、９Ｈ）；1.77（ｓ、３Ｈ）；1.91
（ｓ、３Ｈ）；2.27（ｍ、２Ｈ）；2.38（ｓ、３Ｈ）；
２．５９（ｍ、１Ｈ）；3.96（ｄ、Ｊ＝７、１Ｈ）；4.
19および4.31（２ｄ、Ｊ＝９、２Ｈ）；4.25（ｍ、１
Ｈ）；4.58（dd、Ｊ＝９およびＪ＝２、１Ｈ）；4.97
（ｄ、Ｊ＝９、１Ｈ）；5.22（ｓ、１Ｈ）；5.35（ｄ、
Ｊ＝２、１Ｈ）；5.48（ｄ、Ｊ＝９、１Ｈ）；5.67
（ｄ、Ｊ＝７、１Ｈ）；6.26（ｔ、Ｊ＝９、１Ｈ）；7.
35、7.40および7.46（５Ｈ）；7.49、7.62および8.07（５
Ｈ）。
質量スペクトル（ＦＡＢ）m/z： ８０８（ＭＨ＋）、７９０、７５２、７３４、７０８、
５２７、５０９、４４９、４０５、３８７、３４５、３
２７、２８２、２２６および１８５。
５２７、５０９、４４９、４０５、３８７、３４５、３
２７、２８２、２２６および１８５。
実施例４ 実施例１におけるように操作するが、Ｒ′が２，２，２
−トリクロロエトキシカルボニル基を表わし、Ｒ1がter
t−ブトキシカルボニルアミノ基を表わし、そしてＲ2が
ヒドロキシ基を表わす一般式（IV）の生成物（２′Ｓ，
３′Ｒ）を使用して出発すると、Ｒが水素原子を表わ
し、Ｒ1がtert−ブトキシカルボニルアミノ基を表わ
し、そしてＲ2がヒドロキシ基を表わす一般式（Ｉ）の
生成物（２′Ｓ，３′Ｒ）が得られ、その特性は次の通
りである： 比施光度： ▲［α］23 D▼＝−３３° （ｃ＝0.81、エタノール） 紫外線スペクトル： λmax＝２３０nm（１４２５０） λmax＝２７５nm（１３８０） λmax＝２８２nm（１２７０） 赤外スペクトル： 特性吸収帯、３５９０、３４４０、２９００、１７４０
−１７００cm-1 プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、４００MH
z、シフト、ppm）：1.12（ｓ、３Ｈ）；1.22（ｓ、３
Ｈ）；1.36（ｓ、９Ｈ）；1.72（ｓ、３Ｈ）；1.94
（ｓ、３Ｈ）；2.32（ｓ、３Ｈ）；２．５１（ｍ、１
Ｈ）；3.85（ｄ、Ｊ＝７、１Ｈ）；4.20および4.29（２
ｄ、Ｊ＝９、２Ｈ）；4.22（ｍ、１Ｈ）；4.58（dd、Ｊ
＝９およびＪ＝２、１Ｈ）；4.97（ｄ、Ｊ＝９、１
Ｈ）；5.14（ｄ、Ｊ＝２、１Ｈ）；5.22（ｓ、１Ｈ）；
5.65（ｄ、Ｊ＝７、１Ｈ）；5.81（ｄ、Ｊ＝９、１
Ｈ）；6.17（ｔ、Ｊ＝９、１Ｈ）；7.37（５Ｈ）；7.5
0、7.63および8.07（５Ｈ）。
−トリクロロエトキシカルボニル基を表わし、Ｒ1がter
t−ブトキシカルボニルアミノ基を表わし、そしてＲ2が
ヒドロキシ基を表わす一般式（IV）の生成物（２′Ｓ，
３′Ｒ）を使用して出発すると、Ｒが水素原子を表わ
し、Ｒ1がtert−ブトキシカルボニルアミノ基を表わ
し、そしてＲ2がヒドロキシ基を表わす一般式（Ｉ）の
生成物（２′Ｓ，３′Ｒ）が得られ、その特性は次の通
りである： 比施光度： ▲［α］23 D▼＝−３３° （ｃ＝0.81、エタノール） 紫外線スペクトル： λmax＝２３０nm（１４２５０） λmax＝２７５nm（１３８０） λmax＝２８２nm（１２７０） 赤外スペクトル： 特性吸収帯、３５９０、３４４０、２９００、１７４０
−１７００cm-1 プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、４００MH
z、シフト、ppm）：1.12（ｓ、３Ｈ）；1.22（ｓ、３
Ｈ）；1.36（ｓ、９Ｈ）；1.72（ｓ、３Ｈ）；1.94
（ｓ、３Ｈ）；2.32（ｓ、３Ｈ）；２．５１（ｍ、１
Ｈ）；3.85（ｄ、Ｊ＝７、１Ｈ）；4.20および4.29（２
ｄ、Ｊ＝９、２Ｈ）；4.22（ｍ、１Ｈ）；4.58（dd、Ｊ
＝９およびＪ＝２、１Ｈ）；4.97（ｄ、Ｊ＝９、１
Ｈ）；5.14（ｄ、Ｊ＝２、１Ｈ）；5.22（ｓ、１Ｈ）；
5.65（ｄ、Ｊ＝７、１Ｈ）；5.81（ｄ、Ｊ＝９、１
Ｈ）；6.17（ｔ、Ｊ＝９、１Ｈ）；7.37（５Ｈ）；7.5
0、7.63および8.07（５Ｈ）。
質量スペクトル（ＦＡＢ）m/z： ８０８（ＭＨ＋）、７５２、７４０、７０８、６９０、
５４９、５２７、５０９、４４９、４０５、３８７、３
４５、３２７、２９９、２２６および１８５。
５４９、５２７、５０９、４４９、４０５、３８７、３
４５、３２７、２９９、２２６および１８５。
本発明は、また、式（Ｉ）の生成物と１種または２種以
上の製薬学的に許容されうる不活性のまたは薬理学的に
活性な希釈剤またはアジュバントとを含んでなる製薬学
的組成物を提供する。
上の製薬学的に許容されうる不活性のまたは薬理学的に
活性な希釈剤またはアジュバントとを含んでなる製薬学
的組成物を提供する。
これらの組成物は、考える投与の経路のために適当な任
意の形態で提供することができる。非経口的経路、およ
びことに静脈内の経路は投与のために好ましい経路であ
る。
意の形態で提供することができる。非経口的経路、およ
びことに静脈内の経路は投与のために好ましい経路であ
る。
本発明による非経口的投与のための組成物は、水性また
は非水性の無菌の溶液、懸濁液または乳濁液であること
ができる。プロピレングリコール、植物性油、ことのオ
リーブ油、および注射可能な有機エステル、例えば、オ
レイン酸エチルを溶媒またはアジュバントとして使用で
きる。これらの組成物は、また、アジュバント、ことの
湿潤剤、乳化剤または分散剤を含有できる。滅菌はいく
つかの方法で、例えば、細菌学的フィルターを使用し
て、滅菌剤を組成物中に混入することにより、照射によ
り、あるいは加熱によって実施することができる。それ
らは、また、無菌のウェルまたは他の注射可能な無菌の
媒質中に溶解または分散させることのできる、無菌の固
体組成物の形態であることができる。
は非水性の無菌の溶液、懸濁液または乳濁液であること
ができる。プロピレングリコール、植物性油、ことのオ
リーブ油、および注射可能な有機エステル、例えば、オ
レイン酸エチルを溶媒またはアジュバントとして使用で
きる。これらの組成物は、また、アジュバント、ことの
湿潤剤、乳化剤または分散剤を含有できる。滅菌はいく
つかの方法で、例えば、細菌学的フィルターを使用し
て、滅菌剤を組成物中に混入することにより、照射によ
り、あるいは加熱によって実施することができる。それ
らは、また、無菌のウェルまたは他の注射可能な無菌の
媒質中に溶解または分散させることのできる、無菌の固
体組成物の形態であることができる。
一般式（Ｉ）の生成物は、急性白血病および充実性腫瘍
の処置において、大人に対して静脈内（還流）の経路に
よって一般に１〜２mg／kgの毎日の投与量で、とくに使
用される。
の処置において、大人に対して静脈内（還流）の経路に
よって一般に１〜２mg／kgの毎日の投与量で、とくに使
用される。
次の実施例は、本発明による組成物を例示する。
組成物の実施例 実施例１において得られた式（Ｉ）の生成物（４０mg）
をエマルフォー（Emulphor）ＥＬ６２０（１cc）および
エタノール（１cc）中に溶解し、次いでこの溶液を生理
的食塩水（１８cc）の添加により希釈する。
をエマルフォー（Emulphor）ＥＬ６２０（１cc）および
エタノール（１cc）中に溶解し、次いでこの溶液を生理
的食塩水（１８cc）の添加により希釈する。
この組成物は、１時間の期間にわたって与えられる生理
的食塩水の静脈内還流中の導入によって投与できる。
的食塩水の静脈内還流中の導入によって投与できる。
式（Ｉ）の生成物の活性は、次の試験において立証され
た。
た。
Ｐ３３８白血病細胞に対する生体内活性 雄Ｂ６０２Ｆ１マウスに、１０6のＰ３３８白血病の細
胞を第０日に、各投与レベルにおいて７匹のマウスを使
用して腹腔内注射によて接種した。動物は、実施例１に
記載する式（Ｉ）の生成物で、接種後第１、２、３およ
び４日に異なる投与量において腹腔内処置した。生成物
はエタノール（１部）およびエマルフォー（Emulphor）
（１部）中に溶解し、生理的食塩水（１８部）で希釈
し、そして２５cc／kgの最終体積で投与した。マウスの
死亡率を毎日記録した。所定の投与量の活性を表現Ｔ／
Ｃ×１００で記載し、ここでＴは処置したマウスの平均
の生存時間であり、そしてＣは対照マウスについての平
均の生存時間である。
胞を第０日に、各投与レベルにおいて７匹のマウスを使
用して腹腔内注射によて接種した。動物は、実施例１に
記載する式（Ｉ）の生成物で、接種後第１、２、３およ
び４日に異なる投与量において腹腔内処置した。生成物
はエタノール（１部）およびエマルフォー（Emulphor）
（１部）中に溶解し、生理的食塩水（１８部）で希釈
し、そして２５cc／kgの最終体積で投与した。マウスの
死亡率を毎日記録した。所定の投与量の活性を表現Ｔ／
Ｃ×１００で記載し、ここでＴは処置したマウスの平均
の生存時間であり、そしてＣは対照マウスについての平
均の生存時間である。
次の結果が得られた。
Ｐ１２１０の白血病細胞に対する生体内活性 この試験はちょうど上に記載した試験と同一の方法で実
施したが、ただしマウスに１０5のＬ１２１０白血病細
胞を接種した。
施したが、ただしマウスに１０5のＬ１２１０白血病細
胞を接種した。
次の結果が得られた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ピエール・ポテイエ フランス国75007パリ・アベニュードブル トウイユ 14
Claims (10)
- 【請求項１】式： 式中、 Ｒは水素またはアセチルを表わし、そしてＲ1およびＲ2
の一方はヒドロキシを表わし、そして他方はtert−ブト
キシカルボニルアミノを表わす、 のタキソール誘導体、その立体異性体類およびそれらの
混合物。 - 【請求項２】Ｒは水素であり、Ｒ1はヒドロキシを表わ
し、そしてＲ2はtert−ブトキシカルボニルアミノを表
わし、そして２′Ｒ，３′Ｓの立体配置を有する特許請
求の範囲第１項記載のタキソール誘導体。 - 【請求項３】Ｒは水素であり、Ｒ1はヒドロキシを表わ
し、そしてＲ2はtert−ブトキシカルボニルアミノを表
わし、そして２′Ｓ，３′Ｒの立体配置を有する特許請
求の範囲第１項記載のタキソール誘導体。 - 【請求項４】Ｒは水素であり、Ｒ1はtert−ブトキシカ
ルボニルアミノを表わし、そしてＲ2はヒドロキシを表
わし、そして２′Ｒ，３′Ｓの立体配置を有する特許請
求の範囲第１項記載のタキソール誘導体。 - 【請求項５】Ｒは水素であり、Ｒ1はtert−ブトキシカ
ルボニルアミノを表わし、そしてＲ2はヒドロキシを表
わし、そして２′Ｓ，３′Ｒの立体配置を有する特許請
求の範囲第１項記載のタキソール誘導体。 - 【請求項６】式： 式中、 Ｒは水素またはアセチルを表わし、そしてＲ1およびＲ2
の一方はヒドロキシを表わし、そして他方はtert−ブト
キシカルボニルアミノを表わす、 のタキソール誘導体、その立体異性体類およびそれらの
混合物を製造する方法であつて、tert−ブチルＮ−クロ
ロカルバメートのナトリウム塩を、 式： 式中、 Ｒ′はアセチルまたは２，２，２−トリクロロエトキシ
カルボニルを表わす、 の化合物と、有機溶媒中で硝酸銀および四酸化オスミウ
ムの存在下に０〜４０℃の温度において反応させ、そし
て式： 式中、 Ｒ′、Ｒ1およびＲ2は上において定義した通りである、 の生成物中の２，２，２−トリクロロエトキシカルボニ
ル基の少なくとも１つを、酢酸の存在下に３０〜６０℃
の温度において亜鉛を使用して、水素で置換し、そして
得られたタキソール誘導体を単離することを特徴とする
方法。 - 【請求項７】前記有機溶媒はアセトニトリルであり、そ
して四酸化オスミウムをtert−ブタノール中の溶液の形
態で使用する特許請求の範囲第６項記載の方法。 - 【請求項８】式IIIの化合物が、柱皮酸を式： 式中、Ｒ′はアセチルまたは２，２，２−トリクロロエ
トキシカルボニルを表わす、 の化合物と反応させることによつて製造されたものであ
る特許請求の範囲第６項記載の方法。 - 【請求項９】反応を縮合剤、例えば、カーボジイミド、
または反応性カーボネートと活性化剤の存在下に、芳香
族炭化水素中で６０〜９０℃において操作して実施する
特許請求の範囲第８項記載の方法。 - 【請求項１０】式： 式中、 Ｒは水素またはアセチルを表わし、そしてＲ1およびＲ2
の一方はヒドロキシを表わし、そして他方はtert−ブト
キシカルボニルアミノを表わす、 のタキソール誘導体、その立体異性体類およびそれらの
混合物を含んでなることを特徴とする抗腫瘍剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8610400 | 1986-07-17 | ||
| FR8610400A FR2601675B1 (fr) | 1986-07-17 | 1986-07-17 | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6330479A JPS6330479A (ja) | 1988-02-09 |
| JPH0651689B2 true JPH0651689B2 (ja) | 1994-07-06 |
Family
ID=9337506
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62176071A Expired - Lifetime JPH0651689B2 (ja) | 1986-07-17 | 1987-07-16 | タキソ−ル誘導体類、それらの製造およびそれらを含有する製薬学的組成物 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4814470A (ja) |
| EP (1) | EP0253738B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0651689B2 (ja) |
| KR (1) | KR950006153B1 (ja) |
| AT (1) | ATE49962T1 (ja) |
| AU (1) | AU591309B2 (ja) |
| CA (1) | CA1278304C (ja) |
| DE (1) | DE3761562D1 (ja) |
| ES (1) | ES2012809B3 (ja) |
| FR (1) | FR2601675B1 (ja) |
| GR (1) | GR3000287T3 (ja) |
| LU (1) | LU88712I2 (ja) |
| MX (1) | MX9203385A (ja) |
| NL (1) | NL960002I2 (ja) |
| ZA (1) | ZA875179B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012157647A1 (ja) | 2011-05-16 | 2012-11-22 | 大鵬薬品工業株式会社 | 胃癌患者に対するテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤及びｅｇｆｒ阻害剤からなる化学療法の選択方法 |
Families Citing this family (346)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4942184A (en) * | 1988-03-07 | 1990-07-17 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Water soluble, antineoplastic derivatives of taxol |
| FR2629819B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
| USRE34277E (en) * | 1988-04-06 | 1993-06-08 | Centre National De La Recherche Scientifique | Process for preparing taxol |
| FR2629818B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
| US4960790A (en) * | 1989-03-09 | 1990-10-02 | University Of Kansas | Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof |
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